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Existen otras enfermedades que pudieran incluirse en este trabajo&#44; pero resulta imposible detallar todas ellas&#46; Es importante advertir que&#44; aunque en este art&#237;culo hemos tratado de consignar los datos cient&#237;ficos m&#225;s recientes&#44; la medicina biomolecular es una disciplina en constante evoluci&#243;n&#44; por lo que alguna de las conclusiones expuestas pueden sufrir modificaciones importantes m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">FISIOLOGIA DE LA EPIDERMIS</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas epid&#233;rmicas o queratinocitos en su trayecto desde la capa basal al estrato c&#243;rneo se denomina queratinizaci&#243;n&#44; y representa una serie de cambios morfol&#243;gicos y acontecimientos metab&#243;licos cuya consecuencia final es la aparici&#243;n de los corneocitos&#46; Estas c&#233;lulas carecen de n&#250;cleo y organelas citoplasm&#225;ticas&#44; conteniendo &#250;nicamente filamentos de queratina y una matriz proteica que los agrega&#46; En la cara interna de la periferia celular existe una membrana plasm&#225;tica rica en prote&#237;nas y l&#237;pidos&#44; denominada <span class="elsevierStyleItalic"> envoltura cornificada</span>&#44; en torno a la cual se localiza la membrana celular bilip&#237;dica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los <span class="elsevierStyleItalic">filamentos de queratina</span> constituyen el citoesqueleto de los queratinocitos&#44; participando&#44; entre otras funciones&#44; en la coordinaci&#243;n de la forma celular y en la integridad estructural de la epidermis mediante la conexi&#243;n a desmosomas y hemidesmosomas&#46; Se conocen al menos 20 queratinas epiteliales &#40;K1-K20&#41; y 10 queratinas distintas en el pelo&#46; Cada una de ellas es producto de un &#250;nico gen&#44; localizado en el cromosoma 17 en el tipo I&#44; y en el cromosoma 12 en el tipo II <span class="elsevierStyleSup"> 1</span>&#44; y se expresan como heterod&#237;meros obligados&#44; es decir&#44; los filamentos intermedios formados por una queratina de tipo I &#40;K9-K20&#41; se unen obligatoriamente a un filamento intermedio compuesto por queratina de tipo II &#40;K1-K8&#41; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La presencia de estos pares de queratinas es muy espec&#237;fica del tejido y grado de diferenciaci&#243;n tisular&#59; as&#237;&#44; en el estrato basal de la epidermis se encuentra el par K5-K14&#44; mientras que en capas m&#225;s altas de la epidermis es sustituido por el par K1-K10 y la queratina K2e &#40;salvo en palmas y plantas&#44; donde se agrupan la K1 y la K9&#41;&#46; Las u&#241;as y las c&#233;lulas progenitoras del pelo expresan las queratinas K6&#44; K16 y K17&#44; mientras que la mucosa expresa K6&#44; K16&#44; K4 y K13 <span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">matriz proteica</span> es una sustancia ultraestructuralmente electrondensa originada a partir de los gr&#225;nulos de queratohialina&#44; que desaparecen como tales en la zona de transici&#243;n entre la capa granulosa y la capa c&#243;rnea&#46; Su componente principal es la filagrina&#44; que se sintetiza en el estrato granuloso a partir de un precursor de alto peso molecular denominado profilagrina&#44; el cual es codificado por un gen localizado en la regi&#243;n proximal del brazo corto del cromosoma 1 &#40;cr 1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La misi&#243;n fundamental de la filagrina es la agregaci&#243;n de los filamentos de queratina <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Adem&#225;s de la filagrina&#44; en la matriz proteica existen otras prote&#237;nas como la involucrina y la prote&#237;na rica en serina que&#44; adem&#225;s&#44; forman parte de la envoltura cornificada <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En la cara interna de la membrana celular se encuentra la <span class="elsevierStyleItalic">envoltura cornificada&#44;</span> que consta de una capa de prote&#237;nas insolubles unidas gracias a la enzima transglutaminasa epid&#233;rmica o queratinoc&#237;tica &#40;TGK&#41;&#44; siendo la loricrina su sustrato principal <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La loricrina y la involucrina son codificadas por un gen que se localiza&#44; al igual que el de la filagrina&#44; en el cromosoma 1 &#40;cr 1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La funci&#243;n principal de TGK es la formaci&#243;n de la envoltura cornificada durante la diferenciaci&#243;n terminal de las c&#233;lulas epid&#233;rmicas&#44; creando enlaces isopept&#237;dicos entre las mencionadas prote&#237;nas para conferir resistencia al corneocito ante las agresiones f&#237;sicas&#44; qu&#237;micas y enzim&#225;ticas <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En consecuencia&#44; la regulaci&#243;n de la actividad de la TGK repercute directamente en la diferenciaci&#243;n terminal de la epidermis&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del gen que codifica la transglutaminasa epid&#233;rmica se ha localizado en el cromosoma 14 &#40;14q11&#41; <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La composici&#243;n lip&#237;dica de la epidermis tambi&#233;n cambia de manera sustancial durante la queratinizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 12</span>&#46; Los l&#237;pidos epid&#233;rmicos ejercen un papel esencial en la formaci&#243;n de la membrana lip&#237;dica&#44; en la cohesi&#243;n y descamaci&#243;n de los corneocitos&#44; y en el mantenimiento de la funci&#243;n barrera de la epidermis&#44; impidiendo la p&#233;rdida transepid&#233;rmica de agua&#46; Los fen&#243;menos bioqu&#237;micos que afectan a los l&#237;pidos epid&#233;rmicos ocurren en la interfase entre la capa granulosa y la capa c&#243;rnea&#44; lugar donde los l&#237;pidos intracelulares son vertidos al espacio intercelular desde los cuerpos lamelares por un mecanismo de exocitosis&#46; El colesterol sulfato es uno de los escasos l&#237;pidos polares que persisten en la capa c&#243;rnea&#44; y su desulfataci&#243;n gracias a la enzima sulfatasa esteroidea parece ser fundamental en la desestabilizaci&#243;n de las conexiones intercelulares&#44; hecho responsable de la descamaci&#243;n de los corneocitos&#46; Por el contrario&#44; los fosfol&#237;pidos&#44; elemento principal de la membrana celular bilip&#237;dica&#44; predominan en los estratos inferiores de la epidermis&#44; mientras que son muy escasos en el estrato c&#243;rneo&#44; donde la membrana plasm&#225;tica termina siendo monolip&#237;dica <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas epid&#233;rmicas se comunican entre s&#237; por medio de los desmosomas y los puentes de uni&#243;n intercelulares <span class="elsevierStyleItalic">&#40;gap junctions&#41;&#46;</span>  Los desmosomas son unos complejos de adhesi&#243;n intercelulares que permiten la conexi&#243;n de los filamentos de queratina con la membrana plasm&#225;tica&#44; y que est&#225;n involucrados en la comunicaci&#243;n intercelular y la organizaci&#243;n de las funciones celulares&#46; Sus principales componentes son las cadherinas desmocolina y desmogle&#237;na &#40;unas glucoprote&#237;nas con capacidad de uni&#243;n al calcio&#41;&#44; la placoglobina&#44; la placofilina y la desmoplaquina <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Por su lado&#44; los puentes de uni&#243;n intercelular est&#225;n formados por la yuxtaposici&#243;n de las conexinas&#44; unas estructuras canaliculares que permiten el emparejamiento electroqu&#237;mico entre dos c&#233;lulas adyacentes <span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; En cuanto a la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; esta se divide en tres elementos&#58; los hemidesmosomas &#40;que constan de placa citopl&#225;smica&#44; porci&#243;n membranosa y componentes extracelulares&#41;&#44; los filamentos de anclaje y las fibrillas de anclaje&#46; La placa citopl&#225;smica de los hemidesmosomas contiene plectina&#44; mientras que la porci&#243;n membranosa posee el ant&#237;geno BP180 y la integrina &#945;6&#946;4&#46; Los filamentos de anclaje se extienden desde los hemidesmosomas hasta la l&#225;mina densa&#44; y est&#225;n formados principalmente por laminina 5&#46; Las fibrillas de anclaje van desde la l&#225;mina densa hasta la dermis&#44; y se componen de mol&#233;culas de col&#225;geno VII <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el proceso de la queratinizaci&#243;n comprende una serie de transformaciones celulares estructurales y metab&#243;licas desde el estrato basal&#44; el &#250;nico nivel epid&#233;rmico donde proliferan los queratinocitos&#44; hasta la capa c&#243;rnea&#46; Cualquier alteraci&#243;n estructural o metab&#243;lica en el proceso anteriormente descrito conlleva la aparici&#243;n de un trastorno cut&#225;neo&#44; que cl&#237;nicamente se traduce en una alteraci&#243;n de la descamaci&#243;n cut&#225;nea o en un aumento de la fragilidad de la piel &#40;tablas 1 y 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> ICTIOSIS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis vulgar</span></p><p class="elsevierStylePara">Es la ictiosis m&#225;s frecuente&#44; con una incidencia estimada de 1&#47;250 individuos&#46; Se hereda seg&#250;n un patr&#243;n autos&#243;mico dominante en la gran mayor&#237;a de los casos&#46; Las flexuras suelen estar respetadas&#44; y es frecuente que se asocie a hiperqueratosis folicular&#44; hiperlinearidad palmar y dermatitis at&#243;pica&#46; Su origen fisiopatol&#243;gico reside en la retenci&#243;n anormal de los corneocitos&#44; cuya cohesividad est&#225; aumentada por razones desconocidas&#44; y tampoco se sabe el defecto gen&#233;tico exacto que la determina&#46; En algunos casos&#44; la expresi&#243;n de filagrina en la epidermis est&#225; disminuida&#44; por lo que se sospecha que existe un defecto postraslacional en la expresi&#243;n de profilagrina&#44; pero no se han logrado detectar mutaciones en este gen <span class="elsevierStyleSup"> 17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis ligada al cromosoma X</span></p><p class="elsevierStylePara">Tiene una incidencia aproximada de 1 de cada 6&#46;000 varones&#44; y se hereda de manera recesiva ligada al sexo&#46; Se caracteriza por la existencia de grandes escamas poligonales de color marr&#243;n en la superficie de extensi&#243;n de las extremidades&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico&#44; esta enfermedad se debe a una deleci&#243;n del gen de la enzima sulfatasa esteroidea &#40;STS&#41;&#44; que se localiza en la parte distal del cromosoma X &#40;Xp22&#46;3-pter&#41; <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; El 90 &#37; de los pacientes con ictiosis X sufre una deleci&#243;n completa del gen de la STS <span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#44; mientras que el resto de los casos muestra deleciones parciales <span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> o mutaciones puntuales <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Cuando la magnitud de la deleci&#243;n de este <span class="elsevierStyleItalic"> locus</span> es amplia pueden aparecer s&#237;ndromes de contig&#252;idad gen&#233;tica&#44; en los que la ictiosis ligada al cromosoma X se asocia a retraso mental <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; talla baja <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; la forma recesiva de condrodisplasia <span class="elsevierStyleItalic">punctata</span> o a s&#237;ndrome de Kallmann&#44; caracterizado por hipogonadismo y anosmia <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los m&#233;todos diagn&#243;sticos m&#225;s recientes se basan en el an&#225;lisis directo del material gen&#233;tico&#46; El empleo de t&#233;cnicas de laboratorio como la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; <span class="elsevierStyleSup">27</span> o la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> con fluoresce&#237;na &#40;FISH&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 28</span> han permitido detectar y estudiar las deleciones del gen de la STS&#44; tanto en varones enfermos como en mujeres portadoras <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis laminar</span></p><p class="elsevierStylePara">Las ictiosis laminares son un grupo de ictiosis cong&#233;nitas no ampollosas de herencia autos&#243;mica recesiva que afectan a 1 de cada 200&#46;000-300&#46;000 individuos&#46; Su espectro cl&#237;nico es muy amplio&#44; y no se correlaciona con las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas lo cual hace dif&#237;cil realizar una clasificaci&#243;n en subgrupos de la ictiosis laminar&#44; por lo que se ha propuesto una denominaci&#243;n gen&#233;rica de ictiosis recesivas <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas comienzan desde el nacimiento&#44; momento en que se observan eritema y descamaci&#243;n generalizadas&#46; Durante la vida adulta&#44; algunos pacientes no sufren eritrodermia&#44; sino que la piel aparece extremadamente seca&#44; apergaminada&#44; resquebrajada por unos surcos superficiales que delimitan extensas escamas adheridas en la zona central y con bordes ligeramente despegados&#46; Durante alg&#250;n tiempo&#44; las mutaciones gen&#233;ticas en el gen de la TGK se consideraron el factor causal de la ictiosis laminar <span class="elsevierStyleSup">11&#44;31</span>&#59; sin embargo&#44; la evidencia de que una parte de estos enfermos no presenta alteraciones en dicho gen&#44; localizado en el cromosoma 14 &#40;14q11&#41;&#44; dificulta extraordinariamente el estudio gen&#233;tico como m&#233;todo diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleSup"> 32-34</span>&#46; Adicionalmente&#44; estudios de ligamiento gen&#233;tico han localizado otros <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> en el cromosoma 2 &#40;2q33-35&#41; <span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#44; en el cromosoma 3 &#40;3p21&#41; <span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en el cromosoma 17 <span class="elsevierStyleSup">38</span> y en el cromosoma 19 &#40;19p12-q12 y 19p13&#46;2-13&#46;1&#41; <span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Recientemente se ha descrito una variante de ictiosis recesiva en la que todos los individuos afectados presentan una queratodermia palmoplantar&#44; y cuya alteraci&#243;n gen&#233;tica reside en el gen de la ictina&#44; un gen desconocido hasta ahora localizado en el cromosoma 5 &#40;5q33&#41; que codifica una prote&#237;na transmembrana <span class="elsevierStyleSup"> 39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Hiperqueratosis epidermol&#237;tica &#40;eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiperqueratosis epidermol&#237;tica o eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa es un cuadro ictiosiforme de herencia autos&#243;mica dominante muy raro que afecta a 1 de cada 300&#46;000 reci&#233;n nacidos&#46; Aparece desde el nacimiento&#44; y se caracteriza en las fases iniciales por eritema generalizado y ampollas superficiales que dejan &#225;reas denudadas y exudativas&#46; Posteriormente&#44; aparece una hiperqueratosis difusa&#44; m&#225;s acentuada en &#225;reas flexurales y yuxtaarticulares&#46; Se sabe que la enfermedad se debe a una mutaci&#243;n en los genes de las queratinas K1 y K10&#44; localizados en los cromosomas 17 y 12&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; La hiperqueratosis palmoplantar est&#225; presente &#250;nicamente en los casos en los que la alteraci&#243;n gen&#233;tica reside en el gen de la queratina K1 <span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; En algunos casos&#44; las lesiones presentan una distribuci&#243;n segmentaria&#44; observ&#225;ndose &#225;reas de hiperqueratosis&#44; por lo general unilaterales&#44; que se disponen siguiendo las l&#237;neas de Blaschko&#44; mientras que en otros pacientes solamente existen lesiones lineales solitarias o en forma de nevo epid&#233;rmico epidermol&#237;tico aislado&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico&#44; estas formas parciales o &#171;en mosaico&#187; se deben a una mutaci&#243;n poszig&#243;tica precoz que determina una p&#233;rdida de homozigosidad en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span>  responsable de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Es importante destacar que si la l&#237;nea germinal est&#225; afectada&#44; los individuos con formas mosaico de hiperqueratosis epidermol&#237;tica pueden transmitir la mutaci&#243;n a su descendencia&#44; que puede presentar una alteraci&#243;n generalizada&#44; hecho esencial a la hora del consejo gen&#233;tico en los pacientes con nevos epid&#233;rmicos epidermol&#237;ticos focales <span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros s&#237;ndromes ictiosiformes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Feto arlequ&#237;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una forma excepcional de ictiosis de herencia autos&#243;mica recesiva de pron&#243;stico infausto en la que se aprecian grandes placas querat&#243;sicas de tono marr&#243;n o amarillento separadas por profundas fisuras eritematosas&#46; En la cara existe un llamativo ectropi&#243;n y eclabium&#46; Desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico&#44; se cree que la alteraci&#243;n b&#225;sica reside en los cuerpos lamelares&#44; pero no se sabe con certeza el defecto molecular subyacente&#46; Algunos autores proponen subclasificar la entidad en subgrupos&#44; en funci&#243;n de la presencia o ausencia de filagrina&#44; de la morfolog&#237;a de los cuerpos lamelares y de la expresi&#243;n de queratinas epid&#233;rmicas <span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Se ha descrito un paciente portador de una deleci&#243;n gen&#233;tica en el cromosoma 18 &#40;18q21&#46;3&#41; <span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Netherton</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Netherton es una enfermedad rara de herencia autos&#243;mica recesiva en la que se asocian ictiosis&#44; defectos estructurales del pelo y atopia&#46; La ictiosis lineal circunfleja es el tipo de ictiosis m&#225;s caracter&#237;stica&#44; y consiste en la aparici&#243;n intermitente&#44; en tronco y extremidades&#44; de lesiones eritematosas descamativas de car&#225;cter migratorio&#44; que muestran un peculiar borde descamativo doble en la periferia de la lesi&#243;n&#46; Pr&#225;cticamente todos los pacientes presentan tricorrexis invaginada&#44; pero las manifestaciones at&#243;picas est&#225;n presentes en un n&#250;mero muy variable de pacientes&#44; de modo que su presencia no es un elemento indispensable para el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se localiza en el cromosoma 5 &#40;5q32&#41;&#44; en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SPINK5</span>&#44; que codifica un inhibidor de la serina proteasa LEKTI <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Publicaciones recientes apuntan la posibilidad del diagn&#243;stico de la enfermedad mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas que midan la expresi&#243;n de LEKTI en la epidermis <span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Sj&#246;gren-Larsson</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva muy infrecuente que cursa con ictiosis&#44; espasticidad y retraso mental&#46; La ictiosis&#44; presente desde el nacimiento&#44; puede ser una eritrodermia descamativa semejante a la ictiosis laminar o consistir en un engrosamiento no descamativo de la capa c&#243;rnea&#44; con hiperqueratosis en cuello&#44; abdomen y flexuras&#46; El proceso se debe a una mutaci&#243;n del gen de la enzima aldeh&#237;do deshidrogenasa grasa &#40;FALDH&#41;&#44; localizado en el cromosoma 17 &#40;17p11&#46;2&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 48&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome KID</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una forma rara de ictiosis de herencia autos&#243;mica dominante que asocia queratitis&#44; ictiosis y sordera <span class="elsevierStyleItalic">&#40;keratitis&#44; ictiosis&#44; deafness&#41;</span>&#46; Los pacientes presentan una grave queratitis con fotofobia y ceguera progresiva&#44; una descamaci&#243;n ictiosiforme generalizada y sordera de tipo sensorial&#46; Se han descrito mutaciones en el gen de la conexina 26&#44; localizado en el cromosoma 13 &#40;13q11&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 50</span>&#44; la cual est&#225; implicada en la queratinizaci&#243;n y la carcinog&#233;nesis&#44; y en el gen <span class="elsevierStyleItalic"> GJB6</span>&#44; que codifica la conexina 30 <span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Condrodisplasia punctata de herencia dominante ligada al cromosoma X</span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de la forma recesiva leve que se asocia a la ictiosis ligada al cromosoma X&#44; la condrodisplasia <span class="elsevierStyleItalic">punctata</span> dominante afecta exclusivamente a mujeres y es letal en el caso de los varones heterozigotos&#46; Los ni&#241;os nacen con frecuencia con aspecto de beb&#233; colodi&#243;n y luego presentan lesiones eritematosas descamativas arciformes en tronco y extremidades&#59; con el paso del tiempo&#44; los cambios ictiosiformes desaparecen y&#44; en algunos casos&#44; esas mismas zonas muestran una hiperpigmentaci&#243;n residual parecida a la que se observa en la incontinencia pigmentaria&#46; Es caracter&#237;stico el punteado epifisario de los huesos largos&#44; las v&#233;rtebras&#44; la laringe y la tr&#225;quea&#44; y no son infrecuentes otras anomal&#237;as como la hipoplasia de las falanges distales&#44; la hipoplasia nasal&#44; la laringomalacia y la talla baja &#40;enanismo rizom&#233;lico&#41;&#46; La enfermedad se debe a una mutaci&#243;n de la prote&#237;na ligadora del emopamil&#44; localizada en el cromosoma X &#40;Xp11&#46;22-23&#41;&#44; que funciona como 7&#44;8-&#948;  -isomerasa en la s&#237;ntesis del colesterol <span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Se han descrito casos de mosaicismo gen&#233;tico de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#44; incluso en un paciente var&#243;n <span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome CHILD</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X y&#44; por lo tanto&#44; afecta casi exclusivamente a mujeres&#46; Su denominaci&#243;n deriva de los hallazgos cl&#237;nicos que presenta&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Congenital Hemidisplasia with Ictiosiform nevus and Limb Defects</span>&#46; Las lesiones icti&#243;sicas aparecen precozmente&#44; y son llamativamente unilaterales&#46; A veces&#44; la zona afectada presenta &#225;reas lineales de piel normal que siguen la distribuci&#243;n de las l&#237;neas de Blaschko&#44; y lo mismo ocurre con el hemicuerpo sano&#44; donde se pueden observar zonas blaschkoides afectadas&#44; por lo que es posible que este fenotipo se corresponda con un mosaicismo funcional del cromosoma X<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Los pacientes con este s&#237;ndrome presentan una alteraci&#243;n gen&#233;tica de la enzima 3-&#946; -hidroxiesteroide deshidrogenasa <span class="elsevierStyleSup"> 56</span>&#46; El &#250;nico caso descrito en un paciente var&#243;n parece corresponder a una mutaci&#243;n poszig&#243;tica precoz <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Chanarin-Dorfman</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva caracterizada por la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos en el citoplasma de los leucocitos&#44; el m&#250;sculo&#44; el h&#237;gado&#44; los fibroblastos y otros tejidos como el cristalino&#46; Cl&#237;nicamente se asocia ictiosis cong&#233;nita de tipo eritrodermia ictiosiforme&#44; h&#237;gado graso y un variable grado de afectaci&#243;n neurol&#243;gica y ocular&#46; Las concentraciones sangu&#237;neas de l&#237;pidos son normales&#44; pero es caracter&#237;stica la presencia de vacuolas lip&#237;dicas dentro de los granulocitos y los monocitos <span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; El trastorno gen&#233;tico reside en el cromosoma 3&#44; donde se localiza el gen de una hidrolasa denominada CGI-58 <span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Tricotiodistrofia</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva debida a un d&#233;ficit de sulfuro y caracterizada porque los pacientes presentan eritrodermia ictiosiforme&#44; cabello quebradizo y retraso f&#237;sico y mental&#46; Este conjunto de manifestaciones&#44; cl&#225;sicamente conocido como s&#237;ndrome de Tay&#44; puede asociarse a fotofobia y dismorfismo facial&#44; habl&#225;ndose entonces del s&#237;ndrome PIBIDS <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;Photophobia&#44; Ichthyosis&#44; Brittle hair&#44; Intellectual impairement&#44; Decreased fertility and Short stature&#41;</span>&#46; Con luz polarizada&#44; el tallo del pelo tiene un t&#237;pico aspecto de cebra&#44; mostrando una alternancia de bandas clarooscuras&#46; Ambos procesos se deben a una mutaci&#243;n en el gen del xeroderma pigmentoso&#44; pero no se asocian a riesgo elevado de c&#225;ncer cut&#225;neo <span class="elsevierStyleSup"> 60&#44;61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eritrodermia cong&#233;nita de Siemens</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un proceso similar a la hiperqueratosis epidermol&#237;tica o eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa&#44; aunque de menor intensidad&#46; No est&#225; presente desde el nacimiento&#44; y las ampollas aparecen &#250;nicamente en las zonas de fricci&#243;n y traumatismos&#44; sobre todo en las manos y los pies&#46; Los estudios gen&#233;ticos han demostrado una alteraci&#243;n en el gen de la queratina K2e&#44; perteneciente a la familia de las queratinas tipo II <span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">ENFERMEDAD DE DARIER</p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica dominante&#44; esta enfermedad se caracteriza por la aparici&#243;n de lesiones papulosas pruriginosas de tono rosado-amarillento o pardusco en &#225;reas seborreicas&#46; Las u&#241;as presentan una estriaci&#243;n longitudinal de color blanco y rojo&#44; hiperqueratosis y apolillamiento subungueal y destrucci&#243;n de la parte distal en forma de &#171;V&#187;&#44; mientras que en las superficies mucosas se aprecian p&#225;pulas blanquecinas en placas con aspecto de &#171;empedrado&#187;&#46; Existen formas mosaico de enfermedad de Darier que&#44; en funci&#243;n de su distribuci&#243;n y extensi&#243;n&#44; se denominan lineales&#44; zosteriformes&#44; segmentarias o unilaterales&#46; M&#225;s raramente&#44; los pacientes pueden presentar manifestaciones difusas de la enfermedad de Darier con &#225;reas en las que la afectaci&#243;n es m&#225;s intensa &#40;mosaicismos de tipo II&#41; <span class="elsevierStyleSup">42&#44;64&#44;65</span>&#46; El proceso se debe a una mutaci&#243;n gen&#233;tica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ATP2A2</span>&#44; localizado en el cromosoma 12 &#40;12q23-24&#46;1&#41; <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Este gen codifica una ATPasa dependiente del calcio denominada SERCA2&#44; localizada en el sarcoplasma y el ret&#237;culo endopl&#225;smico&#44; la cual se encarga de mantener la homeostasia c&#225;lcica intracelular&#44; y cuya ausencia determina la desestabilizaci&#243;n de las cadherinas&#44; uno de los componentes de la placa desmos&#243;mica <span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PAQUIONIQUIA CONG&#201;NITA</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada por la discoloraci&#243;n y el engrosamiento de todas las u&#241;as desde los primeros meses de la vida&#46; Pueden asociarse otros hallazgos cl&#237;nicos&#44; en funci&#243;n de los cuales se distinguen cuatro tipos de paquioniquia cong&#233;nita&#58; el tipo I &#40;el m&#225;s frecuente&#41;&#44; que se asocia a queratosis palmoplantar&#44; leucoqueratosis oral y queratosis folicular&#59; el tipo II&#44; con los hallazgos del tipo I m&#225;s ampollas palmoplantares&#44; hiperhidrosis palmoplantar&#44; dentici&#243;n precoz y esteatocistomas m&#250;ltiples&#59; el tipo III&#44; que engloba todo lo anterior m&#225;s queilitis angular&#44; disqueratosis corneal y cataratas&#59; y el tipo IV&#44; que asocia los tipos I&#44; II y III junto con lesiones lar&#237;ngeas&#44; ronquera&#44; retraso mental&#44; anomal&#237;as del pelo y alopecia <span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Se han descrito alteraciones en los genes de las queratinas K6a <span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span>&#44; K6b <span class="elsevierStyleSup">72</span>&#44; y K16 <span class="elsevierStyleSup">71</span>&#44; que se expresan en el lecho ungueal&#44; palmas&#44; plantas y epitelio mucoso&#41; y K17 <span class="elsevierStyleSup">71&#44;73</span>&#44; que aparece en la vaina radicular externa del pelo y los conductos de las gl&#225;ndulas seb&#225;ceas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">NEVO BLANCO ESPONJOSO</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica dominante de alta penetrancia que se presenta desde el nacimiento o a lo largo de las primeras d&#233;cadas de la vida&#46; Su localizaci&#243;n m&#225;s frecuente es la mucosa oral&#44; fundamentalmente la zona yugal&#44; donde se aprecian placas blanquecinas difusas&#44; de consistencia blanda y superficie aterciopelada o rugosa&#46; El proceso&#44; asintom&#225;tico&#44; se debe a una alteraci&#243;n en las queratinas K4 <span class="elsevierStyleSup">74</span> y K13 <span class="elsevierStyleSup">75</span>&#44; de expresi&#243;n mucosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> MONIL&#201;TRIX</p><p class="elsevierStylePara">Los enfermos que sufren este proceso&#44; de herencia autos&#243;mica dominante&#44; presentan una alteraci&#243;n en el di&#225;metro del tallo del pelo&#44; el cual presenta alternancia de zonas anchas y estrechas como si fuera un collar de perlas&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se localiza en las queratinas del fol&#237;culo del pelo hHb1 y hHb6&#44; pertenecientes a la familia de las queratinas de tipo II <span class="elsevierStyleSup">76-78</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> ERITROQUERATODERMIAS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Eritroqueratodermia sim&#233;trica progresiva</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica dominante rara de expresividad cl&#237;nica variable caracterizada por la presencia de placas eritematosas descamativas sim&#233;tricas en cara&#44; nalgas y extremidades&#46; No existe afectaci&#243;n troncular&#44; y en la mitad de los casos hay eritroqueratodermia palmoplantar&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se desconoce&#44; aunque se ha descrito un caso de eritroqueratodermia sim&#233;trica progresiva en el que se detect&#243; una alteraci&#243;n en el gen de la loricrina <span class="elsevierStyleSup">79</span> que resultaba en una prote&#237;na anormalmente larga &#40;1q21&#41;&#46; Para algunos autores&#44; ser&#237;a muy similar cl&#237;nica y gen&#233;ticamente a la variante icti&#243;sica del s&#237;ndrome de Vohwinkel&#44; por lo que proponen una denominaci&#243;n com&#250;n como queratodermia de tipo loricrina <span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Eritroqueratodermia variable</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una rara genodermatosis de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada por hiperqueratosis difusa generalizada o en placas persistentes sobre las que aparecen lesiones eritematosas transitorias de morfolog&#237;a y localizaci&#243;n variables&#46; Se han descrito familias en las que se asociaban eritroqueratodermia variable y sordera&#46; Los estudios de ligamiento gen&#233;tico han permitido detectar una alteraci&#243;n en las conexinas 31 <span class="elsevierStyleSup">81</span> y 30&#46;3 <span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span>&#44; codificadas en los genes <span class="elsevierStyleItalic"> GJB3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GJB4</span> del cromosoma 1&#44; respectivamente &#40;1p34-35&#46;1&#41;&#46; Para algunos autores&#44; la interacci&#243;n f&#237;sica entre las dos conexinas permitir&#237;a explicar la variabilidad cl&#237;nica del proceso&#44; ya que individuos con una alteraci&#243;n gen&#233;tica similar pueden desarrollar fenotipos muy distintos y diferentes mutaciones pueden producir el mismo fenotipo cl&#237;nico <span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Algunos pacientes no presentan mutaciones en ninguno de los dos genes implicados <span class="elsevierStyleSup"> 85</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> QUERATODERMIAS PALMOPLANTARES</p><p class="elsevierStylePara">Las queratodermias palmoplantares incluyen numerosas enfermedades cuyo denominador com&#250;n es la presencia de una hiperqueratosis en palmas y plantas&#44; pero cuyo patr&#243;n hereditario&#44; y caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histol&#243;gicas son variables&#46; Se sabe que los genes implicados en la queratodermia palmoplantar codifican prote&#237;nas estructurales&#44; prote&#237;nas desmos&#243;micas&#44; componentes de los complejos de uni&#243;n intercelular o enzimas que intervienen en la formaci&#243;n de la envoltura cornificada de los queratinocitos y en el proceso de diferenciaci&#243;n terminal de la epidermis <span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Se excluyen de este grupo otros procesos en los que se asocia hiperqueratosis palmoplantar&#44; como la paquioniquia cong&#233;nita&#44; las eritroqueratodermias&#44; la epidermolisis ampollosa&#44; las displasias ectod&#233;rmicas y algunos s&#237;ndromes cut&#225;neos complejos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y V&#246;rner</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hist&#243;ricamente&#44; se distingu&#237;a entre la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna &#40;variante no epidermol&#237;tica&#41;&#44; y la de V&#246;rner &#40;de tipo epidermol&#237;tico&#41;&#44; pero ambas entidades no s&#243;lo son cl&#237;nicamente indistinguibles&#44; sino que comparten hallazgos gen&#233;ticos similares&#46; Son de herencia autos&#243;mica dominante y se manifiestan desde los primeros meses de la vida con una hiperqueratosis palmoplantar difusa y sim&#233;trica&#46; La variante epidermol&#237;tica se debe a mutaciones de las queratinas K1 <span class="elsevierStyleSup">87</span> o K9 <span class="elsevierStyleSup"> 88&#44;89</span>&#44; mientras que la queratodermia palmoplantar no epidermol&#237;tica se debe a una alteraci&#243;n de la queratina K1 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; Parece&#44; no obstante&#44; que es el tipo de mutaci&#243;n existente en cada caso lo que condiciona la existencia o no de epidermolisis&#59; as&#237;&#44; en las formas epidermol&#237;ticas se localiza en el dominio a helicoidal de la mol&#233;cula&#44; mientras que en las variantes no epidermol&#237;ticas se afecta la porci&#243;n aminoterminal <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar mutilante de Vohwinkel</span></p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica dominante&#44; este tipo de queratodermia palmoplantar se caracteriza por la existencia de una hiperqueratosis palmoplantar difusa y sim&#233;trica desde la primera infancia&#46; A diferencia de la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y V&#246;rner&#44; en este cuadro aparecen bandas fibrosas constrictivas en torno a los dedos que acaban provocando la amputaci&#243;n de estos&#46; El defecto gen&#233;tico reside en el gen de la conexina 26 <span class="elsevierStyleSup">91</span>&#44; que tambi&#233;n se expresa en las c&#233;lulas cocleares del o&#237;do&#44; por lo que no es infrecuente la asociaci&#243;n de sordera <span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46; Existe una variante del s&#237;ndrome de Vohwinkel cl&#225;sico que asocia ictiosis y queratodermia palmoplantar mutilante sin sordera en la que se ha detectado a una mutaci&#243;n en el gen de la loricrina&#44; localizado en el cromosoma 1 &#40;1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 93&#44;94</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar de Papillon-Lef&#232;vre</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una queratodermia palmoplantar difusa de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada porque junto a una hiperqueratosis que sobrepasa la regi&#243;n palmoplantar se produce una periodontitis que conduce a la p&#233;rdida definitiva de los dientes&#46; El trastorno gen&#233;tico reside en el gen de la catepsina C&#44; localizado en el cromosoma 11 &#40;11q14&#46;1-3&#41;&#44; una enzima lisosomal responsable de catalizar la degradaci&#243;n de residuos proteicos intracelulares y coordinar la activaci&#243;n de diversas serina proteasas inflamatorias <span class="elsevierStyleSup"> 95&#44;96</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mal de Meleda</span></p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica recesiva&#44; se manifiesta queratodermia e hiperhidrosis palmoplantar&#44; placas hiperquerat&#243;sicas sobre las articulaciones&#44; distrofia ungueal y eritema perioral&#46; En 19 familias afectadas se ha detectado una alteraci&#243;n en el gen que codifica la prote&#237;na SLURP-1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;secreted mammalian Ly-6&#47;uPAR-related protein 1&#41;</span>&#44; localizado en el cromosoma 8 &#40;8qter&#41; <span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; Su papel fisiol&#243;gico no es bien conocido&#44; pero se cree que participa en la funci&#243;n de los receptores celulares transmembrana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar estriada</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una queratodermia palmoplantar de herencia autos&#243;mica dominante en la que la hiperqueratosis palmoplantar se dispone linealmente desde la superficie palmar de los dedos hasta la propia palma&#46; Desde el punto de vista biomolecular&#44; el tipo estriado se debe a una mutaci&#243;n en el gen de las cadherinas desmos&#243;micas &#40;desmogle&#237;nas y desmocolinas&#41; <span class="elsevierStyleSup">98-100</span>&#44; localizado en el cromosoma 18q12&#44; o en el de la desmoplaquina 1 <span class="elsevierStyleSup"> 100&#44;101</span> &#40;cromosoma 6p24&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">EPIDERMOLISIS AMPOLLOSAS</p><p class="elsevierStylePara">Las epidermolisis ampollosas hereditarias &#40;EAH&#41; son un conjunto de enfermedades relativamente heterog&#233;neo cuyo denominador com&#250;n es la gran fragilidad cut&#225;nea ante los traumatismos menores&#46; Las primeras clasificaciones se llevaron a cabo en funci&#243;n de las observaciones cl&#237;nicas y gen&#233;ticas&#44; por lo que se distingu&#237;an una amplia variedad de entidades&#44; muchas de ellas denominadas seg&#250;n el autor que las hab&#237;a estudiado o la regi&#243;n donde fueron descritas&#46; En la actualidad&#44; los hallazgos ultraestructurales y biomoleculares han permitido simplificar las antiguas y extensas clasificaciones &#40;tabla 3&#41; <span class="elsevierStyleSup">102</span>&#46; En funci&#243;n de la localizaci&#243;n microsc&#243;pica de la ampolla&#44; se distinguen tres tipos de epidermolisis ampollosas hereditarias&#58; la simple&#44; en la que el despegamiento se forma a nivel intraepid&#233;rmico&#59; la juntural&#44; en la que el clivaje es en el seno de la l&#225;mina l&#250;cida&#44; y la distr&#243;fica&#44; en la que la ampolla se produce bajo la l&#225;mina densa&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; cuanto m&#225;s superficial es el nivel de clivaje de la ampolla&#44; menor es la secuela cicatrizal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas simples</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de estos cuadros son de herencia autos&#243;mica dominante&#44; salvo en el caso de la epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular&#44; cuya herencia es autos&#243;mica recesiva&#46; El sustrato etiopatog&#233;nico de las epidermolisis&#44; con la misma excepci&#243;n anterior&#44; reside en la alteraci&#243;n de las queratinas K5 y K14&#44; codificadas en los cromosomas 17 &#40;17q12-21&#41; y 12 &#40;12q11-13&#41;&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup"> 103&#44;104</span>&#46; Se han descrito numerosas mutaciones puntuales en la K5 y en la K14&#44; tanto en el tipo herpetiforme o de Dowling-Meara como en el tipo localizado o de Weber-Cockayne y en la generalizada o de Koebner <span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; Sin embargo&#44; hay pocos casos descritos en los que la mutaci&#243;n conlleve la ausencia completa de la queratina afectada&#46; Hasta el momento s&#243;lo se conocen casos con carencia absoluta de K14 <span class="elsevierStyleSup">106-108</span>&#44; pero no de K5&#44; lo cual hace pensar que la ausencia de K5 es letal en seres humanos <span class="elsevierStyleSup">109</span>&#46; En la epidermolisis ampollosa simple con pigmentaci&#243;n moteada&#44; a diferencia de las formas cl&#237;nicas anteriores&#44; parece existir una clara correspondencia genot&#237;pica y fenot&#237;pica&#44; ya que se ha identificado la misma alteraci&#243;n gen&#233;tica en siete familias afectadas por la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46; En todas ellas se ha caracterizado la mutaci&#243;n P25L&#44; en la cual se produce la sustituci&#243;n de la prolina por la leucina en la posici&#243;n 25 del extremo aminoterminal de la K5&#44; dentro de uno de los dominios no helicoidales&#46; Algunos pacientes con epidermolisis ampollosa simple presentan una queratodermia palmoplantar importante&#44; pero no se sabe el defecto biomolecular que justifica este fenotipo <span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular se debe a un defecto en la expresi&#243;n de plectina&#44; una prote&#237;na intracitoplasm&#225;tica que se localiza en la placa de anclaje de los hemidesmosomas de la capa basal de la epidermis y en el sarcolema y los sarc&#243;meros del m&#250;sculo&#44; y cuyo gen se localiza en el cromosoma 8q24 <span class="elsevierStyleSup"> 113&#44;114</span>&#46; Se ha descrito un caso puntual de una familia consangu&#237;nea en el que una mutaci&#243;n de homozig&#243;tica del gen de la plectina provoc&#243; una epidermolisis ampollosa simple letal <span class="elsevierStyleSup">115</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas junturales</span></p><p class="elsevierStylePara">Las epidermolisis ampollosas junturales&#44; de herencia autos&#243;mica recesiva&#44; se desarrollan como consecuencia de mutaciones en genes que codifican componentes estructurales del complejo hemidesmosoma-filamentos de anclaje&#44; es decir&#44; los genes de la laminina 5&#44; el col&#225;geno XVII &#40;COL17A1&#41; y la integrinaa6b4 <span class="elsevierStyleSup">116</span>&#46; El tipo letal o de Herlitz aparece cuando hay mutaciones en la laminina 5&#44; que consta de tres cadenas polipept&#237;dicas&#44; denominadas &#945;3&#44; &#946;3 y &#947;2&#44; y que son codificadas por los genes <span class="elsevierStyleItalic"> LAMA3</span> &#40;localizado en 18q11&#46;2&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> LAMB3</span> &#40;localizado en 1q32&#41; o <span class="elsevierStyleItalic"> LAMC2</span> &#40;localizado en 1q25-q31&#41;&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">117-120</span>&#46; En Europa y Estados Unidos&#44; la m&#225;s frecuente es la que afecta al gen <span class="elsevierStyleItalic">LAMB3</span> &#40;especialmente la R635X&#41;&#44; mientras que en Jap&#243;n y Oriente la proporci&#243;n es similar <span class="elsevierStyleSup"> 116</span>&#46; La mayor&#237;a de las epidermolisis ampollosas junturales de tipo no Herlitz se deben a alteraciones en el col&#225;geno XVII&#44; que se codifica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span> &#40;cromosoma 10q24&#46;3&#41; <span class="elsevierStyleSup">121</span>&#44; pero tambi&#233;n hay pacientes en los que se detecta una expresi&#243;n anormal de laminina 5 <span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46; En general&#44; las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span>  afectan a diferentes zonas de la ectorregi&#243;n BP180&#44; siendo mucho m&#225;s raro que se altere la porci&#243;n intracelular del BP180 <span class="elsevierStyleSup">123&#44;124</span>&#46; Se ha descrito un caso excepcional de epidermolisis ampollosa juntural no Herlitz en el que se asociaban mutaciones simult&#225;neas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">LAMA3</span><span class="elsevierStyleSup">125</span>&#46; Finalmente&#44; la alteraci&#243;n de cualquiera de las dos subunidades de la integrina codificadas por el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGB4</span> &#40;subunidad &#946;4&#41;&#44; y el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGA6</span> &#40;subunidad &#945;6&#41;&#44; respectivamente&#44; condiciona la presencia de una epidermolisis ampollosa juntural asociada a atresia pil&#243;rica <span class="elsevierStyleSup">126&#44;127</span>&#46; En otras formas raras&#44; como la variante inversa&#44; la cicatrizal o la de inicio tard&#237;o progresiva&#44; se desconoce la alteraci&#243;n molecular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas</span></p><p class="elsevierStylePara">El patr&#243;n hereditario es de tipo autos&#243;mico dominante o recesivo&#44; pero tambi&#233;n existen casos espor&#225;dicos en los que es imposible determinar si se trata de casos dominantes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o formas menores de herencia recesiva <span class="elsevierStyleSup">128</span>&#46; Todas las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas descritas hasta el momento se deben a una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#44; localizado en el cromosoma 3 &#40;cr&#46; 3p21&#41;&#44; que codifica el col&#225;geno VII&#44; el componente principal de las fibrillas de anclaje <span class="elsevierStyleSup">129&#44;130</span>&#46; La gravedad de las manifestaciones cl&#237;nicas de las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas depende del tipo de mutaci&#243;n gen&#233;tica del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#46; En los casos de epidermolisis ampollosa distr&#243;fica recesiva grave o de tipo Hallopeau-Siemens existe una alteraci&#243;n homozigota del gen que determina la finalizaci&#243;n prematura de la traslaci&#243;n y la aparici&#243;n de una prote&#237;na truncada&#46; En el tipo recesivo cl&#237;nicamente menos grave &#40;tambi&#233;n denominado de tipo no Hallopeau-Siemens&#41;&#44; la mutaci&#243;n se produce a nivel del extremo amino del gen <span class="elsevierStyleItalic">&#40;NC1&#41;</span>&#44; mientras que en las formas dominante&#44; pruriginosa y pretibial&#44; la mutaci&#243;n se localiza en la parte central del gen&#44; determinando la aparici&#243;n de mol&#233;culas de col&#225;geno VII inestables <span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; No obstante&#44; recientemente se ha publicado un caso familiar en el que la terminaci&#243;n prematura de la traslaci&#243;n curs&#243; &#250;nicamente con manifestaciones leves de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">132</span>&#46; En algunos estudios se ha visto que las mutaciones gen&#233;ticas que originan las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas presentan variaciones geogr&#225;ficas&#44; siendo algunas de ellas espec&#237;ficas de Gran Breta&#241;a &#40;R578X&#44; 7786delG y R2814X&#41; o Jap&#243;n &#40;5818delC&#44;6573 &#43; 1G &#8594; C y E2857X&#41;&#44; mientras que otras mutaciones pueden aparecer en cualquier parte del mundo &#40;425A &#8594;  G y G2043R&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 133</span>&#46; Se desconoce la alteraci&#243;n gen&#233;tica exacta que determina las variantes de epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas recesivas inversa y centr&#237;peta&#59; as&#237;&#44; en la inversa las fibrillas de anclaje est&#225;n alteradas&#44; pero el inmunomarcaje del col&#225;geno VII es normal <span class="elsevierStyleSup">134&#44;135</span>&#46; Finalmente&#44; en la dermolisis transitoria del reci&#233;n nacido&#44; caracterizada porque la tendencia a desarrollar ampollas desaparece en los primeros a&#241;os de vida&#44; se observan agregados anormales intracelulares de col&#225;geno VII que se atribuyen a una secreci&#243;n anormal transitoria del col&#225;geno <span class="elsevierStyleSup">136-138</span>&#44; mientras que la ausencia cong&#233;nita de piel &#40;s&#237;ndrome de Bart&#41;&#44; actualmente excluida de las formas de epidermolisis ampollosa distr&#243;fica dominante porque puede aparecer en otras formas <span class="elsevierStyleSup">102&#44;139</span>&#44; tambi&#233;n de observa una alteraci&#243;n del col&#225;geno VII <span class="elsevierStyleSup">140</span>&#46;</p>"
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Avances biomoleculares en los trastornos epidérmicos hereditarios
Biomolecular advances in hereditary epidermal disorders
Ángela Hernández-Martína
a Unidad de Dermatología. Hospital General Yagüe. Burgos. España.
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Existen otras enfermedades que pudieran incluirse en este trabajo&#44; pero resulta imposible detallar todas ellas&#46; Es importante advertir que&#44; aunque en este art&#237;culo hemos tratado de consignar los datos cient&#237;ficos m&#225;s recientes&#44; la medicina biomolecular es una disciplina en constante evoluci&#243;n&#44; por lo que alguna de las conclusiones expuestas pueden sufrir modificaciones importantes m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">FISIOLOGIA DE LA EPIDERMIS</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas epid&#233;rmicas o queratinocitos en su trayecto desde la capa basal al estrato c&#243;rneo se denomina queratinizaci&#243;n&#44; y representa una serie de cambios morfol&#243;gicos y acontecimientos metab&#243;licos cuya consecuencia final es la aparici&#243;n de los corneocitos&#46; Estas c&#233;lulas carecen de n&#250;cleo y organelas citoplasm&#225;ticas&#44; conteniendo &#250;nicamente filamentos de queratina y una matriz proteica que los agrega&#46; En la cara interna de la periferia celular existe una membrana plasm&#225;tica rica en prote&#237;nas y l&#237;pidos&#44; denominada <span class="elsevierStyleItalic"> envoltura cornificada</span>&#44; en torno a la cual se localiza la membrana celular bilip&#237;dica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los <span class="elsevierStyleItalic">filamentos de queratina</span> constituyen el citoesqueleto de los queratinocitos&#44; participando&#44; entre otras funciones&#44; en la coordinaci&#243;n de la forma celular y en la integridad estructural de la epidermis mediante la conexi&#243;n a desmosomas y hemidesmosomas&#46; Se conocen al menos 20 queratinas epiteliales &#40;K1-K20&#41; y 10 queratinas distintas en el pelo&#46; Cada una de ellas es producto de un &#250;nico gen&#44; localizado en el cromosoma 17 en el tipo I&#44; y en el cromosoma 12 en el tipo II <span class="elsevierStyleSup"> 1</span>&#44; y se expresan como heterod&#237;meros obligados&#44; es decir&#44; los filamentos intermedios formados por una queratina de tipo I &#40;K9-K20&#41; se unen obligatoriamente a un filamento intermedio compuesto por queratina de tipo II &#40;K1-K8&#41; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La presencia de estos pares de queratinas es muy espec&#237;fica del tejido y grado de diferenciaci&#243;n tisular&#59; as&#237;&#44; en el estrato basal de la epidermis se encuentra el par K5-K14&#44; mientras que en capas m&#225;s altas de la epidermis es sustituido por el par K1-K10 y la queratina K2e &#40;salvo en palmas y plantas&#44; donde se agrupan la K1 y la K9&#41;&#46; Las u&#241;as y las c&#233;lulas progenitoras del pelo expresan las queratinas K6&#44; K16 y K17&#44; mientras que la mucosa expresa K6&#44; K16&#44; K4 y K13 <span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">matriz proteica</span> es una sustancia ultraestructuralmente electrondensa originada a partir de los gr&#225;nulos de queratohialina&#44; que desaparecen como tales en la zona de transici&#243;n entre la capa granulosa y la capa c&#243;rnea&#46; Su componente principal es la filagrina&#44; que se sintetiza en el estrato granuloso a partir de un precursor de alto peso molecular denominado profilagrina&#44; el cual es codificado por un gen localizado en la regi&#243;n proximal del brazo corto del cromosoma 1 &#40;cr 1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La misi&#243;n fundamental de la filagrina es la agregaci&#243;n de los filamentos de queratina <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Adem&#225;s de la filagrina&#44; en la matriz proteica existen otras prote&#237;nas como la involucrina y la prote&#237;na rica en serina que&#44; adem&#225;s&#44; forman parte de la envoltura cornificada <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En la cara interna de la membrana celular se encuentra la <span class="elsevierStyleItalic">envoltura cornificada&#44;</span> que consta de una capa de prote&#237;nas insolubles unidas gracias a la enzima transglutaminasa epid&#233;rmica o queratinoc&#237;tica &#40;TGK&#41;&#44; siendo la loricrina su sustrato principal <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La loricrina y la involucrina son codificadas por un gen que se localiza&#44; al igual que el de la filagrina&#44; en el cromosoma 1 &#40;cr 1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La funci&#243;n principal de TGK es la formaci&#243;n de la envoltura cornificada durante la diferenciaci&#243;n terminal de las c&#233;lulas epid&#233;rmicas&#44; creando enlaces isopept&#237;dicos entre las mencionadas prote&#237;nas para conferir resistencia al corneocito ante las agresiones f&#237;sicas&#44; qu&#237;micas y enzim&#225;ticas <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En consecuencia&#44; la regulaci&#243;n de la actividad de la TGK repercute directamente en la diferenciaci&#243;n terminal de la epidermis&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del gen que codifica la transglutaminasa epid&#233;rmica se ha localizado en el cromosoma 14 &#40;14q11&#41; <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La composici&#243;n lip&#237;dica de la epidermis tambi&#233;n cambia de manera sustancial durante la queratinizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 12</span>&#46; Los l&#237;pidos epid&#233;rmicos ejercen un papel esencial en la formaci&#243;n de la membrana lip&#237;dica&#44; en la cohesi&#243;n y descamaci&#243;n de los corneocitos&#44; y en el mantenimiento de la funci&#243;n barrera de la epidermis&#44; impidiendo la p&#233;rdida transepid&#233;rmica de agua&#46; Los fen&#243;menos bioqu&#237;micos que afectan a los l&#237;pidos epid&#233;rmicos ocurren en la interfase entre la capa granulosa y la capa c&#243;rnea&#44; lugar donde los l&#237;pidos intracelulares son vertidos al espacio intercelular desde los cuerpos lamelares por un mecanismo de exocitosis&#46; El colesterol sulfato es uno de los escasos l&#237;pidos polares que persisten en la capa c&#243;rnea&#44; y su desulfataci&#243;n gracias a la enzima sulfatasa esteroidea parece ser fundamental en la desestabilizaci&#243;n de las conexiones intercelulares&#44; hecho responsable de la descamaci&#243;n de los corneocitos&#46; Por el contrario&#44; los fosfol&#237;pidos&#44; elemento principal de la membrana celular bilip&#237;dica&#44; predominan en los estratos inferiores de la epidermis&#44; mientras que son muy escasos en el estrato c&#243;rneo&#44; donde la membrana plasm&#225;tica termina siendo monolip&#237;dica <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas epid&#233;rmicas se comunican entre s&#237; por medio de los desmosomas y los puentes de uni&#243;n intercelulares <span class="elsevierStyleItalic">&#40;gap junctions&#41;&#46;</span>  Los desmosomas son unos complejos de adhesi&#243;n intercelulares que permiten la conexi&#243;n de los filamentos de queratina con la membrana plasm&#225;tica&#44; y que est&#225;n involucrados en la comunicaci&#243;n intercelular y la organizaci&#243;n de las funciones celulares&#46; Sus principales componentes son las cadherinas desmocolina y desmogle&#237;na &#40;unas glucoprote&#237;nas con capacidad de uni&#243;n al calcio&#41;&#44; la placoglobina&#44; la placofilina y la desmoplaquina <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Por su lado&#44; los puentes de uni&#243;n intercelular est&#225;n formados por la yuxtaposici&#243;n de las conexinas&#44; unas estructuras canaliculares que permiten el emparejamiento electroqu&#237;mico entre dos c&#233;lulas adyacentes <span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; En cuanto a la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; esta se divide en tres elementos&#58; los hemidesmosomas &#40;que constan de placa citopl&#225;smica&#44; porci&#243;n membranosa y componentes extracelulares&#41;&#44; los filamentos de anclaje y las fibrillas de anclaje&#46; La placa citopl&#225;smica de los hemidesmosomas contiene plectina&#44; mientras que la porci&#243;n membranosa posee el ant&#237;geno BP180 y la integrina &#945;6&#946;4&#46; Los filamentos de anclaje se extienden desde los hemidesmosomas hasta la l&#225;mina densa&#44; y est&#225;n formados principalmente por laminina 5&#46; Las fibrillas de anclaje van desde la l&#225;mina densa hasta la dermis&#44; y se componen de mol&#233;culas de col&#225;geno VII <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el proceso de la queratinizaci&#243;n comprende una serie de transformaciones celulares estructurales y metab&#243;licas desde el estrato basal&#44; el &#250;nico nivel epid&#233;rmico donde proliferan los queratinocitos&#44; hasta la capa c&#243;rnea&#46; Cualquier alteraci&#243;n estructural o metab&#243;lica en el proceso anteriormente descrito conlleva la aparici&#243;n de un trastorno cut&#225;neo&#44; que cl&#237;nicamente se traduce en una alteraci&#243;n de la descamaci&#243;n cut&#225;nea o en un aumento de la fragilidad de la piel &#40;tablas 1 y 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> ICTIOSIS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis vulgar</span></p><p class="elsevierStylePara">Es la ictiosis m&#225;s frecuente&#44; con una incidencia estimada de 1&#47;250 individuos&#46; Se hereda seg&#250;n un patr&#243;n autos&#243;mico dominante en la gran mayor&#237;a de los casos&#46; Las flexuras suelen estar respetadas&#44; y es frecuente que se asocie a hiperqueratosis folicular&#44; hiperlinearidad palmar y dermatitis at&#243;pica&#46; Su origen fisiopatol&#243;gico reside en la retenci&#243;n anormal de los corneocitos&#44; cuya cohesividad est&#225; aumentada por razones desconocidas&#44; y tampoco se sabe el defecto gen&#233;tico exacto que la determina&#46; En algunos casos&#44; la expresi&#243;n de filagrina en la epidermis est&#225; disminuida&#44; por lo que se sospecha que existe un defecto postraslacional en la expresi&#243;n de profilagrina&#44; pero no se han logrado detectar mutaciones en este gen <span class="elsevierStyleSup"> 17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis ligada al cromosoma X</span></p><p class="elsevierStylePara">Tiene una incidencia aproximada de 1 de cada 6&#46;000 varones&#44; y se hereda de manera recesiva ligada al sexo&#46; Se caracteriza por la existencia de grandes escamas poligonales de color marr&#243;n en la superficie de extensi&#243;n de las extremidades&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico&#44; esta enfermedad se debe a una deleci&#243;n del gen de la enzima sulfatasa esteroidea &#40;STS&#41;&#44; que se localiza en la parte distal del cromosoma X &#40;Xp22&#46;3-pter&#41; <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; El 90 &#37; de los pacientes con ictiosis X sufre una deleci&#243;n completa del gen de la STS <span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#44; mientras que el resto de los casos muestra deleciones parciales <span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> o mutaciones puntuales <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Cuando la magnitud de la deleci&#243;n de este <span class="elsevierStyleItalic"> locus</span> es amplia pueden aparecer s&#237;ndromes de contig&#252;idad gen&#233;tica&#44; en los que la ictiosis ligada al cromosoma X se asocia a retraso mental <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; talla baja <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; la forma recesiva de condrodisplasia <span class="elsevierStyleItalic">punctata</span> o a s&#237;ndrome de Kallmann&#44; caracterizado por hipogonadismo y anosmia <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los m&#233;todos diagn&#243;sticos m&#225;s recientes se basan en el an&#225;lisis directo del material gen&#233;tico&#46; El empleo de t&#233;cnicas de laboratorio como la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; <span class="elsevierStyleSup">27</span> o la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> con fluoresce&#237;na &#40;FISH&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 28</span> han permitido detectar y estudiar las deleciones del gen de la STS&#44; tanto en varones enfermos como en mujeres portadoras <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis laminar</span></p><p class="elsevierStylePara">Las ictiosis laminares son un grupo de ictiosis cong&#233;nitas no ampollosas de herencia autos&#243;mica recesiva que afectan a 1 de cada 200&#46;000-300&#46;000 individuos&#46; Su espectro cl&#237;nico es muy amplio&#44; y no se correlaciona con las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas lo cual hace dif&#237;cil realizar una clasificaci&#243;n en subgrupos de la ictiosis laminar&#44; por lo que se ha propuesto una denominaci&#243;n gen&#233;rica de ictiosis recesivas <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas comienzan desde el nacimiento&#44; momento en que se observan eritema y descamaci&#243;n generalizadas&#46; Durante la vida adulta&#44; algunos pacientes no sufren eritrodermia&#44; sino que la piel aparece extremadamente seca&#44; apergaminada&#44; resquebrajada por unos surcos superficiales que delimitan extensas escamas adheridas en la zona central y con bordes ligeramente despegados&#46; Durante alg&#250;n tiempo&#44; las mutaciones gen&#233;ticas en el gen de la TGK se consideraron el factor causal de la ictiosis laminar <span class="elsevierStyleSup">11&#44;31</span>&#59; sin embargo&#44; la evidencia de que una parte de estos enfermos no presenta alteraciones en dicho gen&#44; localizado en el cromosoma 14 &#40;14q11&#41;&#44; dificulta extraordinariamente el estudio gen&#233;tico como m&#233;todo diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleSup"> 32-34</span>&#46; Adicionalmente&#44; estudios de ligamiento gen&#233;tico han localizado otros <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> en el cromosoma 2 &#40;2q33-35&#41; <span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#44; en el cromosoma 3 &#40;3p21&#41; <span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en el cromosoma 17 <span class="elsevierStyleSup">38</span> y en el cromosoma 19 &#40;19p12-q12 y 19p13&#46;2-13&#46;1&#41; <span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Recientemente se ha descrito una variante de ictiosis recesiva en la que todos los individuos afectados presentan una queratodermia palmoplantar&#44; y cuya alteraci&#243;n gen&#233;tica reside en el gen de la ictina&#44; un gen desconocido hasta ahora localizado en el cromosoma 5 &#40;5q33&#41; que codifica una prote&#237;na transmembrana <span class="elsevierStyleSup"> 39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Hiperqueratosis epidermol&#237;tica &#40;eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiperqueratosis epidermol&#237;tica o eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa es un cuadro ictiosiforme de herencia autos&#243;mica dominante muy raro que afecta a 1 de cada 300&#46;000 reci&#233;n nacidos&#46; Aparece desde el nacimiento&#44; y se caracteriza en las fases iniciales por eritema generalizado y ampollas superficiales que dejan &#225;reas denudadas y exudativas&#46; Posteriormente&#44; aparece una hiperqueratosis difusa&#44; m&#225;s acentuada en &#225;reas flexurales y yuxtaarticulares&#46; Se sabe que la enfermedad se debe a una mutaci&#243;n en los genes de las queratinas K1 y K10&#44; localizados en los cromosomas 17 y 12&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; La hiperqueratosis palmoplantar est&#225; presente &#250;nicamente en los casos en los que la alteraci&#243;n gen&#233;tica reside en el gen de la queratina K1 <span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; En algunos casos&#44; las lesiones presentan una distribuci&#243;n segmentaria&#44; observ&#225;ndose &#225;reas de hiperqueratosis&#44; por lo general unilaterales&#44; que se disponen siguiendo las l&#237;neas de Blaschko&#44; mientras que en otros pacientes solamente existen lesiones lineales solitarias o en forma de nevo epid&#233;rmico epidermol&#237;tico aislado&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico&#44; estas formas parciales o &#171;en mosaico&#187; se deben a una mutaci&#243;n poszig&#243;tica precoz que determina una p&#233;rdida de homozigosidad en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span>  responsable de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Es importante destacar que si la l&#237;nea germinal est&#225; afectada&#44; los individuos con formas mosaico de hiperqueratosis epidermol&#237;tica pueden transmitir la mutaci&#243;n a su descendencia&#44; que puede presentar una alteraci&#243;n generalizada&#44; hecho esencial a la hora del consejo gen&#233;tico en los pacientes con nevos epid&#233;rmicos epidermol&#237;ticos focales <span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros s&#237;ndromes ictiosiformes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Feto arlequ&#237;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una forma excepcional de ictiosis de herencia autos&#243;mica recesiva de pron&#243;stico infausto en la que se aprecian grandes placas querat&#243;sicas de tono marr&#243;n o amarillento separadas por profundas fisuras eritematosas&#46; En la cara existe un llamativo ectropi&#243;n y eclabium&#46; Desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico&#44; se cree que la alteraci&#243;n b&#225;sica reside en los cuerpos lamelares&#44; pero no se sabe con certeza el defecto molecular subyacente&#46; Algunos autores proponen subclasificar la entidad en subgrupos&#44; en funci&#243;n de la presencia o ausencia de filagrina&#44; de la morfolog&#237;a de los cuerpos lamelares y de la expresi&#243;n de queratinas epid&#233;rmicas <span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Se ha descrito un paciente portador de una deleci&#243;n gen&#233;tica en el cromosoma 18 &#40;18q21&#46;3&#41; <span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Netherton</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Netherton es una enfermedad rara de herencia autos&#243;mica recesiva en la que se asocian ictiosis&#44; defectos estructurales del pelo y atopia&#46; La ictiosis lineal circunfleja es el tipo de ictiosis m&#225;s caracter&#237;stica&#44; y consiste en la aparici&#243;n intermitente&#44; en tronco y extremidades&#44; de lesiones eritematosas descamativas de car&#225;cter migratorio&#44; que muestran un peculiar borde descamativo doble en la periferia de la lesi&#243;n&#46; Pr&#225;cticamente todos los pacientes presentan tricorrexis invaginada&#44; pero las manifestaciones at&#243;picas est&#225;n presentes en un n&#250;mero muy variable de pacientes&#44; de modo que su presencia no es un elemento indispensable para el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se localiza en el cromosoma 5 &#40;5q32&#41;&#44; en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SPINK5</span>&#44; que codifica un inhibidor de la serina proteasa LEKTI <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Publicaciones recientes apuntan la posibilidad del diagn&#243;stico de la enfermedad mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas que midan la expresi&#243;n de LEKTI en la epidermis <span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Sj&#246;gren-Larsson</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva muy infrecuente que cursa con ictiosis&#44; espasticidad y retraso mental&#46; La ictiosis&#44; presente desde el nacimiento&#44; puede ser una eritrodermia descamativa semejante a la ictiosis laminar o consistir en un engrosamiento no descamativo de la capa c&#243;rnea&#44; con hiperqueratosis en cuello&#44; abdomen y flexuras&#46; El proceso se debe a una mutaci&#243;n del gen de la enzima aldeh&#237;do deshidrogenasa grasa &#40;FALDH&#41;&#44; localizado en el cromosoma 17 &#40;17p11&#46;2&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 48&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome KID</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una forma rara de ictiosis de herencia autos&#243;mica dominante que asocia queratitis&#44; ictiosis y sordera <span class="elsevierStyleItalic">&#40;keratitis&#44; ictiosis&#44; deafness&#41;</span>&#46; Los pacientes presentan una grave queratitis con fotofobia y ceguera progresiva&#44; una descamaci&#243;n ictiosiforme generalizada y sordera de tipo sensorial&#46; Se han descrito mutaciones en el gen de la conexina 26&#44; localizado en el cromosoma 13 &#40;13q11&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 50</span>&#44; la cual est&#225; implicada en la queratinizaci&#243;n y la carcinog&#233;nesis&#44; y en el gen <span class="elsevierStyleItalic"> GJB6</span>&#44; que codifica la conexina 30 <span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Condrodisplasia punctata de herencia dominante ligada al cromosoma X</span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de la forma recesiva leve que se asocia a la ictiosis ligada al cromosoma X&#44; la condrodisplasia <span class="elsevierStyleItalic">punctata</span> dominante afecta exclusivamente a mujeres y es letal en el caso de los varones heterozigotos&#46; Los ni&#241;os nacen con frecuencia con aspecto de beb&#233; colodi&#243;n y luego presentan lesiones eritematosas descamativas arciformes en tronco y extremidades&#59; con el paso del tiempo&#44; los cambios ictiosiformes desaparecen y&#44; en algunos casos&#44; esas mismas zonas muestran una hiperpigmentaci&#243;n residual parecida a la que se observa en la incontinencia pigmentaria&#46; Es caracter&#237;stico el punteado epifisario de los huesos largos&#44; las v&#233;rtebras&#44; la laringe y la tr&#225;quea&#44; y no son infrecuentes otras anomal&#237;as como la hipoplasia de las falanges distales&#44; la hipoplasia nasal&#44; la laringomalacia y la talla baja &#40;enanismo rizom&#233;lico&#41;&#46; La enfermedad se debe a una mutaci&#243;n de la prote&#237;na ligadora del emopamil&#44; localizada en el cromosoma X &#40;Xp11&#46;22-23&#41;&#44; que funciona como 7&#44;8-&#948;  -isomerasa en la s&#237;ntesis del colesterol <span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Se han descrito casos de mosaicismo gen&#233;tico de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#44; incluso en un paciente var&#243;n <span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome CHILD</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X y&#44; por lo tanto&#44; afecta casi exclusivamente a mujeres&#46; Su denominaci&#243;n deriva de los hallazgos cl&#237;nicos que presenta&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Congenital Hemidisplasia with Ictiosiform nevus and Limb Defects</span>&#46; Las lesiones icti&#243;sicas aparecen precozmente&#44; y son llamativamente unilaterales&#46; A veces&#44; la zona afectada presenta &#225;reas lineales de piel normal que siguen la distribuci&#243;n de las l&#237;neas de Blaschko&#44; y lo mismo ocurre con el hemicuerpo sano&#44; donde se pueden observar zonas blaschkoides afectadas&#44; por lo que es posible que este fenotipo se corresponda con un mosaicismo funcional del cromosoma X<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Los pacientes con este s&#237;ndrome presentan una alteraci&#243;n gen&#233;tica de la enzima 3-&#946; -hidroxiesteroide deshidrogenasa <span class="elsevierStyleSup"> 56</span>&#46; El &#250;nico caso descrito en un paciente var&#243;n parece corresponder a una mutaci&#243;n poszig&#243;tica precoz <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Chanarin-Dorfman</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva caracterizada por la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos en el citoplasma de los leucocitos&#44; el m&#250;sculo&#44; el h&#237;gado&#44; los fibroblastos y otros tejidos como el cristalino&#46; Cl&#237;nicamente se asocia ictiosis cong&#233;nita de tipo eritrodermia ictiosiforme&#44; h&#237;gado graso y un variable grado de afectaci&#243;n neurol&#243;gica y ocular&#46; Las concentraciones sangu&#237;neas de l&#237;pidos son normales&#44; pero es caracter&#237;stica la presencia de vacuolas lip&#237;dicas dentro de los granulocitos y los monocitos <span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; El trastorno gen&#233;tico reside en el cromosoma 3&#44; donde se localiza el gen de una hidrolasa denominada CGI-58 <span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Tricotiodistrofia</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva debida a un d&#233;ficit de sulfuro y caracterizada porque los pacientes presentan eritrodermia ictiosiforme&#44; cabello quebradizo y retraso f&#237;sico y mental&#46; Este conjunto de manifestaciones&#44; cl&#225;sicamente conocido como s&#237;ndrome de Tay&#44; puede asociarse a fotofobia y dismorfismo facial&#44; habl&#225;ndose entonces del s&#237;ndrome PIBIDS <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;Photophobia&#44; Ichthyosis&#44; Brittle hair&#44; Intellectual impairement&#44; Decreased fertility and Short stature&#41;</span>&#46; Con luz polarizada&#44; el tallo del pelo tiene un t&#237;pico aspecto de cebra&#44; mostrando una alternancia de bandas clarooscuras&#46; Ambos procesos se deben a una mutaci&#243;n en el gen del xeroderma pigmentoso&#44; pero no se asocian a riesgo elevado de c&#225;ncer cut&#225;neo <span class="elsevierStyleSup"> 60&#44;61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eritrodermia cong&#233;nita de Siemens</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un proceso similar a la hiperqueratosis epidermol&#237;tica o eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa&#44; aunque de menor intensidad&#46; No est&#225; presente desde el nacimiento&#44; y las ampollas aparecen &#250;nicamente en las zonas de fricci&#243;n y traumatismos&#44; sobre todo en las manos y los pies&#46; Los estudios gen&#233;ticos han demostrado una alteraci&#243;n en el gen de la queratina K2e&#44; perteneciente a la familia de las queratinas tipo II <span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">ENFERMEDAD DE DARIER</p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica dominante&#44; esta enfermedad se caracteriza por la aparici&#243;n de lesiones papulosas pruriginosas de tono rosado-amarillento o pardusco en &#225;reas seborreicas&#46; Las u&#241;as presentan una estriaci&#243;n longitudinal de color blanco y rojo&#44; hiperqueratosis y apolillamiento subungueal y destrucci&#243;n de la parte distal en forma de &#171;V&#187;&#44; mientras que en las superficies mucosas se aprecian p&#225;pulas blanquecinas en placas con aspecto de &#171;empedrado&#187;&#46; Existen formas mosaico de enfermedad de Darier que&#44; en funci&#243;n de su distribuci&#243;n y extensi&#243;n&#44; se denominan lineales&#44; zosteriformes&#44; segmentarias o unilaterales&#46; M&#225;s raramente&#44; los pacientes pueden presentar manifestaciones difusas de la enfermedad de Darier con &#225;reas en las que la afectaci&#243;n es m&#225;s intensa &#40;mosaicismos de tipo II&#41; <span class="elsevierStyleSup">42&#44;64&#44;65</span>&#46; El proceso se debe a una mutaci&#243;n gen&#233;tica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ATP2A2</span>&#44; localizado en el cromosoma 12 &#40;12q23-24&#46;1&#41; <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Este gen codifica una ATPasa dependiente del calcio denominada SERCA2&#44; localizada en el sarcoplasma y el ret&#237;culo endopl&#225;smico&#44; la cual se encarga de mantener la homeostasia c&#225;lcica intracelular&#44; y cuya ausencia determina la desestabilizaci&#243;n de las cadherinas&#44; uno de los componentes de la placa desmos&#243;mica <span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PAQUIONIQUIA CONG&#201;NITA</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada por la discoloraci&#243;n y el engrosamiento de todas las u&#241;as desde los primeros meses de la vida&#46; Pueden asociarse otros hallazgos cl&#237;nicos&#44; en funci&#243;n de los cuales se distinguen cuatro tipos de paquioniquia cong&#233;nita&#58; el tipo I &#40;el m&#225;s frecuente&#41;&#44; que se asocia a queratosis palmoplantar&#44; leucoqueratosis oral y queratosis folicular&#59; el tipo II&#44; con los hallazgos del tipo I m&#225;s ampollas palmoplantares&#44; hiperhidrosis palmoplantar&#44; dentici&#243;n precoz y esteatocistomas m&#250;ltiples&#59; el tipo III&#44; que engloba todo lo anterior m&#225;s queilitis angular&#44; disqueratosis corneal y cataratas&#59; y el tipo IV&#44; que asocia los tipos I&#44; II y III junto con lesiones lar&#237;ngeas&#44; ronquera&#44; retraso mental&#44; anomal&#237;as del pelo y alopecia <span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Se han descrito alteraciones en los genes de las queratinas K6a <span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span>&#44; K6b <span class="elsevierStyleSup">72</span>&#44; y K16 <span class="elsevierStyleSup">71</span>&#44; que se expresan en el lecho ungueal&#44; palmas&#44; plantas y epitelio mucoso&#41; y K17 <span class="elsevierStyleSup">71&#44;73</span>&#44; que aparece en la vaina radicular externa del pelo y los conductos de las gl&#225;ndulas seb&#225;ceas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">NEVO BLANCO ESPONJOSO</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica dominante de alta penetrancia que se presenta desde el nacimiento o a lo largo de las primeras d&#233;cadas de la vida&#46; Su localizaci&#243;n m&#225;s frecuente es la mucosa oral&#44; fundamentalmente la zona yugal&#44; donde se aprecian placas blanquecinas difusas&#44; de consistencia blanda y superficie aterciopelada o rugosa&#46; El proceso&#44; asintom&#225;tico&#44; se debe a una alteraci&#243;n en las queratinas K4 <span class="elsevierStyleSup">74</span> y K13 <span class="elsevierStyleSup">75</span>&#44; de expresi&#243;n mucosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> MONIL&#201;TRIX</p><p class="elsevierStylePara">Los enfermos que sufren este proceso&#44; de herencia autos&#243;mica dominante&#44; presentan una alteraci&#243;n en el di&#225;metro del tallo del pelo&#44; el cual presenta alternancia de zonas anchas y estrechas como si fuera un collar de perlas&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se localiza en las queratinas del fol&#237;culo del pelo hHb1 y hHb6&#44; pertenecientes a la familia de las queratinas de tipo II <span class="elsevierStyleSup">76-78</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> ERITROQUERATODERMIAS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Eritroqueratodermia sim&#233;trica progresiva</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica dominante rara de expresividad cl&#237;nica variable caracterizada por la presencia de placas eritematosas descamativas sim&#233;tricas en cara&#44; nalgas y extremidades&#46; No existe afectaci&#243;n troncular&#44; y en la mitad de los casos hay eritroqueratodermia palmoplantar&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se desconoce&#44; aunque se ha descrito un caso de eritroqueratodermia sim&#233;trica progresiva en el que se detect&#243; una alteraci&#243;n en el gen de la loricrina <span class="elsevierStyleSup">79</span> que resultaba en una prote&#237;na anormalmente larga &#40;1q21&#41;&#46; Para algunos autores&#44; ser&#237;a muy similar cl&#237;nica y gen&#233;ticamente a la variante icti&#243;sica del s&#237;ndrome de Vohwinkel&#44; por lo que proponen una denominaci&#243;n com&#250;n como queratodermia de tipo loricrina <span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Eritroqueratodermia variable</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una rara genodermatosis de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada por hiperqueratosis difusa generalizada o en placas persistentes sobre las que aparecen lesiones eritematosas transitorias de morfolog&#237;a y localizaci&#243;n variables&#46; Se han descrito familias en las que se asociaban eritroqueratodermia variable y sordera&#46; Los estudios de ligamiento gen&#233;tico han permitido detectar una alteraci&#243;n en las conexinas 31 <span class="elsevierStyleSup">81</span> y 30&#46;3 <span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span>&#44; codificadas en los genes <span class="elsevierStyleItalic"> GJB3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GJB4</span> del cromosoma 1&#44; respectivamente &#40;1p34-35&#46;1&#41;&#46; Para algunos autores&#44; la interacci&#243;n f&#237;sica entre las dos conexinas permitir&#237;a explicar la variabilidad cl&#237;nica del proceso&#44; ya que individuos con una alteraci&#243;n gen&#233;tica similar pueden desarrollar fenotipos muy distintos y diferentes mutaciones pueden producir el mismo fenotipo cl&#237;nico <span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Algunos pacientes no presentan mutaciones en ninguno de los dos genes implicados <span class="elsevierStyleSup"> 85</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> QUERATODERMIAS PALMOPLANTARES</p><p class="elsevierStylePara">Las queratodermias palmoplantares incluyen numerosas enfermedades cuyo denominador com&#250;n es la presencia de una hiperqueratosis en palmas y plantas&#44; pero cuyo patr&#243;n hereditario&#44; y caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histol&#243;gicas son variables&#46; Se sabe que los genes implicados en la queratodermia palmoplantar codifican prote&#237;nas estructurales&#44; prote&#237;nas desmos&#243;micas&#44; componentes de los complejos de uni&#243;n intercelular o enzimas que intervienen en la formaci&#243;n de la envoltura cornificada de los queratinocitos y en el proceso de diferenciaci&#243;n terminal de la epidermis <span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Se excluyen de este grupo otros procesos en los que se asocia hiperqueratosis palmoplantar&#44; como la paquioniquia cong&#233;nita&#44; las eritroqueratodermias&#44; la epidermolisis ampollosa&#44; las displasias ectod&#233;rmicas y algunos s&#237;ndromes cut&#225;neos complejos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y V&#246;rner</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hist&#243;ricamente&#44; se distingu&#237;a entre la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna &#40;variante no epidermol&#237;tica&#41;&#44; y la de V&#246;rner &#40;de tipo epidermol&#237;tico&#41;&#44; pero ambas entidades no s&#243;lo son cl&#237;nicamente indistinguibles&#44; sino que comparten hallazgos gen&#233;ticos similares&#46; Son de herencia autos&#243;mica dominante y se manifiestan desde los primeros meses de la vida con una hiperqueratosis palmoplantar difusa y sim&#233;trica&#46; La variante epidermol&#237;tica se debe a mutaciones de las queratinas K1 <span class="elsevierStyleSup">87</span> o K9 <span class="elsevierStyleSup"> 88&#44;89</span>&#44; mientras que la queratodermia palmoplantar no epidermol&#237;tica se debe a una alteraci&#243;n de la queratina K1 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; Parece&#44; no obstante&#44; que es el tipo de mutaci&#243;n existente en cada caso lo que condiciona la existencia o no de epidermolisis&#59; as&#237;&#44; en las formas epidermol&#237;ticas se localiza en el dominio a helicoidal de la mol&#233;cula&#44; mientras que en las variantes no epidermol&#237;ticas se afecta la porci&#243;n aminoterminal <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar mutilante de Vohwinkel</span></p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica dominante&#44; este tipo de queratodermia palmoplantar se caracteriza por la existencia de una hiperqueratosis palmoplantar difusa y sim&#233;trica desde la primera infancia&#46; A diferencia de la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y V&#246;rner&#44; en este cuadro aparecen bandas fibrosas constrictivas en torno a los dedos que acaban provocando la amputaci&#243;n de estos&#46; El defecto gen&#233;tico reside en el gen de la conexina 26 <span class="elsevierStyleSup">91</span>&#44; que tambi&#233;n se expresa en las c&#233;lulas cocleares del o&#237;do&#44; por lo que no es infrecuente la asociaci&#243;n de sordera <span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46; Existe una variante del s&#237;ndrome de Vohwinkel cl&#225;sico que asocia ictiosis y queratodermia palmoplantar mutilante sin sordera en la que se ha detectado a una mutaci&#243;n en el gen de la loricrina&#44; localizado en el cromosoma 1 &#40;1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 93&#44;94</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar de Papillon-Lef&#232;vre</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una queratodermia palmoplantar difusa de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada porque junto a una hiperqueratosis que sobrepasa la regi&#243;n palmoplantar se produce una periodontitis que conduce a la p&#233;rdida definitiva de los dientes&#46; El trastorno gen&#233;tico reside en el gen de la catepsina C&#44; localizado en el cromosoma 11 &#40;11q14&#46;1-3&#41;&#44; una enzima lisosomal responsable de catalizar la degradaci&#243;n de residuos proteicos intracelulares y coordinar la activaci&#243;n de diversas serina proteasas inflamatorias <span class="elsevierStyleSup"> 95&#44;96</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mal de Meleda</span></p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica recesiva&#44; se manifiesta queratodermia e hiperhidrosis palmoplantar&#44; placas hiperquerat&#243;sicas sobre las articulaciones&#44; distrofia ungueal y eritema perioral&#46; En 19 familias afectadas se ha detectado una alteraci&#243;n en el gen que codifica la prote&#237;na SLURP-1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;secreted mammalian Ly-6&#47;uPAR-related protein 1&#41;</span>&#44; localizado en el cromosoma 8 &#40;8qter&#41; <span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; Su papel fisiol&#243;gico no es bien conocido&#44; pero se cree que participa en la funci&#243;n de los receptores celulares transmembrana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar estriada</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una queratodermia palmoplantar de herencia autos&#243;mica dominante en la que la hiperqueratosis palmoplantar se dispone linealmente desde la superficie palmar de los dedos hasta la propia palma&#46; Desde el punto de vista biomolecular&#44; el tipo estriado se debe a una mutaci&#243;n en el gen de las cadherinas desmos&#243;micas &#40;desmogle&#237;nas y desmocolinas&#41; <span class="elsevierStyleSup">98-100</span>&#44; localizado en el cromosoma 18q12&#44; o en el de la desmoplaquina 1 <span class="elsevierStyleSup"> 100&#44;101</span> &#40;cromosoma 6p24&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">EPIDERMOLISIS AMPOLLOSAS</p><p class="elsevierStylePara">Las epidermolisis ampollosas hereditarias &#40;EAH&#41; son un conjunto de enfermedades relativamente heterog&#233;neo cuyo denominador com&#250;n es la gran fragilidad cut&#225;nea ante los traumatismos menores&#46; Las primeras clasificaciones se llevaron a cabo en funci&#243;n de las observaciones cl&#237;nicas y gen&#233;ticas&#44; por lo que se distingu&#237;an una amplia variedad de entidades&#44; muchas de ellas denominadas seg&#250;n el autor que las hab&#237;a estudiado o la regi&#243;n donde fueron descritas&#46; En la actualidad&#44; los hallazgos ultraestructurales y biomoleculares han permitido simplificar las antiguas y extensas clasificaciones &#40;tabla 3&#41; <span class="elsevierStyleSup">102</span>&#46; En funci&#243;n de la localizaci&#243;n microsc&#243;pica de la ampolla&#44; se distinguen tres tipos de epidermolisis ampollosas hereditarias&#58; la simple&#44; en la que el despegamiento se forma a nivel intraepid&#233;rmico&#59; la juntural&#44; en la que el clivaje es en el seno de la l&#225;mina l&#250;cida&#44; y la distr&#243;fica&#44; en la que la ampolla se produce bajo la l&#225;mina densa&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; cuanto m&#225;s superficial es el nivel de clivaje de la ampolla&#44; menor es la secuela cicatrizal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas simples</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de estos cuadros son de herencia autos&#243;mica dominante&#44; salvo en el caso de la epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular&#44; cuya herencia es autos&#243;mica recesiva&#46; El sustrato etiopatog&#233;nico de las epidermolisis&#44; con la misma excepci&#243;n anterior&#44; reside en la alteraci&#243;n de las queratinas K5 y K14&#44; codificadas en los cromosomas 17 &#40;17q12-21&#41; y 12 &#40;12q11-13&#41;&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup"> 103&#44;104</span>&#46; Se han descrito numerosas mutaciones puntuales en la K5 y en la K14&#44; tanto en el tipo herpetiforme o de Dowling-Meara como en el tipo localizado o de Weber-Cockayne y en la generalizada o de Koebner <span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; Sin embargo&#44; hay pocos casos descritos en los que la mutaci&#243;n conlleve la ausencia completa de la queratina afectada&#46; Hasta el momento s&#243;lo se conocen casos con carencia absoluta de K14 <span class="elsevierStyleSup">106-108</span>&#44; pero no de K5&#44; lo cual hace pensar que la ausencia de K5 es letal en seres humanos <span class="elsevierStyleSup">109</span>&#46; En la epidermolisis ampollosa simple con pigmentaci&#243;n moteada&#44; a diferencia de las formas cl&#237;nicas anteriores&#44; parece existir una clara correspondencia genot&#237;pica y fenot&#237;pica&#44; ya que se ha identificado la misma alteraci&#243;n gen&#233;tica en siete familias afectadas por la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46; En todas ellas se ha caracterizado la mutaci&#243;n P25L&#44; en la cual se produce la sustituci&#243;n de la prolina por la leucina en la posici&#243;n 25 del extremo aminoterminal de la K5&#44; dentro de uno de los dominios no helicoidales&#46; Algunos pacientes con epidermolisis ampollosa simple presentan una queratodermia palmoplantar importante&#44; pero no se sabe el defecto biomolecular que justifica este fenotipo <span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular se debe a un defecto en la expresi&#243;n de plectina&#44; una prote&#237;na intracitoplasm&#225;tica que se localiza en la placa de anclaje de los hemidesmosomas de la capa basal de la epidermis y en el sarcolema y los sarc&#243;meros del m&#250;sculo&#44; y cuyo gen se localiza en el cromosoma 8q24 <span class="elsevierStyleSup"> 113&#44;114</span>&#46; Se ha descrito un caso puntual de una familia consangu&#237;nea en el que una mutaci&#243;n de homozig&#243;tica del gen de la plectina provoc&#243; una epidermolisis ampollosa simple letal <span class="elsevierStyleSup">115</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas junturales</span></p><p class="elsevierStylePara">Las epidermolisis ampollosas junturales&#44; de herencia autos&#243;mica recesiva&#44; se desarrollan como consecuencia de mutaciones en genes que codifican componentes estructurales del complejo hemidesmosoma-filamentos de anclaje&#44; es decir&#44; los genes de la laminina 5&#44; el col&#225;geno XVII &#40;COL17A1&#41; y la integrinaa6b4 <span class="elsevierStyleSup">116</span>&#46; El tipo letal o de Herlitz aparece cuando hay mutaciones en la laminina 5&#44; que consta de tres cadenas polipept&#237;dicas&#44; denominadas &#945;3&#44; &#946;3 y &#947;2&#44; y que son codificadas por los genes <span class="elsevierStyleItalic"> LAMA3</span> &#40;localizado en 18q11&#46;2&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> LAMB3</span> &#40;localizado en 1q32&#41; o <span class="elsevierStyleItalic"> LAMC2</span> &#40;localizado en 1q25-q31&#41;&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">117-120</span>&#46; En Europa y Estados Unidos&#44; la m&#225;s frecuente es la que afecta al gen <span class="elsevierStyleItalic">LAMB3</span> &#40;especialmente la R635X&#41;&#44; mientras que en Jap&#243;n y Oriente la proporci&#243;n es similar <span class="elsevierStyleSup"> 116</span>&#46; La mayor&#237;a de las epidermolisis ampollosas junturales de tipo no Herlitz se deben a alteraciones en el col&#225;geno XVII&#44; que se codifica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span> &#40;cromosoma 10q24&#46;3&#41; <span class="elsevierStyleSup">121</span>&#44; pero tambi&#233;n hay pacientes en los que se detecta una expresi&#243;n anormal de laminina 5 <span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46; En general&#44; las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span>  afectan a diferentes zonas de la ectorregi&#243;n BP180&#44; siendo mucho m&#225;s raro que se altere la porci&#243;n intracelular del BP180 <span class="elsevierStyleSup">123&#44;124</span>&#46; Se ha descrito un caso excepcional de epidermolisis ampollosa juntural no Herlitz en el que se asociaban mutaciones simult&#225;neas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">LAMA3</span><span class="elsevierStyleSup">125</span>&#46; Finalmente&#44; la alteraci&#243;n de cualquiera de las dos subunidades de la integrina codificadas por el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGB4</span> &#40;subunidad &#946;4&#41;&#44; y el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGA6</span> &#40;subunidad &#945;6&#41;&#44; respectivamente&#44; condiciona la presencia de una epidermolisis ampollosa juntural asociada a atresia pil&#243;rica <span class="elsevierStyleSup">126&#44;127</span>&#46; En otras formas raras&#44; como la variante inversa&#44; la cicatrizal o la de inicio tard&#237;o progresiva&#44; se desconoce la alteraci&#243;n molecular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas</span></p><p class="elsevierStylePara">El patr&#243;n hereditario es de tipo autos&#243;mico dominante o recesivo&#44; pero tambi&#233;n existen casos espor&#225;dicos en los que es imposible determinar si se trata de casos dominantes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o formas menores de herencia recesiva <span class="elsevierStyleSup">128</span>&#46; Todas las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas descritas hasta el momento se deben a una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#44; localizado en el cromosoma 3 &#40;cr&#46; 3p21&#41;&#44; que codifica el col&#225;geno VII&#44; el componente principal de las fibrillas de anclaje <span class="elsevierStyleSup">129&#44;130</span>&#46; La gravedad de las manifestaciones cl&#237;nicas de las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas depende del tipo de mutaci&#243;n gen&#233;tica del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#46; En los casos de epidermolisis ampollosa distr&#243;fica recesiva grave o de tipo Hallopeau-Siemens existe una alteraci&#243;n homozigota del gen que determina la finalizaci&#243;n prematura de la traslaci&#243;n y la aparici&#243;n de una prote&#237;na truncada&#46; En el tipo recesivo cl&#237;nicamente menos grave &#40;tambi&#233;n denominado de tipo no Hallopeau-Siemens&#41;&#44; la mutaci&#243;n se produce a nivel del extremo amino del gen <span class="elsevierStyleItalic">&#40;NC1&#41;</span>&#44; mientras que en las formas dominante&#44; pruriginosa y pretibial&#44; la mutaci&#243;n se localiza en la parte central del gen&#44; determinando la aparici&#243;n de mol&#233;culas de col&#225;geno VII inestables <span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; No obstante&#44; recientemente se ha publicado un caso familiar en el que la terminaci&#243;n prematura de la traslaci&#243;n curs&#243; &#250;nicamente con manifestaciones leves de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">132</span>&#46; En algunos estudios se ha visto que las mutaciones gen&#233;ticas que originan las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas presentan variaciones geogr&#225;ficas&#44; siendo algunas de ellas espec&#237;ficas de Gran Breta&#241;a &#40;R578X&#44; 7786delG y R2814X&#41; o Jap&#243;n &#40;5818delC&#44;6573 &#43; 1G &#8594; C y E2857X&#41;&#44; mientras que otras mutaciones pueden aparecer en cualquier parte del mundo &#40;425A &#8594;  G y G2043R&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 133</span>&#46; Se desconoce la alteraci&#243;n gen&#233;tica exacta que determina las variantes de epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas recesivas inversa y centr&#237;peta&#59; as&#237;&#44; en la inversa las fibrillas de anclaje est&#225;n alteradas&#44; pero el inmunomarcaje del col&#225;geno VII es normal <span class="elsevierStyleSup">134&#44;135</span>&#46; Finalmente&#44; en la dermolisis transitoria del reci&#233;n nacido&#44; caracterizada porque la tendencia a desarrollar ampollas desaparece en los primeros a&#241;os de vida&#44; se observan agregados anormales intracelulares de col&#225;geno VII que se atribuyen a una secreci&#243;n anormal transitoria del col&#225;geno <span class="elsevierStyleSup">136-138</span>&#44; mientras que la ausencia cong&#233;nita de piel &#40;s&#237;ndrome de Bart&#41;&#44; actualmente excluida de las formas de epidermolisis ampollosa distr&#243;fica dominante porque puede aparecer en otras formas <span class="elsevierStyleSup">102&#44;139</span>&#44; tambi&#233;n de observa una alteraci&#243;n del col&#225;geno VII <span class="elsevierStyleSup">140</span>&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2024 Octubre 139 72 211
2024 Septiembre 164 45 209
2024 Agosto 126 84 210
2024 Julio 122 41 163
2024 Junio 175 38 213
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