Histiocitosis de células de Langerhans | Actas Dermo-Sifiliográficas

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Posteriormente se abandonó este término al ser identificadas las células implicadas, y se acuñó el nombre de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) 2.La característica común de estas entidades es la proliferación de células de Langerhans y su infiltración en diferentes tejidos. En el momento actual, bajo este término se engloban cuatro formas de presentación clínica principales: la enfermedad de Letterer-Siwe, la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, el granuloma eosinófilo y la enfermedad de Hashimoto-Pritzker. La HCL se corresponde con el tipo I de la clasificación de las histiocitosis del Writting Group of the Histiocyte Society publicada en 1987 3 (tabla 1). Este mismo grupo ha publicado posteriormente otra clasificación en la que incluyen la HCL dentro de las histiocitosis de comportamiento biológico variable 4 (tabla 2).<img src="103v96n05-13076096tab01.gif"></img><img src="103v96n05-13076096tab02.gif"></img> CÉLULAS DE LANGERHANSLas células de Langerhans pertenecen a la familia de las células dendríticas, un grupo de células presentadoras de antígeno que se originan en la médula ósea a partir de un antecesor CD34+, común con el sistema fagocítico mononuclear 4. Las células dendríticas comparten propiedades con monocitos y macrófagos, pero poseen distintiva citomorfología, inmunohistoquímica, ultraestructura e inmunofenotipo, lo que permite su identificación 5. Las células de Langerhans se encuentran localizadas habitualmente en la epidermis, los ganglios linfáticos, el bazo, el timo, las mucosas del epitelio intestinal y respiratorio, y el cérvix 6. En la epidermis se sitúan sobre la capa basal, lo cual las diferencia habitualmente de los melanocitos.Poseen numerosos marcadores de superficie, en relación a su función de células presentadoras de antígeno, incluyendo el antígeno de histocompatibilidad (HLA) de clase I y II, receptores para la región Fc de la inmunoglobulina G, un receptor de alta afinidad para la inmunoglobulina E (FcεR1) y receptores para el complemento (C3bi/CR III) 7. El receptor CD1a las distingue de otras células dendríticas procesadoras de antígeno y del resto de los histiocitos. Sintetizan interleucinas (IL-1, IL-6) y factor de necrosis tumoral a (TNF-α), entre otras citocinas. Ultraestructuralmente poseen en el citoplasma unas organelas características con forma de raqueta de tenis llamadas gránulos de Birbeck. Son invaginaciones de la membrana plasmática, implicadas en el procesamiento antigénico. El Lag es un antígeno presente en la membrana de los gránulos de Birbeck, y su identificación puede utilizarse para confirmar la presencia de células de Langerhans en los tejidos 8,9.Como hemos apuntado anteriormente, son las principales células presentadoras de antígeno presentes en la epidermis (constituyendo un 2 % del total celular) y son esenciales para la integridad del sistema inmunitario cutáneo 9. Después de un contacto con un antígeno, estas células migran a los ganglios linfáticos regionales, donde presentan el antígeno a los linfocitos T CD4+ en la región paracortical. Desempeñan un papel importante en la patogenia de la dermatitis alérgica de contacto y un papel menor en otras dermatosis inflamatorias como el liquen ruber (rojo) plano. Constituyen las células diana en el rechazo a los injertos, y en la enfermedad injerto contra huésped 10. Con frecuencia aparecen aumentadas en número en la epidermis que recubre numerosos tumores 9. Se destruyen por la irradiación o por la luz ultravioleta 7.En la HCL, las células de Langerhans mantienen el perfil antigénico de superficie de las células dendríticas normales. Según algunas publicaciones también mantienen su función como células presentadoras de antígeno 6, mientras que para otras esta función se encuentra atenuada 8,11. EPIDEMIOLOGIALa incidencia de la HCL es desconocida, sobre todo en relación a la gran heterogeneidad clínica. En la población general se estima una incidencia en torno a 2-5 casos por millón de habitantes al año 6,12. Es más frecuente en el sexo masculino, sobre todo en la infancia, puesto que en los adultos las series son muy contradictorias 13,14. Suele manifestarse en niños, pero actualmente se han descrito series largas en adultos 13-16.Se han identificado como antecedentes epidemiológicos de interés la exposición de los padres a diversos solventes, la historia familiar de tumores benignos, infecciones urinarias durante el embarazo, transfusiones sanguíneas posnatales, infecciones perinatales e historia familiar positiva de enfermedades tiroideas, desconociéndose en el momento actual el significado de estos hallazgos 8,15,17-19. ETIOPATOGENIALa etiopatogenia de esta enigmática entidad no está bien aclarada. En la actualidad, la mayor parte de los investigadores cree que se produce una alteración en la regulación del sistema inmunológico en estos pacientes 8,12,20-23. La presencia de agregados de otras células inmunológicamente activas en las lesiones, las anomalías encontradas en el timo, la disminución en el número de los linfocitos T supresores CD8+ y el aumento en la síntesis de varias citocinas (factor estimulador de macrófagos y granulocitos, IL-1, IL-3, IL-8, IL-10, TNF-α, interferón-γ) sugieren una respuesta fisiológica exagerada de las células de Langerhans a un antígeno no identificado o, por el contrario, una apropiada respuesta a señales anormales procedentes de otras células del sistema inmunológico 21. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos parece tener una función preponderante en el reclutamiento, la activación, la proliferación y la supervivencia de las células de Langerhans, por lo que puede constituir un marcador biológico de la masa tumoral 24. Aunque actualmente se cuenta con numerosos datos sobre los mediadores celulares involucrados, no se ha podido demostrar la existencia de ningún defecto primario en el sistema inmunológico responsable del desencadenamiento de la HCL 25.Se ha comprobado con técnicas de citometría de flujo la monoclonalidad en las células de Langerhans del infiltrado, sugiriéndose una etiología neoplásica 25-27. Sin embargo, existen proliferaciones clonales que son benignas. Se puede añadir que las figuras mitóticas son muy escasas 5,20,28 y que se ha descrito una resolución espontánea de las lesiones, incluso en afectaciones multisistémicas, lo cual apoyaría un proceso reactivo más que neoplásico 29. Estos datos requieren que la existencia de monoclonalidad de las células deba ser cuidadosamente considerada. Algunos autores sugieren que la HCL pueda tratarse de un proceso neoplásico con una gran variabilidad en cuanto a su comportamiento biológico, y a su intensidad clínica 4,25.Leahy et al 30 detectaron mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa la presencia del virus herpes tipo 6 en las lesiones de la HCL. Posteriormente otros autores no han conseguido demostrar estos hallazgos 31. No se ha detectado ningún otro genoma viral en las lesiones y su implicación en el desencadenamiento de esta entidad sigue en estudio 25. MANIFESTACIONES CLINICASLa HCL puede afectar a uno o varios órganos y a una o varias localizaciones, lo cual es muy importante para el pronóstico y el tratamiento. Los órganos afectados con más frecuencia son los huesos, la piel, los ganglios linfáticos, la médula ósea, el hígado, el bazo y el SNC. La enfermedad de Letterer-Siwe y la de Hand-Schüller-Christian son casi exclusivas de la infancia, aunque se ha descrito su presentación en pacientes adultos 32. En estos pacientes es más frecuente la afectación aislada de un órgano que la forma multiorgánica. La incidencia en ancianos es excepcional y en ellos el diagnóstico de sospecha clínica es muy difícil, aunque suele asociarse a un mejor pronóstico 33,34. Enfermedad de Letterer-SiweLa enfermedad de Letterer-Siwe representa la forma aguda y multisistémica de la HCL. En la mayoría de los casos se manifiesta antes de los 2 años de edad, con un cuadro que recuerda a una infección sistémica, o a un tumor maligno y suele acompañarse de fiebre, adenopatías y hepatoesplenomegalia. Se han publicado casos congénitos y familiares 12.Las manifestaciones cutáneas son muy frecuentes y pueden ser el primer signo de la enfermedad en aproximadamente el 50 % de los casos 12. Aparecen pápulas rosado-amarillentas descamativas, con tendencia a la formación de costras en su superficie, localizadas característicamente en áreas seborreicas en el tronco, cara y cuero cabelludo (figs. 1, 2 y 3). Otra manifestación típica la constituyen las erosiones crónicas en axilas, ingles, retroauriculares y región anogenital (figs. 4 y 5), y con frecuencia es la forma de inicio en adultos (figs. 6 y 7) 33. La distribución «en camiseta» de las lesiones se ha descrito como patognomónica (fig. 8) 12. Cuando predomina la púrpura secundaria a la trombocitopenia se considera un signo pronóstico muy desfavorable 35. Otra forma frecuente de presentación consiste en la aparición de uno o varios nódulos, con tendencia a la ulceración, y excepcionalmente a la formación de grandes masas tumorales 36. En niños muy pequeños puede desarrollarse una erupción vesículo-pustulosa que obliga a realizar el diagnóstico diferencial con una miliaria, un eczema, una escabiosis o, incluso, una varicela. La participación de palmas y plantas se confunde con lesiones eczematosas o con infecciones por dermatofitos. La afectación ungueal está infradiagnosticada y suele atribuirse a morderse las uñas. Aparece en forma de paroniquia, destrucción de pliegues ungueales, onicólisis, hiperqueratosis subungueal o estrías purpúricas. Algunos autores han sugerido el valor pronóstico desfavorable de la afectación ungueal, pero el reducido número de casos descritos no permite llegar a ninguna conclusión 37,38. En niños de raza negra, las lesiones aparecen hipopigmentadas 7. No es frecuente la implicación de las mucosas (fig. 9) 12.<img src="103v96n05-13076096fig03.jpg"></img>Fig. 1.--Pápulas eritematosas confluentes en la cara, con predominio en las zonas seborreicas en la enfermedad de Letterer-Siwe.<img src="103v96n05-13076096fig04.jpg"></img>Fig. 2.--Pápulas eritematosas localizadas en la espalda de una niña de 2 años en la enfermedad de Letterer-Siwe.<img src="103v96n05-13076096fig05.jpg"></img>Fig. 3.--Detalle de las lesiones características de la HCL, con pápulas eritematosas con costras en la superficie.<img src="103v96n05-13076096fig06.jpg"></img>Fig. 4.--HCL. Lesiones en ingles.<img src="103v96n05-13076096fig07.jpg"></img>Fig. 5.--HCL. Lesiones anogenitales.<img src="103v96n05-13076096fig08.jpg"></img>Fig. 6.--En la enfermedad de Letterer-Siwe. Erosiones retroauriculares y pápulas eritematosas costrosas en el cuero cabelludo y en las caras laterales del cuello.<img src="103v96n05-13076096fig09.jpg"></img>Fig. 7.--Lesiones erosivas inguinales, características en las formas de inicio en adultos.<img src="103v96n05-13076096fig10.jpg"></img>Fig. 8.--Lesiones en el tronco.<img src="103v96n05-13076096fig11.jpg"></img>Fig. 9.--Lesiones mucosas en HCL.Dentro de las afectaciones extracutáneas destaca la ósea, en más del 60 % de los casos 12,15. Las localizaciones habituales son el cráneo, las costillas y las vértebras y, en menor proporción, el húmero y el fémur 13. Son lesiones osteolíticas asintomáticas o dolorosas localmente, que pueden acompañarse de una inflamación del tejido cutáneo suprayacente. Generalmente son múltiples, y aparecen gradualmente. Si la localización es periorbitaria, puede aparecer proptosis, en el hueso maxilar, pérdidas dentarias y en la apófisis mastoides, otitis media. De manera excepcional se detecta hipercalcemia secundaria a lesiones óseas líticas difusas 39.La afectación pulmonar ocurre con mayor frecuencia en los adultos, puesto que el tabaco parece ser un importante cofactor etiológico 8,15. Se describe como un patrón quístico o nodular, que evoluciona a fibrosis pulmonar intersticial y se manifiesta clínicamente en forma de neumotórax espontáneo, disnea o taquipnea. Su diagnóstico se establece mediante un lavado broncoalveolar, con más del 1 % de células CD1a+.Se pueden encontrar linfadenopatías, sobre todo en localización cervical, generalmente asociadas a afectación multiorgánica 8. El hígado y el bazo son dos órganos de «riesgo», y su afectación se considera un signo de pronóstico desfavorable, particularmente cuando aparece ictericia, u otros signos de insuficiencia hepática. Aparecen involucrados en estadios tardíos en pacientes con enfermedad multisistémica 15. La participación de la médula ósea ocurre en pacientes con una infiltración difusa de otros órganos. La leucocitopenia establece un mal pronóstico 12.El diagnóstico de la afectación intestinal es difícil porque acontece de forma intermitente, con una sintomatología de diarrea o malabsorción, y requiere una confirmación endoscópica. La afectación de la mucosa oral debe hacer investigar de forma sistemática una eventual afectación digestiva, más frecuente en estos casos 8,24,40. Por último, en el SNC la manifestación más frecuente y característica es la diabetes insípida. Enfermedad de Hand-Schüller-ChristianLa enfermedad de Hand-Schüller-Christian representa la forma crónica y multifocal de la HCL. Se manifiesta entre los 2 y los 6 años de edad en el 70 % de los casos 22. Se caracteriza por la clásica tríada de lesiones óseas, exoftalmos y diabetes insípida. Es infrecuente encontrar las tres en el mismo paciente, lo cual sólo ocurre en el 10 % de los casos 9. Las lesiones óseas son las manifestaciones más frecuentes. Aparecen en un 80 % de los pacientes, sobre todo en los huesos craneales, especialmente en la región temporoparietal, con lesiones osteolíticas que adoptan una apariencia «en mapa». La presencia de diabetes insípida se considera un signo pronóstico favorable 22. El exoftalmos ocurre por lo general en fases avanzadas de la enfermedad y afecta al 10-30 % de los pacientes.La afectación cutánea se produce en un tercio de los casos. Su aspecto clínico es similar al descrito en los pacientes con la enfermedad de Letterer-Siwe. Pueden observarse lesiones papulonodulares frecuentemente ulceradas en la mucosa oral o en la región vulvar (fig. 10) 12.<img src="103v96n05-13076096fig12.jpg"></img>Fig. 10.--Lesiones ulceradas en la mucosa oral en un paciente con enfermedad de Hand-Schüller-Christian. Granuloma eosinófiloConstituye la forma localizada y benigna de la HCL. Generalmente se manifiesta entre los 5 y los 30 años de edad y afecta con mayor frecuencia a los varones 22. La afectación ósea es la más llamativa, a menudo en forma de lesiones solitarias, con el siguiente orden de frecuencia: cráneo, costillas, columna vertebral, pelvis, escápula y huesos largos 12. Las lesiones cutáneas son muy infrecuentes. Cuando aparecen generalmente son nódulos ulcerados bien delimitados, rebeldes al tratamiento, localizados en la mucosa oral o genital, o retroauriculares. Se ha descrito el granuloma eosinofílico periorificial característicamente en series de adultos. Hashimoto-PritzkerLa variante congénita se denomina enfermedad de Hashimoto-Pritzker, o reticulohistiocitosis congénita autoinvolutiva 41. Las lesiones cutáneas están presentes desde el nacimiento o en los primeros meses de vida, en forma de nódulos rojo-parduscos múltiples o solitarios, con una tendencia variable a la ulceración y a la formación de costras 42,43. Suelen mejorar espontáneamente durante el primer año de vida, localizándose en cualquier parte de la superficie corporal, pero sin afectación orgánica. El compromiso de las mucosas es excepcional. Pueden observarse lesiones urticariformes con un signo de Darier positivo, debido a la presencia de mastocitos en el infiltrado acompañante 44. En casos aislados, se ha descrito una afectación sistémica, que también se resuelve espontáneamente. Es obligado, sin embargo, realizar un seguimiento de estos niños durante varios años, puesto que se han publicado casos tardíos de recaídas o de aparición de manifestaciones extracutáneas 7. Los hallazgos que se encuentran en la microscopia óptica y en las tinciones inmunohistoquímicas pueden ser idénticos a los de la HCL. En los estudios con el microscopio electrónico se observan gránulos de Birbeck y/o cuerpos densos mieliniformes en menos del 40 % de las células histiocitarias, mientras que en la HCL los encontramos en más del 50 % de los casos 42,45.En ocasiones, las manifestaciones clínicas son atípicas, y no cumplen los criterios de ninguna de estas cuatro entidades. Por esta razón, existe una creciente tendencia a englobarlas bajo el término de HCL, y clasificarlas en función de su extensión y de la rapidez de su instauración (tabla 3) 7,46. Se han descrito presentaciones cutáneas poco frecuentes, que incluyen lesiones semejando pioderma gangrenoso, granuloma anular, amebiasis, xantomas eruptivos, picaduras, angiomas rubí, verrugas planas y enfermedad de Darier 47-53. También se ha descrito una variante con lesiones tipo cutis laxa, en una paciente obesa con histiocitosis X y afectación cutánea pura 54.<img src="103v96n05-13076096tab13.gif"></img>La asociación de la HCL con neoplasias malignas ha sido apuntada en varias series de pacientes, siendo mayor de la esperado por el azar. Estas neoplasias incluyen linfomas, leucemias, carcinoma pulmonar, carcinoma tiroideo, carcinoma de mama, astrocitoma, glioblastoma, meduloblastoma, meningioma, ependimoma, condrosarcoma, retinoblastoma, carcinoma basocelular, carcinoma lingual, apudoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma gástrico, sarcoma de Ewing y osteosarcoma 5,55-57. Egeler et al 5,58 han descrito dos grupos diferentes de asociación en estos pacientes. Por una parte, la íntima y simultánea aparición con los linfomas y con el carcinoma pulmonar sugiere que estén relacionados de forma reactiva. Sin embargo, en los pacientes con leucemia y otros tumores sólidos, el periodo de latencia de la neoplasia maligna después del diagnóstico de la HCL sugiere fuertemente que la terapia empleada con quimioterapia y radioterapia sea la responsable de incrementar el riesgo de padecer estos tumores. Otros autores han descrito la asociación de la HCL con leucemias de la línea mielomonocítica de presentación muy cercana en el tiempo y sin tratamiento quimioterápico previo y sugieren un origen común para ambos procesos por alteraciones de la célula madre pluripotencial CD34+*33. DIAGNOSTICOEl diagnóstico se plantea a partir de las manifestaciones clínicas y para confirmarlo es necesario biopsiar las lesiones sospechosas y realizar tinciones específicas para CD1a, y S100, o demostrar la presencia de gránulos de Birbeck en el citoplasma con el microscopio electrónico, o con marcadores específicos 4,6,8.La evaluación completa de cualquier paciente, ya se trate de una afectación única, o de múltiples órganos, debería incluir un hemograma completo, determinación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial, pruebas de función hepática, proteinograma, recuentos de células T y B, análisis de subgrupos de células T, análisis de orina, serie ósea y radiografía de tórax. Si existe una afectación más específica es necesario realizar tomografías en diversas localizaciones, aspirados de médula ósea, y/o prueba de restricción hídrica, si se sospecha una diabetes insípida (tabla 4) 8,22.<img src="103v96n05-13076096tab14.gif"></img> HISTOPATOLOGIALas células de Langerhans son largas células ovoidales, de unos 12-15 mm de diámetro, de bordes mal definidos, con abundante citoplasma eosinófilo y un núcleo excéntrico en forma de «grano de café» (fig. 11). Como hemos adelantado, presentan marcadores inmunohistoquímicos característicos como S100, CD1a, CD45, HLA-DR, CD4, CD2 y T200 (fig. 12) 12. Comparten con el sistema monocito/macrofágico algunos antígenos comunes: CD1a, CD11 y CD45.<img src="103v96n05-13076096fig15.jpg"></img>Fig. 11.--HCL cutánea, mostrando las células de Langerhans con su característico citoplasma eosinófilo y núcleo en forma de «grano de café». (Hematoxilina-eosina, x40.)<img src="103v96n05-13076096fig16.jpg"></img>Fig. 12.--Inmunohistoquímica con CD1a, que tiñe selectivamente las células de Langerhans. (CD1a, x40.)Existen algunos marcadores que diferencian a las células que se acumulan en esta enfermedad de las células de Langerhans de la piel normal que son la fosfatasa alcalina placentaria, la aglutinina del cacahuete, el receptor para el interferón-g y los marcadores CD11c, CDW32, CD68, CD14 22,31,59. Son negativas para Mac-387, que tiñe las células del sistema fagocítico mononuclear. Tampoco expresan CD34 ni MS-1, que son marcadores de células endoteliales sinusoidales y de macrófagos dendríticos perivasculares.En la HCL el infiltrado se localiza normalmente en la dermis adventicial, y puede invadir la epidermis, produciendo clínicamente lesiones erosivas (figs. 13 y 14). En las formas nodulares puede invadir la hipodermis. En pacientes adultos se ha descrito la distribución del infiltrado alrededor de los anejos (figs. 15 y 16) 13. Aparecen otras células inflamatorias en número variable, sobre todo neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y mastocitos y, en menor medida, células gigantes multinucleadas. De forma clásica se han descrito tres subtipos principales: proliferativo, granulomatoso y xantomatoso, que se intentan correlacionar con las diferentes formas clínicas. Histológicamente no existen diferencias entre la HCL y la reticulohistiocitosis congénita autoinvolutiva 7.<img src="103v96n05-13076096fig17.jpg"></img>Fig. 13.--Infiltrado en placa subepidérmico conformado por células de Langerhans. (Hematoxilina-eosina,x10.)<img src="103v96n05-13076096fig18.jpg"></img>Fig. 14.--A mayor aumento, detalle del infiltrado en dermis reticular. (Hematoxilina-eosina, x20.)<img src="103v96n05-13076096fig19.jpg"></img>Fig. 15.--Infiltrado de células de Langerhans rodeando los folículos pilosos. (Hematoxilina-eosina, x10.)<img src="103v96n05-13076096fig20.jpg"></img>Fig. 16.--Detalle del infiltrado rodeando los anejos. (Hematoxilina-eosina, x20.)Con el microscopio electrónico se pueden observar los gránulos de Birbeck, que no están presentes en todas las células en la HCL. Son numerosos en las lesiones cutáneas, pero escasos en las lesiones viscerales 12.Aunque los cambios histopatológicos no constituyen un factor pronóstico, la fuerte expresión del antígeno nuclear proliferante en las células de Langerhans parece conferir una peor evolución 13.DIAGNOSTICO DIFERENCIALEn el diagnóstico diferencial se incluye exclusivamente el de las lesiones cutáneas de la HCL. En las formas diseminadas conviene realizar el diagnóstico diferencial con la dermatitis seborreica, predominando las lesiones purpúricas en la HCL. Es muy importante pensar en este cuadro ante una dermatitis seborreica rebelde a todo tipo de tratamientos y confirmar el diagnóstico con una biopsia. Deben incluirse en el diagnóstico diferencial los síndromes familiares hemofagocíticos, el síndrome de Rosai-Dorfman y el síndrome hemofagocítico de etiología viral 13. Cuando predominan las lesiones en los pliegues cutáneos hay que excluir otras causas de intertrigo, como la candidiasis. También debe incluirse en los adultos la enfermedad de Darier, con lesiones papulosas más hiperqueratósicas, depresiones puntiformes palmoplantares y una histopatología característica 47. En el liquen nítido las pápulas son brillantes y apenas descamativas y presentan el fenómeno de Koebner 22.Las lesiones xantomatosas deben diferenciarse de la urticaria pigmentosa, de las histiocitosis sin células de Langerhans y del xantoma diseminado. En las primeras, el signo de Darier es positivo. Por último, en la enfermedad de Hashimoto-Pritzker debemos excluir el granuloma eosinófilo, el xantogranuloma juvenil, la histiocitosis cefálica benigna, la histiocitosis eruptiva generalizada y la urticaria pigmentosa. PRONOSTICOLa HCL se asocia con un espectro clínico muy amplio y, por lo tanto, con una evolución muy variable. La enfermedad que afecta a un único sistema en general se asocia con buen pronóstico, mientras que en las formas multisistémicas puede ser fatal. Es aconsejable realizar un seguimiento a largo plazo, incluso tras una resolución inicial.Las causas más frecuentes de muerte son el compromiso pulmonar, medular y las infecciones 15,22. Conviene ser muy cautos a la hora de establecer afirmaciones pronósticas. La mayoría de los niños con afectación cutánea localizada evolucionan bien, pero un pequeño porcentaje puede evolucionar a una afectación multisistémica.El principal factor pronóstico lo constituye la disfunción de los órganos vitales involucrados, sobre todo el hígado, el pulmón y el sistema hematopoyético 6. También son relevantes:1.La edad del paciente en el momento del diagnóstico, puesto que los niños menores de 2 años, con enfermedad diseminada, tienen una mortalidad de más del 50 % 7.2.El número de órganos afectados.3.La velocidad de extensión de las lesiones.4.La rapidez de respuesta al tratamiento.Resulta imposible atribuir una importancia pronóstica a un signo aislado, pero la ictericia, la trombocitopenia, la anemia o la insuficiencia hepática se consideran signos pronósticos desfavorables, mientras que las lesiones de tipo nodular aportan un pronóstico favorable 22.Son frecuentes las secuelas tardías con incapacidades ortopédicas, deterioro de la audición, alteraciones neurológicas, retraso en el crecimiento, alteraciones pulmonares o cirrosis hepática. TRATAMIENTONo existe un claro consenso en cuanto al tratamiento de esta entidad, pese a que se han llevado a cabo estudios para intentar protocolizarlo 60-62. En general, el tratamiento depende de la edad del paciente y del número y disfunción de los órganos afectados.En las lesiones aisladas, que afectan a la piel o al sistema óseo, está indicada una actitud conservadora. Las lesiones cutáneas con frecuencia no requieren tratamiento, aunque responden bien a los corticoides tópicos o a la mostaza nitrogenada 7,8. La terapia consiste en la aplicación diaria durante 5 días de mostaza nitrogenada diluida en agua hasta una concentración de 20 mg/dl. En los adultos se ha demostrado eficaz el tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA), y en los casos refractarios se emplean glucocorticoides orales, talidomida o isotretinoína 63-65. En los pacientes con afectación ósea, el tratamiento de elección es el legrado o la escisión quirúrgica, siempre que la localización lo permita. A veces es necesaria la radioterapia. En la infancia pueden utilizarse glucocorticoides intralesionales, para evitar traumatismos óseos.En los pacientes con enfermedad multisistémica y/o afectación de órganos vitales, un ciclo corto con un solo agente no suele ser suficiente, y se producen recaídas con frecuencia. La mayoría de los estudios emplea en estas circunstancias glucocorticoides asociados a vinblastina por un periodo de entre 6 y 12 meses. Si no responden pueden introducirse regímenes de poliquimioterapia con etopóxido, vincristina, ciclofosfamida, clorambucilo y/o doxorubicina. En casos refractarios existen otras alternativas como ciclosporina, metotrexato o talidomida 8,64,66-68. En la actualidad está en estudio el uso de la 2-clorodesoxiadenosina y de los agentes anti-TNF-α 69-72.Hay evidencias a favor de que el trasplante de médula ósea o de cordón umbilical pueda ser beneficioso en aquellos casos que no respondan a la quimioterapia 73,74. AGRADECIMIENTOSAl los Dres. Lázaro y Lecona, por la ayuda en relación con las ilustraciones de este artículo, y al Dr. Torrelo por su contribución con las fotos clínicas, al tiempo que serviría para expresar mi agradecimiento." "pdfFichero" => "103v96n05a13076096pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec552537" "palabras" => array:1 [ 0 => "histiocitosis, histiocitosis de células de Langerhans, etiopatogenia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec552538" "palabras" => array:1 [ 0 => "histiocytosis, Langerhans cell histiocytosis, etiopathogenesis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Las histiocitosis se originan por la proliferación de células del sistema fagocítico mononuclear en diferentes tejidos. 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Histiocitosis de células de Langerhans

Langerhans cell histiocytosis.

Marta Valdivielsoa, Celso Buenoa

a Departamento de Dermatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCION</p><p class="elsevierStylePara">Lichtenstein introdujo en 1953 el t&#233;rmino de &#171;histiocitosis X&#187; para agrupar tres entidades con caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas semejantes que hab&#237;an sido descritas con anterioridad&#58; el granuloma eosin&#243;filo&#44; la enfermedad de Letterer-Siwe y la enfermedad de Hand-Sch&#252;ller-Christian <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Posteriormente se abandon&#243; este t&#233;rmino al ser identificadas las c&#233;lulas implicadas&#44; y se acu&#241;&#243; el nombre de histiocitosis de c&#233;lulas de Langerhans &#40;HCL&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La caracter&#237;stica com&#250;n de estas entidades es la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas de Langerhans y su infiltraci&#243;n en diferentes tejidos&#46; En el momento actual&#44; bajo este t&#233;rmino se engloban cuatro formas de presentaci&#243;n cl&#237;nica principales&#58; la enfermedad de Letterer-Siwe&#44; la enfermedad de Hand-Sch&#252;ller-Christian&#44; el granuloma eosin&#243;filo y la enfermedad de Hashimoto-Pritzker&#46; La HCL se corresponde con el tipo I de la clasificaci&#243;n de las histiocitosis del Writting Group of the Histiocyte Society publicada en 1987 <span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; Este mismo grupo ha publicado posteriormente otra clasificaci&#243;n en la que incluyen la HCL dentro de las histiocitosis de comportamiento biol&#243;gico variable <span class="elsevierStyleSup">4</span> &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> C&#201;LULAS DE LANGERHANS</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas de Langerhans pertenecen a la familia de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; un grupo de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno que se originan en la m&#233;dula &#243;sea a partir de un antecesor CD34&#43;&#44; com&#250;n con el sistema fagoc&#237;tico mononuclear <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas comparten propiedades con monocitos y macr&#243;fagos&#44; pero poseen distintiva citomorfolog&#237;a&#44; inmunohistoqu&#237;mica&#44; ultraestructura e inmunofenotipo&#44; lo que permite su identificaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Las c&#233;lulas de Langerhans se encuentran localizadas habitualmente en la epidermis&#44; los ganglios linf&#225;ticos&#44; el bazo&#44; el timo&#44; las mucosas del epitelio intestinal y respiratorio&#44; y el c&#233;rvix <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46; En la epidermis se sit&#250;an sobre la capa basal&#44; lo cual las diferencia habitualmente de los melanocitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Poseen numerosos marcadores de superficie&#44; en relaci&#243;n a su funci&#243;n de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#44; incluyendo el ant&#237;geno de histocompatibilidad &#40;HLA&#41; de clase I y II&#44; receptores para la regi&#243;n Fc de la inmunoglobulina G&#44; un receptor de alta afinidad para la inmunoglobulina E &#40;Fc&#949;R1&#41; y receptores para el complemento &#40;C3bi&#47;CR III&#41; <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El receptor CD1a las distingue de otras c&#233;lulas dendr&#237;ticas procesadoras de ant&#237;geno y del resto de los histiocitos&#46; Sintetizan interleucinas &#40;IL-1&#44; IL-6&#41; y factor de necrosis tumoral  a  &#40;TNF-&#945;&#41;&#44; entre otras citocinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ultraestructuralmente poseen en el citoplasma unas organelas caracter&#237;sticas con forma de raqueta de tenis llamadas gr&#225;nulos de Birbeck&#46; Son invaginaciones de la membrana plasm&#225;tica&#44; implicadas en el procesamiento antig&#233;nico&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">Lag</span> es un ant&#237;geno presente en la membrana de los gr&#225;nulos de Birbeck&#44; y su identificaci&#243;n puede utilizarse para confirmar la presencia de c&#233;lulas de Langerhans en los tejidos <span class="elsevierStyleSup"> 8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como hemos apuntado anteriormente&#44; son las principales c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno presentes en la epidermis &#40;constituyendo un 2 &#37; del total celular&#41; y son esenciales para la integridad del sistema inmunitario cut&#225;neo <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Despu&#233;s de un contacto con un ant&#237;geno&#44; estas c&#233;lulas migran a los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; donde presentan el ant&#237;geno a los linfocitos T CD4&#43; en la regi&#243;n paracortical&#46; Desempe&#241;an un papel importante en la patogenia de la dermatitis al&#233;rgica de contacto y un papel menor en otras dermatosis inflamatorias como el liquen ruber &#40;rojo&#41; plano&#46; Constituyen las c&#233;lulas diana en el rechazo a los injertos&#44; y en la enfermedad injerto contra hu&#233;sped <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Con frecuencia aparecen aumentadas en n&#250;mero en la epidermis que recubre numerosos tumores <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Se destruyen por la irradiaci&#243;n o por la luz ultravioleta <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la HCL&#44; las c&#233;lulas de Langerhans mantienen el perfil antig&#233;nico de superficie de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas normales&#46; Seg&#250;n algunas publicaciones tambi&#233;n mantienen su funci&#243;n como c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; mientras que para otras esta funci&#243;n se encuentra atenuada <span class="elsevierStyleSup"> 8&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> EPIDEMIOLOGIA</p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de la HCL es desconocida&#44; sobre todo en relaci&#243;n a la gran heterogeneidad cl&#237;nica&#46; En la poblaci&#243;n general se estima una incidencia en torno a 2-5 casos por mill&#243;n de habitantes al a&#241;o <span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span>&#46; Es m&#225;s frecuente en el sexo masculino&#44; sobre todo en la infancia&#44; puesto que en los adultos las series son muy contradictorias <span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Suele manifestarse en ni&#241;os&#44; pero actualmente se han descrito series largas en adultos <span class="elsevierStyleSup">13-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han identificado como antecedentes epidemiol&#243;gicos de inter&#233;s la exposici&#243;n de los padres a diversos solventes&#44; la historia familiar de tumores benignos&#44; infecciones urinarias durante el embarazo&#44; transfusiones sangu&#237;neas posnatales&#44; infecciones perinatales e historia familiar positiva de enfermedades tiroideas&#44; desconoci&#233;ndose en el momento actual el significado de estos hallazgos <span class="elsevierStyleSup">8&#44;15&#44;17-19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> ETIOPATOGENIA</p><p class="elsevierStylePara">La etiopatogenia de esta enigm&#225;tica entidad no est&#225; bien aclarada&#46; En la actualidad&#44; la mayor parte de los investigadores cree que se produce una alteraci&#243;n en la regulaci&#243;n del sistema inmunol&#243;gico en estos pacientes <span class="elsevierStyleSup"> 8&#44;12&#44;20-23</span>&#46; La presencia de agregados de otras c&#233;lulas inmunol&#243;gicamente activas en las lesiones&#44; las anomal&#237;as encontradas en el timo&#44; la disminuci&#243;n en el n&#250;mero de los linfocitos T supresores CD8&#43; y el aumento en la s&#237;ntesis de varias citocinas &#40;factor estimulador de macr&#243;fagos y granulocitos&#44; IL-1&#44; IL-3&#44; IL-8&#44; IL-10&#44; TNF-&#945;&#44; interfer&#243;n-&#947;&#41; sugieren una respuesta fisiol&#243;gica exagerada de las c&#233;lulas de Langerhans a un ant&#237;geno no identificado o&#44; por el contrario&#44; una apropiada respuesta a se&#241;ales anormales procedentes de otras c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; El factor estimulante de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos parece tener una funci&#243;n preponderante en el reclutamiento&#44; la activaci&#243;n&#44; la proliferaci&#243;n y la supervivencia de las c&#233;lulas de Langerhans&#44; por lo que puede constituir un marcador biol&#243;gico de la masa tumoral <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aunque actualmente se cuenta con numerosos datos sobre los mediadores celulares involucrados&#44; no se ha podido demostrar la existencia de ning&#250;n defecto primario en el sistema inmunol&#243;gico responsable del desencadenamiento de la HCL <span class="elsevierStyleSup"> 25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha comprobado con t&#233;cnicas de citometr&#237;a de flujo la monoclonalidad en las c&#233;lulas de Langerhans del infiltrado&#44; sugiri&#233;ndose una etiolog&#237;a neopl&#225;sica <span class="elsevierStyleSup"> 25-27</span>&#46; Sin embargo&#44; existen proliferaciones clonales que son benignas&#46; Se puede a&#241;adir que las figuras mit&#243;ticas son muy escasas <span class="elsevierStyleSup">5&#44;20&#44;28</span> y que se ha descrito una resoluci&#243;n espont&#225;nea de las lesiones&#44; incluso en afectaciones multisist&#233;micas&#44; lo cual apoyar&#237;a un proceso reactivo m&#225;s que neopl&#225;sico <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Estos datos requieren que la existencia de monoclonalidad de las c&#233;lulas deba ser cuidadosamente considerada&#46; Algunos autores sugieren que la HCL pueda tratarse de un proceso neopl&#225;sico con una gran variabilidad en cuanto a su comportamiento biol&#243;gico&#44; y a su intensidad cl&#237;nica <span class="elsevierStyleSup"> 4&#44;25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Leahy et al <span class="elsevierStyleSup">30</span> detectaron mediante la t&#233;cnica de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa la presencia del virus herpes tipo 6 en las lesiones de la HCL&#46; Posteriormente otros autores no han conseguido demostrar estos hallazgos <span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; No se ha detectado ning&#250;n otro genoma viral en las lesiones y su implicaci&#243;n en el desencadenamiento de esta entidad sigue en estudio <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> MANIFESTACIONES CLINICAS</p><p class="elsevierStylePara">La HCL puede afectar a uno o varios &#243;rganos y a una o varias localizaciones&#44; lo cual es muy importante para el pron&#243;stico y el tratamiento&#46; Los &#243;rganos afectados con m&#225;s frecuencia son los huesos&#44; la piel&#44; los ganglios linf&#225;ticos&#44; la m&#233;dula &#243;sea&#44; el h&#237;gado&#44; el bazo y el SNC&#46; La enfermedad de Letterer-Siwe y la de Hand-Sch&#252;ller-Christian son casi exclusivas de la infancia&#44; aunque se ha descrito su presentaci&#243;n en pacientes adultos <span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En estos pacientes es m&#225;s frecuente la afectaci&#243;n aislada de un &#243;rgano que la forma multiorg&#225;nica&#46; La incidencia en ancianos es excepcional y en ellos el diagn&#243;stico de sospecha cl&#237;nica es muy dif&#237;cil&#44; aunque suele asociarse a un mejor pron&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Enfermedad de Letterer-Siwe</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de Letterer-Siwe representa la forma aguda y multisist&#233;mica de la HCL&#46; En la mayor&#237;a de los casos se manifiesta antes de los 2 a&#241;os de edad&#44; con un cuadro que recuerda a una infecci&#243;n sist&#233;mica&#44; o a un tumor maligno y suele acompa&#241;arse de fiebre&#44; adenopat&#237;as y hepatoesplenomegalia&#46; Se han publicado casos cong&#233;nitos y familiares <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones cut&#225;neas son muy frecuentes y pueden ser el primer signo de la enfermedad en aproximadamente el 50 &#37; de los casos <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Aparecen p&#225;pulas rosado-amarillentas descamativas&#44; con tendencia a la formaci&#243;n de costras en su superficie&#44; localizadas caracter&#237;sticamente en &#225;reas seborreicas en el tronco&#44; cara y cuero cabelludo &#40;figs&#46; 1&#44; 2 y 3&#41;&#46; Otra manifestaci&#243;n t&#237;pica la constituyen las erosiones cr&#243;nicas en axilas&#44; ingles&#44; retroauriculares y regi&#243;n anogenital &#40;figs&#46; 4 y 5&#41;&#44; y con frecuencia es la forma de inicio en adultos &#40;figs&#46; 6 y 7&#41; <span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La distribuci&#243;n &#171;en camiseta&#187; de las lesiones se ha descrito como patognom&#243;nica &#40;fig&#46; 8&#41; <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Cuando predomina la p&#250;rpura secundaria a la trombocitopenia se considera un signo pron&#243;stico muy desfavorable <span class="elsevierStyleSup"> 35</span>&#46; Otra forma frecuente de presentaci&#243;n consiste en la aparici&#243;n de uno o varios n&#243;dulos&#44; con tendencia a la ulceraci&#243;n&#44; y excepcionalmente a la formaci&#243;n de grandes masas tumorales <span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En ni&#241;os muy peque&#241;os puede desarrollarse una erupci&#243;n ves&#237;culo-pustulosa que obliga a realizar el diagn&#243;stico diferencial con una miliaria&#44; un eczema&#44; una escabiosis o&#44; incluso&#44; una varicela&#46; La participaci&#243;n de palmas y plantas se confunde con lesiones eczematosas o con infecciones por dermatofitos&#46; La afectaci&#243;n ungueal est&#225; infradiagnosticada y suele atribuirse a morderse las u&#241;as&#46; Aparece en forma de paroniquia&#44; destrucci&#243;n de pliegues ungueales&#44; onic&#243;lisis&#44; hiperqueratosis subungueal o estr&#237;as purp&#250;ricas&#46; Algunos autores han sugerido el valor pron&#243;stico desfavorable de la afectaci&#243;n ungueal&#44; pero el reducido n&#250;mero de casos descritos no permite llegar a ninguna conclusi&#243;n <span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; En ni&#241;os de raza negra&#44; las lesiones aparecen hipopigmentadas <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; No es frecuente la implicaci&#243;n de las mucosas &#40;fig&#46; 9&#41; <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--P&#225;pulas eritematosas confluentes en la cara&#44; con predominio en las zonas seborreicas en la enfermedad de Letterer-Siwe&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--P&#225;pulas eritematosas localizadas en la espalda de una ni&#241;a de 2 a&#241;os en la enfermedad de Letterer-Siwe&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Detalle de las lesiones caracter&#237;sticas de la HCL&#44; con p&#225;pulas eritematosas con costras en la superficie&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--HCL&#46; Lesiones en ingles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 5&#46;--HCL&#46; Lesiones anogenitales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 6&#46;--En la enfermedad de Letterer-Siwe&#46; Erosiones retroauriculares y p&#225;pulas eritematosas costrosas en el cuero cabelludo y en las caras laterales del cuello&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig09.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 7&#46;--Lesiones erosivas inguinales&#44; caracter&#237;sticas en las formas de inicio en adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 8&#46;--Lesiones en el tronco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 9&#46;--Lesiones mucosas en HCL&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de las afectaciones extracut&#225;neas destaca la &#243;sea&#44; en m&#225;s del 60 &#37; de los casos <span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span>&#46; Las localizaciones habituales son el cr&#225;neo&#44; las costillas y las v&#233;rtebras y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; el h&#250;mero y el f&#233;mur <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Son lesiones osteol&#237;ticas asintom&#225;ticas o dolorosas localmente&#44; que pueden acompa&#241;arse de una inflamaci&#243;n del tejido cut&#225;neo suprayacente&#46; Generalmente son m&#250;ltiples&#44; y aparecen gradualmente&#46; Si la localizaci&#243;n es periorbitaria&#44; puede aparecer proptosis&#44; en el hueso maxilar&#44; p&#233;rdidas dentarias y en la ap&#243;fisis mastoides&#44; otitis media&#46; De manera excepcional se detecta hipercalcemia secundaria a lesiones &#243;seas l&#237;ticas difusas <span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n pulmonar ocurre con mayor frecuencia en los adultos&#44; puesto que el tabaco parece ser un importante cofactor etiol&#243;gico <span class="elsevierStyleSup">8&#44;15</span>&#46; Se describe como un patr&#243;n qu&#237;stico o nodular&#44; que evoluciona a fibrosis pulmonar intersticial y se manifiesta cl&#237;nicamente en forma de neumot&#243;rax espont&#225;neo&#44; disnea o taquipnea&#46; Su diagn&#243;stico se establece mediante un lavado broncoalveolar&#44; con m&#225;s del 1 &#37; de c&#233;lulas CD1a&#43;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se pueden encontrar linfadenopat&#237;as&#44; sobre todo en localizaci&#243;n cervical&#44; generalmente asociadas a afectaci&#243;n multiorg&#225;nica <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El h&#237;gado y el bazo son dos &#243;rganos de &#171;riesgo&#187;&#44; y su afectaci&#243;n se considera un signo de pron&#243;stico desfavorable&#44; particularmente cuando aparece ictericia&#44; u otros signos de insuficiencia hep&#225;tica&#46; Aparecen involucrados en estadios tard&#237;os en pacientes con enfermedad multisist&#233;mica <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La participaci&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea ocurre en pacientes con una infiltraci&#243;n difusa de otros &#243;rganos&#46; La leucocitopenia establece un mal pron&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de la afectaci&#243;n intestinal es dif&#237;cil porque acontece de forma intermitente&#44; con una sintomatolog&#237;a de diarrea o malabsorci&#243;n&#44; y requiere una confirmaci&#243;n endosc&#243;pica&#46; La afectaci&#243;n de la mucosa oral debe hacer investigar de forma sistem&#225;tica una eventual afectaci&#243;n digestiva&#44; m&#225;s frecuente en estos casos <span class="elsevierStyleSup">8&#44;24&#44;40</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; en el SNC la manifestaci&#243;n m&#225;s frecuente y caracter&#237;stica es la diabetes ins&#237;pida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Enfermedad de Hand-Sch&#252;ller-Christian</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de Hand-Sch&#252;ller-Christian representa la forma cr&#243;nica y multifocal de la HCL&#46; Se manifiesta entre los 2 y los 6 a&#241;os de edad en el 70 &#37; de los casos <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Se caracteriza por la cl&#225;sica tr&#237;ada de lesiones &#243;seas&#44; exoftalmos y diabetes ins&#237;pida&#46; Es infrecuente encontrar las tres en el mismo paciente&#44; lo cual s&#243;lo ocurre en el 10 &#37; de los casos <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Las lesiones &#243;seas son las manifestaciones m&#225;s frecuentes&#46; Aparecen en un 80 &#37; de los pacientes&#44; sobre todo en los huesos craneales&#44; especialmente en la regi&#243;n temporoparietal&#44; con lesiones osteol&#237;ticas que adoptan una apariencia &#171;en mapa&#187;&#46; La presencia de diabetes ins&#237;pida se considera un signo pron&#243;stico favorable <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; El exoftalmos ocurre por lo general en fases avanzadas de la enfermedad y afecta al 10-30 &#37; de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n cut&#225;nea se produce en un tercio de los casos&#46; Su aspecto cl&#237;nico es similar al descrito en los pacientes con la enfermedad de Letterer-Siwe&#46; Pueden observarse lesiones papulonodulares frecuentemente ulceradas en la mucosa oral o en la regi&#243;n vulvar &#40;fig&#46; 10&#41; <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig12.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 10&#46;--Lesiones ulceradas en la mucosa oral en un paciente con enfermedad de Hand-Sch&#252;ller-Christian&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Granuloma eosin&#243;filo</span></p><p class="elsevierStylePara">Constituye la forma localizada y benigna de la HCL&#46; Generalmente se manifiesta entre los 5 y los 30 a&#241;os de edad y afecta con mayor frecuencia a los varones <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La afectaci&#243;n &#243;sea es la m&#225;s llamativa&#44; a menudo en forma de lesiones solitarias&#44; con el siguiente orden de frecuencia&#58; cr&#225;neo&#44; costillas&#44; columna vertebral&#44; pelvis&#44; esc&#225;pula y huesos largos <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Las lesiones cut&#225;neas son muy infrecuentes&#46; Cuando aparecen generalmente son n&#243;dulos ulcerados bien delimitados&#44; rebeldes al tratamiento&#44; localizados en la mucosa oral o genital&#44; o retroauriculares&#46; Se ha descrito el granuloma eosinof&#237;lico periorificial caracter&#237;sticamente en series de adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Hashimoto-Pritzker</span></p><p class="elsevierStylePara">La variante cong&#233;nita se denomina enfermedad de Hashimoto-Pritzker&#44; o reticulohistiocitosis cong&#233;nita autoinvolutiva <span class="elsevierStyleSup"> 41</span>&#46; Las lesiones cut&#225;neas est&#225;n presentes desde el nacimiento o en los primeros meses de vida&#44; en forma de n&#243;dulos rojo-parduscos m&#250;ltiples o solitarios&#44; con una tendencia variable a la ulceraci&#243;n y a la formaci&#243;n de costras <span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; Suelen mejorar espont&#225;neamente durante el primer a&#241;o de vida&#44; localiz&#225;ndose en cualquier parte de la superficie corporal&#44; pero sin afectaci&#243;n org&#225;nica&#46; El compromiso de las mucosas es excepcional&#46; Pueden observarse lesiones urticariformes con un signo de Darier positivo&#44; debido a la presencia de mastocitos en el infiltrado acompa&#241;ante <span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; En casos aislados&#44; se ha descrito una afectaci&#243;n sist&#233;mica&#44; que tambi&#233;n se resuelve espont&#225;neamente&#46; Es obligado&#44; sin embargo&#44; realizar un seguimiento de estos ni&#241;os durante varios a&#241;os&#44; puesto que se han publicado casos tard&#237;os de reca&#237;das o de aparici&#243;n de manifestaciones extracut&#225;neas <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>&#46; Los hallazgos que se encuentran en la microscopia &#243;ptica y en las tinciones inmunohistoqu&#237;micas pueden ser id&#233;nticos a los de la HCL&#46; En los estudios con el microscopio electr&#243;nico se observan gr&#225;nulos de Birbeck y&#47;o cuerpos densos mieliniformes en menos del 40 &#37; de las c&#233;lulas histiocitarias&#44; mientras que en la HCL los encontramos en m&#225;s del 50 &#37; de los casos <span class="elsevierStyleSup"> 42&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ocasiones&#44; las manifestaciones cl&#237;nicas son at&#237;picas&#44; y no cumplen los criterios de ninguna de estas cuatro entidades&#46; Por esta raz&#243;n&#44; existe una creciente tendencia a englobarlas bajo el t&#233;rmino de HCL&#44; y clasificarlas en funci&#243;n de su extensi&#243;n y de la rapidez de su instauraci&#243;n &#40;tabla 3&#41; <span class="elsevierStyleSup">7&#44;46</span>&#46; Se han descrito presentaciones cut&#225;neas poco frecuentes&#44; que incluyen lesiones semejando pioderma gangrenoso&#44; granuloma anular&#44; amebiasis&#44; xantomas eruptivos&#44; picaduras&#44; angiomas rub&#237;&#44; verrugas planas y enfermedad de Darier <span class="elsevierStyleSup">47-53</span>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito una variante con lesiones tipo cutis laxa&#44; en una paciente obesa con histiocitosis X y afectaci&#243;n cut&#225;nea pura <span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096tab13.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n de la HCL con neoplasias malignas ha sido apuntada en varias series de pacientes&#44; siendo mayor de la esperado por el azar&#46; Estas neoplasias incluyen linfomas&#44; leucemias&#44; carcinoma pulmonar&#44; carcinoma tiroideo&#44; carcinoma de mama&#44; astrocitoma&#44; glioblastoma&#44; meduloblastoma&#44; meningioma&#44; ependimoma&#44; condrosarcoma&#44; retinoblastoma&#44; carcinoma basocelular&#44; carcinoma lingual&#44; apudoma&#44; carcinoma hepatocelular&#44; carcinoma g&#225;strico&#44; sarcoma de Ewing y osteosarcoma <span class="elsevierStyleSup"> 5&#44;55-57</span>&#46; Egeler et al <span class="elsevierStyleSup">5&#44;58</span> han descrito dos grupos diferentes de asociaci&#243;n en estos pacientes&#46; Por una parte&#44; la &#237;ntima y simult&#225;nea aparici&#243;n con los linfomas y con el carcinoma pulmonar sugiere que est&#233;n relacionados de forma reactiva&#46; Sin embargo&#44; en los pacientes con leucemia y otros tumores s&#243;lidos&#44; el periodo de latencia de la neoplasia maligna despu&#233;s del diagn&#243;stico de la HCL sugiere fuertemente que la terapia empleada con quimioterapia y radioterapia sea la responsable de incrementar el riesgo de padecer estos tumores&#46; Otros autores han descrito la asociaci&#243;n de la HCL con leucemias de la l&#237;nea mielomonoc&#237;tica de presentaci&#243;n muy cercana en el tiempo y sin tratamiento quimioter&#225;pico previo y sugieren un origen com&#250;n para ambos procesos por alteraciones de la c&#233;lula madre pluripotencial CD34&#43;&#42;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DIAGNOSTICO</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico se plantea a partir de las manifestaciones cl&#237;nicas y para confirmarlo es necesario biopsiar las lesiones sospechosas y realizar tinciones espec&#237;ficas para CD1a&#44; y S100&#44; o demostrar la presencia de gr&#225;nulos de Birbeck en el citoplasma con el microscopio electr&#243;nico&#44; o con marcadores espec&#237;ficos <span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n completa de cualquier paciente&#44; ya se trate de una afectaci&#243;n &#250;nica&#44; o de m&#250;ltiples &#243;rganos&#44; deber&#237;a incluir un hemograma completo&#44; determinaci&#243;n del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial&#44; pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica&#44; proteinograma&#44; recuentos de c&#233;lulas T y B&#44; an&#225;lisis de subgrupos de c&#233;lulas T&#44; an&#225;lisis de orina&#44; serie &#243;sea y radiograf&#237;a de t&#243;rax&#46; Si existe una afectaci&#243;n m&#225;s espec&#237;fica es necesario realizar tomograf&#237;as en diversas localizaciones&#44; aspirados de m&#233;dula &#243;sea&#44; y&#47;o prueba de restricci&#243;n h&#237;drica&#44; si se sospecha una diabetes ins&#237;pida &#40;tabla 4&#41; <span class="elsevierStyleSup">8&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096tab14.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> HISTOPATOLOGIA</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas de Langerhans son largas c&#233;lulas ovoidales&#44; de unos 12-15  mm de di&#225;metro&#44; de bordes mal definidos&#44; con abundante citoplasma eosin&#243;filo y un n&#250;cleo exc&#233;ntrico en forma de &#171;grano de caf&#233;&#187; &#40;fig&#46; 11&#41;&#46; Como hemos adelantado&#44; presentan marcadores inmunohistoqu&#237;micos caracter&#237;sticos como S100&#44; CD1a&#44; CD45&#44; HLA-DR&#44; CD4&#44; CD2 y T200 &#40;fig&#46; 12&#41; <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Comparten con el sistema monocito&#47;macrof&#225;gico algunos ant&#237;genos comunes&#58; CD1a&#44; CD11 y CD45&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig15.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 11&#46;--HCL cut&#225;nea&#44; mostrando las c&#233;lulas de Langerhans con su caracter&#237;stico citoplasma eosin&#243;filo y n&#250;cleo en forma de  &#171;grano de caf&#233;&#187;&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x40&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig16.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 12&#46;--Inmunohistoqu&#237;mica con CD1a&#44; que ti&#241;e selectivamente las c&#233;lulas de Langerhans&#46; &#40;CD1a&#44; x40&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Existen algunos marcadores que diferencian a las c&#233;lulas que se acumulan en esta enfermedad de las c&#233;lulas de Langerhans de la piel normal que son la fosfatasa alcalina placentaria&#44; la aglutinina del cacahuete&#44; el receptor para el interfer&#243;n-g y los marcadores CD11c&#44; CDW32&#44; CD68&#44; CD14 <span class="elsevierStyleSup">22&#44;31&#44;59</span>&#46; Son negativas para Mac-387&#44; que ti&#241;e las c&#233;lulas del sistema fagoc&#237;tico mononuclear&#46; Tampoco expresan CD34 ni MS-1&#44; que son marcadores de c&#233;lulas endoteliales sinusoidales y de macr&#243;fagos dendr&#237;ticos perivasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la HCL el infiltrado se localiza normalmente en la dermis adventicial&#44; y puede invadir la epidermis&#44; produciendo cl&#237;nicamente lesiones erosivas &#40;figs&#46; 13 y 14&#41;&#46; En las formas nodulares puede invadir la hipodermis&#46; En pacientes adultos se ha descrito la distribuci&#243;n del infiltrado alrededor de los anejos &#40;figs&#46; 15 y 16&#41; <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Aparecen otras c&#233;lulas inflamatorias en n&#250;mero variable&#44; sobre todo neutr&#243;filos&#44; eosin&#243;filos&#44; linfocitos y mastocitos y&#44; en menor medida&#44; c&#233;lulas gigantes multinucleadas&#46; De forma cl&#225;sica se han descrito tres subtipos principales&#58; proliferativo&#44; granulomatoso y xantomatoso&#44; que se intentan correlacionar con las diferentes formas cl&#237;nicas&#46; Histol&#243;gicamente no existen diferencias entre la HCL y la reticulohistiocitosis cong&#233;nita autoinvolutiva <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig17.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 13&#46;--Infiltrado en placa subepid&#233;rmico conformado por c&#233;lulas de Langerhans&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44;x10&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig18.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 14&#46;--A mayor aumento&#44; detalle del infiltrado en dermis reticular&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x20&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig19.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 15&#46;--Infiltrado de c&#233;lulas de Langerhans rodeando los fol&#237;culos pilosos&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x10&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n05-13076096fig20.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 16&#46;--Detalle del infiltrado rodeando los anejos&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x20&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Con el microscopio electr&#243;nico se pueden observar los gr&#225;nulos de Birbeck&#44; que no est&#225;n presentes en todas las c&#233;lulas en la HCL&#46; Son numerosos en las lesiones cut&#225;neas&#44; pero escasos en las lesiones viscerales <span class="elsevierStyleSup"> 12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque los cambios histopatol&#243;gicos no constituyen un factor pron&#243;stico&#44; la fuerte expresi&#243;n del ant&#237;geno nuclear proliferante en las c&#233;lulas de Langerhans parece conferir una peor evoluci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DIAGNOSTICO DIFERENCIAL</p><p class="elsevierStylePara">En el diagn&#243;stico diferencial se incluye exclusivamente el de las lesiones cut&#225;neas de la HCL&#46; En las formas diseminadas conviene realizar el diagn&#243;stico diferencial con la dermatitis seborreica&#44; predominando las lesiones purp&#250;ricas en la HCL&#46; Es muy importante pensar en este cuadro ante una dermatitis seborreica rebelde a todo tipo de tratamientos y confirmar el diagn&#243;stico con una biopsia&#46; Deben incluirse en el diagn&#243;stico diferencial los s&#237;ndromes familiares hemofagoc&#237;ticos&#44; el s&#237;ndrome de Rosai-Dorfman y el s&#237;ndrome hemofagoc&#237;tico de etiolog&#237;a viral <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Cuando predominan las lesiones en los pliegues cut&#225;neos hay que excluir otras causas de intertrigo&#44; como la candidiasis&#46; Tambi&#233;n debe incluirse en los adultos la enfermedad de Darier&#44; con lesiones papulosas m&#225;s hiperquerat&#243;sicas&#44; depresiones puntiformes palmoplantares y una histopatolog&#237;a caracter&#237;stica <span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; En el liquen n&#237;tido las p&#225;pulas son brillantes y apenas descamativas y presentan el fen&#243;meno de Koebner <span class="elsevierStyleSup"> 22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones xantomatosas deben diferenciarse de la urticaria pigmentosa&#44; de las histiocitosis sin c&#233;lulas de Langerhans y del xantoma diseminado&#46; En las primeras&#44; el signo de Darier es positivo&#46; Por &#250;ltimo&#44; en la enfermedad de Hashimoto-Pritzker debemos excluir el granuloma eosin&#243;filo&#44; el xantogranuloma juvenil&#44; la histiocitosis cef&#225;lica benigna&#44; la histiocitosis eruptiva generalizada y la urticaria pigmentosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> PRONOSTICO</p><p class="elsevierStylePara">La HCL se asocia con un espectro cl&#237;nico muy amplio y&#44; por lo tanto&#44; con una evoluci&#243;n muy variable&#46; La enfermedad que afecta a un &#250;nico sistema en general se asocia con buen pron&#243;stico&#44; mientras que en las formas multisist&#233;micas puede ser fatal&#46; Es aconsejable realizar un seguimiento a largo plazo&#44; incluso tras una resoluci&#243;n inicial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las causas m&#225;s frecuentes de muerte son el compromiso pulmonar&#44; medular y las infecciones <span class="elsevierStyleSup">15&#44;22</span>&#46; Conviene ser muy cautos a la hora de establecer afirmaciones pron&#243;sticas&#46; La mayor&#237;a de los ni&#241;os con afectaci&#243;n cut&#225;nea localizada evolucionan bien&#44; pero un peque&#241;o porcentaje puede evolucionar a una afectaci&#243;n multisist&#233;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El principal factor pron&#243;stico lo constituye la disfunci&#243;n de los &#243;rganos vitales involucrados&#44; sobre todo el h&#237;gado&#44; el pulm&#243;n y el sistema hematopoy&#233;tico <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Tambi&#233;n son relevantes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;La edad del paciente en el momento del diagn&#243;stico&#44; puesto que los ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; con enfermedad diseminada&#44; tienen una mortalidad de m&#225;s del 50 &#37; <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;El n&#250;mero de &#243;rganos afectados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;La velocidad de extensi&#243;n de las lesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;La rapidez de respuesta al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta imposible atribuir una importancia pron&#243;stica a un signo aislado&#44; pero la ictericia&#44; la trombocitopenia&#44; la anemia o la insuficiencia hep&#225;tica se consideran signos pron&#243;sticos desfavorables&#44; mientras que las lesiones de tipo nodular aportan un pron&#243;stico favorable <span class="elsevierStyleSup"> 22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son frecuentes las secuelas tard&#237;as con incapacidades ortop&#233;dicas&#44; deterioro de la audici&#243;n&#44; alteraciones neurol&#243;gicas&#44; retraso en el crecimiento&#44; alteraciones pulmonares o cirrosis hep&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> TRATAMIENTO</p><p class="elsevierStylePara">No existe un claro consenso en cuanto al tratamiento de esta entidad&#44; pese a que se han llevado a cabo estudios para intentar protocolizarlo <span class="elsevierStyleSup"> 60-62</span>&#46; En general&#44; el tratamiento depende de la edad del paciente y del n&#250;mero y disfunci&#243;n de los &#243;rganos afectados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las lesiones aisladas&#44; que afectan a la piel o al sistema &#243;seo&#44; est&#225; indicada una actitud conservadora&#46; Las lesiones cut&#225;neas con frecuencia no requieren tratamiento&#44; aunque responden bien a los corticoides t&#243;picos o a la mostaza nitrogenada <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; La terapia consiste en la aplicaci&#243;n diaria durante 5 d&#237;as de mostaza nitrogenada diluida en agua hasta una concentraci&#243;n de 20 mg&#47;dl&#46; En los adultos se ha demostrado eficaz el tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta &#40;PUVA&#41;&#44; y en los casos refractarios se emplean glucocorticoides orales&#44; talidomida o isotretino&#237;na <span class="elsevierStyleSup">63-65</span>&#46; En los pacientes con afectaci&#243;n &#243;sea&#44; el tratamiento de elecci&#243;n es el legrado o la escisi&#243;n quir&#250;rgica&#44; siempre que la localizaci&#243;n lo permita&#46; A veces es necesaria la radioterapia&#46; En la infancia pueden utilizarse glucocorticoides intralesionales&#44; para evitar traumatismos &#243;seos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con enfermedad multisist&#233;mica y&#47;o afectaci&#243;n de &#243;rganos vitales&#44; un ciclo corto con un solo agente no suele ser suficiente&#44; y se producen reca&#237;das con frecuencia&#46; La mayor&#237;a de los estudios emplea en estas circunstancias glucocorticoides asociados a vinblastina por un periodo de entre 6 y 12 meses&#46; Si no responden pueden introducirse reg&#237;menes de poliquimioterapia con etop&#243;xido&#44; vincristina&#44; ciclofosfamida&#44; clorambucilo y&#47;o doxorubicina&#46; En casos refractarios existen otras alternativas como ciclosporina&#44; metotrexato o talidomida <span class="elsevierStyleSup">8&#44;64&#44;66-68</span>&#46; En la actualidad est&#225; en estudio el uso de la 2-clorodesoxiadenosina y de los agentes anti-TNF-&#945; <span class="elsevierStyleSup">69-72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay evidencias a favor de que el trasplante de m&#233;dula &#243;sea o de cord&#243;n umbilical pueda ser beneficioso en aquellos casos que no respondan a la quimioterapia <span class="elsevierStyleSup"> 73&#44;74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> AGRADECIMIENTOS</p><p class="elsevierStylePara">Al los Dres&#46; L&#225;zaro y Lecona&#44; por la ayuda en relaci&#243;n con las ilustraciones de este art&#237;culo&#44; y al Dr&#46; Torrelo por su contribuci&#243;n con las fotos cl&#237;nicas&#44; al tiempo que servir&#237;a para expresar mi agradecimiento&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0001-7310(05)75054-7

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	106	18	124
2024 Octubre	1088	54	1142
2024 Septiembre	909	70	979
2024 Agosto	952	97	1049
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2024 Junio	742	70	812
2024 Mayo	822	79	901
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2024 Marzo	690	65	755
2024 Febrero	1001	58	1059
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2023 Noviembre	904	76	980
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2023 Mayo	425	63	488
2023 Abril	445	78	523
2023 Marzo	410	38	448
2023 Febrero	269	36	305
2023 Enero	268	51	319
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2022 Noviembre	339	41	380
2022 Octubre	251	77	328
2022 Septiembre	282	66	348
2022 Agosto	261	63	324
2022 Julio	256	64	320
2022 Junio	218	54	272
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2022 Marzo	237	74	311
2022 Febrero	262	66	328
2022 Enero	281	73	354
2021 Diciembre	211	70	281
2021 Noviembre	225	91	316
2021 Octubre	220	63	283
2021 Septiembre	207	65	272
2021 Agosto	171	47	218
2021 Julio	189	60	249
2021 Junio	236	69	305
2021 Mayo	160	70	230
2021 Abril	267	97	364
2021 Marzo	199	54	253
2021 Febrero	139	41	180
2021 Enero	108	32	140
2020 Diciembre	87	38	125
2020 Noviembre	80	44	124
2020 Octubre	123	19	142
2020 Septiembre	112	17	129
2020 Agosto	90	20	110
2020 Julio	80	23	103
2020 Junio	117	22	139
2020 Mayo	84	42	126
2020 Abril	69	45	114
2020 Marzo	62	35	97
2020 Febrero	9	16	25
2020 Enero	4	19	23
2019 Diciembre	2	15	17
2019 Noviembre	3	23	26
2019 Octubre	17	14	31
2019 Septiembre	3	19	22
2019 Agosto	0	10	10
2019 Julio	4	9	13
2019 Junio	1	13	14
2019 Mayo	1	9	10
2019 Abril	2	27	29
2019 Marzo	5	8	13
2019 Febrero	5	3	8
2019 Enero	25	8	33
2018 Diciembre	2	6	8
2018 Noviembre	29	6	35
2018 Octubre	8	3	11
2018 Septiembre	68	2	70
2018 Agosto	315	15	330
2018 Julio	273	8	281
2018 Junio	307	8	315
2018 Mayo	351	9	360
2018 Abril	298	4	302
2018 Marzo	340	8	348
2018 Febrero	284	35	319
2018 Enero	314	31	345
2017 Diciembre	279	32	311
2017 Noviembre	367	37	404
2017 Octubre	271	43	314
2017 Septiembre	252	74	326
2017 Agosto	233	44	277
2017 Julio	210	69	279
2017 Junio	202	138	340
2017 Mayo	299	100	399
2017 Abril	310	61	371
2017 Marzo	306	79	385
2017 Febrero	448	47	495
2017 Enero	440	13	453
2016 Diciembre	556	18	574
2016 Noviembre	806	27	833
2016 Octubre	773	50	823
2016 Septiembre	717	48	765
2016 Agosto	744	60	804
2016 Julio	400	73	473
2016 Junio	6	0	6
2016 Mayo	3	42	45
2016 Abril	6	0	6
2016 Marzo	5	4	9
2016 Febrero	21	0	21
2016 Enero	8	0	8
2015 Diciembre	15	0	15
2015 Noviembre	44	48	92
2015 Octubre	45	48	93
2015 Septiembre	10	55	65
2015 Agosto	13	32	45
2015 Julio	397	8	405
2015 Junio	342	22	364
2015 Mayo	520	53	573
2015 Abril	443	41	484
2015 Marzo	483	37	520
2015 Febrero	346	10	356
2015 Enero	313	10	323
2014 Diciembre	298	7	305
2014 Noviembre	435	13	448
2014 Octubre	476	11	487
2014 Septiembre	304	22	326
2014 Agosto	327	16	343
2014 Julio	337	26	363
2014 Junio	347	28	375
2014 Mayo	336	26	362
2014 Abril	277	16	293
2014 Marzo	249	21	270
2014 Febrero	235	35	270
2014 Enero	226	39	265
2013 Diciembre	189	23	212
2013 Noviembre	187	24	211
2013 Octubre	219	121	340
2013 Septiembre	159	144	303
2013 Agosto	164	224	388
2013 Julio	159	148	307
2013 Junio	157	113	270
2013 Mayo	167	163	330
2013 Abril	148	92	240
2013 Marzo	182	33	215
2013 Febrero	146	11	157
2013 Enero	286	15	301
2012 Diciembre	186	9	195
2012 Noviembre	159	12	171
2012 Octubre	264	7	271
2012 Septiembre	23	5	28
2012 Agosto	0	1	1
2011 Mayo	8	0	8
2011 Abril	4	0	4
2011 Marzo	32	0	32
2011 Febrero	59	0	59
2011 Enero	53	0	53
2010 Diciembre	64	0	64
2010 Noviembre	49	0	49
2010 Octubre	37	0	37
2010 Septiembre	19	0	19
2010 Agosto	24	0	24
2010 Julio	15	0	15
2010 Junio	30	0	30
2010 Mayo	30	0	30
2010 Abril	24	0	24
2010 Marzo	50	0	50
2010 Febrero	16	0	16
2010 Enero	13	0	13
2009 Diciembre	15	0	15
2009 Noviembre	73	0	73
2009 Octubre	17	0	17
2009 Septiembre	21	0	21
2009 Agosto	40	0	40
2009 Julio	13	0	13
2009 Junio	22	0	22
2009 Mayo	28	0	28
2009 Abril	28	0	28
2009 Marzo	26	0	26
2009 Febrero	19	0	19
2009 Enero	21	0	21
2008 Diciembre	21	0	21
2008 Noviembre	45	0	45
2008 Octubre	29	0	29
2008 Septiembre	34	0	34
2008 Agosto	11	0	11
2008 Julio	31	0	31
2008 Junio	41	0	41
2008 Mayo	30	0	30
2008 Abril	26	0	26
2008 Marzo	8	0	8
2008 Febrero	2	0	2
2008 Enero	2	0	2
2007 Diciembre	1	0	1
2007 Noviembre	2	0	2
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2007 Junio	4	0	4

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