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Producción preferente de IL-8 por linfocitos T CLA+ circulantes con tropismo cutáneo en pacientes con psoriasis y en sujetos sanos
Production of interleukin-8 by circulating CLA+ T cells with skin tropism in patients with psoriasis and in healthy controls
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B) Porcentajes calculados sobre el total de pacientes que habían sido visitados previamente por el dermatólogo debido a la dermatitis atópica para los que se especificó el tratamiento.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "I. Betlloch, R. Izu, M. Lleonart, M. Ferrer, J. Ferrando" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "I." "apellidos" => "Betlloch" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "Izu" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Lleonart" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Ferrer" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "J." 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Los resultados han sido normalizados a partir de la GAPDH, según la fórmula 1,8<span class="elsevierStyleSup">−ΔCt</span> * 10.000.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La psoriasis es una inflamación crónica de la piel con una importante base genética, y que se caracteriza por alteraciones en el crecimiento y diferenciación de los queratinocitos, junto con múltiples alteraciones bioquímicas, inmunológicas y vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Se considera que el desencadenamiento de la disregulación en la función de los queratinocitos se debe a la participación de elementos del sistema inmunitario tales como células T, células dendríticas y diferentes tipos de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los neutrófilos también están presentes en las lesiones psoriásicas; la infiltración cutánea por polimorfonucleares neutrófilos y los microabscesos de Munro son un hallazgo histológico característico de la psoriasis, confirmando el papel adyuvante de esta célula en la patogenia de la enfermedad. Se ha postulado que los neutrófilos intraepidérmicos podrían influir no sólo en el crecimiento y la diferenciación de los queratinocitos, sino que también promoverían la activación de los linfocitos T, induciéndoles la expresión en superficie de HLA–DR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Desde el punto de vista clinicopatológico, la acumulación de neutrófilos en el estrato córneo se ha asociado a placas de psoriasis intensamente inflamatorias y recalcitrantes al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neutrófilos son quemoatraídos por diferentes quimiocinas, que pueden actuar sinérgicamente. Entre ellas se encuentran la interleucina (IL)-8 (CXCL-8), C5a, MIP-1, MIP2, MIP-3, y GCP-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En la psoriasis la IL-8 es producida por diferentes células residentes al ser estimuladas, siendo el queratinocito una de las principales. Sin embargo, la interacción de los linfocitos T con tropismo cutáneo con los neutrófilos está poco estudiada en la psoriasis. El antígeno cutaneous lymphocyte associated antigen (<span class="elsevierStyleItalic">CLA, ‘antígeno de linfocito cutáneo’</span>) distingue los linfocitos T memoria con tropismo cutáneo. Diferentes estudios apoyan el concepto de una la migración inicial hacia la piel de linfocitos T, que es previa al desencadenamiento de la lesión psoriásica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5–8</span></a>. Recientemente se ha estudiado el papel del los linfocitos T CLA+ circulantes en las fases agudas de la psoriasis, evidenciando una reducción en circulación de dichas células, que se correlaciona con la gravedad y que se explica por infiltración local de estos linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio nos hemos interesado por la posible interacción entre los linfocitos T CLA+ y los neutrófilos en la psoriasis. Para ello hemos estudiado la probable producción de IL-8, un mediador con una potente capacidad de atracción de neutrófilos, por parte de linfocitos T memoria CLA+ circulantes de pacientes con psoriasis y sujetos sanos. Nuestros resultados indican que la activación de linfocitos T CLA+ conduce a una elevada producción de IL-8.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 6 pacientes con psoriasis vulgar (excluyéndose explícitamente aquellos con eritrodermia, psoriasis pustulosa o con artritis asociada) y 6 sanos. Se les realizó una extracción sanguínea. Todos los pacientes y controles firmaron un consentimiento informado.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los pacientes incluidos en el estudio se les había practicado previamente una biopsia confirmatoria. Se valoró la gravedad (<span class="elsevierStyleItalic">Psoriasis Area Severity Index</span> [PASI]), extensión (<span class="elsevierStyleItalic">Body Surface Area</span> [BSA]) y se revisaron las características clínicas, incluyendo los posibles factores desencadenantes (infección estreptocócica, estrés, etc.). Las muestras se obtuvieron tras un periodo de blanqueo mínimo de 6 semanas sin ningún tipo de tratamiento.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Purificación de linfocitos T CLA+ circulantes de sangre periférica y activación</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células T CLA+ (linfocitos con capacidad de infiltrar la piel) se purificaron a partir de linfocitos obtenidos de sangre periférica mediante una separación de Ficoll a partir de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre. Seguidamente se realizaron tres separaciones inmunomagnéticas consecutivas utilizando anticuerpos y anticuerpos conjugados a partículas magnéticas, según el protocolo descrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Las dos primeras separaciones eliminaron linfocitos CD14, CD19, CD16 y CD45RA, obteniéndose una suspensión celular de linfocitos T memoria CD45R0. La tercera separación permitió escindir las subpoblaciones de células memoria CLA+ y CLA– de dicha población de linfocitos T memoria.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Activación de los linfocitos T CLA+/CLA−</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos purificados se incubaron en RPMI 10% FCS y se activaron con anti-CD3 y anti-CD28, a razón de 500.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/ml. Transcurridas 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h se obtuvieron los sobrenadantes de estos cultivos y se congelaron a −80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C hasta su posterior utilización para activar cultivos de queratinocitos. La IL-8 y el IFNγ se cuantificaron mediante un kit comercial de ELISA de R&D Sytems.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis de la expresión génica de IL-8 mediante reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó la extracción de ARN de los linfocitos T CLA+ y CLA– de pacientes con psoriasis y controles sanos. Se utilizó el kit <span class="elsevierStyleItalic">Gene Elute Mammalian</span> (Sigma) y se procedió a la realización de cADN mediante kit <span class="elsevierStyleItalic">High Capacity cDNA Reverse Transcription</span> (Applied Biosystems) para el posterior análisis posreacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (RT–PCR) mediante ABI7900HT (Applied Biosystems) y procesado de la información con el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> de análisis SDS Ver. 1.0 (Applied Biosystems).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se presentan normalizados para un <span class="elsevierStyleItalic">house-keeping gene</span> interno que es la GAPDH, según la fórmula 1,8<span class="elsevierStyleSup">−ΔCt</span> * 10.000.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Producción de IL-8 e IFNγ por los linfocitos T CLA+ y CLA– activados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio por ELISA de los sobrenadantes nos permitió estudiar la cantidad de proteína sintetizada de IFNγ, como control de la activación, e IL-8. Tanto los linfocitos T CLA+ como CLA– de controles sanos y de pacientes con psoriasis aumentaban significativamente la producción de IFNγ cuando eran activados mediante CD3/CD28, respecto los no activados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>), hecho que confirmaba la validez de la activación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio, cuando se estudió la producción de IL-8, únicamente se observó la presencia de esta citocina en los sobrenadantes de los linfocitos T CLA+ activados, tanto de controles sanos (media de 494<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>254) como de psoriasis (media de 566.55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml±464,414) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real de IL-8 e IFNγ en linfocitos T CLA+ y CLA–</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de expresión mediante RT-PCR de los linfocitos T CLA+ y CLA− de pacientes con psoriasis (n=2) mostró una expresión mayor del gen de IFNγ (96,51±26;) e IL-8 (29569,26±8584) en linfocitos T CLA+ respecto en linfocitos T CLA–(IFNγ 7,71±145; IL-8: 66,06±31,64) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de este estudio revelan por primera vez que los linfocitos T CLA+ circulantes, con capacidad de migrar a la piel, tanto de pacientes con psoriasis como de individuos sanos, producen niveles significativos de IL-8 al ser activados. El hecho de que la producción de IL-8 esté presente tanto en los linfocitos T CLA+ procedentes de pacientes con psoriasis como en los de sujetos sanos, apoya la relevancia de este mecanismo para la funcionalidad de la inflamación en la piel.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reclutamiento de neutrófilos en las infecciones bacterianas y fúngicas es un proceso rápido e independiente de los linfocitos T. Los neutrófilos suelen ser una de las primeras células reclutadas en el sitio de la infección, a través de diferentes citocinas y quemocinas. En cambio, en las diferentes enfermedades inflamatorias ricas en neutrófilos, con posible formación de pústulas estériles, la fisiopatogenia es distinta. Tradicionalmente, el reclutamiento del neutrófilo se ha atribuido a la producción de IL-8/CXCL8 por el queratinocito. Sin embargo, recientemente, algunos autores han sugerido el papel adicional del linfocito T, la primera célula inflamatoria reclutada en la piel afecta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12–14</span></a> en la síntesis de IL-8.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conocida la capacidad de producción de IL-8 por los linfocitos T en la enfermedad de Behçet y en la psoriasis pustulosa. Se ha demostrado por inmunohistoquímica que, aparte de los queratinocitos, las células T (CD4+⪢CD8+) infiltrantes expresan IL-8, así como CCR6 (a diferencia de la dermatitis atópica, en la que los linfocitos T no mostraban dicha positividad). Asimismo, se estudió la activación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de clonas de linfocitos T aislados a partir de piel afecta de dichas enfermedades y se analizaron los sobrenadantes. Se objetivó que estas células secretaban IL-8, así como GM–CSF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Hasta el momento no se ha estudiado el papel del linfocito T en el reclutamiento de neutrófilos en la psoriasis no pustulosa. Nuestros resultados confirman la producción de IL-8 por los linfocitos T en la psoriasis únicamente cuando son activados. Además, se observa una clara diferencia entre los linfocitos T CLA+ y los T CLA– en su capacidad de producir IL-8 tanto en psoriasis como en sujetos control, asociando la producción de IL-8 a la capacidad migratoria de linfocitos a la piel. De hecho, un estudio previo ya había apuntado una relación entre la migración de linfocitos T CLA+ a la piel y la IL-8 y su receptor CXCR2, lo cual indicaba una posible relación de la IL-8 con la fisiopatología de las células T con tropismo cutáneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) es una de las enfermedades en que mejor se ha caracterizado el papel del linfocito T en la síntesis de IL-8. Se ha demostrado que no sólo el queratinocito, sino también el linfocito T específico de fármaco (tanto aislado de piel afecta de PEAG como de sangre periférica), es capaz de sintetizar IL-8 tras ser estimulado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14,17</span></a>. Schaerli et al han caracterizado este subgrupo de linfocitos T CXCL8+ en la PEAG. Observaron que los sobrenadantes de estos linfocitos activados eran intensamente quemoatrayentes para los neutrófilos, siendo la IL-8 el principal quimoatrayente y los receptores CXCR1 y CXCR2 los más probablemente implicados en el neutrófilo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Además, se demostró que los neutrófilos tratados con medio condicionado a partir de linfocitos T CXCL8+ presentaban una mayor supervivencia, demostrándose por una tasa de apoptosis un 40% inferior. Dado que este subgrupo de linfocitos presentaba una elevada expresión del receptor del CCR6 se sugirió que dicho receptor de quimiocinas podía tener un papel importante en el reclutamiento de estas células en las fases iniciales de la inflamación cutánea. De hecho, y apoyando nuestros resultados, que indican un papel central de los linfocitos T productores de IL-8 en la migración a la piel, los linfocitos T CLA+ expresan niveles elevados de CCR6 en su supeficie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, nuestros datos apoyan el concepto de que la producción de IL-8 por los linfocitos T CLA+ desempeña un papel importante en las dermatosis inflamatorias crónicas con infiltración neutrofílica estéril como la psoriasis. La migración temprana de linfocitos T CLA+ a la piel, con capacidad de producción de IL-8 y su posterior activación local generaría IL-8, que atraería los neutrófilos. Es posible que la combinación de IL-8 secretada por los linfocitos T, más otras citocinas/quemocinas derivadas de otras células residentes, como los queratinocitos, dé lugar al reclutamiento y a la supervivencia de los polimorfonucleares neutrófilos en la psoriasis no pustulosa.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio financiado con la Beca “Fundación Salud 2000”—Serono 2003–2006.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres95390" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Material y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Discusión" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec82548" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres95389" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Background" 2 => "Material and methods" 3 => "Results" 4 => "Discussion" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec82547" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Purificación de linfocitos T CLA+ circulantes de sangre periférica y activación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Activación de los linfocitos T CLA+/CLA−" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Análisis de la expresión génica de IL-8 mediante reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real" ] ] ] 6 => array:2 [ "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Producción de IL-8 e IFNγ por los linfocitos T CLA+ y CLA– activados" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real de IL-8 e IFNγ en linfocitos T CLA+ y CLA–" ] ] ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-07-17" "fechaAceptado" => "2009-07-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec82548" "palabras" => array:5 [ 0 => "Psoriasis" 1 => "Linfocitos T" 2 => "Antígeno de linfocito cutáneo" 3 => "Neutrófilos" 4 => "IL-8" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec82547" "palabras" => array:5 [ 0 => "Psoriasis" 1 => "T lymphocyte" 2 => "CLA" 3 => "Neutrophil" 4 => "IL-8" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La psoriasis es una enfermedad mediada inmunológicamente, de causa desconocida, que característicamente presenta infiltración cutánea por polimorfonucleares neutrófilos y microabscesos de Munro. La interleucina (IL)-8 es una de las principales quemocinas atrayentes de los polimorfonucleares neutrófilos. Aunque la producción de IL-8 en psoriasis se ha atribuido principalmente al queratinocito, presentamos datos que apoyan la producción de esta por los linfocitos T antígeno de linfocito cutáneo (CLA)+.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">se incluyeron 6 pacientes con psoriasis y 6 sanos. Mediante técnicas de separación inmunomagnética se aislaron los linfocitos T CLA+ y CLA–. Se cuantificó la producción de IL-8 e IFNγ de cada subpoblación celular a través de un ELISA. Finalmente, se analizó su expresión génica mediante reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tanto los linfocitos T CLA+ como CLA–, de controles y pacientes con psoriasis, aumentaban significativamente la producción de IFNγ cuando eran activados, mientras que sólo los linfocitos T CLA+ activados, tanto de controles como de sujetos con psoriasis, producían IL-8. Se confirmó la expresión preferente de IL-8 e IFNγ en linfocitos T CLA+ respecto de CLA–.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudios previos han demostrado la producción de IL-8 por linfocitos T en dermatosis inflamatorias ricas en neutrófilos, tales como la pustulosis exantemática aguda generalizada, la enfermedad de Behçet y la psoriasis pustulosa. Nosotros hemos confirmado el papel del subgrupo de linfocitos T con tropismo cutáneo (CLA+) en la producción de IL-8 en la psoriasis no pustulosa.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Psoriasis is an immune-mediated disease typically associated with cutaneous neutrophilic infiltration and Munro microabscesses. Interleukin (IL)-8 is one of the main neutrophil-attracting chemokines. Although keratinocytes have traditionally been considered to be the principal source of IL-8 in psoriasis, we present data that suggest that cutaneous lymphocyte associated antigen (CLA)+ T lymphocytes synthesize this cytokine.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material and methods</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Six patients with psoriasis and 6 healthy controls were studied. Immunomagnetic separation was used to isolate CLA+ and CLA– T lymphocytes and IL-8 and interferon (IFN)-γ production was quantified for each cell subpopulation using enzyme–linked immunosorbent assay. Finally, gene expression of IL-8 was analyzed by reverse transcriptase-polymerase chain reaction.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CLA+ and CLA− T lymphocytes from patients with psoriasis and from controls showed a significantly increased production of IFN-γ when activated, whereas only activated CLA+ T lymphocytes (from patients and controls) synthesized IL-8. The higher level of expression of IL-8 and IFN-γ by CLA+ T lymphocytes in comparison to CLA– cells was confirmed.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Discussion</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Previous studies have confirmed IL-8 production by T lymphocytes in inflammatory skin diseases with neutrophil-rich infiltrates, such as acute generalized exanthematous pustulosis, Behçet disease, and pustular psoriasis. We have confirmed the role of the subset of T lymphocytes with skin tropism (CLA+) in IL-8 production in nonpustular psoriasis.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1885 "Ancho" => 2472 "Tamanyo" => 302358 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Producción de IFNγ (pg/ml) a las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1582 "Ancho" => 2432 "Tamanyo" => 243263 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Producción de IL-8 (pg/ml) por los linfocitos T CLA+ y CLA– (basales y activados con CD3/CD28) tras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2041 "Ancho" => 1348 "Tamanyo" => 95032 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Expresión génica de IFNγ (A) e IL-8 (B) en los subgrupos de linfocitos T CLA+ y CLA− de psoriasis. Los resultados han sido normalizados a partir de la GAPDH, según la fórmula 1,8<span class="elsevierStyleSup">−ΔCt</span> * 10.000.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:18 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.E. Gudjonsson" 1 => "J.T. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 13 | 15 | 28 |
| 2024 Octubre | 116 | 29 | 145 |
| 2024 Septiembre | 102 | 23 | 125 |
| 2024 Agosto | 105 | 51 | 156 |
| 2024 Julio | 95 | 39 | 134 |
| 2024 Junio | 106 | 36 | 142 |
| 2024 Mayo | 110 | 33 | 143 |
| 2024 Abril | 87 | 26 | 113 |
| 2024 Marzo | 78 | 27 | 105 |
| 2024 Febrero | 57 | 36 | 93 |
| 2024 Enero | 67 | 24 | 91 |
| 2023 Diciembre | 58 | 17 | 75 |
| 2023 Noviembre | 88 | 21 | 109 |
| 2023 Octubre | 67 | 18 | 85 |
| 2023 Septiembre | 78 | 27 | 105 |
| 2023 Agosto | 61 | 18 | 79 |
| 2023 Julio | 97 | 31 | 128 |
| 2023 Junio | 81 | 26 | 107 |
| 2023 Mayo | 52 | 15 | 67 |
| 2023 Abril | 54 | 18 | 72 |
| 2023 Marzo | 108 | 24 | 132 |
| 2023 Febrero | 102 | 19 | 121 |
| 2023 Enero | 61 | 32 | 93 |
| 2022 Diciembre | 70 | 26 | 96 |
| 2022 Noviembre | 87 | 41 | 128 |
| 2022 Octubre | 77 | 43 | 120 |
| 2022 Septiembre | 56 | 56 | 112 |
| 2022 Agosto | 70 | 50 | 120 |
| 2022 Julio | 76 | 53 | 129 |
| 2022 Junio | 62 | 31 | 93 |
| 2022 Mayo | 94 | 48 | 142 |
| 2022 Abril | 94 | 19 | 113 |
| 2022 Marzo | 69 | 54 | 123 |
| 2022 Febrero | 75 | 32 | 107 |
| 2022 Enero | 88 | 57 | 145 |
| 2021 Diciembre | 82 | 41 | 123 |
| 2021 Noviembre | 77 | 50 | 127 |
| 2021 Octubre | 117 | 64 | 181 |
| 2021 Septiembre | 84 | 50 | 134 |
| 2021 Agosto | 68 | 36 | 104 |
| 2021 Julio | 51 | 38 | 89 |
| 2021 Junio | 92 | 48 | 140 |
| 2021 Mayo | 54 | 42 | 96 |
| 2021 Abril | 115 | 61 | 176 |
| 2021 Marzo | 108 | 31 | 139 |
| 2021 Febrero | 90 | 28 | 118 |
| 2021 Enero | 71 | 31 | 102 |
| 2020 Diciembre | 64 | 16 | 80 |
| 2020 Noviembre | 31 | 20 | 51 |
| 2020 Octubre | 66 | 26 | 92 |
| 2020 Septiembre | 50 | 11 | 61 |
| 2020 Agosto | 64 | 26 | 90 |
| 2020 Julio | 59 | 8 | 67 |
| 2020 Junio | 49 | 33 | 82 |
| 2020 Mayo | 60 | 41 | 101 |
| 2020 Abril | 77 | 23 | 100 |
| 2020 Marzo | 45 | 22 | 67 |
| 2020 Febrero | 6 | 9 | 15 |
| 2020 Enero | 0 | 4 | 4 |
| 2019 Diciembre | 4 | 2 | 6 |
| 2019 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Octubre | 1 | 3 | 4 |
| 2019 Septiembre | 10 | 4 | 14 |
| 2019 Agosto | 0 | 8 | 8 |
| 2019 Julio | 0 | 24 | 24 |
| 2019 Junio | 0 | 38 | 38 |
| 2019 Mayo | 3 | 122 | 125 |
| 2019 Abril | 0 | 57 | 57 |
| 2019 Marzo | 0 | 20 | 20 |
| 2019 Febrero | 2 | 17 | 19 |
| 2019 Enero | 0 | 16 | 16 |
| 2018 Diciembre | 1 | 9 | 10 |
| 2018 Noviembre | 1 | 15 | 16 |
| 2018 Octubre | 1 | 1 | 2 |
| 2018 Septiembre | 3 | 5 | 8 |
| 2018 Agosto | 0 | 20 | 20 |
| 2018 Julio | 0 | 5 | 5 |
| 2018 Junio | 0 | 16 | 16 |
| 2018 Mayo | 0 | 14 | 14 |
| 2018 Abril | 0 | 11 | 11 |
| 2018 Marzo | 6 | 1 | 7 |
| 2018 Febrero | 26 | 8 | 34 |
| 2018 Enero | 35 | 11 | 46 |
| 2017 Diciembre | 66 | 10 | 76 |
| 2017 Noviembre | 43 | 10 | 53 |
| 2017 Octubre | 48 | 19 | 67 |
| 2017 Septiembre | 49 | 15 | 64 |
| 2017 Agosto | 42 | 13 | 55 |
| 2017 Julio | 37 | 8 | 45 |
| 2017 Junio | 41 | 22 | 63 |
| 2017 Mayo | 28 | 15 | 43 |
| 2017 Abril | 37 | 11 | 48 |
| 2017 Marzo | 35 | 67 | 102 |
| 2017 Febrero | 29 | 11 | 40 |
| 2017 Enero | 30 | 16 | 46 |
| 2016 Diciembre | 45 | 16 | 61 |
| 2016 Noviembre | 51 | 9 | 60 |
| 2016 Octubre | 56 | 7 | 63 |
| 2016 Septiembre | 73 | 24 | 97 |
| 2016 Agosto | 43 | 12 | 55 |
| 2016 Julio | 25 | 10 | 35 |
| 2016 Junio | 3 | 9 | 12 |
| 2016 Mayo | 7 | 8 | 15 |
| 2016 Abril | 6 | 2 | 8 |
| 2016 Marzo | 8 | 1 | 9 |
| 2016 Febrero | 5 | 3 | 8 |
| 2016 Enero | 5 | 16 | 21 |
| 2015 Diciembre | 8 | 16 | 24 |
| 2015 Noviembre | 15 | 12 | 27 |
| 2015 Octubre | 9 | 13 | 22 |
| 2015 Septiembre | 7 | 5 | 12 |
| 2015 Agosto | 11 | 6 | 17 |
| 2015 Julio | 45 | 1 | 46 |
| 2015 Junio | 41 | 9 | 50 |
| 2015 Mayo | 66 | 26 | 92 |
| 2015 Abril | 75 | 16 | 91 |
| 2015 Marzo | 59 | 10 | 69 |
| 2015 Febrero | 35 | 11 | 46 |
| 2015 Enero | 47 | 10 | 57 |
| 2014 Diciembre | 49 | 6 | 55 |
| 2014 Noviembre | 50 | 10 | 60 |
| 2014 Octubre | 85 | 13 | 98 |
| 2014 Septiembre | 60 | 14 | 74 |
| 2014 Agosto | 63 | 21 | 84 |
| 2014 Julio | 50 | 20 | 70 |
| 2014 Junio | 70 | 19 | 89 |
| 2014 Mayo | 94 | 25 | 119 |
| 2014 Abril | 57 | 12 | 69 |
| 2014 Marzo | 50 | 23 | 73 |
| 2014 Febrero | 42 | 22 | 64 |
| 2014 Enero | 52 | 16 | 68 |
| 2013 Diciembre | 61 | 33 | 94 |
| 2013 Noviembre | 53 | 23 | 76 |
| 2013 Octubre | 74 | 22 | 96 |
| 2013 Septiembre | 60 | 28 | 88 |
| 2013 Agosto | 43 | 32 | 75 |
| 2013 Julio | 54 | 25 | 79 |
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| 2013 Mayo | 35 | 38 | 73 |
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| 2012 Diciembre | 33 | 17 | 50 |
| 2012 Noviembre | 23 | 9 | 32 |
| 2012 Octubre | 17 | 7 | 24 |
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| 2012 Agosto | 1 | 2 | 3 |
| 2011 Mayo | 5 | 0 | 5 |
| 2011 Abril | 11 | 0 | 11 |
| 2011 Marzo | 9 | 0 | 9 |
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| 2011 Enero | 20 | 0 | 20 |
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| 2010 Abril | 83 | 0 | 83 |
| 2010 Marzo | 50 | 0 | 50 |
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