Ocronosis endógena: descripción de un caso
Endogenous ochronosis: a case description.
Leído
44036
Vecesse ha leído el artículo
6314
Total PDF
37722
Total HTML
Compartir estadísticas
array:19 [ "pii" => "13080240" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/S0001-7310(05)73125-2" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-10-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2005;96:525-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 21095 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 3 "HTML" => 17141 "PDF" => 3951 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13080241" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/S0001-7310(05)73126-4" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-10-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2005;96:529-30" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4684 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 3 "HTML" => 3684 "PDF" => 997 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Distrofia simpática refleja: descripción de un caso con lesiones cutáneas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "529" "paginaFinal" => "530" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Reflex sympathetic dystrophy: description of a case with skin lesions." ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080241fig01.jpg" "Alto" => 1275 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 1146044 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Coloración eritematosa violácea en el dorso del pie izquerdo, con edema y úlceras superficiales lineales y otras ovaladas." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Aránzazu Vergara, María J Isarría, María Prado Sánchez-Caminero, Aurora Guerra" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Aránzazu" "apellidos" => "Vergara" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "María J" "apellidos" => "Isarría" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Prado Sánchez-Caminero" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Aurora" "apellidos" => "Guerra" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13080241?idApp=UINPBA000044" "url" => "/00017310/0000009600000008/v0_201507151154/13080241/v0_201507151155/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13080239" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/S0001-7310(05)73124-0" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-10-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2005;96:522-4" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 5690 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 3 "HTML" => 4069 "PDF" => 1618 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Escrofuloderma de larga evolución" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "522" "paginaFinal" => "524" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Long-standing scrofuloderma." ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080239fig01.jpg" "Alto" => 567 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 479226 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Cicatriz supurativa en el muslo izquierdo." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Elena Roche, María L García-Melgares, Juan J Vilata, José M Fortea" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Elena" "apellidos" => "Roche" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "María L" "apellidos" => "García-Melgares" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Juan J" "apellidos" => "Vilata" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "José M" "apellidos" => "Fortea" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13080239?idApp=UINPBA000044" "url" => "/00017310/0000009600000008/v0_201507151154/13080239/v0_201507151155/es/main.assets" ] "es" => array:15 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Ocronosis endógena: descripción de un caso" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "525" "paginaFinal" => "528" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "José L Díaz-Ramón, Begoña Aseguinolaza, Mª Rosario González-Hermosa, Ricardo González-Pérez, Blanca Catón, Ricardo Soloeta" "autores" => array:6 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "José L" "apellidos" => "Díaz-Ramón" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Begoña" "apellidos" => "Aseguinolaza" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Mª Rosario" "apellidos" => "González-Hermosa" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "González-Pérez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Blanca" "apellidos" => "Catón" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "Soloeta" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Dermatología. Hospital Santiago Apóstol. Vitoria-Gasteiz. España." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Santiago Apóstol. Vitoria-Gasteiz. España." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Endogenous ochronosis: a case description." ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080240fig01.jpg" "Alto" => 656 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 533609 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Máculas negro azuladas puntiformes en el borde lateral de ambos dedos." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCION</p><p class="elsevierStylePara">La alcaptonuria u ocronosis endógena es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva muy poco frecuente. Su prevalencia se estima entre un caso por cada 250.000 o 1.000.000 de habitantes <span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. Existe una mayor prevalencia en ciertas poblaciones, como la República Dominicana y en la región Piestany de Eslovaquia, donde se estima en 1:25.000 personas <span class="elsevierStyleSup">2</span>. La ocronosis endógena se caracteriza por la incapacidad de metabolizar el ácido homogentísico provocada por una insuficiencia de la enzima ácido homogentísico oxidasa (AHGO). El ácido homogentísico (AHG) se oxida y se acumula en los tejidos formando polímeros y generando depósitos de pigmento, de composición desconocida y de un aspecto similar a la melanina. Al microscopio, este depósito presenta un color ocre-amarillento que se sitúa generalmente en relación con fibras de colágeno del tejido conjuntivo con características degenerativas elastósicas. El término de ocronosis endógena surge como contraposición a otros procesos con depósitos de pigmento ocronótico, generalmente de origen medicamentoso (p. ej., ocronosis exógena por hidroquinona). El término alcaptonuria hace referencia a la clásica adopción de un color marrón oscuro de la orina al oxidarse y en presencia de álcalis <span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Presentamos un caso típico de esta entidad y posteriormente nos centraremos sobre los aspectos clinicoterapéuticos más importantes de ésta.</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCION DEL CASO</p><p class="elsevierStylePara">Varón de 64 años de edad, fototipo III, camionero, con antecedentes de abuso enólico, cólicos renales, carcinoma papilar transicional no invasivo de vejiga desde 1995, hombro doloroso con rotura de tendón supraespinoso derecho, y artralgias en la rodilla derecha de aproximadamente 2 años de evolución. Fue diagnosticado de alcaptonuria en 2002 por la presencia de pigmento en ambas escleróticas, y posterior detección de ácido homogentísico urinario y estudio radiológico de columna lumbar.</p><p class="elsevierStylePara">El paciente fue remitido al Servicio de Dermatología en julio de 2003 por lesiones costrosas localizadas en el pabellón auricular izquierdo. Se realizó una biopsia cutánea con diagnóstico anatomopatológico de queratosis actínica bowenoide que se trató con crioterapia. A la inspección cutánea el paciente presentaba un número elevado de pequeñas pigmentaciones negro-azuladas, moteadas, situadas en el borde lateral del segundo dedo de ambas manos, así como algunas de forma aislada en palmas, y en dorso de dedos (fig. 1). También se podía ver una pigmentación moteada difusa, de color azul-grisáceo, en ambos pabellones auriculares, sobre las zonas cartilaginosas, que eran más ostensibles en la zona de las conchas auriculares y antihélix.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n08-13080240fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1.--Máculas negro azuladas puntiformes en el borde lateral de ambos dedos.</p><p class="elsevierStylePara">En ambas escleróticas se apreciaban unas pigmentaciones triangulares de color negruzco-azulado-marronáceo situadas entre la córnea y cantos palpebrales. Estas pigmentaciones son características de esta enfermedad y constituyen el signo de Osler (fig. 2). No se apreciaron lesiones en la mucosa oral, sobre zonas tendinosas o uñas. El paciente refería orina de color normal, pero en la infancia había observado que su orina dejaba manchas oscuras en la ropa interior.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n08-13080240fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2.--Signo de Osler o pigmentación negruzca de la esclerótica.</p><p class="elsevierStylePara">Se tomó, una biopsia de la cara lateral de uno de los índices afectados, y se observó una epidermis discretamente hiperqueratósica y acantósica. En la dermis superficial había una importante elastosis asociada a depósitos de material acelular de color ocre rodeado de una degeneración basófila del colágeno (figs. 3 y 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n08-13080240fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 3.--Fibras de colágeno irregulares con bordes dentados y fracturadas en relación con cúmulos alargados de pigmento ocre de tamaño grande y pequeño. Algunos en íntima relación con la dermis papilar y epidermis con aspecto de estar en situación previa a su eliminación transepidérmica. (Hematoxilina-eosina, x100.)</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n08-13080240fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 4.--Detalle de cúmulos de pigmento de diverso tamaño, el más grande con la forma alargada típica y otras de menor tamaño en íntima relación con las fibras de colágeno de aspecto degenerativo elastótico. (Hematoxilina-eosina, x400.)</p><p class="elsevierStylePara">La hematimetría, recuento, fórmula, velocidad de sedimentación globular, y perfil bioquímico fueron normales o negativos. El perfil hepático mostró un leve aumento de transaminasas y gammaglutamiltransferasa, y en la ecografía se confirmó una esteatosis hepática de probable origen alcohólico. En orina de 24 h se demostró la presencia de ácido homogentísico muy elevado (5.616,0 mg/24 h [N ≤ 10,0 mg/24 h]). En el estudio radiográfico de la columna lumbar se apreciaron imágenes de osteoporosis difusa, calcificación del ligamento vertebral anterior, osteofitosis anterior, disminución de la altura de las vértebras lumbares y calcificación de todos los discos intervertebrales (fig. 5). La radiografía de la rodilla izquierda mostraba fenómenos de calcificación articular. Se realizó un estudio gammagráfico que demostró la presencia de un refuerzo intervertebral lumbar e imágenes de hipercaptación en la articulación del hombro y de la rodilla. Estos hallazgos gammagráficos en este paciente han sido previamente publicados por Cortés-Hernández et al <span class="elsevierStyleSup">3</span>. Se instauró tratamiento con complementos de vitamina C, (1.000 mg/día) y el paciente manifestó una discreta mejoría de sus síntomas articulares.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n08-13080240fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 5.--Radiografía simple anteroposterior (A) y lateral (B). Estrechamiento y calcificación de las articulaciones intervertebrales. Pérdida de la lordosis fisiológica.</p><p class="elsevierStylePara"> COMENTARIO</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de la alcaptonuria es desconocida en España. El gen responsable ha sido localizado en la región 3q21-q23 del cromosoma 3 <span class="elsevierStyleSup">4</span>. La AHGO se expresa principalmente en el hígado, el riñón y la próstata. El déficit de actividad de la AHGO impide la transformación de AHG en ácido maleilacetoacético. El exceso de AHG, se oxida, se transforma y polimeriza formando el pigmento ocronótico <span class="elsevierStyleSup">2,5</span>. El pigmento de la ocronosis tiene características similares a la melanina y tiene afinidad por el colágeno de la piel y el cartílago <span class="elsevierStyleSup">6</span>. Se desconoce si este pigmento afecta a la formación de colágeno o si se une al colágeno previamente afectado. En nuestro caso, la deposición de pigmento en una zona atípica para daño actínico apoya más esta primera posibilidad. Sin embargo, este pigmento se describe clínicamente más en zonas de piel fotoexpuesta. También se observa en zonas de piel con mayor densidad de glándulas sudoríparas, lo cual no acontece en nuestro caso <span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En estudios microscópicos de la piel, el pigmento forma depósitos dérmicos, de color pardo-amarillento, redondeados y alargados en forma de plátano y en estrecha relación con masas de colágeno degenerado. En el caso de la biopsia de nuestro paciente se apreciaron claramente los hallazgos más característicos de esta enfermedad: fibras de colágeno irregulares con bordes dentados y fracturadas en relación con cúmulos redondeados y alargados de pigmento amarillento de diversos tamaños. Sin embargo, no se observaron macrófagos cargados de pigmento en el interior de células endoteliales en células secretoras, ni en la membrana basal de glándulas sudoríparas, hecho descrito también en algunos casos de alcaptonuria. Asimismo se apreciaban grandes depósitos en dermis papilar, lo que indica una probable tendencia a la eliminación transepidérmica en nuestro caso, tal y como se ha descrito en casos de ocronosis exógena <span class="elsevierStyleSup">7</span>. Sin embargo, en esta última las fibras ocres son de pequeño tamaño, están dispuestas de forma dispersa en toda la dermis y no se describe la presencia de grandes fibras ocres en la dermis superior. Al igual que en la forma endógena, también se aprecian pequeños gránulos de pigmento ocronótico en el interior de macrófagos. En los casos inducidos por hidroquinona los macrófagos cargados de pigmento están situados en la dermis superior y habitualmente asociados a escasa melanina en la capa basal epidérmica. En los casos inducidos por antipalúdicos estos macrófagos se sitúan a nivel perivascular y perianexial <span class="elsevierStyleSup">7</span>. La determinación de AHG en orina se considera patognomónica de esta enfermedad (valores normales en orina: < 0,01 mmol de AHG por mol de creatinina o < 10,0 mg en orina de 24 h) <span class="elsevierStyleSup"> 8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque los primeros signos de esta enfermedad se pueden observar desde edades tempranas, generalmente pasan desapercibidos. Al nacimiento se aprecian orinas oscuras, que normalmente no lo son a la micción inmediata, pero sí al secarse en el pañal, o cuando se limpian los pañales con jabón. También se observa cerumen oscuro negruzco. Durante la pubertad se puede apreciar en ocasiones una pigmentación axilar. Entre los 20 y los 40 años se suele observar pigmentación azul-grisácea mal delimitada en los pabellones auriculares y pigmentación pardo-grisácea de escleróticas (signo de Osler). Otros lugares habituales de pigmentación son la nariz, la frente, las mejillas, el dorso de las manos, las axilas y los genitales. Al igual que en nuestro caso, también se describen pigmentaciones gris-azuladas palmoplantares que podrían ser más características en pacientes con piel más oscura, donde el resto de pigmentaciones cutáneas son menos apreciables <span class="elsevierStyleSup">9</span>, aunque es posible que sea un hallazgo frecuente poco descrito <span class="elsevierStyleSup">10</span>. En ocasiones, si la piel es muy fina o presenta claros signos de daño actínico, se puede observar la pigmentación de tendones y cartílagos. También se describe la presencia de pigmento en las uñas y mucosas, incluso en la vaginal <span class="elsevierStyleSup">11</span>. La pigmentación cutánea se puede acentuar y acelerar en casos de insuficiencia renal como consecuencia de una disminución de la secreción tubular activa del AHG <span class="elsevierStyleSup"> 1,5,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La artropatía asociada a la ocronosis es de tipo degenerativo y carácter progresivo <span class="elsevierStyleSup">2</span>. Afecta principalmente al esqueleto axial y grandes articulaciones. Los síntomas musculoesqueléticos comienzan en forma de rigidez y dolor lumbar en un 50 % de los casos antes de los 30 años de edad y en casi todos los pacientes antes de los 40 <span class="elsevierStyleSup">7</span>. Ocasionalmente se inicia rotura brusca del núcleo pulposo o en forma de monoartritis <span class="elsevierStyleSup">8</span>. El 50 % de los pacientes precisan prótesis articulares entre los 55 y 60 años de edad. La afectación tendinosa es frecuente (57 %). El depósito de pigmento en tendones conlleva su engrosamiento, y ocasiona tendinitis, calcificación y rotura de éstos <span class="elsevierStyleSup">8</span>. Es muy característico el engrosamiento y la rotura del tendón de Aquiles <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos radiológicos, como en nuestro paciente, son característicos si no patognomónicos <span class="elsevierStyleSup">2</span>. Hay un estrechamiento progresivo generalizado, calcificación, osificación, e incluso fusión de los espacios intervertebrales <span class="elsevierStyleSup">8</span>. A diferencia de las espondilitis, raramente se afectan las articulaciones sacroilíacas. En casos aislados se han realizado estudios gammagráficos con hallazgos equivalentes a cualquier otra artropatía degenerativa, aunque con algún rasgo característico <span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las complicaciones urinarias son más frecuentes en varones, donde es típica la formación de cálculos en próstata. También se generan cálculos renales. En la alcaptonuria se deposita pigmento en las válvulas cardiacas, que origina en ocasiones una enfermedad valvular que requiere recambio protésico <span class="elsevierStyleSup">8</span>. Hay indicios que señalan que el depósito de pigmento en los vasos sanguíneos puede acelerar la arteriosclerosis, independientemente de la hipercolesterolemia <span class="elsevierStyleSup">8</span>. La afectación del tímpano y de la cadena osicular del oído medio puede causar una disminución de la función auditiva.</p><p class="elsevierStylePara">Generalmente, las manifestaciones clínicas son suficientes para la sospecha del diagnóstico. La confirmación diagnóstica la conseguimos mediante el estudio histológico, estudio radiográfico, presencia de antecedentes familiares y, como prueba definitiva, se realiza la determinación del ácido homogentísico en orina, la cual permite detectar esta enfermedad desde el nacimiento.</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad, la ocronosis endógena no tiene cura, aunque podría ser un buen modelo para una futura terapia de reposición enzimática <span class="elsevierStyleSup">10</span>. La mayor parte de los tratamientos en los pacientes con ocronosis giran en torno al tratamiento sintomático de las secuelas (analgesia, tratamiento quirúrgico y prótesis). Se han ensayado tratamientos con dietas restrictivas en proteínas y aminoácidos para disminuir la producción de AHG, pero con escaso éxito por lo dificultoso de su cumplimiento a largo plazo, sobre todo en la edad adulta <span class="elsevierStyleSup">8,13</span>. Se ha propuesto el empleo de vitamina C, aunque hay dudas con respecto a su eficacia a largo plazo y sus efectos biológicos <span class="elsevierStyleSup"> 14</span>. En estudios preliminares <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se ha comprobado que el empleo de otros antioxidantes, como la vitamina E y la N-acetil cisteína interfieren con la polimerización del AHG, por lo que podrían demostrar su utilidad en el futuro <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto también el empleo de nitisintona <span class="elsevierStyleSup">8</span>. Este fármaco puede reducir la producción de AHG y se emplea en la tirosinemia tipo I asociada a una dieta de restricción proteica. Se ha empleado, durante un breve periodo y a dosis bajas, en 2 adultos con alcaptonuria, en quienes se obtuvieron resultados analíticos alentadores <span class="elsevierStyleSup"> 8</span>. Sin embargo, hay dudas sobre su utilidad y seguridad a largo plazo.</p>" "pdfFichero" => "103v96n08a13080240pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec552425" "palabras" => array:1 [ 0 => "ocronosis, alcaptonuria, depósito cutáneo de pigmento, elastosis solar, fototipo cutáneo" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec552426" "palabras" => array:1 [ 0 => "ochronosis, alkaptonuria, cutaneous pigment deposit, solar elastosis, skin phototype" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La ocronosis endógena o alcaptonuria es una enfermedad autosómica recesiva producida por una insuficiencia de la enzima homogentísica oxidasa. Los individuos afectados excretan altas concentraciones de ácido homogentísico en orina que se oscurece cuando esta es alcalinizada u oxidada. También tiene lugar el depósito de pigmento marrón negruzco en el tejido conjuntivo, que provoca habitualmente, a partir de la cuarta década, las típicas manifestaciones externas de esta enfermedad junto con alteraciones en otros órganos. Presentamos un caso clínico de ocronosis endógena, proceso muy poco frecuente en nuestro medio y detallaremos los aspectos más destacados del caso." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Endogenous ochronosis or alkaptonuria is an autosomal recessive disease caused by a deficiency of the enzyme homogentisic acid oxidase. Affected individuals excrete high levels of homogentisic acid in the urine, which darkens when it is alkalinized or oxidized. Deposits of blackish-brown pigment also occur in connective tissue; this causes, usually starting around the age of 40, the typical external manifestations of this disease, along with disorders in other organs. We present a clinical case of endogenous ochronosis, a very infrequent disease in our milieu. We will discuss the most noteworthy features of the case." ] ] "multimedia" => array:10 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080240fig01.jpg" "Alto" => 656 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 533609 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Máculas negro azuladas puntiformes en el borde lateral de ambos dedos." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080240fig02.jpg" "Alto" => 660 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 518341 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Signo de Osler o pigmentación negruzca de la esclerótica." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080240fig03.jpg" "Alto" => 670 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 712801 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Fibras de colágeno irregulares con bordes dentados y fracturadas en relación con cúmulos alargados de pigmento ocre de tamaño grande y pequeño. Algunos en íntima relación con la dermis papilar y epidermis con aspecto de estar en situación previa a su eliminación transepidérmica. (Hematoxilina-eosina, x100.)" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "fig4" "etiqueta" => "Fig. 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080240fig04.jpg" "Alto" => 663 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 517067 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Detalle de cúmulos de pigmento de diverso tamaño, el más grande con la forma alargada típica y otras de menor tamaño en íntima relación con las fibras de colágeno de aspecto degenerativo elastótico. (Hematoxilina-eosina, x400.)" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "fig5" "etiqueta" => "Fig. 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n08-13080240fig05.jpg" "Alto" => 800 "Ancho" => 1020 "Tamanyo" => 328166 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Radiografía simple anteroposterior (A) y lateral (B). Estrechamiento y calcificación de las articulaciones intervertebrales. Pérdida de la lordosis fisiológica." ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "fig6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 6 => array:5 [ "identificador" => "fig7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "fig8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 8 => array:5 [ "identificador" => "fig9" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 9 => array:5 [ "identificador" => "fig10" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Alkaptonuria and Ochronosis: case report and review. J Am Acad Dermatol. 1992;27:609-14." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Alkaptonuria and Ochronosis: case report and review." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Albers SE" 1 => "Arozena SJ" 2 => "Glass LF" 3 => "Fenske NA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol" "fecha" => "1992" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "609" "paginaFinal" => "14" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1401313" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Alkaptonuria, Ochronosis and Ochronotic Artropathy. Semin Artritis Reum. 2004;33:239-48." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Alkaptonuria, Ochronosis and Ochronotic Artropathy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Mannoni A" 1 => "Selvi E" 2 => "Lorenzini S" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Semin Artritis Reum" "fecha" => "2004" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "239" "paginaFinal" => "48" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Artropatía ocronótica: utilidad diagnóstica de la gammagrafía osea en la alcaptonuria. Rev Esp Med Nucl. 2004;23:189-92." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Artropatía ocronótica: utilidad diagnóstica de la gammagrafía osea en la alcaptonuria." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Cortés Hernández J" 1 => "Ruiz-Oliva Ruiz F" 2 => "Alonso Colmenares JJ" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rev Esp Med Nucl" "fecha" => "2004" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "92" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15153362" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The human homogentisate 1,2-dioxygenase (HGO) gene. Genomics. 1997;43:115-22." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The human homogentisate 1,2-dioxygenase (HGO) gene." "idioma" => "nl" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Granadino B" 1 => "Beltrán-Valero de Bernabé D" 2 => "Fernández-Cañón JM" 3 => "Peñalva MA" 4 => "Rodríguez de Cordoba S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Genomics" "fecha" => "1997" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "115" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9244427" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Cutaneous deposition diseases. Part II. J Am Acad Dermatol. 1998;39:527-44." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cutaneous deposition diseases. Part II." "idioma" => "fr" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Touart DM" 1 => "Sau P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol" "fecha" => "1998" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "527" "paginaFinal" => "44" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9777759" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Alcaptonuria and ochronotic artritis. Mol Biol Med. 1991;8:31-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Alcaptonuria and ochronotic artritis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "LaDu BN Jr." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Biol Med" "fecha" => "1991" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "31" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1943688" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Cutaneous deposits. En: Weedon D, editor. Skin pathology. Oxford: Churchill-Livingstone; 1997. p. 367-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cutaneous deposits. En: Weedon D, editor. Skin pathology. Oxford: Churchill-Livingstone; 1997. p. 367-8." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Weedon D." ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002;347:2111-21." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Natural history of alkaptonuria." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Phornphutukul C" 1 => "Introne WJ" 2 => "Perry MB" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa021736" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "347" "paginaInicial" => "2111" "paginaFinal" => "21" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12501223" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Alkaptonuric ochronosis presenting as palmoplantar pigmentation. Clin Exp Dermatol. 2000;25: 305-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Alkaptonuric ochronosis presenting as palmoplantar pigmentation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Vijaikumar M" 1 => "Thappa D" 2 => "Srikanth S" 3 => "Sethuraman G" 4 => "Nadarajan S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Dermatol" "fecha" => "2000" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "305" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10971492" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Blue pigmentation and arthritis in an elderly man. J Am Acad Dermatol. 2005;52:122-4." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Blue pigmentation and arthritis in an elderly man." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Spenny ML" 1 => "Suwannarat P" 2 => "Gahl WA" 3 => "Cowen E." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jaad.2004.09.011" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol" "fecha" => "2005" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "122" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15627089" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Spontaneous tendon ruptures in alkaptonuria. J Bone Joint Surg (Br). 2003; 85:883-6." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Spontaneous tendon ruptures in alkaptonuria." "idioma" => "id" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Manoj Kumar RV" 1 => "Rajasekaran S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Bone Joint Surg (Br)" "fecha" => "2003" "volumen" => "85" "paginaInicial" => "883" "paginaFinal" => "6" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Vaginal hyperpigmentation due to ochronosis Obstet Gynecol. 2003;101: 1006-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Gatcliffe TA" 1 => "Soto-Wright V" 2 => "Kasznica J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Vaginal hyperpigmentation due to ochronosis Obstet Gynecol" "fecha" => "2003" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "1006" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The success of dietary protein restriction in alkaptonuria patients is age-dipendent. J Inherit Metab Dis. 1998;21:791-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The success of dietary protein restriction in alkaptonuria patients is age-dipendent." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "De Haas V" 1 => "Carbasius Weber EC" 2 => "De Klerk JB" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Inherit Metab Dis" "fecha" => "1998" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "791" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9870204" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Alkaptonuria. N Engl J Med. 2003;348:14." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Alkaptonuria." "idioma" => "lt" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Lorenzini S" 1 => "Mannonni A" 2 => "Selvi E." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "348" "paginaInicial" => "14" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "N-acetylcysteine and vitamin E: Their effect on homogentisic acid polymerization: an in vitro study. Clin Exp Rheumatol. 2003:21:269." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "N-acetylcysteine and vitamin E: Their effect on homogentisic acid polymerization: an in vitro study. Clin Exp Rheumatol. 2003:21:269." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Chindamo D" 1 => "Catenaccio M" 2 => "Lorenzini S" 3 => "Selvi E" 4 => "Molinelli M" 5 => "Marcolongo R." ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00017310/0000009600000008/v0_201507151154/13080240/v0_201507151155/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "6628" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Casos clínicos" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000009600000008/v0_201507151154/13080240/v0_201507151155/es/103v96n08a13080240pdf001.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13080240?idApp=UINPBA000044" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 37 | 6 | 43 |
| 2024 Octubre | 279 | 52 | 331 |
| 2024 Septiembre | 279 | 53 | 332 |
| 2024 Agosto | 417 | 85 | 502 |
| 2024 Julio | 383 | 47 | 430 |
| 2024 Junio | 464 | 50 | 514 |
| 2024 Mayo | 428 | 57 | 485 |
| 2024 Abril | 527 | 47 | 574 |
| 2024 Marzo | 548 | 53 | 601 |
| 2024 Febrero | 550 | 45 | 595 |
| 2024 Enero | 662 | 40 | 702 |
| 2023 Diciembre | 425 | 23 | 448 |
| 2023 Noviembre | 529 | 39 | 568 |
| 2023 Octubre | 665 | 35 | 700 |
| 2023 Septiembre | 507 | 39 | 546 |
| 2023 Agosto | 347 | 29 | 376 |
| 2023 Julio | 367 | 49 | 416 |
| 2023 Junio | 423 | 28 | 451 |
| 2023 Mayo | 816 | 59 | 875 |
| 2023 Abril | 424 | 33 | 457 |
| 2023 Marzo | 531 | 35 | 566 |
| 2023 Febrero | 557 | 27 | 584 |
| 2023 Enero | 420 | 43 | 463 |
| 2022 Diciembre | 263 | 44 | 307 |
| 2022 Noviembre | 422 | 33 | 455 |
| 2022 Octubre | 398 | 35 | 433 |
| 2022 Septiembre | 397 | 45 | 442 |
| 2022 Agosto | 320 | 40 | 360 |
| 2022 Julio | 248 | 40 | 288 |
| 2022 Junio | 284 | 34 | 318 |
| 2022 Mayo | 283 | 51 | 334 |
| 2022 Abril | 259 | 39 | 298 |
| 2022 Marzo | 259 | 56 | 315 |
| 2022 Febrero | 283 | 43 | 326 |
| 2022 Enero | 285 | 46 | 331 |
| 2021 Diciembre | 234 | 52 | 286 |
| 2021 Noviembre | 268 | 60 | 328 |
| 2021 Octubre | 288 | 88 | 376 |
| 2021 Septiembre | 254 | 61 | 315 |
| 2021 Agosto | 237 | 29 | 266 |
| 2021 Julio | 245 | 38 | 283 |
| 2021 Junio | 253 | 33 | 286 |
| 2021 Mayo | 258 | 47 | 305 |
| 2021 Abril | 633 | 64 | 697 |
| 2021 Marzo | 436 | 38 | 474 |
| 2021 Febrero | 418 | 41 | 459 |
| 2021 Enero | 289 | 31 | 320 |
| 2020 Diciembre | 295 | 20 | 315 |
| 2020 Noviembre | 285 | 30 | 315 |
| 2020 Octubre | 211 | 23 | 234 |
| 2020 Septiembre | 254 | 18 | 272 |
| 2020 Agosto | 262 | 45 | 307 |
| 2020 Julio | 240 | 23 | 263 |
| 2020 Junio | 309 | 27 | 336 |
| 2020 Mayo | 288 | 44 | 332 |
| 2020 Abril | 253 | 33 | 286 |
| 2020 Marzo | 85 | 27 | 112 |
| 2020 Febrero | 0 | 16 | 16 |
| 2020 Enero | 2 | 12 | 14 |
| 2019 Diciembre | 2 | 8 | 10 |
| 2019 Noviembre | 0 | 12 | 12 |
| 2019 Octubre | 3 | 21 | 24 |
| 2019 Septiembre | 3 | 18 | 21 |
| 2019 Agosto | 6 | 21 | 27 |
| 2019 Julio | 3 | 32 | 35 |
| 2019 Junio | 6 | 40 | 46 |
| 2019 Mayo | 7 | 81 | 88 |
| 2019 Abril | 0 | 54 | 54 |
| 2019 Marzo | 7 | 20 | 27 |
| 2019 Febrero | 7 | 16 | 23 |
| 2019 Enero | 3 | 12 | 15 |
| 2018 Diciembre | 13 | 5 | 18 |
| 2018 Noviembre | 4 | 5 | 9 |
| 2018 Octubre | 6 | 7 | 13 |
| 2018 Septiembre | 247 | 10 | 257 |
| 2018 Agosto | 456 | 13 | 469 |
| 2018 Julio | 351 | 6 | 357 |
| 2018 Junio | 309 | 7 | 316 |
| 2018 Mayo | 312 | 9 | 321 |
| 2018 Abril | 293 | 4 | 297 |
| 2018 Marzo | 262 | 19 | 281 |
| 2018 Febrero | 302 | 67 | 369 |
| 2018 Enero | 259 | 55 | 314 |
| 2017 Diciembre | 215 | 37 | 252 |
| 2017 Noviembre | 324 | 85 | 409 |
| 2017 Octubre | 414 | 93 | 507 |
| 2017 Septiembre | 258 | 71 | 329 |
| 2017 Agosto | 243 | 70 | 313 |
| 2017 Julio | 223 | 124 | 347 |
| 2017 Junio | 247 | 149 | 396 |
| 2017 Mayo | 291 | 156 | 447 |
| 2017 Abril | 251 | 110 | 361 |
| 2017 Marzo | 420 | 174 | 594 |
| 2017 Febrero | 671 | 183 | 854 |
| 2017 Enero | 301 | 62 | 363 |
| 2016 Diciembre | 305 | 72 | 377 |
| 2016 Noviembre | 407 | 152 | 559 |
| 2016 Octubre | 385 | 135 | 520 |
| 2016 Septiembre | 464 | 212 | 676 |
| 2016 Agosto | 383 | 125 | 508 |
| 2016 Julio | 180 | 44 | 224 |
| 2016 Junio | 12 | 22 | 34 |
| 2016 Mayo | 8 | 51 | 59 |
| 2016 Abril | 4 | 3 | 7 |
| 2016 Marzo | 6 | 7 | 13 |
| 2016 Febrero | 7 | 13 | 20 |
| 2016 Enero | 15 | 43 | 58 |
| 2015 Diciembre | 12 | 25 | 37 |
| 2015 Noviembre | 39 | 28 | 67 |
| 2015 Octubre | 46 | 61 | 107 |
| 2015 Septiembre | 38 | 26 | 64 |
| 2015 Agosto | 22 | 19 | 41 |
| 2015 Julio | 288 | 15 | 303 |
| 2015 Junio | 266 | 11 | 277 |
| 2015 Mayo | 316 | 19 | 335 |
| 2015 Abril | 267 | 19 | 286 |
| 2015 Marzo | 279 | 8 | 287 |
| 2015 Febrero | 240 | 8 | 248 |
| 2015 Enero | 172 | 15 | 187 |
| 2014 Diciembre | 209 | 5 | 214 |
| 2014 Noviembre | 247 | 19 | 266 |
| 2014 Octubre | 304 | 12 | 316 |
| 2014 Septiembre | 291 | 25 | 316 |
| 2014 Agosto | 247 | 15 | 262 |
| 2014 Julio | 264 | 18 | 282 |
| 2014 Junio | 267 | 31 | 298 |
| 2014 Mayo | 207 | 18 | 225 |
| 2014 Abril | 225 | 8 | 233 |
| 2014 Marzo | 232 | 18 | 250 |
| 2014 Febrero | 208 | 24 | 232 |
| 2014 Enero | 185 | 27 | 212 |
| 2013 Diciembre | 166 | 18 | 184 |
| 2013 Noviembre | 179 | 22 | 201 |
| 2013 Octubre | 179 | 49 | 228 |
| 2013 Septiembre | 162 | 89 | 251 |
| 2013 Agosto | 178 | 139 | 317 |
| 2013 Julio | 185 | 111 | 296 |
| 2013 Junio | 173 | 117 | 290 |
| 2013 Mayo | 146 | 58 | 204 |
| 2013 Abril | 164 | 69 | 233 |
| 2013 Marzo | 130 | 14 | 144 |
| 2013 Febrero | 110 | 10 | 120 |
| 2013 Enero | 169 | 7 | 176 |
| 2012 Diciembre | 121 | 9 | 130 |
| 2012 Noviembre | 73 | 2 | 75 |
| 2012 Octubre | 120 | 4 | 124 |
| 2012 Septiembre | 51 | 7 | 58 |
| 2012 Agosto | 7 | 0 | 7 |
| 2011 Mayo | 9 | 0 | 9 |
| 2011 Abril | 17 | 0 | 17 |
| 2011 Marzo | 41 | 0 | 41 |
| 2011 Febrero | 31 | 0 | 31 |
| 2011 Enero | 50 | 0 | 50 |
| 2010 Diciembre | 35 | 0 | 35 |
| 2010 Noviembre | 39 | 0 | 39 |
| 2010 Octubre | 33 | 0 | 33 |
| 2010 Septiembre | 70 | 0 | 70 |
| 2010 Agosto | 46 | 0 | 46 |
| 2010 Julio | 29 | 0 | 29 |
| 2010 Junio | 21 | 0 | 21 |
| 2010 Mayo | 76 | 0 | 76 |
| 2010 Abril | 66 | 0 | 66 |
| 2010 Marzo | 41 | 0 | 41 |
| 2010 Febrero | 20 | 0 | 20 |
| 2010 Enero | 12 | 0 | 12 |
| 2009 Diciembre | 63 | 0 | 63 |
| 2009 Noviembre | 67 | 0 | 67 |
| 2009 Octubre | 46 | 0 | 46 |
| 2009 Septiembre | 26 | 0 | 26 |
| 2009 Agosto | 27 | 0 | 27 |
| 2009 Julio | 23 | 0 | 23 |
| 2009 Junio | 19 | 0 | 19 |
| 2009 Mayo | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Abril | 10 | 0 | 10 |
| 2009 Marzo | 7 | 0 | 7 |
| 2009 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Diciembre | 9 | 0 | 9 |
| 2008 Noviembre | 22 | 0 | 22 |
| 2008 Octubre | 20 | 0 | 20 |
| 2008 Septiembre | 16 | 0 | 16 |
| 2008 Agosto | 12 | 0 | 12 |
| 2008 Julio | 15 | 0 | 15 |
| 2008 Junio | 22 | 0 | 22 |
| 2008 Mayo | 8 | 0 | 8 |
| 2008 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2008 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2007 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2007 Abril | 1 | 0 | 1 |
Mostrar todo
