Novedades en Dermatología
Mapeo por inmunofluorescencia para el diagnóstico de epidermólisis ampollosa congénita
Immunofluorescence Mapping for Diagnosis of Congenital Epidermolysis Bullosa
R. Cepeda-Valdésa, G. Pohla-Gubob, J.R. Borbolla-Escobozaa, O. Barboza-Quintanac, J. Ancer-Rodríguezc, H. Hintnerb, J.C. Salas-Alanisa,d,
Autor para correspondencia
a Centro de Investigación Clínica, Escuela de Biotecnología y Salud, InstitutoTecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey, Monterrey, México
b Departamento de Dermatología, Universidad Médica Privada de Paracelusus, Salzburg, Austria
c Servicio de Patología, Hospital Universitario «Dr.José E. González», Universidad Autónoma de Nuevo León, Nuevo León, México
d Departamento de Dermatología, Hospital Universitario «Dr.José E. González», Universidad Autónoma de Nuevo León, Nuevo León, México
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No obstante, la enfermedad se divide en tres tipos principales de acuerdo al nivel en que se encuentran las ampollas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>, determinados por inmunofluorescencia y/o microscopia electrónica (ME): epidermólisis ampollosa simple (EAS), de unión (EAU) y distrófica (EAD). En las formas simples (EBS, <span class="elsevierStyleItalic">epidermolysis bullosa simplex</span>) las ampollas se encuentran en la epidermis (epidermolíticas), en la EA de unión (JEB, <span class="elsevierStyleItalic">juntional epidermolysis bullosa</span>) es posible observar la separación de la lamina lucida de la unión dermo-epidérmica y en las formas distróficas de EA (DEB, <span class="elsevierStyleItalic">dystrophic epidermolysis bullosa</span>) las ampollas afectan la dermis papilar (dermolíticas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. De acuerdo a la nueva clasificación publicada en 2008, por el consenso internacional para el diagnóstico de EA, ha sido añadido un cuarto tipo mixto (síndrome de Kindler), basado en los diferentes niveles en los que se presentan las ampollas en la piel afectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desafío en el diagnóstico de los tipos de EA es particularmente difícil, si solo se cuenta con la presentación clínica del paciente y aun más laborioso en ausencia de historia familiar del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El recién nacido es propenso a desarrollar ampollas y erosiones en respuesta a agentes externos como calor, irritantes químicos y traumatismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>). A este hecho se añade que durante el periodo neonatal se presentan la mayoría de las enfermedades caracterizadas por fragilidad en la piel, circunstancia que nos plantea un amplio espectro de diagnósticos diferenciales de EA congénita, desde enfermedades transitorias benignas, hasta procesos mutilantes que comprometen la vida del paciente. El diagnóstico diferencial debe comprender las siguientes enfermedades: ampollas por succión, eritrodermia ictiosiforme congénita ampollosa, impétigo ampolloso, síndrome de piel escaldada por estafilococo, herpes simple neonatal, varicela zoster intrauterina, incontinencia pigmentaria (síndrome de Bloch-Sulzberger), aplasia cutis, hipoplasia focal dérmica (síndrome de Goltz), porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gunther), lupus eritematoso neonatal, ectima gangrenoso, infección por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> y enfermedades ampollosas autoinmunes como, pénfigo o penfigoide gestationis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8–11</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, en infantes y adultos, la epidermólisis ampollosa congénita presenta características clínicas que recuerdan a la mastocitosis ampollosa, nécrolisis epidérmica tóxica o algunas enfermedades autoinmunes como penfigoide ampolloso, penfigoide cicatrizal, enfermedad IgA lineal, o EA adquirida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez excluidas estas patologías mediante una anamnesis detallada, junto a la exploración física completa, y la realización de cultivos de las lesiones con tinciones de Gram y Giemsa para infecciones bacterianas y frotis de Tzanck en los casos de sospecha de infección viral o KOH en micosis, el diagnóstico de EA deberá sospecharse. En estos casos, realizaremos una biopsia de piel, teñida con hematoxilina y eosina así como mapeo antigénico por inmunofluorescencia y/o para microscopía electrónica. Mediante estas dos últimas técnicas se pretende determinar el plano de clivaje o sitio de formación de las ampollas en la epidermis o membrana basal epidérmica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9–13</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microscopia de luz tiene poco valor diagnóstico para la enfermedad, debido a que en la mayoría de los casos únicamente se observa una ampolla subepidérmica pobre en células inflamatorias, indistintamente del tipo de EA. Sin embargo en algunos casos de EAS es posible visualizar ampollas intraepidérmicas en el estrato basal, secundarias a la citólisis de los queratinocitos basales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para llevar a cabo el diagnóstico y la clasificación precisa de la enfermedad, la primera herramienta de laboratorio utilizada con éxito fue la ME y durante muchos años ha sido la técnica diagnóstica más empleada, ya que permite visualizar detalladamente la estructura de las células, organelas, citoplasma y especialmente los tonofilamentos de citoqueratinas, hemidesmosomas y fibrillas de anclaje, involucrados en esta patología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Además, permite observar el sitio de separación o formación de la ampolla en los queratinocitos basales y/o membrana basal. Sin embargo, la ME es una herramienta costosa, consume tiempo y principalmente es necesario contar con un especialista en la técnica con experiencia en la enfermedad.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por esta razón la interpretación de los resultados de la ME<span class="elsevierStyleItalic">,</span> pueden ser en ocasiones imprecisos y solo existen pocos laboratorios con apropiada experiencia y habilidades para el análisis e interpretación de las muestras de los pacientes con EA congénita<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5,7</span></a>. En 1981 Hintner et al, describieron por primera vez el método de mapeo antigénico por inmunofluorescencia para la enfermedad, el cual se basa en la detección de proteínas estructurales de la epidermis y/o la unión dermo-epidérmica usando anticuerpos policlonales y/o monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Con este método se busca determinar el sitio de clivaje y la localización de la ampolla, al exhibir un antígeno determinado (como por ejemplo, colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>) en una ampolla «natural» o inducida. Esta técnica, dependiendo de los anticuerpos utilizados, permite comprobar la expresión normal, reducción o ausencia de las proteínas estructurales. Actualmente existen varios anticuerpos que reconocen las proteínas estructurales de los queratinocitos y/o de la unión dermo-epidérmica en la membrana basal, los cuales se conoce que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afortunadamente algunos de estos anticuerpos están disponibles comercialmente en todo el mundo para el desarrollo del método de inmunofluorescencia cutánea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,16,17</span></a>. El mapeo por inmunofluorescencia ha desplazado a la ME y actualmente es el primer examen de laboratorio empleado para hacer el diagnóstico de EA y distinguir los diferentes tipos de la enfermedad. Además es la base para distinguir las proteínas blanco del análisis de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,15</span></a>.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biopsia</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sitio adecuado para tomar la biopsia de piel en un paciente con sospecha de EA congénita es preferentemente la zona perilesional sana de una ampolla reciente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>). En los casos en que no se encuentre una ampolla reciente debe friccionarse la piel sana con un borrador durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min con el fin de producir una ampolla nueva. El propósito de tomar una biopsia reciente o inducida es evitar los cambios en las proteínas estructurales secundarios a la propia herida y al proceso inherente de cicatrización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5–7,18</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fijación y almacenamiento de la muestra</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra de piel debe ser inmediatamente colocada en solución de Michel descrita originalmente por Michel et al en 1973 y modificada por Vaughan et al en 1995 (2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de amortiguador de citratos a un pH de 7,4, con una concentración de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M, 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sulfato de magnesio a una concentración de 0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M, 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de N-etilmaleimida a una concentración de 0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M, 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de sulfato de amonio, diluido en 87,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de agua, para un volumen total de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml ajustado a un ph de 7,4 con un 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M de hidróxido de sodio)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>. En este medio las muestras pueden ser almacenadas durante 28 días a temperatura ambiente para ser enviadas a un laboratorio especializado en cualquier parte del mundo para realizar el mapeo antigénico. De forma previa a cortar la muestra, esta debe ser lavada en una solución salina amortiguada por fosfatos por varias horas para mejorar la sensibilidad diagnóstica. Después, las muestras pueden ser cortadas en criostato para posteriormente teñirlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21–23</span></a>.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anticuerpos</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos primarios para realizar la técnica de mapeo por inmunofluorescencia cutánea tienen diferentes orígenes animales (rata, ratón, conejo), los cuales se fijan a las proteínas estructurales específicas en la piel que deseamos estudiar. Los anticuerpos que podemos utilizar para el mapeo antigénico están dirigidos contra citoqueratina 5, citoqueratina 14, plectina, integrina α6 y β4, colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xvii</span> (180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD PBAG2), laminina 332 (anteriormente conocida como laminina 5) con sus tres cadenas α3, β3, γ2 y finalmente colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Para una mejor visualización del nivel de la ampolla, especialmente en pacientes con EA distrófica, se utilizan adicionalmente anticuerpos contra colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> (presente en la lamina densa de la unión dermo-epidérmica) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los primeros anticuerpos son de clase IgG y la mayoría de ellos son monoclonales y están desarrollados en ratón. Por lo tanto, el segundo anticuerpo debe estar dirigido hacia el anticuerpo IgG, normalmente conjugado con una partícula de fluorescencia isotiocianato (FITC). Una excepción es el anticuerpo contra la integrina α6, el cual se desarrolla en rata, por lo que el segundo anticuerpo es de tipo IgG anti-rata. La partícula FITC se conjuga con el segundo anticuerpo y produce una señal específica de fluorescencia en un rango de 450–490<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm, lo que permite la visualización del anticuerpo específico unido a la proteína en estudio que se desea visualizar en el microscopio de fluorescencia.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dependiendo de la frecuencia de utilización de la inmunofluorescencia y la dilución final necesaria para la técnica, los anticuerpos deben ser almacenados en cantidades que permitan la preparación en fresco del total de las muestras en cada sesión, con la finalidad de mantener los anticuerpos en congelación hasta la fecha de caducidad y evitar contaminación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Técnica de tinción</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la técnica de tinción para el mapeo por inmunofluorescencia se recomienda utilizar de 3 a 4 cortes de cada muestra, cada uno de 4–6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μ de grosor, así como 1–2 cortes de piel, provenientes de pacientes sanos que se utilizaran como controles positivos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig. 5</a>). Esto permite obtener un punto de referencia de la inmunofluorescencia de las proteínas estructurales en estudio, para posteriormente comparar la inmunoreactividad de las proteínas del control sano con la inmunoreactividad de las proteínas de los pacientes con EA.</p><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo al número de anticuerpos a determinar se preparan igual número de laminillas para la tinción de las posibles proteínas involucradas. Dos de estas laminillas sirven como controles negativos, con la finalidad de evaluar y excluir la inmunoreactividad no especifica causada por el segundo anticuerpo. Las laminillas se incuban en solución salina amortiguada por fosfatos (SSAF) con el primer anticuerpo correspondiente, para ser incubadas con el segundo anticuerpo con las partículas de FITC contra ratón conjugado o contra rata. Cada laminilla es incubada con la dilución apropiada para el primer anticuerpo (SSAF en el caso del control negativo) durante 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en una cámara húmeda a temperatura ambiente. Después, las muestras se lavan en SSAF en dos ocasiones por 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, y con la dilución apropiada del segundo anticuerpo se incuban por 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en las mismas condiciones.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, las muestras deben lavarse nuevamente dos veces en SSAF por 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, para inmediatamente cubrir con glicerol y cubreobjetos. Finalmente en el microscopio de fluorescencia, se observa y se toma fotografías del patrón y reactividad de la fluorescencia, para ser archivadas en el expediente de cada paciente. Esta técnica logra ser estable por varias semanas cuando se mantienen en refrigeración a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patrones de tinción</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mapeo antigénico por inmunofluorescencia es posible visualizar la localización y expresión de las proteínas estructurales involucradas en la patogénesis de las diferentes formas de la enfermedad, así como el posible sitio de separación y/o formación de la ampolla. Sin embargo, la intensidad de la tinción de las proteínas es influenciada por varios factores como son la parte del cuerpo de la que se obtuvo la piel (normal o piel afectada), la exposición solar previa, así como y la edad de los pacientes. Para realizar una adecuada correlación entre piel afectada y el control sano, es indispensable tomar cortes de piel de pacientes de la misma edad y partes del cuerpo que los controles. Además el tiempo de almacenaje en la solución de Michel (preferentemente no más de 28 días), las condiciones de transporte (altas temperaturas, congelación-descongelación) o las condiciones de almacenaje de los anticuerpos pueden influenciar los resultados de la técnica de inmunofluorescencia. Para evaluar los resultados de la tinción es útil hacer una escala del 1–4 de acuerdo a la intensidad de la reacción antígeno-anticuerpo, donde (+) es intensidad dudosa, (++) intensidad débil, (+++) moderada intensidad, (++++) muy brillante. Como se mencionó con anterioridad, es de gran importancia tener una ampolla en la biopsia, ya que esto podrá permitir visualizar el nivel en la piel en la que aparece la separación.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de EAS, al utilizar por ejemplo el anticuerpo para el colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> (presente en la lamina densa de la unión demo-epidérmica) se encuentran ampollas intraepidérmicas, localizadas en el nivel de los queratinocitos basales: en estos casos observaremos que la fluorescencia, situada en la lámina densa, permanece en el suelo de la ampolla junto a restos de queratinocitos basales unidos a la membrana basal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig. 6</a>a).</p><elsevierMultimedia ident="f0030"></elsevierMultimedia><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando estudiamos lesiones de EA de unión suelen utilizarse en el mapeo antigénico anticuerpos frente a colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y lamininas en las técnicas de inmunofluorescencia. En estos casos observaremos que la fluorescencia se encuentra en el piso de la ampolla (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig. 6</a>b y c), aunque en el caso de las citoqueratinas el marcaje únicamente se encuentra en el techo de la ampolla (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig. 6</a>b).</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, en los casos de EA distróficas los estudios de mapeo suelen realizarse con anticuerpos dirigidos frente a citoqueratinas, colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y lamininas. De esta manera, observaremos que la fluorescencia se localiza solo en el techo de la ampolla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig. 6</a>d). En cada tipo y subtipo de la enfermedad se pueden distinguir diferentes proteínas alteradas de la piel. Por otro lado la expresión de estas proteínas, puede llegar a ser igual a los controles, reducida en intensidad o completamente ausente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidermólisis ampollosa simple (EAS)</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con EAS (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig. 7</a>a) las principales proteínas involucradas en la patología de la enfermedad son las citoqueratinas 5 y 14, plectina, integrina α6 e integrina β4. La alteración en alguna de estas proteínas promueve la formación de ampollas intraepidérmicas, por citólisis de los queratinocitos basales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig. 7</a>b–d). En general las proteínas son expresadas con una intensidad similar a los controles, excepto en la EAS autosómica recesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, donde los pacientes tienen ausencia de citoqueratina 14.</p><elsevierMultimedia ident="f0035"></elsevierMultimedia><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con EAS con ditrofia muscular (EAS-MD) la plectina esta generalmente ausente y en raros casos como en EAS Ogna la plectina se encuentra marcadamente reducida. En los pacientes con atresia pilórica (EAS o EAU) la plectina, así como las integrinas α6β4 se encuentran reducidas o ausentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>.</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidermólisis ampollosa de unión (EAU)</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las proteínas blanco principales en EAU son el colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xvii</span> (PBG2) y la laminina 332. Estas proteínas pueden ser expresadas normalmente, reducidas o ausentes, al compararlas con el control sano. En los casos con ampollas en la unión dermoepidérmica, la inmuno-reactividad aparece en el techo o en el piso de las ampollas dependiendo del tipo de EAU<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0040">fig. 8</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0040"></elsevierMultimedia><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos del subtipo de EAU-Herlitz la laminina 332 se encuentra ausente en la mayoría de los casos o marcadamente reducida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0040">fig. 8</a>f). En los casos de EAU generalizado no-Herlitz (EAU-nH gen) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0040">fig. 8</a>a–d) las proteínas alteradas son la laminina 332 o el colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xvii</span>. En la mayoría de los casos con EAU-nH, la laminina 332 se encuentra reducida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0040">fig. 8</a>g), y en el resto de los pacientes el colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xvii</span> está ausente o reducida. Los pacientes que anteriormente se clasificaban como EAU generalizada atrófica benigna (anteriormente GABEB), la reactividad de la laminina 332 permanece similar a los controles.</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidermólisis ampollosa distrófica (EAD)</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los subtipos EA distrófica son causados por mutaciones en el colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span>. En los pacientes con el tipo severo generalizado de epidermólisis ampollosa (RDEB, <span class="elsevierStyleItalic">recessive dystrophic epidermolysis bullosa</span>), la inmunofluorescencia al colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> se encuentra ausente, en la mayoría de los casos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0045">fig. 9</a>a–d). En estos casos se utiliza el anticuerpo contra colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> para visualizar el nivel de la ampolla. Una reacción del anticuerpo contra el colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>, en el techo de la separación, indica la presencia de una ampolla en dermis papilar y confirma el subtipo distrófico de EA. Por otro lado, cuando el colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> aparece en el piso de la ampolla deberemos plantear como posibles diagnósticos los subtipos EAU o EAS (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0035">figs. 7 y 8</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0045"></elsevierMultimedia><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresión del colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> puede estar disminuido o incluso ser normal en el subtipo de EA distrófica recesiva otros generalizados (EADr-O)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0045">fig. 9</a>e–h).</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mapeo antigénico por inmunofluorescencia es el procedimiento de elección para el diagnóstico preliminar y clasificación posterior de los diferentes tipos de EA. Los patrones de inmunofluorescencia, (para determinar el nivel de la formación de ampollas y visualizar la expresión de proteínas específicas) identifican las proteínas involucradas en la fisiopatología de la enfermedad. Aunque la identificación de los genes alterados en cada paciente es el criterio definitivo para el diagnóstico de la enfermedad, el mapeo antigénico permite evaluar en un primer momento la expresión de las proteínas epidérmicas y localizar así la zona de la epidermis alterada. Posteriormente, deberemos realizar estudios moleculares que nos permitan realizar un diagnóstico definitivo al analizar las mutaciones en las proteínas estructuralmente alteradas.</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunofluorescencia es la primera herramienta de laboratorio de utilidad para brindar asesoramiento a los padres y pacientes acerca del pronóstico clínico, fenotipo e historia natural de la enfermedad, con la ventaja de obtener el resultado el mismo día que se realiza la biopsia. Además, esta técnica puede realizarse más fácilmente en los hospitales, al no requerir técnicamente tanta preparación como la ME. La disponibilidad de medios de fijación de los tejidos (como la solución de Michel) que permiten además su trasporte a centros especializados en esta patología, puede ayudar a los médicos que atienden a pacientes con EA, para poder realizar un primer diagnóstico de la enfermedad.</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo fue financiado por la Cátedra de Hematología y Cáncer del Centro de Investigación Clínica. Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey, Servicio de Patología, Hospital Universitario «Dr. José E. González» Universidad Autónoma de Nuevo León, DEBRA MEXICO AC, DEBRA AUSTRIA y DEBRA INTERNATIONAL.</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres95701" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec82862" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres95700" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec82861" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Biopsia" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Fijación y almacenamiento de la muestra" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Anticuerpos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Técnica de tinción" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Patrones de tinción" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Epidermólisis ampollosa simple (EAS)" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Epidermólisis ampollosa de unión (EAU)" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Epidermólisis ampollosa distrófica (EAD)" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "s0050" "titulo" => "Conclusión" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "s0055" "titulo" => "Financiación" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "s0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 16 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-03-11" "fechaAceptado" => "2010-06-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec82862" "palabras" => array:4 [ 0 => "Epidermólisis ampollosa" 1 => "Clasificación" 2 => "Mapeo antigénico" 3 => "Inmunofluorescencia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec82861" "palabras" => array:4 [ 0 => "Epidermolysis bullosa" 1 => "Classification" 2 => "Antigen mapping" 3 => "Immunofluorescence" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las herramientas para el diagnóstico en las epidermólisis ampollosas (EA) han tenido un gran avance desde que Hintner et al, introdujeron el mapeo antigénico como prueba diagnóstica en este grupo de genodermatosis. La utilización de anticuerpos monoclonales/policlonales dirigidos contra algunas de las proteínas específicas que conforman la epidermis y la membrana basal epidérmica, han servido para clasificar los 4 tipos de epidermólisis ampollosa y subclasificar todas sus variantes. Ante la presencia de un recién nacido con ampollas surgen diagnósticos diferenciales múltiples, en donde la microscopia de luz orienta el diagnostico de epidermólisis ampollosa. Sin embargo, el mapeo por inmunofluorescencia y la microscopia electrónica permiten confirmar y clasificar a las epidermólisis ampollosas congénitas.</p><p id="sp0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En este artículo, se explica la importancia y metodología para desarrollar la técnica de mapeo antigénico por inmunofluorescencia, con el propósito de clasificar y subclasificar las epidermólisis ampollosas.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="sp0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The tools for diagnosis of epidermolysis bullosa have advanced greatly since Hintner's group introduced antigen mapping as a diagnostic test for this family of genodermatoses. Monoclonal or polyclonal antibodies raised against some of the specific proteins found in the epidermis and basement membrane of the epidermis have allowed 4 types of epidermolysis bullosa de be identified and all variants to be classified. When a newborn baby presents with blisters, many conditions are implicated in the differential diagnosis. Examination under an optical microscope can suggest epidermolysis bullosa, but immunofluorescence mapping and electron microscopy are required for confirmation of the diagnosis and further classification of congenital epidermolysis bullosa. This article explains the importance of immunofluorescence antigen mapping and describes the methods employed for classification and subclassification of epidermolysis bullosa.</p>" ] ] "multimedia" => array:11 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 576 "Ancho" => 975 "Tamanyo" => 132246 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Membrana basal epidérmica y ubicación de los tipos principales de epidermólisis ampollosa H y E (100×).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 967 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 150803 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recién nacido con ampollas diseminadas en la cara, tórax y manos.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "f0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 303 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 92565 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a) Ampolla sub epidérmica carente de células inflamatorias característica de cualquier forma de epidermólisis ampollosa H y E 20×. b) Ampolla basal característica de la EA simple H y E 20×. c) Dos queratinocitos remanentes adheridos a la membrana basal en EA simple (*) H y E 60×.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "f0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 611 "Ancho" => 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elsevierViewall">a) Ampolla epidérmica en zona de citoqueratina 5, 14, plectina y integrinas α6β4 (20×), b y c) ampolla en la lamina lúcida (20×) (citoqueratina 5 y laminina 332), d) ampolla en dermis papilar debajo de lamina lúcida (20×) (colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span>). *Ampollas</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "f0035" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 1555 "Ancho" => 2333 "Tamanyo" => 472021 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a) Manifestaciones clínicas de un pacientes con EAS. b) Control positivo de piel sana teñido para citoqueratina 5 (20×) c y d) citoqueratina 5 y 14 las cuales muestran ampollas intraepidérmicas basales (20×).</p>" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "f0040" "etiqueta" => "Figura 8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" 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id="sp0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a y b) EADr-sev gen con pseudosindactilia completa en ambas manos y pies acompañada de contracturas. c y d) Ausencia completa de colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> (20×). e y f) EADr-O con ampollas, erosiones y cicatrices atróficas, en tórax y extremidades superiores. g) Control normal (20×) comparado con, h) una ampolla en dermis papila con colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> marcadamente reducido en intensidad (20×).</p>" ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Proveedor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dilución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Hospedero \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">EB Subtipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.<span class="elsevierStyleSup">er</span> Anticuerpo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratina 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratina 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">xvii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marinkovich \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plectina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Wiche \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS, EAU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Integrina α-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS, EAU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Integrina β-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS, EAU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Laminina 332<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.<span class="elsevierStyleSup">o</span> anticuerpo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IgG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Millipore<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:100–400 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-rata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IgG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dako<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182030.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Anteriormente laminina 5.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lista de anticuerpos y diluciones utilizadas actualmente en inmunofluorescencia para el diagnóstico de epidermólisis bullosa</p>" ] ] 10 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuentes: Fine JD et al, Yiasemides et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo mayor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Proteína afectada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Localización de la ampolla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Patrón de tinción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="13" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epidermólisis ampollosa simple (EAS)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprabasal</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Letal acantolítica</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desmoplaquina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprabasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Deficiencia de placofilina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Placofilina 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprabasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAS superficialis (EASS)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprabasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="10" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS, localizada (EAS-loc) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratinas 5 y 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS, Downling-Meara (EAS-DM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratinas 5 y 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS, otras generalizadas (EAS, gen-nonDM/EAS, gen-nDM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratinas 5 y 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAS con distrofia muscular (EAS-MD) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plectina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal (encima de los hemidesmosomas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente o reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAS con pigmentación moteada (EAS-MP)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratina 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAS con atresia pilórica (EAS-PA)</span></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plectina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal (encima de los hemidesmosomas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente o reducida/ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Integrinas α6β4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lámina lúcida superior (transmembrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente o reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAS, autosómica recesiva (EAS-AR)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratina 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente o altamente reducido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAS, Ogna (EAS-Og)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plectina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal (encima de los hemidesmosomas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAS, cercenada migratoria (EAS-migr)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citoqueratina 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="8" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epidermólisis ampollosa de unión (EAU)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAU, Herlitz (EAU-H) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Laminina-332 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lámina lúcida (filamentos de anclaje) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente o altamente reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="7" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAU, otras (EAU-O)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAU, no Herlitz, generalizada (EAU-nH gen)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Laminina-332 mayormente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lámina lúcida (filamentos de anclaje) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xvii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Debajo de hemidesmosomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAU, no Herlitz, localizada (EAU-nH loc) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xvii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Debajo de hemidesmosomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAU con atresia pilórica (EAU-PA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Integrinas α6β4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lámina lúcida superior (transmembrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAU, inversa (EAU-I)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Laminina-332 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lámina lúcida (filamentos de anclaje) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EAU, inicio tardío (EAU-lo)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Síndrome laríngo-onico-cutáneo (LOC)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Laminina-332/cadena α3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lámina lúcida (filamentos de anclaje) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="14" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epidermolisis ampollosa distrófica (EAD)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAD dominante (EADd)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EADd, generalizada (EADd-gen) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibras de anclaje de la sub-lamina densa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADd, acral (EADd-ac)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADd, pretibial (EADd-Pt)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADd, pruriginosa (EADd-Pr)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADd, solo uñas (EADd-na)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADd, dermolisis ampollosa del neonato (EADd-BDN)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Patrón granular con queratinocitos basales y supra-basales. Ausente o altamente reducida. (Solo en el periodo de ampollas activas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="8" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAD recesiva (EADr)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EADr, severa generalizada (EADr-sev gen) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibras de anclaje de la sub-lamina densa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente o altamente reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EADr, otras generalizadas (EADr-O) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADr, inversa (EADr-I)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADr, pretibial (EADr-Pt)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADr, pruriginosa (EADr-Pr)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADr, centripetalis (EADr-Ce)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EADr, dermolisis ampollosa del neonato (EADr-BDN)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182029.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alteraciones antigénicas en la epidermólisis ampollosa</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bb0005" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Definition" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" 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| 2024 Agosto | 172 | 74 | 246 |
| 2024 Julio | 192 | 73 | 265 |
| 2024 Junio | 191 | 54 | 245 |
| 2024 Mayo | 245 | 73 | 318 |
| 2024 Abril | 220 | 71 | 291 |
| 2024 Marzo | 177 | 51 | 228 |
| 2024 Febrero | 199 | 53 | 252 |
| 2024 Enero | 237 | 61 | 298 |
| 2023 Diciembre | 293 | 57 | 350 |
| 2023 Noviembre | 481 | 70 | 551 |
| 2023 Octubre | 390 | 53 | 443 |
| 2023 Septiembre | 232 | 62 | 294 |
| 2023 Agosto | 213 | 56 | 269 |
| 2023 Julio | 238 | 67 | 305 |
| 2023 Junio | 259 | 52 | 311 |
| 2023 Mayo | 137 | 19 | 156 |
| 2023 Abril | 188 | 33 | 221 |
| 2023 Marzo | 255 | 40 | 295 |
| 2023 Febrero | 212 | 42 | 254 |
| 2023 Enero | 200 | 62 | 262 |
| 2022 Diciembre | 180 | 57 | 237 |
| 2022 Noviembre | 267 | 87 | 354 |
| 2022 Octubre | 263 | 91 | 354 |
| 2022 Septiembre | 264 | 85 | 349 |
| 2022 Agosto | 178 | 92 | 270 |
| 2022 Julio | 148 | 70 | 218 |
| 2022 Junio | 242 | 77 | 319 |
| 2022 Mayo | 261 | 87 | 348 |
| 2022 Abril | 259 | 69 | 328 |
| 2022 Marzo | 215 | 69 | 284 |
| 2022 Febrero | 223 | 38 | 261 |
| 2022 Enero | 254 | 77 | 331 |
| 2021 Diciembre | 159 | 58 | 217 |
| 2021 Noviembre | 227 | 54 | 281 |
| 2021 Octubre | 215 | 70 | 285 |
| 2021 Septiembre | 184 | 66 | 250 |
| 2021 Agosto | 177 | 41 | 218 |
| 2021 Julio | 217 | 44 | 261 |
| 2021 Junio | 203 | 54 | 257 |
| 2021 Mayo | 148 | 61 | 209 |
| 2021 Abril | 466 | 119 | 585 |
| 2021 Marzo | 271 | 93 | 364 |
| 2021 Febrero | 207 | 51 | 258 |
| 2021 Enero | 179 | 64 | 243 |
| 2020 Diciembre | 121 | 41 | 162 |
| 2020 Noviembre | 128 | 61 | 189 |
| 2020 Octubre | 100 | 51 | 151 |
| 2020 Septiembre | 100 | 36 | 136 |
| 2020 Agosto | 89 | 34 | 123 |
| 2020 Julio | 96 | 34 | 130 |
| 2020 Junio | 104 | 47 | 151 |
| 2020 Mayo | 153 | 61 | 214 |
| 2020 Abril | 164 | 51 | 215 |
| 2020 Marzo | 171 | 47 | 218 |
| 2020 Febrero | 14 | 18 | 32 |
| 2020 Enero | 1 | 33 | 34 |
| 2019 Diciembre | 4 | 17 | 21 |
| 2019 Noviembre | 0 | 24 | 24 |
| 2019 Octubre | 0 | 29 | 29 |
| 2019 Septiembre | 6 | 30 | 36 |
| 2019 Agosto | 1 | 17 | 18 |
| 2019 Julio | 0 | 54 | 54 |
| 2019 Junio | 0 | 84 | 84 |
| 2019 Mayo | 16 | 181 | 197 |
| 2019 Abril | 2 | 117 | 119 |
| 2019 Marzo | 0 | 45 | 45 |
| 2019 Febrero | 2 | 32 | 34 |
| 2019 Enero | 2 | 22 | 24 |
| 2018 Diciembre | 0 | 29 | 29 |
| 2018 Noviembre | 3 | 12 | 15 |
| 2018 Octubre | 3 | 7 | 10 |
| 2018 Septiembre | 1 | 15 | 16 |
| 2018 Agosto | 2 | 51 | 53 |
| 2018 Julio | 0 | 26 | 26 |
| 2018 Junio | 0 | 46 | 46 |
| 2018 Mayo | 0 | 39 | 39 |
| 2018 Abril | 0 | 26 | 26 |
| 2018 Marzo | 4 | 16 | 20 |
| 2018 Febrero | 130 | 25 | 155 |
| 2018 Enero | 99 | 41 | 140 |
| 2017 Diciembre | 116 | 20 | 136 |
| 2017 Noviembre | 148 | 31 | 179 |
| 2017 Octubre | 106 | 16 | 122 |
| 2017 Septiembre | 125 | 28 | 153 |
| 2017 Agosto | 144 | 23 | 167 |
| 2017 Julio | 146 | 14 | 160 |
| 2017 Junio | 96 | 88 | 184 |
| 2017 Mayo | 92 | 45 | 137 |
| 2017 Abril | 156 | 22 | 178 |
| 2017 Marzo | 141 | 41 | 182 |
| 2017 Febrero | 215 | 42 | 257 |
| 2017 Enero | 89 | 22 | 111 |
| 2016 Diciembre | 171 | 23 | 194 |
| 2016 Noviembre | 270 | 39 | 309 |
| 2016 Octubre | 258 | 40 | 298 |
| 2016 Septiembre | 335 | 53 | 388 |
| 2016 Agosto | 270 | 41 | 311 |
| 2016 Julio | 123 | 19 | 142 |
| 2016 Junio | 10 | 26 | 36 |
| 2016 Mayo | 3 | 18 | 21 |
| 2016 Abril | 7 | 2 | 9 |
| 2016 Marzo | 9 | 3 | 12 |
| 2016 Febrero | 12 | 5 | 17 |
| 2016 Enero | 6 | 19 | 25 |
| 2015 Diciembre | 10 | 19 | 29 |
| 2015 Noviembre | 81 | 34 | 115 |
| 2015 Octubre | 158 | 26 | 184 |
| 2015 Septiembre | 152 | 11 | 163 |
| 2015 Agosto | 80 | 6 | 86 |
| 2015 Julio | 271 | 1 | 272 |
| 2015 Junio | 203 | 28 | 231 |
| 2015 Mayo | 369 | 42 | 411 |
| 2015 Abril | 342 | 38 | 380 |
| 2015 Marzo | 341 | 20 | 361 |
| 2015 Febrero | 230 | 13 | 243 |
| 2015 Enero | 145 | 13 | 158 |
| 2014 Diciembre | 191 | 12 | 203 |
| 2014 Noviembre | 222 | 18 | 240 |
| 2014 Octubre | 268 | 15 | 283 |
| 2014 Septiembre | 231 | 15 | 246 |
| 2014 Agosto | 141 | 39 | 180 |
| 2014 Julio | 134 | 21 | 155 |
| 2014 Junio | 211 | 25 | 236 |
| 2014 Mayo | 264 | 28 | 292 |
| 2014 Abril | 185 | 10 | 195 |
| 2014 Marzo | 213 | 73 | 286 |
| 2014 Febrero | 161 | 73 | 234 |
| 2014 Enero | 187 | 49 | 236 |
| 2013 Diciembre | 166 | 48 | 214 |
| 2013 Noviembre | 264 | 93 | 357 |
| 2013 Octubre | 269 | 81 | 350 |
| 2013 Septiembre | 210 | 102 | 312 |
| 2013 Agosto | 177 | 105 | 282 |
| 2013 Julio | 216 | 92 | 308 |
| 2013 Junio | 244 | 89 | 333 |
| 2013 Mayo | 273 | 129 | 402 |
| 2013 Abril | 233 | 87 | 320 |
| 2013 Marzo | 252 | 57 | 309 |
| 2013 Febrero | 256 | 40 | 296 |
| 2013 Enero | 389 | 26 | 415 |
| 2012 Diciembre | 137 | 13 | 150 |
| 2012 Noviembre | 217 | 9 | 226 |
| 2012 Octubre | 429 | 6 | 435 |
| 2012 Agosto | 4 | 2 | 6 |
| 2011 Mayo | 22 | 0 | 22 |
| 2011 Abril | 46 | 0 | 46 |
| 2011 Marzo | 58 | 0 | 58 |
| 2011 Febrero | 47 | 0 | 47 |
| 2011 Enero | 58 | 0 | 58 |
| 2010 Diciembre | 61 | 0 | 61 |
| 2010 Noviembre | 32 | 0 | 32 |
| 2010 Octubre | 37 | 0 | 37 |
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