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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma cut&#225;neo&#44; a pesar de su escasa incidencia&#44; con una tasa en Espa&#241;a de 5 a 7 casos&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o&#44; representa el proceso neopl&#225;sico responsable de la mayor proporci&#243;n de mortalidad oncol&#243;gica en Dermatolog&#237;a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el pron&#243;stico del paciente con melanoma presenta un amplio rango de supervivencia dependiente del estadio cl&#237;nico&#44; y que oscila entre una supervivencia pr&#225;cticamente similar a la de la poblaci&#243;n general de la misma edad para los pacientes con melanoma en estadio precoz&#44; hasta una supervivencia inferior al 10 &#37; a los 5 a&#241;os en pacientes en estadios avanzados con met&#225;stasis a distancia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Existen adem&#225;s estadios cl&#237;nicos intermedios&#44; localizados en una determinada regi&#243;n corporal que presentan un acortamiento significativo de la supervivencia&#59; se trata de casos de manejo complicado y que son incluidos dentro del concepto de melanoma localmente avanzado &#40;MLA&#41; que se describe en esta revisi&#243;n&#46;</p><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">Concepto de melanoma localmente avanzado</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dificultades de manejo del paciente con MLA derivan ya de la propia definici&#243;n de este concepto cl&#237;nico&#44; que se aplica de forma heterog&#233;nea en los diferentes estudios y textos sobre el tema&#46; Inicialmente y de forma amplia&#44; el concepto de MLA incluir&#237;a a aquellos pacientes con melanoma primario o recurrente&#44; limitado a una regi&#243;n corporal&#44; es decir&#44; sin met&#225;stasis sist&#233;mica o a distancia&#59; a pesar de esta ausencia de afectaci&#243;n a distancia&#44; las situaciones cl&#237;nicas agrupadas bajo el concepto de MLA tienen en com&#250;n el mal pron&#243;stico&#44; con una supervivencia global significativamente acortada&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico y pron&#243;stico una primera clasificaci&#243;n del melanoma diferencia entre enfermedad local&#44; enfermedad locorregional y sist&#233;mica&#44; con supervivencias del 95 &#37;&#44; del 50&#8211;75 &#37; y de menos del 25 &#37; a los 5 a&#241;os&#44; respectivamente <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Dentro de la enfermedad locorregional se diferencia cl&#225;sicamente entre recurrencia local&#44; satelitosis y met&#225;stasis en tr&#225;nsito &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#44; escenarios cl&#237;nicos que pueden acompa&#241;arse o no de enfermedad ganglionar regional correspondiente y a las que inicialmente se les atribu&#237;a diferente implicaci&#243;n pron&#243;stica&#46; Sin embargo&#44; la m&#225;s reciente clasificaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committee on Cancer</span> &#40;AJCC&#41; de 2002 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; diferencia desde el punto de vista pron&#243;stico la recurrencia local por un lado y la satelitosis y met&#225;stasis en tr&#225;nsito por otro&#44; en tanto que la primera no ha demostrado impacto sobre la supervivencia del paciente&#44; mientras que los otros dos escenarios&#44; satelitosis y met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#44; s&#237; que son responsables en igual proporci&#243;n de una mayor mortalidad&#46; En este sentido&#44; la clasificaci&#243;n de la AJCC de 2002 aclara que satelitosis y met&#225;stasis en tr&#225;nsito son situaciones equivalentes desde el punto de vista pron&#243;stico&#44; en tanto que ambas responden al mismo fen&#243;meno de invasi&#243;n linf&#225;tica por c&#233;lulas tumorales&#44; siendo clasificadas como N2c en caso de que se presenten en ausencia de enfermedad ganglionar &#40;estadio IIIB&#41;&#44; o bien N3 en caso de que se asocien a la afectaci&#243;n metast&#225;sica de la regi&#243;n ganglionar correspondiente &#40;estadio IIIC&#41; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis tambi&#233;n pueden considerarse dentro del concepto de MLA aquellos pacientes con tumores primarios o recurrencias locales correspondientes a T<span class="elsevierStyleInf">4a-4b</span> &#40;Breslow &#62; 4 mm&#44; sin o con ulceraci&#243;n&#41; o tumores voluminosos &#8212;<span class="elsevierStyleItalic">bulky</span> en la literatura anglosajona&#8212; en tanto que se trata de situaciones cl&#237;nicas localizadas con una supervivencia inferior al 50 &#37; a los 5 a&#241;os <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisi&#243;n se centra en el manejo del paciente con enfermedad localmente avanzada en ausencia de enfermedad metast&#225;sica a distancia&#44; especialmente del que presenta met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis &#40;TNM N2c y N3&#44; estadios IIIB y IIIC de la AJCC de 2002&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; conceptos estos que ser&#225;n utilizados de forma equivalente a lo largo de este trabajo&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Incidencia y factores de riesgo del melanoma localmente avanzado</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de met&#225;stasis en tr&#225;nsito y satelitosis en pacientes con melanoma ha sido evaluada en diferentes estudios&#44; entre los que destaca una reciente serie prospectiva de Pawlik et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> sobre 1&#46;395 pacientes con melanoma&#59; con una media de seguimiento de 4 a&#241;os despu&#233;s de la ex&#233;resis del tumor primario y la realizaci&#243;n de la biopsia del ganglio centinela &#40;BGC&#41;&#44; la incidencia de met&#225;stasis en tr&#225;nsito demostrada por estos autores fue del 6&#44;6 &#37;&#46; En este mismo estudio se analizaron posibles factores clinicopatol&#243;gicos predictores del desarrollo de met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#44; demostrando en el an&#225;lisis multivariante que la edad&#44; la localizaci&#243;n en las extremidades inferiores&#44; la positividad del ganglio centinela y el espesor de Breslow superior a 2 mm fueron factores predictores independientes &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; para el desarrollo de met&#225;stasis en tr&#225;nsito &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Con respecto a la discutida relaci&#243;n positiva entre la pr&#225;ctica de la BGC&#44; independientemente del estatus patol&#243;gico ganglionar&#44; y un incremento en la incidencia de met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#44; los autores de este estudio no encontraron relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa&#44; por lo que sugieren que no debe considerarse la pr&#225;ctica de la BGC como un factor de riesgo para el desarrollo de met&#225;stasis en tr&#225;nsito <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en esta misma serie se demostr&#243; una elevada incidencia &#40;del 57 &#37;&#41; de met&#225;stasis sist&#233;micas en pacientes con enfermedad en tr&#225;nsito <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#59; en este sentido&#44; la positividad de la BGC&#44; la localizaci&#243;n subcut&#225;nea de los tr&#225;nsitos frente al de ubicaci&#243;n cut&#225;nea&#44; un di&#225;metro superior a 2 cm de la met&#225;stasis&#44; as&#237; como intervalos libres de enfermedad inferiores a un a&#241;o&#44; han sido demostrados como factores predictores de desarrollo de met&#225;stasis a distancia en el paciente con enfermedad localmente avanzada <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Manejo del paciente con melanoma localmente avanzado</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la enfermedad en tr&#225;nsito presenta un pron&#243;stico similar al de enfermedad ganglionar regional avanzada&#44; el manejo de la primera resulta generalmente m&#225;s complejo&#46; De este modo&#44; la enfermedad ganglionar puede ser controlada mediante una disecci&#243;n ganglionar adecuada&#44; que adem&#225;s proporcionar&#225; recurrencias en la estaci&#243;n ganglionar poco frecuentes <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la enfermedad en tr&#225;nsito suele requerir de un tratamiento complejo&#44; al que en numerosas ocasiones es refractaria y suele cursar con reca&#237;das frecuentes&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se describen las t&#233;cnicas diagn&#243;stico-terap&#233;uticas actualmente disponibles para el paciente con MLA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; un escenario cl&#237;nico complejo en el que la toma de decisiones terap&#233;uticas debe tener en cuenta dos factores esenciales&#58; en primer lugar&#44; que las opciones terap&#233;uticas aplicadas al paciente con MLA no han demostrado mejorar la supervivencia&#44; por lo que la mayor parte de los tratamientos tendr&#225;n una intenci&#243;n paliativa&#59; en segundo lugar&#44; estas alternativas terap&#233;uticas est&#225;n apoyadas en un nivel de evidencia medio-bajo&#44; debido a la dificultad de dise&#241;ar estudios controlados aleatorizados en el &#225;mbito del paciente oncol&#243;gico&#46; Estos factores obligan a que las decisiones sean tomadas de forma individualizada&#44; paciente a paciente&#44; y tambi&#233;n en funci&#243;n del &#225;mbito asistencial donde son atendidos estos sujetos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Algoritmo de toma de decisiones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier algoritmo o protocolo de tratamiento del paciente con MLA debe estar orientado inicialmente a confirmar la situaci&#243;n cl&#237;nica de enfermedad local o locorregional&#44; descartando la existencia de met&#225;stasis sist&#233;mica &#40;M0&#41;&#44; ya que en caso contrario &#40;M1&#41;&#44; el paciente ser&#225; tributario de un abordaje sist&#233;mico&#44; perdiendo justificaci&#243;n inicial el abordaje exclusivo de la enfermedad locorregional&#46; Una vez completada la reestadificaci&#243;n del paciente&#44; y confirmada la situaci&#243;n de MLA&#44; la toma de decisiones estar&#225; orientada a valorar la posibilidad de tratamiento quir&#250;rgico de la met&#225;stasis mediante la evaluaci&#243;n de la resecabilidad de la misma&#44; para que una vez que la lesi&#243;n o lesiones sean consideradas como irresecables&#44; o el paciente inoperable&#44; se valoren otras alternativas terap&#233;uticas&#44; entre ellas la perfusi&#243;n del miembro aislado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Reestadificaci&#243;n</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el paciente con MLA que desarrolla met&#225;stasis en tr&#225;nsito y&#47;o satelitosis &#40;estadio IIIB&#41;&#44; la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41; con 2-desoxifluoroglucosa o la t&#233;cnica combinada PET-tomograf&#237;a computarizada &#40;PET-TC&#41; han demostrado la mejor validez para la detecci&#243;n de met&#225;stasis sist&#233;micas&#46; El estudio de Finkelstein et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; en el que se compararon la sensibilidad y especificidad de la PET-TC con respecto a la PET y otras t&#233;cnicas de imagen convencional &#40;resonancia magn&#233;tica nuclear &#91;RMN&#93;&#44; TC&#41;&#44; demostr&#243; una sensibilidad y especificidad del 92 y 94 &#37; respectivamente para la PET-TC&#44; superiores a las demostradas por la PET &#40;sensibilidad&#58; 79 &#37;&#59; especificidad&#58; 87 &#37;&#41; y las t&#233;cnicas convencionales RMN o TC &#40;sensibilidad&#58; 76 &#37;&#59; especificidad&#58; 87 &#37;&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Aunque existen estudios en los que la PET detect&#243; met&#225;stasis con un di&#225;metro de 3 mm <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; la validez de la PET-TC ha resultado m&#225;xima para lesiones metast&#225;sicas superiores a 10 mm <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esto permite que en el caso de enfermedad locorregional&#44; la PET-TC proporcione informaci&#243;n sobre la existencia de n&#243;dulos subcut&#225;neos en tr&#225;nsito no detectados cl&#237;nicamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Por lo tanto&#44; la combinaci&#243;n de im&#225;genes de PET integradas a las de TC aporta la mejor validez para la demostraci&#243;n de met&#225;stasis en el paciente con MLA&#44; en tanto que la TC ayuda en la localizaci&#243;n anat&#243;mica de las lesiones hipercaptantes demostradas mediante la PET&#46; La reestadificaci&#243;n del paciente con melanoma metast&#225;sico representa&#44; adem&#225;s&#44; una indicaci&#243;n aceptada de la PET-TC por instituciones sanitarias de nuestro &#225;mbito <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reestadificaci&#243;n del paciente con met&#225;stasis en tr&#225;nsito debe incluir el conocimiento del estatus ganglionar actual&#46; Como ha quedado descrito&#44; entre los factores predictivos independientes del desarrollo de met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis se encuentran el espesor de Breslow superior a 2 mm y la positividad de la biopsia del ganglio centinela&#44; lo que lleva a que la mayor&#237;a de los pacientes con met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis hayan sido previamente sometidos a BGC&#44; e incluso disecci&#243;n ganglionar regional&#46; En estos casos el estudio del estatus ganglionar queda limitado a los hallazgos cl&#237;nicos y de imagen de la regi&#243;n ganglionar correspondiente&#46; Sin embargo&#44; en el estudio de Pawlik et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> un 4&#44;7 &#37; de pacientes con met&#225;stasis en tr&#225;nsito presentaron un melanoma primario con un espesor de Breslow inferior a 1 mm&#44; de lo que puede extraerse que este porcentaje de pacientes con enfermedad en tr&#225;nsito no fue tributario de BGC durante el tratamiento y estadificaci&#243;n de la enfermedad primaria&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos pacientes con enfermedad ganglionar cl&#237;nicamente evidente o detectada mediante PET&#44; TC o ecograf&#237;a&#44; est&#225; indicada la punci&#243;n-aspiraci&#243;n con aguja fina &#40;PAAF&#41; para la confirmaci&#243;n citol&#243;gica y posterior disecci&#243;n ganglionar regional&#46; En aquellos con met&#225;stasis en tr&#225;nsito en ausencia de enfermedad ganglionar y en los que no se hab&#237;a practicado previamente BGC ni disecci&#243;n ganglionar&#44; aunque no existen estudios que demuestren el beneficio de supervivencia de la disecci&#243;n ganglionar en este escenario cl&#237;nico&#44; los distintos grupos de investigaci&#243;n en este campo recomiendan igualmente practicar la disecci&#243;n ganglionar en todo paciente en el que se aborda el tratamiento de la met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#46; La BGC en este estadio no aporta m&#225;s informaci&#243;n pron&#243;stica que la ya obtenida por la situaci&#243;n cl&#237;nica del paciente &#40;met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#44; N2 &#8594; IIIB&#41;&#44; quedando fuera de indicaci&#243;n en esta situaci&#243;n cl&#237;nica la pr&#225;ctica de BGC&#46; La disecci&#243;n ganglionar en estos casos puede llevarse a cabo durante el mismo acto quir&#250;rgico de la metastasectom&#237;a&#44; durante la perfusi&#243;n del miembro aislado o previamente a otros procedimientos no quir&#250;rgicos&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; ante la falta de evidencia directa sobre la indicaci&#243;n o no de la BGC frente a la linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica en este escenario cl&#237;nico&#44; esta decisi&#243;n debe ser individualizada para cada paciente y tomada en el contexto de un comit&#233; multidisciplinar de melanoma&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Resecabilidad</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tanto que el tratamiento quir&#250;rgico de la met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis representa la primera opci&#243;n terap&#233;utica a considerar en el paciente con enfermedad en tr&#225;nsito&#44; la valoraci&#243;n de la resecabilidad de la&#47;s met&#225;stasis constituye una fase esencial de esta toma de decisiones&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen criterios cl&#237;nicos y radiol&#243;gicos de irresecabilidad actualmente aceptados <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#41;&#59; para la identificaci&#243;n de criterios cl&#237;nicos de irresecabilidad se precisa una exploraci&#243;n f&#237;sica exhaustiva&#44; que incluya la palpaci&#243;n en profundidad del &#225;rea afectada y la comprobaci&#243;n de la movilidad de la lesi&#243;n con respecto a los tejidos vecinos&#44; funci&#243;n motora de la extremidad en la que se localice la lesi&#243;n&#44; signos de afectaci&#243;n neurol&#243;gica y vascular y&#44; finalmente&#44; medici&#243;n cuantitativa de las lesiones tumorales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#41;&#46; La identificaci&#243;n de criterios radiol&#243;gicos se completa mediante una RMN con gadolinio&#44; o una TC en casos de sospecha de afectaci&#243;n &#243;sea&#46; La infiltraci&#243;n del paquete vasculonervioso&#44; demostrada mediante RMN&#44; es un criterio fundamental de irresecabilidad de una met&#225;stasis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Tratamiento quir&#250;rgico de la met&#225;stasis</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de considerarse el tratamiento de primera elecci&#243;n&#44; la resecci&#243;n quir&#250;rgica de la met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis no ha demostrado mejorar el pron&#243;stico final en t&#233;rminos de supervivencia global del paciente con melanoma&#46; Por ello&#44; la metastasectom&#237;a debe ser considerada en la mayor parte de los casos como una opci&#243;n con intenci&#243;n paliativa y de mejora de la funci&#243;n de la extremidad afectada y de la calidad de vida del paciente&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista t&#233;cnico&#44; la resecci&#243;n convencional de la met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis debe ser conservadora&#44; incluyendo los m&#225;rgenes cl&#237;nicamente visibles o palpables&#44; sin necesidad de amplios m&#225;rgenes de seguridad&#59; al contrario que en el caso del melanoma primario y la recidiva local&#44; la met&#225;stasis en tr&#225;nsito y la satelitosis suelen consistir en lesiones d&#233;rmicas bien diferenciadas de la dermis perilesional y la epidermis suprayacente y&#44; por lo tanto&#44; bien circunscritas&#44; lo que no hace necesario la ex&#233;resis de m&#225;rgenes de seguridad amplios <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Con respecto a otras opciones terap&#233;uticas en el paciente con MLA&#44; la resecci&#243;n de la met&#225;stasis ofrece una menor incidencia de recidiva local&#44; inferior al 10 &#37; en la misma localizaci&#243;n que la recidiva extirpada&#44; aunque con una tasa similar de recurrencia regional a lo largo del trayecto hasta la estaci&#243;n ganglionar correspondiente&#44; entre el 50 y el 90 &#37; seg&#250;n las series&#44; por lo que no influye en el desarrollo posterior de recurrencias regionales <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al cierre del defecto quir&#250;rgico debe optarse&#44; en los casos en que sea posible&#44; por el cierre directo&#44; la colocaci&#243;n de un injerto o cierre por segunda intenci&#243;n&#44; debiendo evitar colgajos locales que distorsionen a&#250;n m&#225;s la anatom&#237;a regional y dificulten la detecci&#243;n precoz de nuevas recidivas locales&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos casos en los que existen varias met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis agrupadas en una regi&#243;n&#44; la resecci&#243;n de &#233;stas se puede abordar de forma conjunta en lo que se conoce como resecci&#243;n en bloque&#46; En pacientes en los que las met&#225;stasis en tr&#225;nsito se localizan pr&#243;ximas a la regi&#243;n ganglionar correspondiente y se asocian a enfermedad ganglionar regional&#44; ser&#225; posible incluir en el bloque de resecci&#243;n las cadenas ganglionares regionales <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; No obstante&#44; no existe evidencia a favor de la adecuaci&#243;n de este abordaje quir&#250;rgico&#44; por lo que debe restringirse a resecciones en bloque que no resulten excesivamente agresivas ni mutilantes para el paciente&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente la amputaci&#243;n del miembro afectado por el MLA es considerada sobretratamiento y&#44; por lo tanto&#44; ha sido abandonada&#59; de hecho&#44; los escasos estudios existentes tienen ya casi dos d&#233;cadas&#44; y en &#233;stos la supervivencia demostrada en pacientes amputados no superaba el 15 &#37; a los 5 a&#241;os&#46; No obstante&#44; puede tener alguna indicaci&#243;n en casos excepcionales de tumores irresecables con hemorragia incoercible&#44; de progresi&#243;n r&#225;pida&#44; con masas vegetantes&#44; ulceradas&#44; con p&#233;rdida de la funci&#243;n articular y en los que no es posible o han fracasado las t&#233;cnicas no quir&#250;rgicas disponibles <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la amputaci&#243;n se acompa&#241;a de complicaciones &#40;morbilidad posquir&#250;rgica&#44; d&#233;ficit funcional&#44; s&#237;ndrome del miembro fantasma&#44; etc&#46;&#41; que deben ser tenidas en cuenta a la hora de establecer la indicaci&#243;n de un procedimiento quir&#250;rgico paliativo <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metastasectom&#237;a mediante l&#225;ser de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> ha sido propuesta como una alternativa adecuada en el tratamiento del MLA&#44; debido a la eficacia demostrada en algunos estudios y a la escasa morbilidad del procedimiento con respecto a la ex&#233;resis quir&#250;rgica convencional <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta eficacia se ha limitado a lesiones cut&#225;neas superficiales y de peque&#241;o di&#225;metro&#44; presentando adem&#225;s una tasa de recurrencia local de las met&#225;stasis tratadas con l&#225;ser CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> pr&#243;xima al 50 &#37; de los pacientes&#44; con un intervalo libre de recurrencia corto&#44; de entre 2 y 7 semanas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la metastasectom&#237;a con l&#225;ser de CO2 puede estar indicada como tratamiento complementario a otras alternativas locorregionales como la perfusi&#243;n del miembro aislado&#44; la radioterapia&#44; o incluso la quimioterapia sist&#233;mica para el abordaje de aquellas lesiones tumorales remanentes numerosas y de peque&#241;o tama&#241;o&#46;</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Perfusi&#243;n del miembro aislado</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las opciones terap&#233;uticas locorregionales en el paciente con enfermedad irresecable&#44; la perfusi&#243;n del miembro aislado &#40;PMA&#41; ha cobrado especial inter&#233;s en los &#250;ltimos a&#241;os&#59; sin embargo&#44; se trata de una t&#233;cnica en absoluto novedosa&#44; descrita por primera vez en un trabajo de 1959&#44; en el que el melanoma de las extremidades constitu&#237;a una de sus indicaciones principales junto con otros tumores de partes blandas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PMA consiste en la creaci&#243;n de un circuito circulatorio entre la extremidad&#44; superior o inferior&#44; afectada por el tumor y una bomba de perfusi&#243;n extracorp&#243;rea mediante la canulaci&#243;n de los vasos principales del miembro afecto y la compresi&#243;n externa de la ra&#237;z del miembro mediante torniquete &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#59; con ello se consigue aislar la circulaci&#243;n de la extremidad de la circulaci&#243;n sist&#233;mica&#44; lo que permite la administraci&#243;n al miembro aislado de dosis de quimioter&#225;pico hasta 10 veces superiores que las pautadas en los reg&#237;menes de quimioterapia sist&#233;mica&#46; Los f&#225;rmacos m&#225;s habitualmente perfundidos son melfal&#225;n&#44; que en la &#250;ltima d&#233;cada se est&#225; combinando con factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; o interfer&#243;n &#40;IFN&#41;&#46; La perfusi&#243;n se desarrolla actualmente bajo condiciones de hipertermia&#44; con lo que se mejora la liberaci&#243;n del f&#225;rmaco y la sensibilidad de las c&#233;lulas tumorales al mismo&#46; La monitorizaci&#243;n de la temperatura alcanzada en el circuito y de las fugas del quimioter&#225;pico prefundido a la circulaci&#243;n sist&#233;mica es esencial para evitar toxicidad grave durante el desarrollo de la t&#233;cnica <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0030"></elsevierMultimedia><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista fisiopatol&#243;gico la PMA ofrece la ventaja&#44; frente al resto de procedimientos terap&#233;uticos locorregionales&#44; incluida la resecci&#243;n de la met&#225;stasis&#44; de actuar contra aquellas c&#233;lulas tumorales que han alcanzado la circulaci&#243;n linf&#225;tica de la extremidad y que a&#250;n no han desarrollado lesiones cl&#237;nicas&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PMA es una t&#233;cnica compleja&#44; prolongada y desarrollada bajo anestesia general por un equipo de cirug&#237;a cardiovascular en el seno de un equipo multidisciplinar en el que tambi&#233;n interviene el dermat&#243;logo de la Unidad de melanoma&#46; Requiere&#44; adem&#225;s&#44; unas condiciones generales y locales del paciente <span class="elsevierStyleItalic">&#40;performance status&#44;</span> riesgo anest&#233;sico &#91;ASA&#93;&#44; comorbilidad&#44; ausencia de enfermedad vascular perif&#233;rica&#41; que permitan considerarle como candidato adecuado a una t&#233;cnica quir&#250;rgica de elevada complejidad&#46; Esta complejidad de la t&#233;cnica&#44; junto con la dispersi&#243;n de la evidencia disponible&#44; hace que se trate de un procedimiento con el que no cuenta la mayor&#237;a de los centros hospitalarios&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tratamiento del MLA irresecable los estudios disponibles sobre PMA han demostrado una mediana de respuesta completa del 60 &#37;&#44; parcial del 25 &#37;&#44; con una mediana de no respuesta del 6 &#37;&#46; Esta respuesta terap&#233;utica se ha mantenido incluso despu&#233;s de PMA repetida para el tratamiento de recurrencias sucesivas posperfusi&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; En cuanto al pron&#243;stico la supervivencia libre de enfermedad de pacientes tratados con PMA ha oscilado entre el 16 y el 53 &#37; a los 5 a&#241;os&#44; con una mediana de intervalo libre de enfermedad regional de 16 meses&#46; La supervivencia global de los pacientes tratados mediante PMA ha sido del 19 al 50 &#37; a los 5 a&#241;os&#44; con una mediana de intervalo de supervivencia de 32 meses&#46; En relaci&#243;n con el ciclo de quimioter&#225;pico m&#225;s adecuado en perfusi&#243;n&#44; los escasos estudios comparativos existentes no han demostrado diferencias significativas entre la PMA con melfal&#225;n y con el r&#233;gimen combinado melfal&#225;n-TNF&#46; En cuanto a la toxicidad de la PMA&#44; si bien la aparici&#243;n de efectos t&#243;xicos locales leves es frecuente&#44; la toxicidad regional grave y muy grave &#40;s&#237;ndrome compartimental y amputaci&#243;n&#44; respectivamente&#41; se limita a menos del 5 y 1 &#37; de los pacientes tratados&#44; respectivamente&#46; La toxicidad sist&#233;mica grave &#243;rgano-espec&#237;fica tambi&#233;n ha demostrado en los estudios disponibles una incidencia inferior al 5 &#37;&#44; con una mortalidad dependiente de la t&#233;cnica menor del 1 &#37;&#46; Estos datos permiten concluir que la PMA es una opci&#243;n efectiva y segura para el tratamiento del paciente con MLA irresecable&#46; No obstante&#44; debe tenerse en cuenta que a pesar de la abundante evidencia sobre esta t&#233;cnica&#44; la l&#243;gica escasez de estudios controlados aleatorizados que comparen la misma con otras alternativas terap&#233;uticas lleva a que el nivel de evidencia y grado de recomendaci&#243;n para estos resultados sea limitado <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Tratamientos locales&#44; intra y perilesionales</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos pacientes con MLA en los que han fracasado o est&#225;n contraindicadas las alternativas descritas&#44; existen estudios que eval&#250;an diferentes pautas de tratamiento t&#243;pico e intralesional&#46; Sin embargo&#44; se trata de alternativas terap&#233;uticas basadas en una evidencia muy limitada&#44; por lo que su efectividad real precisa ser confirmada en ensayos cl&#237;nicos&#44; o al menos en series descriptivas m&#225;s amplias&#46;</p><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Imiquimod</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Imiquimod 5 &#37; t&#243;pico ha sido probado en diferentes reg&#237;menes de aplicaci&#243;n para el tratamiento de las met&#225;stasis cut&#225;neas del melanoma&#44; con respuesta completa o parcial en la mayor&#237;a de los casos publicados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 4</a>&#41;&#59; se trata&#44; sin embargo&#44; de series no comparativas con tama&#241;os muestrales escasos <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;29</span></a>&#46; Imiquimod ha sido aplicado en el paciente con MLA en combinaci&#243;n con otras opciones terap&#233;uticas&#46; Un estudio fase I&#47;II analiz&#243; la respuesta de una cohorte de 13 pacientes con met&#225;stasis cut&#225;neas y&#47;o subcut&#225;neas m&#250;ltiples&#44; a los que se aplic&#243; imiquimod 5 &#37; t&#243;pico diario durante 4 semanas e interleucina-2 intralesional posterior&#46; La respuesta obtenida&#44; sobre un total de 182 lesiones tratadas&#44; fue de un 50 &#37; de respuesta objetiva global&#44; con un 40 &#37; de respuesta completa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tanto que la respuesta de las met&#225;stasis en tr&#225;nsito y satelitosis es impredecible y las pautas aplicadas han sido variables&#44; se precisan estudios controlados para confirmar el valor real del imiquimod t&#243;pico en el tratamiento adyuvante de las met&#225;stasis cut&#225;neas de melanoma&#44; tanto en monoterapia como asociado a otras alternativas terap&#233;uticas&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Interleucina-2 intralesional</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interleucina-2 en administraci&#243;n intralesional a cada una de las met&#225;stasis cut&#225;neas y&#47;o subcut&#225;neas de melanoma dos o tres veces por semana durante un periodo variable ha demostrado&#44; en una serie prospectiva&#44; una tasa de respuesta completa del 85 &#37; de las met&#225;stasis tratadas&#44; con respuesta parcial en el 6 &#37; de las lesiones&#46; El tratamiento fue bien tolerado&#44; con efectos adversos leves y moderados&#44; por lo que los autores concluyen que la inyecci&#243;n intralesional puede considerarse una alternativa segura y efectiva en el tratamiento del paciente con MLA <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Factor estimulante de colonias granuloc&#237;ticas y de macr&#243;fagos perilesional</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad del factor estimulante de colonias granuloc&#237;ticas y de macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41; de inducir una potente inmunidad sist&#233;mica antitumoral&#44; ha llevado a su administraci&#243;n en inyecci&#243;n perilesional a pacientes con met&#225;stasis cut&#225;neas o subcut&#225;neas de melanoma&#46; En un estudio sobre 7 pacientes&#44; el 70 &#37; de los mismos presentaron un descenso en el n&#250;mero total de met&#225;stasis&#44; con una supervivencia media de 33 meses&#46; Las inyecciones perilesionales fueron bien toleradas&#44; con eritema en el &#225;rea de inyecci&#243;n y somnolencia leve <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Electroquimioterapia</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La electroquimioterapia y la electroporaci&#243;n como variante de &#233;sta&#44; consisten en una modalidad terap&#233;utica por la que se administra un quimioter&#225;pico intralesional&#44; generalmente bleomicina&#44; al mismo tiempo que se aplican sobre la superficie y espesor tumoral pulsos el&#233;ctricos breves de alta intensidad que permeabilizan la superficie celular e incrementan la incorporaci&#243;n del quimioter&#225;pico al interior de la c&#233;lula neopl&#225;sica&#44; sin los efectos t&#243;xicos de la quimioterapia sist&#233;mica&#46; La electroquimioterapia ha sido estudiada para el tratamiento local de met&#225;stasis cut&#225;neas de melanoma&#46; Un estudio controlado aleatorizado demostr&#243; una respuesta terap&#233;utica en el 72 &#37; de los pacientes tratados con electroterapia y en el 32 &#37; de los tratados con blecomicina intralesional sin pulsos el&#233;ctricos &#40;p &#61; 0&#44;005&#41;&#46; La electroterapia fue bien tolerada en todos los pacientes aplic&#225;ndose en r&#233;gimen ambulatorio&#46; Otro estudio demostr&#243; adem&#225;s la ausencia de toxicidad sist&#233;mica&#44; aunque con sensaci&#243;n de incomodidad local durante el procedimiento en todos los pacientes&#44; dolor local en el 75 &#37; y espasmo muscular con mioclon&#237;a en el 25 &#37; de los mismos&#46; Se trata&#44; en definitiva&#44; de una t&#233;cnica segura y efectiva como alternativa paliativa&#44; pero actualmente disponible en escasos centros especializados <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Radioterapia</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente&#44; el melanoma ha sido considerado un tumor escasamente radiosensible <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha puesto de manifiesto el efecto beneficioso de la radioterapia &#40;RT&#41; en el control de recurrencias locorregionales y met&#225;stasis a distancia sintom&#225;ticas&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han revelado el amplio rango de radiosensibilidad de diferentes l&#237;neas tumorales de melanoma&#44; abarcando desde la total radiorresistencia hasta una radiosensibilidad completa&#44; por lo que actualmente se tiende a considerar el melanoma como un tipo tumoral con un amplio rango de radiosensibilidad <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Aunque se desconoce la causa de esta variabilidad&#44; se ha propuesto la interacci&#243;n de mecanismos moleculares e inmunes sobre la apoptosis en la respuesta final del tumor a la RT&#46;</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto de debate actual se centra en la definici&#243;n del r&#233;gimen de dosificaci&#243;n m&#225;s apropiado para este tipo de pacientes&#46; As&#237;&#44; para la RT paliativa Overgaard et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> demostraron en un estudio observacional la mayor eficacia con los reg&#237;menes hipofraccionados consistentes en dosis altas&#44; superiores a 4 Gy&#44; en menor n&#250;mero de sesiones&#44; con lo que obtuvieron respuestas completas en el 59 &#37; de los pacientes&#44; frente al 33 &#37; de respuestas obtenidas con reg&#237;menes convencionales&#46; Estos estudios inclu&#237;an un alto porcentaje de pacientes con met&#225;stasis cut&#225;neas&#44; entre los que se encontraban sujetos con met&#225;stasis en tr&#225;nsito y&#47;o satelitosis <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El &#250;nico estudio prospectivo aleatorizado &#40;RTOG 83&#8211;05&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> que compar&#243; un esquema de hipofraccionamiento &#40;8 Gy durante 4 fracciones&#41; frente a un esquema convencional &#40;2&#44;5 Gy durante 20 fracciones&#41; proporcion&#243; resultados similares en cuanto a tasas de respuesta completa &#40;24 frente a 23 &#37;&#41;&#44; control local y toxicidad <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Por tanto&#44; actualmente no es posible establecer recomendaciones definitivas con relaci&#243;n al mejor esquema de RT en situaci&#243;n localmente avanzada&#46;</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la RT adyuvante a la resecci&#243;n quir&#250;rgica en el paciente con MLA y factores de riesgo para el desarrollo de nuevas reca&#237;das y met&#225;stasis en tr&#225;nsito &#40;met&#225;stasis en tr&#225;nsito de r&#225;pido desarrollo&#44; Breslow del tumor primario &#62; 3&#8211;4 mm&#44; persistencia posquir&#250;rgica micro o macrosc&#243;pica&#44; afectaci&#243;n ganglionar masiva&#41;&#44; estudios no aleatorizados y retrospectivos han demostrado resultados favorables con reca&#237;das locales de s&#243;lo el 4&#8211;11 &#37; en situaciones de alto riesgo <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Aunque&#44; de nuevo&#44; no existen estudios prospectivos aleatorizados&#59; la escasa evidencia cient&#237;fica disponible permite concluir que la RT postoperatoria es una modalidad terap&#233;utica a considerar para reducir la recurrencia locorregional en casos individualizados de melanoma con factores pron&#243;sticos adversos&#46;</p></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">Quimioterapia y otras terapias sist&#233;micas</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quimioterapia es una opci&#243;n terap&#233;utica reservada al paciente con met&#225;stasis a distancia &#40;estadio IV de la AJCC de 2002&#41;&#46; En general&#44; el tratamiento sist&#233;mico del melanoma metast&#225;tico &#40;estadio IV&#41; es considerado poco eficaz&#44; con tasas de respuesta entre el 15 &#37; y el 45 &#37; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han identificado subgrupos de pacientes con mayores tasas de respuesta&#44; entre los que se incluyen los sujetos con met&#225;stasis cut&#225;neas y en tejidos blandos&#44; met&#225;stasis ganglionares o con niveles normales de lactatodeshidrogenasa&#44; circunstancias presentes en una proporci&#243;n importante de pacientes con MLA <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero debe tenerse en cuenta que&#44; aunque la quimioterapia sist&#233;mica puede estar indicada en la enfermedad locorregional resistente o no tributaria de otras alternativas&#44; no existen estudios espec&#237;ficos de eficacia de &#233;sta y&#47;o bioquimioterapia en el paciente con enfermedad localmente avanzada&#46; Los resultados comentados a continuaci&#243;n proceden de trabajos sobre pacientes con melanoma metast&#225;sico &#40;M1&#41;&#44; algunos de los cuales presentan adem&#225;s met&#225;stasis en tr&#225;nsito y&#47;o satelitosis&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dacarbacina &#40;DTIC&#41;&#44; considerado el quimioter&#225;pico est&#225;ndar en r&#233;gimen de monoquimioterapia&#44; aunque ha demostrado las tasas de respuesta m&#225;s elevadas&#44; no ha mostrado beneficio en cuanto a la supervivencia del paciente con melanoma metast&#225;tico <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Temozolamida&#44; un prof&#225;rmaco que comparte metabolito activo con DTIC&#44; pero de administraci&#243;n oral&#44; ha probado tasas de respuesta y supervivencia similares a DTIC en un estudio aleatorizado en pacientes con melanoma metast&#225;sico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos que han mostrado actividad en el melanoma metast&#225;sico como fotemustina&#44; paclitaxel y carmustina&#44; entre otros&#44; tampoco han demostrado resultados superiores a DTIC <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En relaci&#243;n con los reg&#237;menes de poliquimioterapia&#44; el cl&#225;sico r&#233;gimen de Dartmouth con DTIC&#44; cisplatino&#44; carmustina y tamoxifeno&#44; considerado pauta est&#225;ndar durante a&#241;os&#44; no ha demostrado en estudios aleatorizados beneficio terap&#233;utico con respecto a DTIC en monoterapia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de quimioterapia e inmunoterapia&#44; bioquimioterapia&#44; ha demostrado mejorar significativamente la tasa de respuestas y retrasar la reca&#237;da&#44; pero en ning&#250;n caso ha mejorado la supervivencia global de pacientes con enfermedad sist&#233;mica en estudios aleatorizados&#46; El esquema de bioquimioterapia m&#225;s empleado&#44; por su menor toxicidad&#44; consiste en la administraci&#243;n concomitante de cisplatino-vinblastina-DTIC asociado a interleucina-2 o IFNa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Los estudios aleatorizados existentes no han demostrado diferencias estad&#237;sticamente significativas a favor de la bioquimioterapia con respecto a la poliquimioterapia convencional <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;48</span></a>&#46;</p></span><span id="s0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0080">Conclusiones</span><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MLA representa un estadio cl&#237;nico definido principalmente por la presencia de met&#225;stasis en tr&#225;nsito o satelitosis y que se caracteriza por un claro compromiso&#44; no s&#243;lo del pron&#243;stico vital&#44; sino tambi&#233;n de la capacidad funcional y calidad de vida del paciente&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de la revisi&#243;n de las opciones terap&#233;uticas actualmente disponibles para este estadio cl&#237;nico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#44; la resecci&#243;n quir&#250;rgica convencional de la met&#225;stasis&#44; metastasectom&#237;a quir&#250;rgica&#44; debe continuar consider&#225;ndose como el tratamiento de primera elecci&#243;n&#46; En los casos de enfermedad irresecable localizada en las extremidades&#44; la PMA representa el enfoque terap&#233;utico que mejor tasa de respuesta proporciona&#44; incluso en caso de recidiva posperfusi&#243;n&#46; Si la PMA est&#225; contraindicada&#44; no est&#225; disponible o se da el caso de resistencia repetida a la misma&#44; deber&#225;n considerarse la RT&#44; as&#237; como la quimioterapia o bioquimioterapia&#44; opciones que pueden combinarse con los tratamientos locales&#44; intra y perilesionales descritos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; No obstante&#44; la complejidad del manejo de este estadio cl&#237;nico lleva a que el paciente sea tratado con varias de las alternativas descritas en diferentes momentos de la enfermedad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0035"></elsevierMultimedia><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir del conocimiento actual de las diferentes opciones terap&#233;uticas disponibles&#44; el tratamiento del paciente con MLA debe ser individualizado para cada paciente&#44; incorporando tambi&#233;n como factores de decisi&#243;n la disponibilidad de cada una de las alternativas y la experiencia del equipo cl&#237;nico responsable del tratamiento&#46;</p><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Concepto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Definici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mecanismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadificaci&#243;n TNM AJCC 2002 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recurrencia local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reaparici&#243;n tumoral sobre la cicatriz de ex&#233;resis del tumor primario o piel circundante hasta 2 cm de la cicatriz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Persistencia&#46; Ex&#233;resis incompleta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Satelitosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis cut&#225;neas o subcut&#225;neas dentro de un radio de 2 a 5 cm desde el tumor primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infiltraci&#243;n linf&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N2c &#8594; IIIBN3 &#40;&#43; enfermedad ganglionar&#41; &#8594; IIIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en tr&#225;nsito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis cut&#225;neas o subcut&#225;neas desarrolladas en el recorrido entre los 5 cm desde el tumor primario y la estaci&#243;n ganglionar regional correspondiente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infiltraci&#243;n linf&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N2c &#8594; IIIBN3 &#40;&#43; enfermendad ganglionar&#41; &#8594; IIIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TNM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio AJCC 2002 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Supervivencia a 5 a&#241;os <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Satelitosis o met&#225;stasis en tr&#225;nsito</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin enfermedad ganglionar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N2c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IIIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Datos no descritos en el estudio de Balch et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Con enfermedad ganglionar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IIIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor con Breslow &#62; 4 mm y enfermedad voluminosa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bulky&#41;</span></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin ulceraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T4a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Con ulceraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T4b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45 &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios cl&#237;nicos</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Compromiso vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edema perif&#233;rico&#44; ausencia de pulsos&#44; descenso de temperatura&#44; cianosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Compromiso neurol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor neurop&#225;tico&#44; debilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad en tr&#225;nsito voluminosa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bulky&#41;</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Di&#225;metro &#40;&#62; 5&#8211;10 cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lesiones m&#250;ltiples &#40;&#62; 10&#8211;15 n&#243;dulos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Localizaci&#243;n periarticular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios radiol&#243;gicos</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RMN</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infiltraci&#243;n vasculonerviosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infiltraci&#243;n muscular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infiltraci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#250;mero de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pauta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Steinmann <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 veces&#47;semana &#215; 18 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ugurel <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 vez&#47;d&#237;a &#215; 4 semanas &#8594; a d&#237;as alternos &#215; 8 semanas&#46; Cura oclusiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bong <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 veces&#47;d&#237;a &#215; 10&#8211;28 semanas&#46; Cura oclusiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Wolf <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 veces&#47;semana &#215; 16&#8211;32 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vereecken <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 veces&#47;semana &#215; 8 semanas&#46; Cura oclusiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hesling <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 vez&#47;d&#237;a &#215; 16 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sig&#252;enza <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5 veces&#47;semana &#215; 4&#8211;12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nagore <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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