CASO CLÍNICO
Nueva mutación en el síndrome de Birt Hogg Dubé
New Mutation in the Birt Hogg Dube Gene
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Años mas tarde cobró mayor interés al descubrirse su asociación a tumores renales y quistes pulmonares. Actualmente se sabe que el síndrome se debe a la mutación en la línea germinal del gen BHD (FLCN), este codifica una proteína llamada foliculina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fibrofoliculomas y tricodiscomas se presentan clínicamente como múltiples pápulas cupuliformes del color de la piel o blanquecinas, habitualmente en cara cuello y más raramente en parte superior del tronco y parte proximal de las extremidades inferiores. Hoy en día se cree que el fibrofoliculoma y el tricodiscoma son un espectro de una misma lesión.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de una paciente de 54 años que consulta por la aparición, 20 años atrás, de múltiples pápulas blanquecinas en mejillas, pirámide nasal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>) y cuello. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intervenida de mioma uterino y de un melanoma en muñeca derecha hace 20 y 18 años respectivamente. En el último año le habían extirpado de ambas axilas 18 acrocordones en otro centro.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre sus antecedentes familiares destacan la presencia de lesiones similares en cara en su madre y dos de sus hijos. Una tía y dos primos por línea materna habían presentado neumotórax espontáneos en la juventud; un tío materno y una de sus hijas habían sido intervenidas de neoplasia renal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se biopsia de una de las lesiones en cuello y otra de mejilla izquierda. El estudio anatomopatológico de ambas es compatible con el diagnóstico de fibrofoliculoma (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0020">figs. 4 y 5</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los datos de la historia clínica, familiar e histopatológicos llegamos al diagnóstico de BHD.</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza radiografía de tórax y ecografía abdominal que descartan quistes pulmonares y masas renales.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio genético molecular realizado mediante Multiplex ligation-probe amplification (MPLA) puso de manifiesto la presencia de una delección del exón 14 del gen FLCN en la muestra de la paciente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig. 6</a>). Esta mutación no ha sido previamente descrita en la literatura, pero debido a la pérdida de la señal Poli A, se puede esperar que sea responsable de este síndrome.</p><elsevierMultimedia ident="f0030"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia del síndrome BHD fue discutida por algunos autores alegando que probablemente los fibrofoliculomas y tricodiscomas se tratasen de una misma entidad y que los acrocordones fuesen una asociación casual al ser estos tan frecuentes en la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Es en 1999 cuando Toro et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> alertan sobre la asociación de este síndrome con la aparición de tumores renales familiares, recomendando la realización de un escáner o ecografía abdominal a los pacientes y a sus familiares.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2002 Zbar et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> asocian el BHD al aumento de incidencia familiar de neumotórax espontáneos en la juventud, asociación ya intuida por Binet et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito otras asociaciones al BHD como la poliposis colónica o el carcinoma de colon, llegándose a publicar que el síndrome de BHD y el de Hornstein Knickenberg se trataban de un mismo síndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Sin embargo, un amplio estudio posterior no encontró un riesgo significativo de padecer pólipos y cáncer de colon en el BHD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El locus responsable del síndrome fue localizado en el cromosoma 17p11.2 mediante segregación genética con lo que se identificó la línea germinal mutada en un nuevo gen llamado FLCN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,8</span></a>.</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha medido la expresión de mRNA del gen BHD en gran variedad de tejidos entre ellos la piel y anejos, la nefrona distal y el pulmón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios subsiguientes en familias con este síndrome permitieron detectar diferentes inserciones, delecciones y mutaciones sin sentido en dicho gen que daban lugar a la producción defectuosa de una proteína: la foliculina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La foliculina es una proteína de 579 aminoácidos, cuya función no se conoce con exactitud, se cree que actúa como supresora oncogénica. Se ha identificado la proteína con la que interactúa: FNIP1, que a su vez interactúa con la protein kinasa activada por 5-AMP (AMPK), un importante sensor de energía en las células que regula negativamente la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) que es la pieza clave en el crecimiento celular y la proliferación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen FLCN está formado por 14 exones. En la última revisión de Toro et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> se recogen las 73 mutaciones en línea germinal publicadas donde puede verse que el exón 11 es la localización más frecuente de las mutaciones, en concreto a nivel del nucleótido 1733. Se han descrito mutaciones en el resto de exones a excepción del 8 y el 10. Hasta el momento la única mutación encontrada en el exón 14 es a nivel del nucleótico 2034. La nueva mutación descrita en nuestro caso, la delección completa del exón 14, no había sido descrita previamente en la literatura.</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente la European BHD Consortium ha propuesto unos criterios diagnósticos para el síndrome BHD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También queremos destacar la asociación en esta paciente del BHD con un melanoma cutáneo. En la literatura hay descritos otros 4 casos en los que el BHD aparece asociado a melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,4,13,14</span></a>. Nos ha parecido interesante esta asociación teniendo en cuenta que la producción defectuosa de foliculina (una proteína que actuaría como antioncogen) en este síndrome, quizás también estuviese implicada en la protección del organismo frente a otros tumores como el melanoma.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de describir una nueva mutación en el gen BHD, nos parece interesante recordar que este síndrome, caracterizado por lesiones cutáneas de aspecto banal en cara y cuello, está asociado a patología pulmonar y neoplasia renal que pueden ser diagnosticadas de forma precoz con el seguimiento de estos pacientes mediante ecografías y escáneres periódicos.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres866603" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec855876" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres866602" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec855877" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-11-10" "fechaAceptado" => "2010-03-11" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec855876" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fibrofoliculoma" 1 => "Acrocordón" 2 => "Síndrome Birt Hogg Dubé" 3 => "Mutación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec855877" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fibrofolliculoma" 1 => "Acrochordon" 2 => "Birt-Hogg-Dube syndrome" 3 => "Mutation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span><p id="sp0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El Birt Hogg Dubé es un síndrome que predispone a la aparición de hamartomas del folículo pilosebáceo y a mayor riesgo de presentar tumores renales de diversa extirpe, quistes pulmonares y neumotórax espontáneos.</p><p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Presentamos el caso de una mujer de 54 años que presenta desde hace años pápulas blanquecinas centrofaciales e historia familiar de esas mismas pápulas.</p><p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tras biopsia y estudio genético de la paciente se detecta una nueva mutación en el gen implicado en este síndrome.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span><p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Patients with Birt-Hogg-Dube syndrome have an increased risk of developing hamartomas of the pilosebaceous unit, renal tumors of various types, lung cysts, and spontaneous pneumothorax. We present the case of a 54-year-old woman with a long history of whitish papules in the central region of the face and a family history of similar lesions. Biopsy and genetic study revealed a new mutation of the gene involved in Birt-Hogg-Dube syndrome.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 792 "Ancho" => 980 "Tamanyo" => 132542 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En dorso nasal y mejillas pápulas blanquecinas bien delimitadas.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 749 "Ancho" => 980 "Tamanyo" => 106324 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En la región submandibular y lateral del cuello pápulas blanquecinas similares a las de la cara en menor número.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "f0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1166 "Ancho" => 2083 "Tamanyo" => 155515 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Genealogía de nuestra paciente (flecha azul).</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "f0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 737 "Ancho" => 980 "Tamanyo" => 215285 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hematoxilina-eosina 10x. En el centro folículos pilosos distorsionados rodeados por un estroma laxo basófilo, mucoide. De la pared del folículo distorsionado salen estrechos cordoncillos de células epiteliales foliculares que se anastomosan entre sí y con la pared.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "f0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 738 "Ancho" => 980 "Tamanyo" => 234038 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hematoxilina-eosina 40×. A mayor detalle los cordones de células epiteliales foliculares.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "f0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 749 "Ancho" => 2083 "Tamanyo" => 137640 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis del número de copias Multiplex ligation-probe amplification (MLPA). Se muestran las intensidades normalizadas de la sonda para la paciente. FLCN MLPA kit (MRC-Holland).</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top">Mayores:<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al menos 5 fibrofoliculomas o tricodiscomas, de aparición en la edad adulta, al menos 1 confirmado histopatológicamente.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mutación patogénica del FLCN en línea germinal.</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top">Menores:<ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Múltiples quistes pulmonares: bilaterales de localización basal sin otra causa aparente, con o sin neumotórax espontáneos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cáncer renal de comienzo precoz (>50 años), multifocal o bilateral, o cáncer renal de histología mixta cromófoba y oncocítica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un familiar de primer grado con BHD.</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top">Para diagnóstico de BHD se requiere la presencia de un criterio mayor o dos menores. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1457521.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios diagnósticos de European BHD Consortium.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bb0005" "bibliografiaReferencia" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical and genetic studies of Birt-Hogg-Dube syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.K. 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| 2024 Octubre | 92 | 31 | 123 |
| 2024 Septiembre | 81 | 24 | 105 |
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| 2017 Abril | 150 | 10 | 160 |
| 2017 Marzo | 164 | 8 | 172 |
| 2017 Febrero | 119 | 7 | 126 |
| 2017 Enero | 104 | 18 | 122 |
| 2016 Diciembre | 129 | 10 | 139 |
| 2016 Noviembre | 174 | 11 | 185 |
| 2016 Octubre | 172 | 20 | 192 |
| 2016 Septiembre | 207 | 18 | 225 |
| 2016 Agosto | 102 | 15 | 117 |
| 2016 Julio | 83 | 13 | 96 |
| 2016 Junio | 20 | 15 | 35 |
| 2016 Mayo | 11 | 19 | 30 |
| 2016 Abril | 7 | 2 | 9 |
| 2016 Marzo | 14 | 3 | 17 |
| 2016 Febrero | 12 | 5 | 17 |
| 2016 Enero | 8 | 21 | 29 |
| 2015 Diciembre | 10 | 0 | 10 |
| 2015 Noviembre | 19 | 16 | 35 |
| 2015 Octubre | 15 | 20 | 35 |
| 2015 Septiembre | 17 | 10 | 27 |
| 2015 Agosto | 23 | 10 | 33 |
| 2015 Julio | 116 | 1 | 117 |
| 2015 Junio | 70 | 7 | 77 |
| 2015 Mayo | 113 | 22 | 135 |
| 2015 Abril | 94 | 12 | 106 |
| 2015 Marzo | 74 | 17 | 91 |
| 2015 Febrero | 74 | 7 | 81 |
| 2015 Enero | 70 | 9 | 79 |
| 2014 Diciembre | 72 | 11 | 83 |
| 2014 Noviembre | 62 | 10 | 72 |
| 2014 Octubre | 85 | 15 | 100 |
| 2014 Septiembre | 81 | 20 | 101 |
| 2014 Agosto | 77 | 20 | 97 |
| 2014 Julio | 72 | 23 | 95 |
| 2014 Junio | 95 | 16 | 111 |
| 2014 Mayo | 89 | 21 | 110 |
| 2014 Abril | 64 | 15 | 79 |
| 2014 Marzo | 71 | 16 | 87 |
| 2014 Febrero | 80 | 16 | 96 |
| 2014 Enero | 73 | 14 | 87 |
| 2013 Diciembre | 78 | 15 | 93 |
| 2013 Noviembre | 55 | 30 | 85 |
| 2013 Octubre | 76 | 21 | 97 |
| 2013 Septiembre | 73 | 24 | 97 |
| 2013 Agosto | 92 | 37 | 129 |
| 2013 Julio | 98 | 22 | 120 |
| 2013 Junio | 74 | 32 | 106 |
| 2013 Mayo | 53 | 21 | 74 |
| 2013 Abril | 70 | 18 | 88 |
| 2013 Marzo | 77 | 16 | 93 |
| 2013 Febrero | 88 | 13 | 101 |
| 2013 Enero | 98 | 13 | 111 |
| 2012 Diciembre | 71 | 10 | 81 |
| 2012 Noviembre | 51 | 4 | 55 |
| 2012 Octubre | 52 | 7 | 59 |
| 2012 Septiembre | 11 | 3 | 14 |
| 2012 Agosto | 1 | 1 | 2 |
| 2011 Mayo | 7 | 0 | 7 |
| 2011 Abril | 9 | 0 | 9 |
| 2011 Marzo | 3 | 0 | 3 |
| 2011 Febrero | 21 | 0 | 21 |
| 2011 Enero | 16 | 0 | 16 |
| 2010 Diciembre | 19 | 0 | 19 |
| 2010 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2010 Octubre | 54 | 0 | 54 |
| 2010 Septiembre | 23 | 0 | 23 |
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