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que posteriormente se incrementan hasta conseguir la dosis m&#225;xima tolerada&#46; El esquema terap&#233;utico se mantiene hasta conseguir la desaparici&#243;n de las lesiones cut&#225;neas o hasta la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Para evitar el riesgo de c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma es preferible no sobrepasar una dosis acumulada de 1&#46;200 J&#47;cm <span class="elsevierStyleSup">2</span> y no se recomienda tratamiento de mantenimiento <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Las lesiones tumorales no suelen responder a la PUVA dada la limitada capacidad de penetraci&#243;n en la piel de la radiaci&#243;n UVA&#46; Por otra parte&#44; las flexuras y las plantas de los pies son zonas ocultas para la radiaci&#243;n UVA &#40;zonas <span class="elsevierStyleItalic">santuario</span>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; es conocido que las c&#233;lulas de la micosis fungoide est&#225;n circulando por toda la econom&#237;a desde fases muy iniciales de la enfermedad&#46; Estas &#250;ltimas razones han estimulado el uso combinado de tratamientos sist&#233;micos &#40;acitretino&#44; interfer&#243;n &#91;IFN&#93; o bexaroteno&#41; para intentar aumentar la eficacia y&#47;o disminuir las dosis acumuladas de PUVA necesarias para el tratamiento de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bexaroteno es un agonista selectivo de los receptores nucleares RXR&#46; Atraviesa f&#225;cilmente la membrana celular&#46; Una vez en el citoplasma se une a CRABP-I y CRABP-II para entrar en el n&#250;cleo&#44; donde interact&#250;a con sus receptores espec&#237;ficos &#40;RXR&#41; que pertenecen a la superfamilia de los receptores intranucleares de hormonas esteroideas&#44; tiroxina &#40;T<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#44; vitamina D y receptor activado de proliferaci&#243;n de peroxisomas&#46; El bexaroteno ha sido recientemente aprobado en Europa para el tratamiento de la micosis fungoide avanzada &#40;estadios IIb a IVb&#41;&#46; En monoterapia&#44; los &#237;ndices de respuesta est&#225;n alrededor del 55 &#37; en estadios precoces &#40;Ia-IIa&#41; y del 45 &#37; en estadios avanzados &#40;IIb-IVb&#41;&#46; La seguridad es elevada&#44; pero la mayor&#237;a de los pacientes requieren tratamiento para la hiperlipidemia y el hipotiroidismo central que frecuentemente aparecen&#46; Se usa habitualmente en dosis de 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup"> 2</span>&#47;d&#237;a y se puede continuar de modo indefinido en aquellos pacientes que respondan <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; No se conoce bien el mecanismo de acci&#243;n por el cual el bexaroteno es &#250;til en la micosis fungoide&#46; El bexaroteno en concentraciones cl&#237;nicamente relevantes causa apoptosis de las l&#237;neas de LCCT en asociaci&#243;n con caspasa 3 y rotura de poli-ADP ribosa polimerasa as&#237; como inhibici&#243;n de RXR alfa&#44; RAR alfa y survivina&#46; No causa efecto obvio sobre la expresi&#243;n de Fas&#47;Fas ligando o bcl2 en l&#237;neas celulares&#46; Adem&#225;s&#44; es capaz de inducir expresi&#243;n de receptores de alta y baja afinidad de interleucina 2 &#40;IL-2&#41; en l&#237;neas de micosis fungoide&#44; lo que podr&#237;a aumentar la sensibilidad de las c&#233;lulas al tratamiento con &#40;DAB&#41;&#47;IL-2 &#40;prote&#237;na quim&#233;rica que fusiona la interleucina 2 con la toxina dift&#233;rica&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento actual se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico comparando PUVA frente a PUVA m&#225;s bexaroteno&#46; Este ensayo ha sido promovido por el grupo de linfomas de la European Organization for Research and Treatment of Cancer &#40;EORTC&#41; &#40;ensayo 21011 de la EORTC&#44; www&#46;eortc&#46;be&#41; para ver si la combinaci&#243;n es capaz de ahorrar radiaci&#243;n UVA y aumentar el tiempo hasta la reca&#237;da&#46; En la literatura especializada existen publicados un total de 24 casos a los que se les ha aplicado de modo combinado estos dos tratamientos de micosis fungoide fuera de ensayos cl&#237;nicos <span class="elsevierStyleSup">9-14</span>&#46; En el presente trabajo presentamos nuestra experiencia en el uso combinado de PUVA y bexaroteno en 6 casos&#46; Aunque nuestro hospital est&#225; participando en el ensayo EORTC 21011&#44; en los casos que se presentan el tratamiento ha sido administrado al margen del citado ensayo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PACIENTES&#44; MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara">La base de datos de micosis fungoide del Hospital 12 de Octubre incluye 240 pacientes de micosis fungoide&#46; En el presente trabajo se revisan de modo retrospectivo las historias de seis de ellos&#44; que hab&#237;an sido sometidos a tratamiento con PUVA m&#225;s bexaroteno al margen del protocolo EORTC 21011&#44; que compara PUVA frente a PUVA m&#225;s bexaroteno&#46; El diagn&#243;stico de micosis fungoide se ha realizado en base a los criterios cl&#237;nico-patol&#243;gicos generalmente aceptados &#40;figs&#46; 1 y 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Estadio en placas previo al inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Paciente en estadio tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bexaroteno se inici&#243; en dosis de 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; con disminuciones sucesivas a 200&#44; 100 o 50 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span> si se alcanzaban niveles de toxicidad 3 seg&#250;n los CTCAE <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">&#40;</span>common toxicity criteria for adverse events&#41;</span>&#44; versi&#243;n 3&#46;0 &#40;http&#58;&#47;&#47;ctep&#46;info&#46;nih&#46;gov&#47;reporting&#47;ctc&#46;html&#44; http&#58;&#47;&#47;ctep&#46;cancer&#46;gov&#47;forms&#47;CTCAEv3&#46;pdf&#41;&#46; Antes de iniciar el tratamiento&#44; todos los pacientes tuvieron anal&#237;ticas normales&#46; En todos los casos se inici&#243; tratamiento con atorvastatina 10 mg&#47;12 h aproximadamente una semana antes del inicio del tratamiento con bexaroteno para prevenir hiperlipidemias&#46; La PUVA se aplic&#243; en 3 sesiones semanales&#46; La primera dosis fue de 2&#44;35 J&#47;cm <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; con aumentos progresivos hasta la aparici&#243;n de eritema o hasta un m&#225;ximo de 23&#44;5 J&#47;cm <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se defini&#243; enfermedad estable como un empeoramiento o mejor&#237;a de hasta un m&#225;ximo del 25 &#37; respecto a la extensi&#243;n de las lesiones antes del tratamiento&#44; respuesta menor a una mejor&#237;a entre el 25 y el 50 &#37;&#44; remisi&#243;n parcial &#40;RP&#41;&#44; a una mejor&#237;a de m&#225;s del 50 &#37; y remisi&#243;n completa &#40;RC&#41; a la desaparici&#243;n cl&#237;nica de lesiones&#46; Se defini&#243; la progresi&#243;n como un empeoramiento de m&#225;s del 25 &#37; o aparici&#243;n de lesiones tumorales en aquellos pacientes que no las tuvieran previamente&#46; El &#237;ndice de respuesta &#40;IR&#41; es la proporci&#243;n de pacientes que tuvieron RP o RC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron controles anal&#237;ticos a las 1&#44; 2 y 4 semanas tras el inicio del tratamiento y posteriormente cada mes&#46; Las pruebas de laboratorio inclu&#237;an an&#225;lisis sistem&#225;tico de sangre&#44; bioqu&#237;mica general con perfil hep&#225;tico&#44; perfil lip&#237;dico&#44; hormona tiroestimulante&#44; T<span class="elsevierStyleInf">4</span> libre&#44; amilasa y creatinfosfocinasa &#40;CPK&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">Los datos de nuestros 6 pacientes se encuentran resumidos en la tabla 1&#46; Ninguno hab&#237;a obtenido remisi&#243;n completa con los tratamientos utilizados previamente&#46; Con la combinaci&#243;n PUVA m&#225;s bexaroteno&#44; 5 de los 6 pacientes respondieron a tratamiento &#40;IR&#44; 83 &#37;&#59; 3 RC&#44; 2 RP&#41; &#40;figs&#46; 3 y 4&#41;&#46; De los que obtuvieron RC&#44; uno alcanz&#243; la remisi&#243;n a las 10 semanas de tratamiento &#40;paciente 6&#41; y los otros necesitaron 20 y 24 semanas para conseguir RC &#40;casos 4 y 5&#44; respectivamente&#41;&#46; El paciente 3 no respondi&#243; al tratamiento&#46; Ten&#237;a el 70 &#37; de superficie corporal afectada al inicio&#44; con 28&#46;500 leucocitos en sangre perif&#233;rica&#44; el 90 &#37; de los cuales eran linfocitos at&#237;picos&#46; Tras 3 meses de tratamiento&#44; las lesiones afectaban al 80 &#37; de la superficie corporal &#40;enfermedad estable seg&#250;n el criterio referido en material y m&#233;todos&#41;&#44; con muy poca mejor&#237;a de su afectaci&#243;n hematol&#243;gica&#46; En este caso&#44; se decidi&#243; asociar IFN-&#945;<span class="elsevierStyleInf">2a</span> al tratamiento &#40;3 MU&#44; 3 d&#237;as&#47;semana&#41; y 6 meses despu&#233;s ten&#237;a alrededor del 5 &#37; de superficie corporal afectada con 13&#46;000 leucocitos &#40;10&#46;000 de ellos at&#237;picos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Lesiones en remisi&#243;n parcial tras el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Remisi&#243;n parcial tras 12 semanas de iniciado el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los 2 pacientes en estadio tumoral respondieron al tratamiento&#46; En uno de ellos la respuesta se inici&#243; tras 3 meses de tratamiento y a los 6 meses desaparecieron los tumores y la mayor&#237;a de las placas &#40;50 &#37; de superficie corporal afectada antes del tratamiento y 2 &#37; al final del mismo&#41;&#46; En el otro&#44; a los 3 meses de tratamiento&#44; algunas placas y tumores estaban regresando &#40;se consider&#243; RP&#41;&#46; Tras 6 meses de tratamiento hab&#237;an desaparecido varios de los tumores&#44; dejando cicatrices residuales y otros se hab&#237;an transformado en placas&#46; Sin embargo&#44; a la vez que esto ocurr&#237;a&#44; algunos de los tumores no respondieron al tratamiento y brotaron nuevas lesiones en forma de placa y tumor&#44; lo que llev&#243; a calificarlo como progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La duraci&#243;n de la remisi&#243;n completa en los 3 pacientes en los que se consigui&#243; vari&#243; entre 2 y 14 semanas&#46; El paciente 4 recay&#243; a las 13 semanas de suspender la PUVA&#44; aunque se mantuvo el bexaroteno&#46; La paciente 5 rebrota unas 2 semanas despu&#233;s de que se suspenda o simplemente se disminuya la dosis de bexaroteno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la toxicidad&#44; todos los pacientes tuvieron hipertrigliceridemia &#40;cifra m&#225;xima alcanzada&#44; 1&#46;194 mg&#47;dl&#41;&#44; pero s&#243;lo en cuatro de ellos fue necesario ajustar la dosis de bexaroteno&#46; Cuando se sobrepasaba el nivel de cinco veces los valores m&#225;ximos normales de laboratorio&#44; se suspend&#237;a el bexaroteno&#44; se aumentaba la dosis de atorvastatina y se repet&#237;an an&#225;lisis semanales hasta que los niveles hab&#237;an quedado por debajo de 2&#44;5 veces el nivel m&#225;ximo normal de triglic&#233;ridos&#46; Posteriormente&#44; se reintroduc&#237;a el bexaroteno a una dosis menor &#40;ver material y m&#233;todos&#41;&#46; Cinco de los pacientes presentaron tambi&#233;n hipercolesterolemia&#44; pero los niveles no fueron suficientemente altos como para necesitar ajustar la dosis&#46; En cuatro de los pacientes fue necesario administrar suplementos de hormona tiroidea&#46; Dos de ellos tuvieron alteraci&#243;n de la bioqu&#237;mica hep&#225;tica y dos m&#225;s presentaron elevaci&#243;n de la CPK&#46; Uno de ellos tuvo&#44; adem&#225;s&#44; mialgias no incapacitantes &#40;aldolasa 10&#44;4 U&#47;dl&#44; lactato deshidrogenasa &#91;LDH&#93; normal&#41;&#44; que no indujeron modificaci&#243;n de la dosis ni la retirada de atorvastatina&#46; Las mialgias desaparecieron y la anal&#237;tica muscular se normaliz&#243; tras una bajada de bexaroteno justificada por hipertrigliceridemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">El impacto de la micosis fungoide sobre la esperanza de vida es escaso o incluso nulo en estadios iniciales &#40;Ia&#41; <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Ning&#250;n tratamiento ha demostrado hasta ahora que aumente la supervivencia de la micosis fungoide&#44; en gran parte debido a lo dif&#237;cil que resulta organizar ensayos cl&#237;nicos buscando supervivencia en una enfermedad cuya historia natural es muy prolongada&#46; En la actualidad se recomiendan tratamientos paliativos dirigidos fundamentalmente a mejorar la calidad de vida de los pacientes y a eliminar dentro de lo posible las lesiones que presenten&#46; Los tratamientos agresivos tipo poliquimioterapia deben estar reservados a estadios muy avanzados de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup"> 16</span>&#46; El grupo de linfomas de la EORTC ha propuesto una gu&#237;a de tratamiento de micosis fungoide que est&#225; pendiente de ser publicada &#40;Trautinger F&#44; Knobler R&#44; Willemze R&#44; et al&#46; EORTC guidelines for the treatment of mycosis fungoides&#47;S&#233;zary s&#237;ndrome&#46; Eur J Cancer&#44; in press&#41;&#46; En esta gu&#237;a&#44; el tratamiento con bexaroteno en monoterapia se considera un tratamiento de segunda l&#237;nea mientras que la PUVA est&#225; entre las terapias de primera l&#237;nea&#44; y una de las m&#225;s eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La micosis fungoide es una enfermedad de larga evoluci&#243;n que en la mayor&#237;a de los casos acaba rebrotando&#46; Como consecuencia de ello&#44; los tratamientos con PUVA en ocasiones son m&#250;ltiples&#44; elevando el riesgo de c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma y de envejecimiento cut&#225;neo&#46; Este hecho ha llevado a plantear distintas asociaciones de tratamiento que reduzcan estos riesgos&#44; que aumenten la eficacia del tratamiento o prolonguen el tiempo hasta la reca&#237;da&#46; La combinaci&#243;n de retinoides m&#225;s PUVA fue inicialmente utilizada por Thomsen et al <span class="elsevierStyleSup"> 17</span>&#44; demostrando que la asociaci&#243;n ahorraba sesiones de PUVA y disminu&#237;a la dosis total acumulada de radiaci&#243;n UVA necesaria para obtener la remisi&#243;n de la enfermedad&#44; aunque no observaron mejor&#237;a significativa de la eficacia comparando con PUVA en monoterapia &#40;RC del 72 y 73 &#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; La utilizaci&#243;n del tratamiento combinado de PUVA m&#225;s bexaroteno es actualmente experimental&#46; Se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico &#40;EORTC 21011&#41; comparando el tratamiento de PUVA frente a PUVA m&#225;s bexaroteno&#44; con el objetivo principal de ver si la combinaci&#243;n de ambos tratamientos ahorra dosis de radiaci&#243;n UVA&#46; Sin embargo&#44; existen al menos 6 referencias en la literatura m&#233;dica en las que se ha utilizado dicho tratamiento&#44; incluyendo un total de 24 pacientes <span class="elsevierStyleSup">18-21</span>&#46; En 13 de los casos publicados <span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;14</span> se han utilizado dosis bajas de bexaroteno &#40;75-150 mg&#47;d&#237;a&#41; en pacientes que hab&#237;an sido resistentes a otros tratamientos&#46; Estos autores refieren RC en 7 casos&#44; RP en cuatro&#44; y progresi&#243;n en 2 pacientes&#46; Los otros 11 casos <span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;13&#44;14</span> recibieron tratamiento con mayor dosis de bexaroteno &#40;entre 300 mg&#47;d&#237;a y 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&#44; obteniendo 2 RC&#44; 5 RP y cuatro no respuesta&#46; Obviamente&#44; la comparaci&#243;n entre ambos tipos de dosis bas&#225;ndonos en casos aislados o series muy cortas no aleatorizadas es puramente especulativa y no se pueden obtener conclusiones definitivas sobre qu&#233; tipo de tratamiento es mejor&#46; Nosotros nos decidimos por utilizar la dosis de 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a dado que es la dosis recomendada para el bexaroteno en monoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia del tratamiento en nuestros casos&#44; con 3 RC&#44; 2 RP sobre 6 casos supone un &#237;ndice de repuesta del 83 &#37;&#44; que es cercana a la publicada para el tratamiento con PUVA en monoterapia&#46; En el momento actual no hay estudios con significado estad&#237;stico suficiente como para comparar la eficacia de la PUVA frente a otros tratamientos&#46; En este sentido est&#225; pendiente de publicaci&#243;n un ensayo comparando PUVA frente a PUVA m&#225;s IFN-&#945; y el ensayo EORTC 21011&#46; En un futuro pr&#243;ximo podr&#225;n arrojar algo de luz sobre la comparaci&#243;n entre PUVA y PUVA m&#225;s bexaroteno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta interesante comentar el tiempo transcurrido en nuestros pacientes hasta obtener respuesta &#40;tabla 2&#41;&#46; Se obtuvo una mejor&#237;a del 50 &#37; de lesiones cut&#225;neas &#40;RP&#41; en 2 pacientes en el primer mes y en otros tres tras 3 meses de tratamiento&#46; Por otra parte&#44; un paciente que ten&#237;a menos del 10 &#37; de la superficie corporal afectada se mantuvo en RC tras 10 semanas de tratamiento&#46; Los otros necesitaron 20 y 24 semanas&#44; respectivamente&#44; para conseguirlo&#46; En las series publicadas resulta dif&#237;cil diferenciar el inicio de respuesta y la obtenci&#243;n de RC&#44; y est&#225;n publicadas respuestas entre 5 semanas y 6 meses&#46; Una de las series m&#225;s largas <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; con 8 pacientes y dosis baja de bexaroteno&#44; refiere que la respuesta se inicia entre la quinta y sexta semanas despu&#233;s del comienzo del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Al paciente 3 se le administr&#243; tratamiento con PUVA m&#225;s bexaroteno s&#243;lo durante 3 meses dada su situaci&#243;n hematol&#243;gica &#40;sezaremia por encima de 25&#46;000&#41; y cut&#225;nea &#40;con aumento del 70 al 80 &#37; de afectaci&#243;n corporal tras 3 meses de tratamiento&#41;&#46; Nos planteamos el riesgo de mantener este tratamiento y asociamos IFN-&#945;<span class="elsevierStyleInf">2a</span> &#40;3 MU&#44; 3 d&#237;as&#47;semana&#41; al tratamiento previo&#46; No sabemos qu&#233; hubiera pasado&#44; teniendo en cuenta que el inicio de la respuesta puede ser m&#225;s tard&#237;o&#44; pero el hecho es que se obtuvo una mejor&#237;a clara de su estado&#44; con menos del 6 &#37; de superficie corporal afectada y sezaremia de 10&#46;000&#47;mm <span class="elsevierStyleSup">3</span> tras 6 meses del triple tratamiento&#46; McGinnis et al <span class="elsevierStyleSup">19</span> publicaron la asociaci&#243;n de PUVA m&#225;s bexaroteno m&#225;s tratamiento previo en micosis fungoide avanzada y s&#237;ndrome S&#233;zary que no hab&#237;an respondido a una combinaci&#243;n de diversos tratamientos &#40;IFN&#44; fotof&#233;resis o bexaroteno&#41;&#46; Estos autores obtuvieron remisiones totales &#40;3 de 5 casos&#41; o parciales &#40;2 de 5 casos&#41;&#46; En este trabajo&#44; los autores proponen que la asociaci&#243;n de esta combinaci&#243;n tiene un efecto sin&#233;rgico con el resto de los tratamientos y piensan que el bexaroteno podr&#237;a funcionar como un cebador que sensibilizar&#237;a las c&#233;lulas T malignas a sufrir apoptosis inducida por la radiaci&#243;n UVA <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes inducidos por bexaroteno en monoterapia son hipertrigliceridemia &#40;82 &#37;&#41;&#44; hipercolesterolemia &#40;30 &#37;&#41;&#44; hipotiroidismo &#40;74 &#37;&#41;&#44; neutropenia &#40;41 &#37;&#41;&#44; descamaci&#243;n generalizada &#40;37 &#37;&#41;&#44; leucopenia &#40;27 &#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de LDH &#40;26 &#37;&#41; cefalea &#40;26 &#37;&#41; e hipercolesterolemia &#40;22 &#37;&#41;&#46; Otros efectos secundarios afectan a menos del 20 &#37; de los pacientes <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La toxicidad relacionada con el tratamiento en nuestros pacientes no parece mayor que en aqu&#233;llos a los que se les dan ambos tratamientos por separado&#46; Por otra parte&#44; ninguno de nuestros pacientes sufri&#243; quemaduras por PUVA&#46; La toxicidad por radiaci&#243;n UVA no parece aumentada con el uso de bexaroteno&#46; Talpur et al <span class="elsevierStyleSup">20</span> publicaron fotosensibilidad en 1 de 70 casos tratados con bexaroteno como monoterapia&#46; Sin embargo&#44; Singh y Lebwohl <span class="elsevierStyleSup">12</span> realizaron fototest antes y despu&#233;s de la ingesta de bexaroteno&#44; demostrando que su uso no induce cambios en la respuesta a la luz ultravioleta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En uno de los pocos estudios aleatorizados publicados sobre micosis fungoide&#44; Stadler et al <span class="elsevierStyleSup">21</span> demostraron que la asociaci&#243;n PUVA m&#225;s IFN era significativamente m&#225;s eficaz que la de IFN m&#225;s acitretino&#46; Se ha publicado que el tratamiento con PUVA m&#225;s IFN obtiene un &#237;ndice de respuestas del 90 &#37;&#44; con el 62 &#37; de remisiones completas&#46; De nuevo&#44; las cifras son similares a las de la PUVA sola o la combinaci&#243;n de PUVA m&#225;s bexaroteno y no hay estudios aleatorizados publicados que nos orienten hacia cu&#225;l es el mejor tratamiento de la micosis fungoide&#46; Los efectos secundarios pueden orientarnos en nuestra decisi&#243;n&#46; La alteraci&#243;n m&#225;s preocupante del uso de bexaroteno es la hiperlipidemia&#44; con el potencial riesgo de pancreatitis &#40;4 &#37; en el estudio de Talpur et al <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#41;&#44; aunque el uso juicioso de las gu&#237;as de manejo de bexaroteno&#44; con controles repetidos&#44; probablemente hagan a&#250;n m&#225;s infrecuente esta complicaci&#243;n&#46; En breve se publicar&#225; una nueva gu&#237;a de manejo &#40;C Assaf et al&#46; Minimising Adverse Side Effects of Oral Bexarotene in Cutaneous T-Cell Lymphoma&#58; an Expert Opinion&#46; Br J Dermatol&#44; en prensa&#41;&#46; Por el contrario&#44; el tratamiento con IFN produce menos alteraciones en el perfil lip&#237;dico y mayor alteraci&#243;n hematol&#243;gica&#46; La calidad de vida del paciente&#44; con fiebre&#44; mialgias&#44; astenia&#44; etc&#46;&#44; se resiente m&#225;s que con el uso de bexaroteno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; consideramos que el tratamiento de micosis fungoide con PUVA m&#225;s bexaroteno es eficaz y seguro&#46; Ser&#225; necesario esperar a la publicaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos para verificar si existen evidencias suficientes para recomendar esta asociaci&#243;n&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Declaraci&#243;n de conflicto de intereses Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Correspondencia&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">Pablo L&#46; Ortiz-Romero&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46;<br></br> Hospital Universitario 12 de Octubre&#46;<br></br> Planta baja Hospital Materno-Infantil&#46; Ctra&#46; de Andaluc&#237;a&#44; km 5&#44;400&#46; 28041 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> portiz&#46;hdoc&#64;salud&#46;madrid&#46;org</p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 20 de marzo de 2006&#46;<br></br> Aceptado el 24 de abril de 2006&#46;</p>"
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Tratamiento de micosis fungoide con PUVA más bexaroteno
Treatment of mycosis fungoides with PUVA and bexarotene.
Pablo L Ortiz-Romeroa, Mª Elena Sánchez-Largoa, Henar Sanza, Diana García-Romeroa, Belén Rosalesa, Ricardo Valverdea, Itzíar Arruea, Isabel Poloa, Diana Ruizb, Jesús Fernández-Herrerab, Francisco Vanaclochaa
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCION</p><p class="elsevierStylePara">La micosis fungoide es el tipo m&#225;s frecuente de linfoma cut&#225;neo de c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En la actualidad los tratamientos utilizados para la micosis fungoide son m&#250;ltiples y var&#237;an seg&#250;n el estadio de la enfermedad&#46; En muchas ocasiones es necesario individualizar las terap&#233;uticas utilizadas&#46; La fotoquimioterapia &#40;psoraleno y radiaci&#243;n ultravioleta A&#44; PUVA&#41; es un tratamiento utilizado para la micosis fungoide desde hace casi 30 a&#241;os&#46; La PUVA est&#225; especialmente indicada para la micosis fungoide con lesiones en mancha&#47;placa&#44; con unos &#237;ndices de respuesta de alrededor del 80 &#37; en estadio Ia y del 60 &#37; en estadio Ib <span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; Habitualmente se realizan 2 o 3 sesiones de PUVA por semana&#44; iniciando el tratamiento con dosis bajas de radiaci&#243;n ultravioleta A &#40;UVA&#41; que posteriormente se incrementan hasta conseguir la dosis m&#225;xima tolerada&#46; El esquema terap&#233;utico se mantiene hasta conseguir la desaparici&#243;n de las lesiones cut&#225;neas o hasta la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Para evitar el riesgo de c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma es preferible no sobrepasar una dosis acumulada de 1&#46;200 J&#47;cm <span class="elsevierStyleSup">2</span> y no se recomienda tratamiento de mantenimiento <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Las lesiones tumorales no suelen responder a la PUVA dada la limitada capacidad de penetraci&#243;n en la piel de la radiaci&#243;n UVA&#46; Por otra parte&#44; las flexuras y las plantas de los pies son zonas ocultas para la radiaci&#243;n UVA &#40;zonas <span class="elsevierStyleItalic">santuario</span>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; es conocido que las c&#233;lulas de la micosis fungoide est&#225;n circulando por toda la econom&#237;a desde fases muy iniciales de la enfermedad&#46; Estas &#250;ltimas razones han estimulado el uso combinado de tratamientos sist&#233;micos &#40;acitretino&#44; interfer&#243;n &#91;IFN&#93; o bexaroteno&#41; para intentar aumentar la eficacia y&#47;o disminuir las dosis acumuladas de PUVA necesarias para el tratamiento de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bexaroteno es un agonista selectivo de los receptores nucleares RXR&#46; Atraviesa f&#225;cilmente la membrana celular&#46; Una vez en el citoplasma se une a CRABP-I y CRABP-II para entrar en el n&#250;cleo&#44; donde interact&#250;a con sus receptores espec&#237;ficos &#40;RXR&#41; que pertenecen a la superfamilia de los receptores intranucleares de hormonas esteroideas&#44; tiroxina &#40;T<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#44; vitamina D y receptor activado de proliferaci&#243;n de peroxisomas&#46; El bexaroteno ha sido recientemente aprobado en Europa para el tratamiento de la micosis fungoide avanzada &#40;estadios IIb a IVb&#41;&#46; En monoterapia&#44; los &#237;ndices de respuesta est&#225;n alrededor del 55 &#37; en estadios precoces &#40;Ia-IIa&#41; y del 45 &#37; en estadios avanzados &#40;IIb-IVb&#41;&#46; La seguridad es elevada&#44; pero la mayor&#237;a de los pacientes requieren tratamiento para la hiperlipidemia y el hipotiroidismo central que frecuentemente aparecen&#46; Se usa habitualmente en dosis de 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup"> 2</span>&#47;d&#237;a y se puede continuar de modo indefinido en aquellos pacientes que respondan <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; No se conoce bien el mecanismo de acci&#243;n por el cual el bexaroteno es &#250;til en la micosis fungoide&#46; El bexaroteno en concentraciones cl&#237;nicamente relevantes causa apoptosis de las l&#237;neas de LCCT en asociaci&#243;n con caspasa 3 y rotura de poli-ADP ribosa polimerasa as&#237; como inhibici&#243;n de RXR alfa&#44; RAR alfa y survivina&#46; No causa efecto obvio sobre la expresi&#243;n de Fas&#47;Fas ligando o bcl2 en l&#237;neas celulares&#46; Adem&#225;s&#44; es capaz de inducir expresi&#243;n de receptores de alta y baja afinidad de interleucina 2 &#40;IL-2&#41; en l&#237;neas de micosis fungoide&#44; lo que podr&#237;a aumentar la sensibilidad de las c&#233;lulas al tratamiento con &#40;DAB&#41;&#47;IL-2 &#40;prote&#237;na quim&#233;rica que fusiona la interleucina 2 con la toxina dift&#233;rica&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento actual se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico comparando PUVA frente a PUVA m&#225;s bexaroteno&#46; Este ensayo ha sido promovido por el grupo de linfomas de la European Organization for Research and Treatment of Cancer &#40;EORTC&#41; &#40;ensayo 21011 de la EORTC&#44; www&#46;eortc&#46;be&#41; para ver si la combinaci&#243;n es capaz de ahorrar radiaci&#243;n UVA y aumentar el tiempo hasta la reca&#237;da&#46; En la literatura especializada existen publicados un total de 24 casos a los que se les ha aplicado de modo combinado estos dos tratamientos de micosis fungoide fuera de ensayos cl&#237;nicos <span class="elsevierStyleSup">9-14</span>&#46; En el presente trabajo presentamos nuestra experiencia en el uso combinado de PUVA y bexaroteno en 6 casos&#46; Aunque nuestro hospital est&#225; participando en el ensayo EORTC 21011&#44; en los casos que se presentan el tratamiento ha sido administrado al margen del citado ensayo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PACIENTES&#44; MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara">La base de datos de micosis fungoide del Hospital 12 de Octubre incluye 240 pacientes de micosis fungoide&#46; En el presente trabajo se revisan de modo retrospectivo las historias de seis de ellos&#44; que hab&#237;an sido sometidos a tratamiento con PUVA m&#225;s bexaroteno al margen del protocolo EORTC 21011&#44; que compara PUVA frente a PUVA m&#225;s bexaroteno&#46; El diagn&#243;stico de micosis fungoide se ha realizado en base a los criterios cl&#237;nico-patol&#243;gicos generalmente aceptados &#40;figs&#46; 1 y 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Estadio en placas previo al inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Paciente en estadio tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bexaroteno se inici&#243; en dosis de 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; con disminuciones sucesivas a 200&#44; 100 o 50 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span> si se alcanzaban niveles de toxicidad 3 seg&#250;n los CTCAE <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">&#40;</span>common toxicity criteria for adverse events&#41;</span>&#44; versi&#243;n 3&#46;0 &#40;http&#58;&#47;&#47;ctep&#46;info&#46;nih&#46;gov&#47;reporting&#47;ctc&#46;html&#44; http&#58;&#47;&#47;ctep&#46;cancer&#46;gov&#47;forms&#47;CTCAEv3&#46;pdf&#41;&#46; Antes de iniciar el tratamiento&#44; todos los pacientes tuvieron anal&#237;ticas normales&#46; En todos los casos se inici&#243; tratamiento con atorvastatina 10 mg&#47;12 h aproximadamente una semana antes del inicio del tratamiento con bexaroteno para prevenir hiperlipidemias&#46; La PUVA se aplic&#243; en 3 sesiones semanales&#46; La primera dosis fue de 2&#44;35 J&#47;cm <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; con aumentos progresivos hasta la aparici&#243;n de eritema o hasta un m&#225;ximo de 23&#44;5 J&#47;cm <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se defini&#243; enfermedad estable como un empeoramiento o mejor&#237;a de hasta un m&#225;ximo del 25 &#37; respecto a la extensi&#243;n de las lesiones antes del tratamiento&#44; respuesta menor a una mejor&#237;a entre el 25 y el 50 &#37;&#44; remisi&#243;n parcial &#40;RP&#41;&#44; a una mejor&#237;a de m&#225;s del 50 &#37; y remisi&#243;n completa &#40;RC&#41; a la desaparici&#243;n cl&#237;nica de lesiones&#46; Se defini&#243; la progresi&#243;n como un empeoramiento de m&#225;s del 25 &#37; o aparici&#243;n de lesiones tumorales en aquellos pacientes que no las tuvieran previamente&#46; El &#237;ndice de respuesta &#40;IR&#41; es la proporci&#243;n de pacientes que tuvieron RP o RC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron controles anal&#237;ticos a las 1&#44; 2 y 4 semanas tras el inicio del tratamiento y posteriormente cada mes&#46; Las pruebas de laboratorio inclu&#237;an an&#225;lisis sistem&#225;tico de sangre&#44; bioqu&#237;mica general con perfil hep&#225;tico&#44; perfil lip&#237;dico&#44; hormona tiroestimulante&#44; T<span class="elsevierStyleInf">4</span> libre&#44; amilasa y creatinfosfocinasa &#40;CPK&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">Los datos de nuestros 6 pacientes se encuentran resumidos en la tabla 1&#46; Ninguno hab&#237;a obtenido remisi&#243;n completa con los tratamientos utilizados previamente&#46; Con la combinaci&#243;n PUVA m&#225;s bexaroteno&#44; 5 de los 6 pacientes respondieron a tratamiento &#40;IR&#44; 83 &#37;&#59; 3 RC&#44; 2 RP&#41; &#40;figs&#46; 3 y 4&#41;&#46; De los que obtuvieron RC&#44; uno alcanz&#243; la remisi&#243;n a las 10 semanas de tratamiento &#40;paciente 6&#41; y los otros necesitaron 20 y 24 semanas para conseguir RC &#40;casos 4 y 5&#44; respectivamente&#41;&#46; El paciente 3 no respondi&#243; al tratamiento&#46; Ten&#237;a el 70 &#37; de superficie corporal afectada al inicio&#44; con 28&#46;500 leucocitos en sangre perif&#233;rica&#44; el 90 &#37; de los cuales eran linfocitos at&#237;picos&#46; Tras 3 meses de tratamiento&#44; las lesiones afectaban al 80 &#37; de la superficie corporal &#40;enfermedad estable seg&#250;n el criterio referido en material y m&#233;todos&#41;&#44; con muy poca mejor&#237;a de su afectaci&#243;n hematol&#243;gica&#46; En este caso&#44; se decidi&#243; asociar IFN-&#945;<span class="elsevierStyleInf">2a</span> al tratamiento &#40;3 MU&#44; 3 d&#237;as&#47;semana&#41; y 6 meses despu&#233;s ten&#237;a alrededor del 5 &#37; de superficie corporal afectada con 13&#46;000 leucocitos &#40;10&#46;000 de ellos at&#237;picos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Lesiones en remisi&#243;n parcial tras el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Remisi&#243;n parcial tras 12 semanas de iniciado el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los 2 pacientes en estadio tumoral respondieron al tratamiento&#46; En uno de ellos la respuesta se inici&#243; tras 3 meses de tratamiento y a los 6 meses desaparecieron los tumores y la mayor&#237;a de las placas &#40;50 &#37; de superficie corporal afectada antes del tratamiento y 2 &#37; al final del mismo&#41;&#46; En el otro&#44; a los 3 meses de tratamiento&#44; algunas placas y tumores estaban regresando &#40;se consider&#243; RP&#41;&#46; Tras 6 meses de tratamiento hab&#237;an desaparecido varios de los tumores&#44; dejando cicatrices residuales y otros se hab&#237;an transformado en placas&#46; Sin embargo&#44; a la vez que esto ocurr&#237;a&#44; algunos de los tumores no respondieron al tratamiento y brotaron nuevas lesiones en forma de placa y tumor&#44; lo que llev&#243; a calificarlo como progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La duraci&#243;n de la remisi&#243;n completa en los 3 pacientes en los que se consigui&#243; vari&#243; entre 2 y 14 semanas&#46; El paciente 4 recay&#243; a las 13 semanas de suspender la PUVA&#44; aunque se mantuvo el bexaroteno&#46; La paciente 5 rebrota unas 2 semanas despu&#233;s de que se suspenda o simplemente se disminuya la dosis de bexaroteno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la toxicidad&#44; todos los pacientes tuvieron hipertrigliceridemia &#40;cifra m&#225;xima alcanzada&#44; 1&#46;194 mg&#47;dl&#41;&#44; pero s&#243;lo en cuatro de ellos fue necesario ajustar la dosis de bexaroteno&#46; Cuando se sobrepasaba el nivel de cinco veces los valores m&#225;ximos normales de laboratorio&#44; se suspend&#237;a el bexaroteno&#44; se aumentaba la dosis de atorvastatina y se repet&#237;an an&#225;lisis semanales hasta que los niveles hab&#237;an quedado por debajo de 2&#44;5 veces el nivel m&#225;ximo normal de triglic&#233;ridos&#46; Posteriormente&#44; se reintroduc&#237;a el bexaroteno a una dosis menor &#40;ver material y m&#233;todos&#41;&#46; Cinco de los pacientes presentaron tambi&#233;n hipercolesterolemia&#44; pero los niveles no fueron suficientemente altos como para necesitar ajustar la dosis&#46; En cuatro de los pacientes fue necesario administrar suplementos de hormona tiroidea&#46; Dos de ellos tuvieron alteraci&#243;n de la bioqu&#237;mica hep&#225;tica y dos m&#225;s presentaron elevaci&#243;n de la CPK&#46; Uno de ellos tuvo&#44; adem&#225;s&#44; mialgias no incapacitantes &#40;aldolasa 10&#44;4 U&#47;dl&#44; lactato deshidrogenasa &#91;LDH&#93; normal&#41;&#44; que no indujeron modificaci&#243;n de la dosis ni la retirada de atorvastatina&#46; Las mialgias desaparecieron y la anal&#237;tica muscular se normaliz&#243; tras una bajada de bexaroteno justificada por hipertrigliceridemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">El impacto de la micosis fungoide sobre la esperanza de vida es escaso o incluso nulo en estadios iniciales &#40;Ia&#41; <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Ning&#250;n tratamiento ha demostrado hasta ahora que aumente la supervivencia de la micosis fungoide&#44; en gran parte debido a lo dif&#237;cil que resulta organizar ensayos cl&#237;nicos buscando supervivencia en una enfermedad cuya historia natural es muy prolongada&#46; En la actualidad se recomiendan tratamientos paliativos dirigidos fundamentalmente a mejorar la calidad de vida de los pacientes y a eliminar dentro de lo posible las lesiones que presenten&#46; Los tratamientos agresivos tipo poliquimioterapia deben estar reservados a estadios muy avanzados de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup"> 16</span>&#46; El grupo de linfomas de la EORTC ha propuesto una gu&#237;a de tratamiento de micosis fungoide que est&#225; pendiente de ser publicada &#40;Trautinger F&#44; Knobler R&#44; Willemze R&#44; et al&#46; EORTC guidelines for the treatment of mycosis fungoides&#47;S&#233;zary s&#237;ndrome&#46; Eur J Cancer&#44; in press&#41;&#46; En esta gu&#237;a&#44; el tratamiento con bexaroteno en monoterapia se considera un tratamiento de segunda l&#237;nea mientras que la PUVA est&#225; entre las terapias de primera l&#237;nea&#44; y una de las m&#225;s eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La micosis fungoide es una enfermedad de larga evoluci&#243;n que en la mayor&#237;a de los casos acaba rebrotando&#46; Como consecuencia de ello&#44; los tratamientos con PUVA en ocasiones son m&#250;ltiples&#44; elevando el riesgo de c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma y de envejecimiento cut&#225;neo&#46; Este hecho ha llevado a plantear distintas asociaciones de tratamiento que reduzcan estos riesgos&#44; que aumenten la eficacia del tratamiento o prolonguen el tiempo hasta la reca&#237;da&#46; La combinaci&#243;n de retinoides m&#225;s PUVA fue inicialmente utilizada por Thomsen et al <span class="elsevierStyleSup"> 17</span>&#44; demostrando que la asociaci&#243;n ahorraba sesiones de PUVA y disminu&#237;a la dosis total acumulada de radiaci&#243;n UVA necesaria para obtener la remisi&#243;n de la enfermedad&#44; aunque no observaron mejor&#237;a significativa de la eficacia comparando con PUVA en monoterapia &#40;RC del 72 y 73 &#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; La utilizaci&#243;n del tratamiento combinado de PUVA m&#225;s bexaroteno es actualmente experimental&#46; Se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico &#40;EORTC 21011&#41; comparando el tratamiento de PUVA frente a PUVA m&#225;s bexaroteno&#44; con el objetivo principal de ver si la combinaci&#243;n de ambos tratamientos ahorra dosis de radiaci&#243;n UVA&#46; Sin embargo&#44; existen al menos 6 referencias en la literatura m&#233;dica en las que se ha utilizado dicho tratamiento&#44; incluyendo un total de 24 pacientes <span class="elsevierStyleSup">18-21</span>&#46; En 13 de los casos publicados <span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;14</span> se han utilizado dosis bajas de bexaroteno &#40;75-150 mg&#47;d&#237;a&#41; en pacientes que hab&#237;an sido resistentes a otros tratamientos&#46; Estos autores refieren RC en 7 casos&#44; RP en cuatro&#44; y progresi&#243;n en 2 pacientes&#46; Los otros 11 casos <span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;13&#44;14</span> recibieron tratamiento con mayor dosis de bexaroteno &#40;entre 300 mg&#47;d&#237;a y 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&#44; obteniendo 2 RC&#44; 5 RP y cuatro no respuesta&#46; Obviamente&#44; la comparaci&#243;n entre ambos tipos de dosis bas&#225;ndonos en casos aislados o series muy cortas no aleatorizadas es puramente especulativa y no se pueden obtener conclusiones definitivas sobre qu&#233; tipo de tratamiento es mejor&#46; Nosotros nos decidimos por utilizar la dosis de 300 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a dado que es la dosis recomendada para el bexaroteno en monoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia del tratamiento en nuestros casos&#44; con 3 RC&#44; 2 RP sobre 6 casos supone un &#237;ndice de repuesta del 83 &#37;&#44; que es cercana a la publicada para el tratamiento con PUVA en monoterapia&#46; En el momento actual no hay estudios con significado estad&#237;stico suficiente como para comparar la eficacia de la PUVA frente a otros tratamientos&#46; En este sentido est&#225; pendiente de publicaci&#243;n un ensayo comparando PUVA frente a PUVA m&#225;s IFN-&#945; y el ensayo EORTC 21011&#46; En un futuro pr&#243;ximo podr&#225;n arrojar algo de luz sobre la comparaci&#243;n entre PUVA y PUVA m&#225;s bexaroteno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta interesante comentar el tiempo transcurrido en nuestros pacientes hasta obtener respuesta &#40;tabla 2&#41;&#46; Se obtuvo una mejor&#237;a del 50 &#37; de lesiones cut&#225;neas &#40;RP&#41; en 2 pacientes en el primer mes y en otros tres tras 3 meses de tratamiento&#46; Por otra parte&#44; un paciente que ten&#237;a menos del 10 &#37; de la superficie corporal afectada se mantuvo en RC tras 10 semanas de tratamiento&#46; Los otros necesitaron 20 y 24 semanas&#44; respectivamente&#44; para conseguirlo&#46; En las series publicadas resulta dif&#237;cil diferenciar el inicio de respuesta y la obtenci&#243;n de RC&#44; y est&#225;n publicadas respuestas entre 5 semanas y 6 meses&#46; Una de las series m&#225;s largas <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; con 8 pacientes y dosis baja de bexaroteno&#44; refiere que la respuesta se inicia entre la quinta y sexta semanas despu&#233;s del comienzo del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v97n05-13090115tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Al paciente 3 se le administr&#243; tratamiento con PUVA m&#225;s bexaroteno s&#243;lo durante 3 meses dada su situaci&#243;n hematol&#243;gica &#40;sezaremia por encima de 25&#46;000&#41; y cut&#225;nea &#40;con aumento del 70 al 80 &#37; de afectaci&#243;n corporal tras 3 meses de tratamiento&#41;&#46; Nos planteamos el riesgo de mantener este tratamiento y asociamos IFN-&#945;<span class="elsevierStyleInf">2a</span> &#40;3 MU&#44; 3 d&#237;as&#47;semana&#41; al tratamiento previo&#46; No sabemos qu&#233; hubiera pasado&#44; teniendo en cuenta que el inicio de la respuesta puede ser m&#225;s tard&#237;o&#44; pero el hecho es que se obtuvo una mejor&#237;a clara de su estado&#44; con menos del 6 &#37; de superficie corporal afectada y sezaremia de 10&#46;000&#47;mm <span class="elsevierStyleSup">3</span> tras 6 meses del triple tratamiento&#46; McGinnis et al <span class="elsevierStyleSup">19</span> publicaron la asociaci&#243;n de PUVA m&#225;s bexaroteno m&#225;s tratamiento previo en micosis fungoide avanzada y s&#237;ndrome S&#233;zary que no hab&#237;an respondido a una combinaci&#243;n de diversos tratamientos &#40;IFN&#44; fotof&#233;resis o bexaroteno&#41;&#46; Estos autores obtuvieron remisiones totales &#40;3 de 5 casos&#41; o parciales &#40;2 de 5 casos&#41;&#46; En este trabajo&#44; los autores proponen que la asociaci&#243;n de esta combinaci&#243;n tiene un efecto sin&#233;rgico con el resto de los tratamientos y piensan que el bexaroteno podr&#237;a funcionar como un cebador que sensibilizar&#237;a las c&#233;lulas T malignas a sufrir apoptosis inducida por la radiaci&#243;n UVA <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes inducidos por bexaroteno en monoterapia son hipertrigliceridemia &#40;82 &#37;&#41;&#44; hipercolesterolemia &#40;30 &#37;&#41;&#44; hipotiroidismo &#40;74 &#37;&#41;&#44; neutropenia &#40;41 &#37;&#41;&#44; descamaci&#243;n generalizada &#40;37 &#37;&#41;&#44; leucopenia &#40;27 &#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de LDH &#40;26 &#37;&#41; cefalea &#40;26 &#37;&#41; e hipercolesterolemia &#40;22 &#37;&#41;&#46; Otros efectos secundarios afectan a menos del 20 &#37; de los pacientes <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La toxicidad relacionada con el tratamiento en nuestros pacientes no parece mayor que en aqu&#233;llos a los que se les dan ambos tratamientos por separado&#46; Por otra parte&#44; ninguno de nuestros pacientes sufri&#243; quemaduras por PUVA&#46; La toxicidad por radiaci&#243;n UVA no parece aumentada con el uso de bexaroteno&#46; Talpur et al <span class="elsevierStyleSup">20</span> publicaron fotosensibilidad en 1 de 70 casos tratados con bexaroteno como monoterapia&#46; Sin embargo&#44; Singh y Lebwohl <span class="elsevierStyleSup">12</span> realizaron fototest antes y despu&#233;s de la ingesta de bexaroteno&#44; demostrando que su uso no induce cambios en la respuesta a la luz ultravioleta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En uno de los pocos estudios aleatorizados publicados sobre micosis fungoide&#44; Stadler et al <span class="elsevierStyleSup">21</span> demostraron que la asociaci&#243;n PUVA m&#225;s IFN era significativamente m&#225;s eficaz que la de IFN m&#225;s acitretino&#46; Se ha publicado que el tratamiento con PUVA m&#225;s IFN obtiene un &#237;ndice de respuestas del 90 &#37;&#44; con el 62 &#37; de remisiones completas&#46; De nuevo&#44; las cifras son similares a las de la PUVA sola o la combinaci&#243;n de PUVA m&#225;s bexaroteno y no hay estudios aleatorizados publicados que nos orienten hacia cu&#225;l es el mejor tratamiento de la micosis fungoide&#46; Los efectos secundarios pueden orientarnos en nuestra decisi&#243;n&#46; La alteraci&#243;n m&#225;s preocupante del uso de bexaroteno es la hiperlipidemia&#44; con el potencial riesgo de pancreatitis &#40;4 &#37; en el estudio de Talpur et al <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#41;&#44; aunque el uso juicioso de las gu&#237;as de manejo de bexaroteno&#44; con controles repetidos&#44; probablemente hagan a&#250;n m&#225;s infrecuente esta complicaci&#243;n&#46; En breve se publicar&#225; una nueva gu&#237;a de manejo &#40;C Assaf et al&#46; Minimising Adverse Side Effects of Oral Bexarotene in Cutaneous T-Cell Lymphoma&#58; an Expert Opinion&#46; Br J Dermatol&#44; en prensa&#41;&#46; Por el contrario&#44; el tratamiento con IFN produce menos alteraciones en el perfil lip&#237;dico y mayor alteraci&#243;n hematol&#243;gica&#46; La calidad de vida del paciente&#44; con fiebre&#44; mialgias&#44; astenia&#44; etc&#46;&#44; se resiente m&#225;s que con el uso de bexaroteno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; consideramos que el tratamiento de micosis fungoide con PUVA m&#225;s bexaroteno es eficaz y seguro&#46; Ser&#225; necesario esperar a la publicaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos para verificar si existen evidencias suficientes para recomendar esta asociaci&#243;n&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Declaraci&#243;n de conflicto de intereses Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Correspondencia&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">Pablo L&#46; Ortiz-Romero&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46;<br></br> Hospital Universitario 12 de Octubre&#46;<br></br> Planta baja Hospital Materno-Infantil&#46; Ctra&#46; de Andaluc&#237;a&#44; km 5&#44;400&#46; 28041 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> portiz&#46;hdoc&#64;salud&#46;madrid&#46;org</p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 20 de marzo de 2006&#46;<br></br> Aceptado el 24 de abril de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 22 10 32
2024 Octubre 171 47 218
2024 Septiembre 183 28 211
2024 Agosto 272 63 335
2024 Julio 289 36 325
2024 Junio 229 34 263
2024 Mayo 263 44 307
2024 Abril 219 28 247
2024 Marzo 167 37 204
2024 Febrero 260 34 294
2024 Enero 397 36 433
2023 Diciembre 363 22 385
2023 Noviembre 192 33 225
2023 Octubre 144 30 174
2023 Septiembre 168 30 198
2023 Agosto 160 23 183
2023 Julio 167 39 206
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2023 Mayo 141 35 176
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2023 Enero 126 17 143
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2022 Noviembre 164 37 201
2022 Octubre 148 46 194
2022 Septiembre 102 45 147
2022 Agosto 102 48 150
2022 Julio 122 41 163
2022 Junio 165 31 196
2022 Mayo 139 36 175
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2022 Enero 228 43 271
2021 Diciembre 122 41 163
2021 Noviembre 140 57 197
2021 Octubre 126 70 196
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2021 Agosto 142 40 182
2021 Julio 136 43 179
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2020 Octubre 108 30 138
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2019 Agosto 6 6 12
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2017 Enero 463 19 482
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2016 Abril 8 2 10
2016 Marzo 6 3 9
2016 Febrero 6 6 12
2016 Enero 8 22 30
2015 Diciembre 9 24 33
2015 Noviembre 17 20 37
2015 Octubre 17 32 49
2015 Septiembre 8 30 38
2015 Agosto 8 17 25
2015 Julio 223 4 227
2015 Junio 193 23 216
2015 Mayo 211 20 231
2015 Abril 186 19 205
2015 Marzo 196 6 202
2015 Febrero 212 5 217
2015 Enero 226 8 234
2014 Diciembre 377 6 383
2014 Noviembre 406 11 417
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2013 Septiembre 259 43 302
2013 Agosto 250 74 324
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