se ha leído el artículo
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Linfoma Hodgkin variedad celularidad mixta con áreas de esclerosis.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pénfigo paraneoplásico (PPN), es una enfermedad ampollosa autoinmune que ocurre en presencia de una neoplasia. Es característica la presencia de erosiones dolorosas en las mucosas y polimorfismo cutáneo. Los hallazgos histopatológicos son variables, incluyendo acantólisis y dermatitis de interfase. La presencia de autoanticuerpos dirigidos contra las plaquinas es un hallazgo constante que permite llegar al diagnóstico. El compromiso pulmonar es una de las principales causas de muerte. El PPN es una afección muy poco frecuente en la infancia. En este grupo la neoplasia más frecuentemente asociada es la enfermedad de Castleman.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos dos pacientes, con linfoma de Hodgkin y enfermedad de Castleman respectivamente, con compromiso mucocutáneo refractario a diferentes tratamientos, cuya clínica y hallazgos inmunopatológicos corresponden al diagnóstico de pénfigo paraneoplásico.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico 1</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente de sexo femenino, 10 años de edad, sin antecedentes personales ni familiares de interés, que comienza 45 días antes de la consulta con lesiones erosivas y ampollas en mucosa oral y anogenital. La paciente se encontraba en mal estado general, con astenia, pérdida de peso e imposibilidad para alimentarse. Al examen físico se observaban erosiones cubiertas con costras hemáticas acompañadas de secreción amarillenta y queilitis en ambos labios y cavidad oral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). En los genitales se observaba intenso edema de clítoris y labios mayores, acompañado de grandes erosiones y fisuras anales. Durante su internación la niña presentó un cuadro de dolor torácico agudo y hematemesis.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron los siguientes exámenes complementarios:<ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">histopatología del labio y mucosa yugal, donde se evidenció una lesión erosionada con pérdida casi total de la epidermis y presencia de fisuras acantolíticas suprabasal y queratinocitos desprendidos por acantólisis, con un denso infiltrado inflamatorio a predominio mononuclear en dermis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>a). Inmunofluorescencia directa (IFD): IgG=+/++++ rodeando queratinocitos en pequeños focos en toda la epidermis.</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">inmunofluorescencia indirecta (IFI) con esófago de mono y vejiga de rata: se constató que los anticuerpos circulantes marcaban la sustancia intercelular y la membrana basal del epitelio en ambos sustratos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">inmunoprecipitación: positivo para desmoplaquina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> −250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD-, antígeno del penfigoide ampollar −230<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- desmoplaquina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y envoplaquina −210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD-, periplaquina −190<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- y un antígeno no identificado de 170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una tomografía axial computada (TAC) de tórax se pudo evidenciar una formación sólida, de 7×7×9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, con áreas hipodensas en su interior y calcificaciones puntiformes, ubicada en mediastino anterior a la izquierda de la línea media, con contorno regular que luego de la inyección de contraste se observó refuerzo parcial con áreas hipodensas, compatibles con necrosis.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050"><span class="elsevierStyleLabel">5)</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la histopatología de la masa tumoral mediastínica se observó una lesión constituída por proliferación difusa de linfocitos maduros, separados por tejido colágeno en variada cantidad, con presencia de células grandes con núcleos voluminosos, hipercromáticos, algunos lobulados con nucléolo evidente, entremezcladas con la población linfoide. La inmunomarcación fue CD20, CD3, PAN T positiva en linfocitos pequeños y fascina positiva en células atípicas, con citoqueratinas, EMA, CD34, CD15 y CD30 negativos. Compatible con linfoma de Hodgkin variedad celularidad mixta con áreas de esclerosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>b).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055"><span class="elsevierStyleLabel">6)</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una esofagoscopía, en donde se observaba úlceras desde la orofaringe hasta el tercio inferior del esófago. En la histopatología, se apreciaba acantólisis a nivel de las células basales con signos de necrosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia></li></ul></p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a las características clínicas junto con los estudios complementarios y los hallazgos anatomopatológicos, se confirmó el diagnóstico de pénfigo paraneoplásico asociado a linfoma de Hodgkin, estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> b 1.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizó tratamiento con dos pulsos de metilprednisolona, 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/d y dos ciclos de quimioterapia para el linfoma, con un mes de intervalo. El primer ciclo con bleomicina, 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y doxorrubicina, 37,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, y el segundo, con vinblastina, 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, DTIC, 560<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, bleomicina, 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y doxorrubicina, 37,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, con desaparición de la masa tumoral y leve mejoría de sus lesiones cutáneomucosas luego del segundo ciclo de quimioterapia. Durante el mismo, desarrolló un cuadro agudo de insuficiencia respiratoria que requirió asistencia respiratoria mecánica, con mala evolución, falleciendo a los siete meses de haber comenzado su enfermedad.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico 2</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente de 12 años, sin antecedentes personales ni familiares de interés. Comienza cinco meses previos a la consulta, con erosiones y úlceras, dolorosas, en la cavidad oral, mucosa yugal, lengua, labios, mucosa genital y anal sin respuesta a los tratamientos instaurados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig. 5</a>). Posteriormente presentó dificultad para alimentarse, disminución de peso y mal estado general. A los 3 meses se detectó una tumoración en la región laterocervical izquierda de 9 cm de diámetro, de consistencia duro-pétrea, no dolorosa. Al mes siguiente, presentó lesiones erosivas, dolorosas con fisuras y costras hemáticas en palmas y plantas, con paroniquia y onicodistrofia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig. 6</a>). Se realizaron los siguientes exámenes complementarios:<ul class="elsevierStyleList" id="li0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una resonancia magnética nuclear (RMN) de cuello, en donde se observaba un conglomerado adenomegálico localizado en la cadena cervical lateral izquierda, de 8×5,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de diámetro desplazando las estructuras adyacentes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una TAC de tórax, en donde se evidenció una imagen nodular con cavitación central en el segmento apical del lóbulo inferior derecho.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la histopatología de palma de la mano se informaba hiperqueratosis ortoqueratótica. Acantosis con alargamiento de los procesos interpapilares; queratinocitos disqueratóticos, espongiosis y vacuolización de los queratinocitos basales con algunos cuerpos apoptóticos En dermis infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario en banda en contacto con la capa basal oscureciendo la unión dermo-epidérmica compatible con reacción liquenoide (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig. 7</a>a). La IFD fue negativa.</p><elsevierMultimedia ident="f0035"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio histopatológico de labio y mucosa yugal se observó un epitelio erosionado y estroma subyacente con marcado infiltrado de tipo inflamatorio predominantemente mononuclear y ocasionales células gigantes multinucleadas. Diagnóstico: signos de proceso inflamatorio crónico con cambios sugestivos de pénfigo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0080"><span class="elsevierStyleLabel">5)</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la histopatología de la tumoración se observó un parénquima ganglionar con arquitectura conservada, folículos con centros germinales reactivos prominentes y abundantes histiocitos, en senos y a nivel interfolicular con delgados tabiques fibrosos difusos compatible con hiperplasia ganglionar de tipo enfermedad de Castleman hialinovascular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig. 7</a>b).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0085"><span class="elsevierStyleLabel">6)</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IFI informó anticuerpos antisustancia cementante con sustrato de esófago de mono: positivo +++/++++ y con sustrato de vejiga de rata: negativo.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0030"></elsevierMultimedia><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizó 3 ciclos de tratamiento con meprednisona, vía oral, 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, junto con rituximab, 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, ciclofosfamida, 750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, vincristina 1,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y doxorrubicina 37,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, con intervalo de 21 días. A las 3 semanas de comenzado el tratamiento la niña presentó mejoría de sus lesiones cutáneas, sin modificación de su masa tumoral. A los dos meses de iniciado el mismo comenzó con dificultad respiratoria. Se realizó TAC de tórax en donde se observaba áreas de hipoperfusión en mosaico de distribución difusa bilateral con imagen en vidrio esmerilado con múltiples áreas de consolidación periféricas y leve engrosamiento del intersticio peribroncovascular. En la espirometría se constató una incapacidad obstructiva severa (VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> 21%). Estos hallazgos fueron compatibles con bronquiolitis obliterante. La niña falleció 2 meses después.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pénfigo paraneoplásico es una enfermedad ampollosa autoinmune que se presenta en el contexto de una neoplasia oculta o previamente diagnosticada, descripta por Anhalt et al en 1990<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–10</span></a>. Nguyen et al, en el año 2001, propusieron el término de síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico (PAMS) debido al compromiso de múltiples órganos además del cutáneo y por presentar una patogenia que no se limita a la presencia de autoanticuerpos contra el complejo antigénico conocido. Este síndrome se asocia con mayor frecuencia a desórdenes mieloproliferativos y neoplasias hematológicas tales como linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Castleman, timomas, macroglobulinemia de Waldestron, gammapatía monoclonal y linfoma de Hodgkin<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–10</span></a>. En niños y adolescentes, la neoplasia más frecuentemente asociada es la enfermedad de Castleman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–3,6</span></a> mientras que en los adultos son los linfomas no Hodgkin y la leucemia linfocítica crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Creemos que la discrepancia en la frecuencia de los distintos tumores asociados a PPN en adultos y niños se podría deber a la diferente frecuencia de presentación de dichas neoplasias independientemente de su asociación al PPN. Al igual que lo descrito en la literatura una de nuestras pacientes presentó PPN asociado a enfermedad de Castleman, mientras que en la otra el PPN estaba asociado a linfoma de Hodgkin. Esta última, es una asociación muy poco frecuente, descrita en el 0,6% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PPN se presenta con mayor frecuencia entre los 45 y 70 años, aunque el rango de edad varía entre los 7 y 83 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2–4,8,9</span></a>.</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo fisiopatológico por el cual se producen las lesiones mucocutáneas en el PPN no se conoce con exactitud. Intervienen tanto la inmunidad celular como la humoral. Se han descrito cuatro hipótesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,3,4,8,10–15</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="li0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0090"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se postula que los tumores expresan proteínas epiteliales que presentan reacción cruzada con las proteínas de los epitelios del paciente. Al producirse una respuesta inmune antitumoral, también se afectarían los epitelios produciendo las lesiones cutáneo-mucosas. Zhangs et al demostraron que diferentes epitopes presentes en las plaquinas de los epitelios se detectaron en la enfermedad de Castleman y en timomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0095"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se propone que existiría una disregulación del sistema inmune producida por la neoplasia, como en el caso de los timomas, que podría producir un autoanticuerpo de tipo pénfigo contra los componentes de los desmosomas y hemidesmosomas. Además se ha demostrado la presencia de niveles aumentados de IL6, secretados por las células tumorales, como lo observado en los linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y enfermedad de Castleman, lo cual promueve la diferenciación de células B y la producción de inmunoglobulinas. Los niveles elevados de IL6 se relacionan con ciertos procesos autoinmunes como la miastenia gravis y las citopenias autoinmunes. Cuando se extirpan los tumores involucrados los síntomas de las enfermedades autoinmunes desaparecen, lo cual indica que la alteración del sistema inmune juega un rol importante.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0100"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nguyen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> demostraron la presencia de linfocitos T citotóxicos, macrófagos y células natural killer (NK) en los tejidos involucrados en el PPN, avalando la intervención de la inmunidad celular en la fisiopatología de esta entidad. Se ha demostrado que las células NK y macrófagos inducen una respuesta citotóxica en las células tumorales sin especificidad antigénica; mientras que los linfocitos T citotóxicos reconocen moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) con fragmentos de péptidos antigénicos expresados en la superficie celular de las células tumorales. Esta asociación, de respuesta humoral y citotóxica es también observada en las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reich et al demostraron en un paciente con PAMS la acumulación selectiva a nivel de la epidermis de linfocitos CD8 junto al aumento de la producción de interferàn α y del factor de necrosis tumoral α, con una importante expresión del antígeno DR en los leucocitos. La apoptosis sería el mecanismo clave por el cual se produciría la muerte de los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Cummins et al presentaron en una serie de casos 4 pacientes con una variante liquenoide de PPN en donde no se observaban autoanticuerpos, concluyendo que en algunos casos de PPN, la inmunidad celular, más que los autoanticuerpos, tendría un papel predominante o exclusivo en la fisiopatología de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0105"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La teoría de «Epitope spreading» o dispersión de epitopes. Este fenómeno se define como el mecanismo por el cual una enfermedad autoinmune puede producir daño tisular de manera tal que ciertos epitopes previamente escondidos queden expuestos y así generen una respuesta autoinmune. Este mecanismo estaría involucrado en aquellos casos en que el PPN se presente en un inicio como una reacción liquenoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,11</span></a>. Nguyen et al proponen que la óxido nítrico sintetasa presenta un papel importante en este proceso. Se comprobó que en las lesiones de esta enfermedad existen queratinocitos con óxido nítrico sintetasa en la epidermis y que estos podrían ser blanco de linfocitos CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> y CD68<span class="elsevierStyleSup">+</span> que inducirían a la muerte celular programada a través de la liberación de óxido nítrico. De esta forma quedarían expuestos los autoantígenos previamente escondidos al sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12,14</span></a>.</p></li></ul></p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un hallazgo constante, y primer signo de la enfermedad, es el compromiso de la mucosa oral. Es característica la presencia de erosiones y ulceraciones dolorosas que afectan la mucosa y se extienden hasta el bermellón de los labios, de muy difícil manejo y refractarias al tratamiento. Otras mucosas, como la conjuntival, esofágica y anogenital también pueden estar comprometidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–8,10</span></a>. Las lesiones cutáneas son muy variadas. Se caracterizan por la presencia de ampollas fláccidas o tensas, con o sin erosiones y/o lesiones de tipo eritema multiforme, liquen plano o injerto contra huésped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–10</span></a>. Este polimorfismo lesional puede estar presente en un mismo paciente en un determinado momento o a lo largo de la evolución de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En los niños es más frecuente encontrar una dermatitis liquenoide en tronco y miembros, que puede extenderse hacia la cara y el cuello<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Es habitual el compromiso palmoplantar y la afectación ungueal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–8,10</span></a>. Nuestras pacientes comenzaron con compromiso de la mucosa oral y genital asociado a lesiones palmo-plantares en una de ellas.</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El árbol traqueobronquial puede estar directamente comprometido, produciendo un fallo respiratorio por la presencia de bronquiolitis obliterante debido a los autoanticuerpos contra las plaquinas del epitelio bronquial, que serían los responsables de los cambios acantolíticos en el mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3–5,7,10</span></a>. Está presente en el 30% de los casos y puede desarrollarse al mes o hasta un año posterior al diagnóstico. Debemos sospecharla ante la presencia de dificultad respiratoria progresiva. Creemos que la primera niña presentó esta complicación, pero no lo pudimos confirmar por la rápida y desfavorable evolución. En la otra paciente se realizó el diagnóstico de bronquiolitis obliterante a través de pruebas de la función pulmonar y TAC de tórax, evidenciándose los hallazgos característicos.</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de PPN se realiza a través de la observación clínica, de los hallazgos histológicos y de los estudios inmunológicos. Basados en los criterios descriptos por Anhalt et al en 1990 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>), revisados por Camisa y Helm, quienes los dividieron en mayores y menores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–12</span></a>, se deben cumplir tres criterios mayores o dos mayores y dos menores.</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos histológicos son tan variados como el polimorfismo lesional que presentan estos pacientes. Se puede observar acantólisis intraepidérmica y/o dermatitis liquenoide con diferentes grados de necrosis de los queratinocitos. Esto se debe a la coexistencia de una respuesta humoral y celular producto de un fenómeno de autoinmunidad contra el epitelio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,3,4,9</span></a>. En los menores de 20 años, se observa con mayor frecuencia un patrón liquenoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, tal como se describe en el segundo caso.</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los estudios inmunológicos que ayudan a confirmar el diagnóstico, podemos detallar:<ul class="elsevierStyleList" id="li0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0110"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunofluorescencia directa: en el área perilesional se observan depósitos de IgG con o sin complemento interqueratinocítico, en forma linear o granular. Además, es frecuente identificar depósitos de IgG y/o complemento en la zona de la membrana basal. Estos últimos ayudan a diferenciar el pénfigo paraneoplásico de otros pénfigos en donde por lo general los depósitos de inmunoglobulinas son interqueratinocitos y no en la membrana basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,4,12</span></a>. Es importante remarcar que existe un número considerable de falsos negativos y que muchas veces se requieren múltiples biopsias para establecer el diagnóstico. Esto se puede deber a los diferentes mecanismos fisiopatológicos de los distintos tipos de lesiones, o por el hecho de que muchas veces solo se observa tejido necrótico en la biopsia de las mucosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>. En los pacientes con lesiones de tipo liquenoide la eIFD suele ser negativa, demostrando, en estos casos, la predominancia de la inmunidad celular sobre la humoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7,13,15</span></a> como pudimos constatar en nuestra segunda paciente que presentaba una variante liquenoide de PPN con IFD negativa.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0115"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunofluorescencia indirecta: los pacientes con PPN poseen anticuerpos en suero que reaccionan contra las desmoplaquinas presentes en todos los epitelios (epitelio estratificado de esófago de mono y epitelio transicional de vejiga de rata), mientras que los pacientes con otro tipo de pénfigo presentan anticuerpos que reaccionan contra antígenos presentes únicamente en los epitelios estratificados (desmogleína 1 en el pénfigo foliáceo y desmogleína 3 en el vulgar). Esto ha llevado a considerar este método altamente sensible y específico. Sin embargo Anhalt et al, han demostrado en un estudio con 28 pacientes, que la sensibilidad de esta técnica es del 75% y la especificidad del 83%. Esto se debe a que no todos los pacientes con PPN poseen los anticuerpos dirigidos contra todos los antígenos del complejo. Los que no posean anticuerpos antidesmoplaquinas, pero sí envoplaquina, periplaquina y desmogleínas, no mostrarán fluorescencia en el epitelio transicional de vejiga de rata ya que estos últimos no se encuentran en dicho epitelio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,4,12</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0120"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoprecipitación: es el principal estudio utilizado para confirmar el diagnóstico. Se observan: desmoplaquina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> −250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- antígeno de penfigoide ampollar −230<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- desmoplaquina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y envoplaquina −210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- periplaquina −190<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- y un antígeno no identificado de 170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,4,10,12</span></a>.</p></li></ul></p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera paciente se cumplieron los criterios mayores y dos de los menores. En la segunda se comprobaron dos criterios mayores sin poder realizar la inmunoprecipitación, dado que no está disponible en nuestro país, y un criterio menor, con una IFI en esófago de mono positiva pero en vejiga de rata negativa. Esto se podría deber, como fue explicado anteriormente en inmunofluorescencia indirecta, a que no todos los pacientes presentan los anticuerpos dirigidos contra todos los antígenos del complejo y los que no tengan antidesmoplaquinas no mostrarán fluorescencia en dicho epitelio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,4,12</span></a>.</p><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los diagnósticos diferenciales debemos tener en cuenta las patologías que cursen con estomatitis refractarias, entre ellos el eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, liquen plano, dermatitis por radiación e infecciones micóticas o herpéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. El tratamiento de esta enfermedad puede dividirse en dos categorías, por un lado el manejo de la neoplasia y por otro el fenómeno autoinmune. La mayoría de los pacientes con afecciones benignas, mejoran o se curan luego de la extirpación quirúrgica. En el caso de una neoplasia maligna, no existe una terapéutica eficaz, y a pesar de la extirpación quirúrgica de la misma y/o del uso de quimioterapia, esto no impide la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En aquellos casos que se presentan con bronquiolitis obliterante el pronóstico es reservado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,5,6</span></a>. Para el PPN, los corticoides a altas dosis son el tratamiento de elección. El uso concomitante de drogas inmunosupresoras reduciría la dosis de esteroides limitando así los efectos adversos de los mismos. La combinación más frecuentemente utilizada es meprednisona, 1–2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/d y ciclosporina A, 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/d<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4–10</span></a>. Sin embargo, no se han obtenido resultados favorables. Tampoco el uso de plasmaféresis, gamma globulina endovenosa, dapsona ni sales de oro ha demostrado ser efectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5,7</span></a>. Se han publicado resultados prometedores con el uso de rituximab, anticuerpo monoclonal anti CD20, en los casos de PPN y linfoma de células B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,5,6</span></a>.</p><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pénfigo paraneoplásico presenta una tasa de mortalidad del 90%. Las causas de muerte suelen ser las complicaciones de la enfermedad y/o del tratamiento: sepsis, falla multiorgánica, hemorragias gastrointestinales o fallo respiratorio, producto de la bronquiolitis obliterante.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–10</span></a></p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PPN, entidad excepcional antes de los 20 años de edad, es un desorden con características clínicas e histopatológicas bien definidas asociado a una neoplasia linfoproliferativa benigna o maligna. En niños y adolescentes predomina un patrón liquenoide asociado, en la mayoría de los casos, a la enfermedad de Castleman. La respuesta al tratamiento depende del tipo de neoplasia y la presencia de complicaciones. La bronquiolitis obliterante es una complicación frecuente y mortal. La denominación de síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico se debe a que se ha demostrado el compromiso de múltiples órganos, preferentemente el pulmonar, que constituye muchas veces la causa de fallecimiento, y la presencia de autoanticuerpos que no se limitan al complejo antigénico conocido, como la presencia de anticuerpos contra la plectina, antidesmogleína 1 y 3. El diagnóstico precoz facilitará el hallazgo de la neoplasia oculta, en los casos que no se haya detectado, como así también la implementación temprana de un tratamiento adecuado.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres95864" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83023" "titulo" => "Palabras claves" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres95865" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83024" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Caso clínico 1" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Caso clínico 2" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-01-26" "fechaAceptado" => "2010-06-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras claves" "identificador" => "xpalclavsec83023" "palabras" => array:5 [ 0 => "Pénfigo paraneoplásico" 1 => "Enfermedad de Castleman" 2 => "Linfoma de Hodgkin" 3 => "Bronquiolitis obliterante" 4 => "Edad infantil" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec83024" "palabras" => array:5 [ 0 => "Paraneoplastic pemphigus" 1 => "Castleman disease" 2 => "Hodgkin lymphoma" 3 => "Bronchiolitis obliterans" 4 => "Children" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El pénfigo paraneoplásico es una enfermedad ampollosa autoinmune asociada a una neoplasia oculta o previamente diagnosticada, con manifestaciones clínicas, histológicas e inmunológicas bien definidas. Se caracteriza por erosiones de la mucosa orogenital refractarias a los tratamientos convencionales y la presencia de lesiones cutáneas polimorfas. La histología puede ser variada, con presencia de acantólisis o dermatitis liquenoide. La presencia de anticuerpos circulantes es un hallazgo constante que confirma el diagnóstico. Presentamos dos niñas con pénfigo paraneoplásico asociado a linfoma de Hodgkin y enfermedad de Castleman respectivamente. Presentaban compromiso orogenital refractario a tratamientos convencionales. En la histopatología se observó acantólisis y reacción liquenoide respectivamente. Los estudios inmunológicos confirmaron el diagnóstico. Ambas realizaron tratamiento quimioterápico para su enfermedad de base conjuntamente con altas dosis de corticosteroides para sus lesiones cutáneo-mucosas falleciendo por fallo respiratorio. Es de nuestro interés destacar que si bien es infrecuente la presencia de pénfigo paraneoplásico en la edad infantil y en la adolescencia, debe ser tenido en cuenta entre los diagnósticos diferenciales de las dermatosis erosivas periorificiales facilitando, de esta manera, el hallazgo de una neoplasia oculta.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Paraneoplastic pemphigus is an autoimmune blistering disease associated with an occult or previously diagnosed tumor. Its clinical, histological, and immunological features have been clearly defined. It is characterized by the presence of polymorphic skin lesions and by erosions of the oral and genital mucosas that are refractory to conventional treatments. The histology can be variable and includes acantholysis or lichenoid dermatitis. Circulating autoantibodies are a constant feature and confirm the diagnosis. We describe 2 girls with paraneoplastic pemphigus associated with Hodgkin lymphoma in one and Castelman disease in the other. Both children had oral and genital lesions that did not respond to conventional treatments. Biopsy revealed acantholysis in one and a lichenoid reaction in the other, and immunoassays confirmed the diagnosis. Chemotherapeutic treatment of the underlying disease was performed in both cases, together with high-dose corticosteroids for the skin and mucosal lesions. Both patients died due to respiratory failure. We suggest that paraneoplastic pemphigus, although rare in childhood and adolescence, should be included in the differential diagnosis of periorificial erosive dermatitis; this may assist in the detection of an occult neoplasm.</p>" ] ] "multimedia" => array:9 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 656 "Ancho" => 980 "Tamanyo" => 123805 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Caso 1: queilitis erosiva con costras serohemáticas. 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Reacción liquenoide. Queratinocitos disqueratóticos, espongiosis y vacuolización de los queratinocitos basales. Infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario en banda. b) H-E 20×. Enfermedad de Castleman tipo hialinovascular. Folículos con centros germinales reactivos prominentes y abundantes histiocitos.</p>" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="sp0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modificado de Olguin MF, Pénfigo paraneoplásico. Dermatol Argent 2009;15(2):97–105.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínica: erosiones dolorosas de las mucosas con lesiones cutáneas polimorfas. En asociación con una neoplasia</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hallazgos histológicos: acantólisis intraepidérmica, queratinocitos necróticos, dermatitis de interfase vacuolar</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunofluorescencia directa: depósito de complemento e IgG en espacios intercelulares del epitelio y en forma variable a lo largo de la membrana basal</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunofluorescencia indirecta: presencia de anticuerpos circulantes que reconocen espacios intercelulares del epitelio estratificado y transicional</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoprecipitación: anticuerpos séricos frente a antígenos de alto peso molecular- desmoplaquina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> −250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- antígeno de penfigoide ampolloso −230<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- desmoplaquina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y envoplaquina −210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- periplaquina −190<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD- y un antígeno no identificado de 170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182120.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios de Anhalt et al</p>" ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modificado de Kimyai-Asadi A, Jih MH. Paraneoplastic pemphigus. Int J Dermatol 2001;40(6):367–72.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Mayores</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Menores</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción mucocutánea polimorfa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acantólisis en la histopatología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neoplasia interna asociada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFD perilesional con patrón intercelular y en la zona de la membrana basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Test de inmunoprecipitación característico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFI en vejiga de rata positiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Se deben cumplir los 3 criterios mayores o 2 mayores y 2 menores.</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182119.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios diagnósticos de Camisa y Helm</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bb0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Paraneoplastic pemphigus in children and adolescents" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. 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2024 Septiembre | 553 | 43 | 596 |
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2024 Marzo | 505 | 43 | 548 |
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2021 Abril | 531 | 73 | 604 |
2021 Marzo | 361 | 35 | 396 |
2021 Febrero | 253 | 39 | 292 |
2021 Enero | 172 | 26 | 198 |
2020 Diciembre | 159 | 25 | 184 |
2020 Noviembre | 224 | 29 | 253 |
2020 Octubre | 178 | 43 | 221 |
2020 Septiembre | 167 | 22 | 189 |
2020 Agosto | 198 | 28 | 226 |
2020 Julio | 208 | 22 | 230 |
2020 Junio | 430 | 47 | 477 |
2020 Mayo | 262 | 30 | 292 |
2020 Abril | 172 | 31 | 203 |
2020 Marzo | 172 | 23 | 195 |
2020 Febrero | 20 | 4 | 24 |
2020 Enero | 5 | 3 | 8 |
2019 Diciembre | 6 | 7 | 13 |
2019 Noviembre | 3 | 2 | 5 |
2019 Octubre | 0 | 10 | 10 |
2019 Septiembre | 7 | 8 | 15 |
2019 Agosto | 1 | 4 | 5 |
2019 Julio | 1 | 21 | 22 |
2019 Junio | 15 | 78 | 93 |
2019 Mayo | 4 | 232 | 236 |
2019 Abril | 3 | 157 | 160 |
2019 Marzo | 3 | 85 | 88 |
2019 Febrero | 6 | 75 | 81 |
2019 Enero | 0 | 89 | 89 |
2018 Diciembre | 1 | 31 | 32 |
2018 Noviembre | 23 | 1 | 24 |
2018 Octubre | 10 | 2 | 12 |
2018 Septiembre | 15 | 57 | 72 |
2018 Agosto | 1 | 136 | 137 |
2018 Julio | 0 | 126 | 126 |
2018 Junio | 1 | 77 | 78 |
2018 Mayo | 2 | 99 | 101 |
2018 Abril | 8 | 70 | 78 |
2018 Marzo | 96 | 16 | 112 |
2018 Febrero | 547 | 130 | 677 |
2018 Enero | 423 | 125 | 548 |
2017 Diciembre | 290 | 95 | 385 |
2017 Noviembre | 330 | 94 | 424 |
2017 Octubre | 372 | 111 | 483 |
2017 Septiembre | 284 | 103 | 387 |
2017 Agosto | 318 | 81 | 399 |
2017 Julio | 278 | 92 | 370 |
2017 Junio | 363 | 190 | 553 |
2017 Mayo | 318 | 215 | 533 |
2017 Abril | 309 | 184 | 493 |
2017 Marzo | 312 | 237 | 549 |
2017 Febrero | 238 | 176 | 414 |
2017 Enero | 191 | 88 | 279 |
2016 Diciembre | 349 | 19 | 368 |
2016 Noviembre | 540 | 111 | 651 |
2016 Octubre | 509 | 157 | 666 |
2016 Septiembre | 491 | 134 | 625 |
2016 Agosto | 509 | 184 | 693 |
2016 Julio | 224 | 43 | 267 |
2016 Junio | 24 | 19 | 43 |
2016 Mayo | 12 | 25 | 37 |
2016 Abril | 11 | 7 | 18 |
2016 Marzo | 10 | 4 | 14 |
2016 Febrero | 20 | 6 | 26 |
2016 Enero | 15 | 45 | 60 |
2015 Diciembre | 16 | 25 | 41 |
2015 Noviembre | 119 | 30 | 149 |
2015 Octubre | 175 | 32 | 207 |
2015 Septiembre | 31 | 12 | 43 |
2015 Agosto | 29 | 20 | 49 |
2015 Julio | 484 | 1 | 485 |
2015 Junio | 485 | 52 | 537 |
2015 Mayo | 488 | 54 | 542 |
2015 Abril | 513 | 49 | 562 |
2015 Marzo | 540 | 28 | 568 |
2015 Febrero | 473 | 22 | 495 |
2015 Enero | 462 | 15 | 477 |
2014 Diciembre | 497 | 17 | 514 |
2014 Noviembre | 553 | 18 | 571 |
2014 Octubre | 633 | 8 | 641 |
2014 Septiembre | 589 | 24 | 613 |
2014 Agosto | 606 | 22 | 628 |
2014 Julio | 640 | 23 | 663 |
2014 Junio | 787 | 18 | 805 |
2014 Mayo | 816 | 23 | 839 |
2014 Abril | 873 | 18 | 891 |
2014 Marzo | 964 | 103 | 1067 |
2014 Febrero | 862 | 92 | 954 |
2014 Enero | 661 | 102 | 763 |
2013 Diciembre | 480 | 73 | 553 |
2013 Noviembre | 468 | 166 | 634 |
2013 Octubre | 511 | 116 | 627 |
2013 Septiembre | 264 | 92 | 356 |
2013 Agosto | 322 | 148 | 470 |
2013 Julio | 430 | 111 | 541 |
2013 Junio | 419 | 136 | 555 |
2013 Mayo | 330 | 74 | 404 |
2013 Abril | 380 | 49 | 429 |
2013 Marzo | 348 | 44 | 392 |
2013 Febrero | 316 | 42 | 358 |
2013 Enero | 686 | 27 | 713 |
2012 Diciembre | 319 | 20 | 339 |
2012 Octubre | 5 | 6 | 11 |
2012 Septiembre | 1 | 5 | 6 |
2012 Agosto | 1 | 1 | 2 |
2011 Mayo | 28 | 0 | 28 |
2011 Abril | 32 | 0 | 32 |
2011 Marzo | 44 | 0 | 44 |
2011 Febrero | 66 | 0 | 66 |
2011 Enero | 33 | 0 | 33 |
2010 Diciembre | 37 | 0 | 37 |
2010 Noviembre | 11 | 0 | 11 |