array:18 [
  "pii" => "13074888"
  "issn" => "00017310"
  "doi" => "10.1016/S0001-7310(05)73072-6"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2005-05-01"
  "documento" => "article"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2005;96:203-16"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 6960
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 2
      "HTML" => 5597
      "PDF" => 1361
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13074889"
    "issn" => "00017310"
    "doi" => "10.1016/S0001-7310(05)73073-8"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2005-05-01"
    "documento" => "article"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2005;96:217-21"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3020
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 4
        "HTML" => 2405
        "PDF" => 611
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Día del Euromelanoma. Resultados en España de las campañas de 2000, 2001 y 2002"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "217"
          "paginaFinal" => "221"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Euromelanoma Day. Results of the 2000, 2001 and 2002 campaigns in Spain."
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Fig. 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier España"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "103v96n04-13074889fig02.jpg"
              "Alto" => 1361
              "Ancho" => 1575
              "Tamanyo" => 254942
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "--Lesiones sospechosas de melanomas detectadas."
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Julián Conejo-Mir, Javier Bravo, José Luis Díaz-Pérez, Jesús Fernández-Herrera, Carlos Guillén, Rosa Martí, José Carlos Moreno, Antonio Noda, Ander Zulaica"
          "autores" => array:9 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Julián"
              "apellidos" => "Conejo-Mir"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Javier"
              "apellidos" => "Bravo"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "José Luis"
              "apellidos" => "Díaz-Pérez"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Jesús"
              "apellidos" => "Fernández-Herrera"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Carlos"
              "apellidos" => "Guillén"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Rosa"
              "apellidos" => "Martí"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "José Carlos"
              "apellidos" => "Moreno"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Antonio"
              "apellidos" => "Noda"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Ander"
              "apellidos" => "Zulaica"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074889?idApp=UINPBA000044"
    "url" => "/00017310/0000009600000004/v0_201507151215/13074889/v0_201507151215/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:14 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Avances biomoleculares en los trastornos epidérmicos hereditarios"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "203"
        "paginaFinal" => "216"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Ángela Hernández-Martín"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Ángela"
            "apellidos" => "Hernández-Martín"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Unidad de Dermatología. Hospital General Yagüe. Burgos. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Biomolecular advances in hereditary epidermal disorders"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCION</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios en gen&#233;tica y biolog&#237;a molecular han experimentado sustanciales avances en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; materializ&#225;ndose en el denominado Proyecto Genoma Humano&#44; un proyecto de investigaci&#243;n cooperativa internacional que ha permitido la secuenciaci&#243;n completa del genoma humano y el desarrollo de la medicina biomolecular&#46; El progreso en este campo ha sido particularmente significativo en el estudio de las genodermatosis&#44; y ha puesto de manifiesto la importancia de la integridad funcional y morfol&#243;gica de la epidermis para el mantenimiento de la homeostasia cut&#225;nea&#46; En este art&#237;culo se estudian los hallazgos biomoleculares m&#225;s recientes referidos a los trastornos estructurales y metab&#243;licos de los queratinocitos y las uniones intercelulares&#44; mencionando los genes alterados y&#47;o las prote&#237;nas defectuosas que las condicionan&#46; Existen otras enfermedades que pudieran incluirse en este trabajo&#44; pero resulta imposible detallar todas ellas&#46; Es importante advertir que&#44; aunque en este art&#237;culo hemos tratado de consignar los datos cient&#237;ficos m&#225;s recientes&#44; la medicina biomolecular es una disciplina en constante evoluci&#243;n&#44; por lo que alguna de las conclusiones expuestas pueden sufrir modificaciones importantes m&#225;s adelante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">FISIOLOGIA DE LA EPIDERMIS</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas epid&#233;rmicas o queratinocitos en su trayecto desde la capa basal al estrato c&#243;rneo se denomina queratinizaci&#243;n&#44; y representa una serie de cambios morfol&#243;gicos y acontecimientos metab&#243;licos cuya consecuencia final es la aparici&#243;n de los corneocitos&#46; Estas c&#233;lulas carecen de n&#250;cleo y organelas citoplasm&#225;ticas&#44; conteniendo &#250;nicamente filamentos de queratina y una matriz proteica que los agrega&#46; En la cara interna de la periferia celular existe una membrana plasm&#225;tica rica en prote&#237;nas y l&#237;pidos&#44; denominada <span class="elsevierStyleItalic"> envoltura cornificada</span>&#44; en torno a la cual se localiza la membrana celular bilip&#237;dica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los <span class="elsevierStyleItalic">filamentos de queratina</span> constituyen el citoesqueleto de los queratinocitos&#44; participando&#44; entre otras funciones&#44; en la coordinaci&#243;n de la forma celular y en la integridad estructural de la epidermis mediante la conexi&#243;n a desmosomas y hemidesmosomas&#46; Se conocen al menos 20 queratinas epiteliales &#40;K1-K20&#41; y 10 queratinas distintas en el pelo&#46; Cada una de ellas es producto de un &#250;nico gen&#44; localizado en el cromosoma 17 en el tipo I&#44; y en el cromosoma 12 en el tipo II <span class="elsevierStyleSup"> 1</span>&#44; y se expresan como heterod&#237;meros obligados&#44; es decir&#44; los filamentos intermedios formados por una queratina de tipo I &#40;K9-K20&#41; se unen obligatoriamente a un filamento intermedio compuesto por queratina de tipo II &#40;K1-K8&#41; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La presencia de estos pares de queratinas es muy espec&#237;fica del tejido y grado de diferenciaci&#243;n tisular&#59; as&#237;&#44; en el estrato basal de la epidermis se encuentra el par K5-K14&#44; mientras que en capas m&#225;s altas de la epidermis es sustituido por el par K1-K10 y la queratina K2e &#40;salvo en palmas y plantas&#44; donde se agrupan la K1 y la K9&#41;&#46; Las u&#241;as y las c&#233;lulas progenitoras del pelo expresan las queratinas K6&#44; K16 y K17&#44; mientras que la mucosa expresa K6&#44; K16&#44; K4 y K13 <span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">matriz proteica</span> es una sustancia ultraestructuralmente electrondensa originada a partir de los gr&#225;nulos de queratohialina&#44; que desaparecen como tales en la zona de transici&#243;n entre la capa granulosa y la capa c&#243;rnea&#46; Su componente principal es la filagrina&#44; que se sintetiza en el estrato granuloso a partir de un precursor de alto peso molecular denominado profilagrina&#44; el cual es codificado por un gen localizado en la regi&#243;n proximal del brazo corto del cromosoma 1 &#40;cr 1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La misi&#243;n fundamental de la filagrina es la agregaci&#243;n de los filamentos de queratina <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Adem&#225;s de la filagrina&#44; en la matriz proteica existen otras prote&#237;nas como la involucrina y la prote&#237;na rica en serina que&#44; adem&#225;s&#44; forman parte de la envoltura cornificada <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En la cara interna de la membrana celular se encuentra la <span class="elsevierStyleItalic">envoltura cornificada&#44;</span> que consta de una capa de prote&#237;nas insolubles unidas gracias a la enzima transglutaminasa epid&#233;rmica o queratinoc&#237;tica &#40;TGK&#41;&#44; siendo la loricrina su sustrato principal <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La loricrina y la involucrina son codificadas por un gen que se localiza&#44; al igual que el de la filagrina&#44; en el cromosoma 1 &#40;cr 1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La funci&#243;n principal de TGK es la formaci&#243;n de la envoltura cornificada durante la diferenciaci&#243;n terminal de las c&#233;lulas epid&#233;rmicas&#44; creando enlaces isopept&#237;dicos entre las mencionadas prote&#237;nas para conferir resistencia al corneocito ante las agresiones f&#237;sicas&#44; qu&#237;micas y enzim&#225;ticas <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En consecuencia&#44; la regulaci&#243;n de la actividad de la TGK repercute directamente en la diferenciaci&#243;n terminal de la epidermis&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del gen que codifica la transglutaminasa epid&#233;rmica se ha localizado en el cromosoma 14 &#40;14q11&#41; <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La composici&#243;n lip&#237;dica de la epidermis tambi&#233;n cambia de manera sustancial durante la queratinizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 12</span>&#46; Los l&#237;pidos epid&#233;rmicos ejercen un papel esencial en la formaci&#243;n de la membrana lip&#237;dica&#44; en la cohesi&#243;n y descamaci&#243;n de los corneocitos&#44; y en el mantenimiento de la funci&#243;n barrera de la epidermis&#44; impidiendo la p&#233;rdida transepid&#233;rmica de agua&#46; Los fen&#243;menos bioqu&#237;micos que afectan a los l&#237;pidos epid&#233;rmicos ocurren en la interfase entre la capa granulosa y la capa c&#243;rnea&#44; lugar donde los l&#237;pidos intracelulares son vertidos al espacio intercelular desde los cuerpos lamelares por un mecanismo de exocitosis&#46; El colesterol sulfato es uno de los escasos l&#237;pidos polares que persisten en la capa c&#243;rnea&#44; y su desulfataci&#243;n gracias a la enzima sulfatasa esteroidea parece ser fundamental en la desestabilizaci&#243;n de las conexiones intercelulares&#44; hecho responsable de la descamaci&#243;n de los corneocitos&#46; Por el contrario&#44; los fosfol&#237;pidos&#44; elemento principal de la membrana celular bilip&#237;dica&#44; predominan en los estratos inferiores de la epidermis&#44; mientras que son muy escasos en el estrato c&#243;rneo&#44; donde la membrana plasm&#225;tica termina siendo monolip&#237;dica <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas epid&#233;rmicas se comunican entre s&#237; por medio de los desmosomas y los puentes de uni&#243;n intercelulares <span class="elsevierStyleItalic">&#40;gap junctions&#41;&#46;</span>  Los desmosomas son unos complejos de adhesi&#243;n intercelulares que permiten la conexi&#243;n de los filamentos de queratina con la membrana plasm&#225;tica&#44; y que est&#225;n involucrados en la comunicaci&#243;n intercelular y la organizaci&#243;n de las funciones celulares&#46; Sus principales componentes son las cadherinas desmocolina y desmogle&#237;na &#40;unas glucoprote&#237;nas con capacidad de uni&#243;n al calcio&#41;&#44; la placoglobina&#44; la placofilina y la desmoplaquina <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Por su lado&#44; los puentes de uni&#243;n intercelular est&#225;n formados por la yuxtaposici&#243;n de las conexinas&#44; unas estructuras canaliculares que permiten el emparejamiento electroqu&#237;mico entre dos c&#233;lulas adyacentes <span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; En cuanto a la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; esta se divide en tres elementos&#58; los hemidesmosomas &#40;que constan de placa citopl&#225;smica&#44; porci&#243;n membranosa y componentes extracelulares&#41;&#44; los filamentos de anclaje y las fibrillas de anclaje&#46; La placa citopl&#225;smica de los hemidesmosomas contiene plectina&#44; mientras que la porci&#243;n membranosa posee el ant&#237;geno BP180 y la integrina &#945;6&#946;4&#46; Los filamentos de anclaje se extienden desde los hemidesmosomas hasta la l&#225;mina densa&#44; y est&#225;n formados principalmente por laminina 5&#46; Las fibrillas de anclaje van desde la l&#225;mina densa hasta la dermis&#44; y se componen de mol&#233;culas de col&#225;geno VII <span class="elsevierStyleSup"> 15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el proceso de la queratinizaci&#243;n comprende una serie de transformaciones celulares estructurales y metab&#243;licas desde el estrato basal&#44; el &#250;nico nivel epid&#233;rmico donde proliferan los queratinocitos&#44; hasta la capa c&#243;rnea&#46; Cualquier alteraci&#243;n estructural o metab&#243;lica en el proceso anteriormente descrito conlleva la aparici&#243;n de un trastorno cut&#225;neo&#44; que cl&#237;nicamente se traduce en una alteraci&#243;n de la descamaci&#243;n cut&#225;nea o en un aumento de la fragilidad de la piel &#40;tablas 1 y 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> ICTIOSIS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis vulgar</span></p><p class="elsevierStylePara">Es la ictiosis m&#225;s frecuente&#44; con una incidencia estimada de 1&#47;250 individuos&#46; Se hereda seg&#250;n un patr&#243;n autos&#243;mico dominante en la gran mayor&#237;a de los casos&#46; Las flexuras suelen estar respetadas&#44; y es frecuente que se asocie a hiperqueratosis folicular&#44; hiperlinearidad palmar y dermatitis at&#243;pica&#46; Su origen fisiopatol&#243;gico reside en la retenci&#243;n anormal de los corneocitos&#44; cuya cohesividad est&#225; aumentada por razones desconocidas&#44; y tampoco se sabe el defecto gen&#233;tico exacto que la determina&#46; En algunos casos&#44; la expresi&#243;n de filagrina en la epidermis est&#225; disminuida&#44; por lo que se sospecha que existe un defecto postraslacional en la expresi&#243;n de profilagrina&#44; pero no se han logrado detectar mutaciones en este gen <span class="elsevierStyleSup"> 17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis ligada al cromosoma X</span></p><p class="elsevierStylePara">Tiene una incidencia aproximada de 1 de cada 6&#46;000 varones&#44; y se hereda de manera recesiva ligada al sexo&#46; Se caracteriza por la existencia de grandes escamas poligonales de color marr&#243;n en la superficie de extensi&#243;n de las extremidades&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico&#44; esta enfermedad se debe a una deleci&#243;n del gen de la enzima sulfatasa esteroidea &#40;STS&#41;&#44; que se localiza en la parte distal del cromosoma X &#40;Xp22&#46;3-pter&#41; <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; El 90 &#37; de los pacientes con ictiosis X sufre una deleci&#243;n completa del gen de la STS <span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#44; mientras que el resto de los casos muestra deleciones parciales <span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> o mutaciones puntuales <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Cuando la magnitud de la deleci&#243;n de este <span class="elsevierStyleItalic"> locus</span> es amplia pueden aparecer s&#237;ndromes de contig&#252;idad gen&#233;tica&#44; en los que la ictiosis ligada al cromosoma X se asocia a retraso mental <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; talla baja <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; la forma recesiva de condrodisplasia <span class="elsevierStyleItalic">punctata</span> o a s&#237;ndrome de Kallmann&#44; caracterizado por hipogonadismo y anosmia <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los m&#233;todos diagn&#243;sticos m&#225;s recientes se basan en el an&#225;lisis directo del material gen&#233;tico&#46; El empleo de t&#233;cnicas de laboratorio como la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; <span class="elsevierStyleSup">27</span> o la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> con fluoresce&#237;na &#40;FISH&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 28</span> han permitido detectar y estudiar las deleciones del gen de la STS&#44; tanto en varones enfermos como en mujeres portadoras <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ictiosis laminar</span></p><p class="elsevierStylePara">Las ictiosis laminares son un grupo de ictiosis cong&#233;nitas no ampollosas de herencia autos&#243;mica recesiva que afectan a 1 de cada 200&#46;000-300&#46;000 individuos&#46; Su espectro cl&#237;nico es muy amplio&#44; y no se correlaciona con las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas lo cual hace dif&#237;cil realizar una clasificaci&#243;n en subgrupos de la ictiosis laminar&#44; por lo que se ha propuesto una denominaci&#243;n gen&#233;rica de ictiosis recesivas <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas comienzan desde el nacimiento&#44; momento en que se observan eritema y descamaci&#243;n generalizadas&#46; Durante la vida adulta&#44; algunos pacientes no sufren eritrodermia&#44; sino que la piel aparece extremadamente seca&#44; apergaminada&#44; resquebrajada por unos surcos superficiales que delimitan extensas escamas adheridas en la zona central y con bordes ligeramente despegados&#46; Durante alg&#250;n tiempo&#44; las mutaciones gen&#233;ticas en el gen de la TGK se consideraron el factor causal de la ictiosis laminar <span class="elsevierStyleSup">11&#44;31</span>&#59; sin embargo&#44; la evidencia de que una parte de estos enfermos no presenta alteraciones en dicho gen&#44; localizado en el cromosoma 14 &#40;14q11&#41;&#44; dificulta extraordinariamente el estudio gen&#233;tico como m&#233;todo diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleSup"> 32-34</span>&#46; Adicionalmente&#44; estudios de ligamiento gen&#233;tico han localizado otros <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> en el cromosoma 2 &#40;2q33-35&#41; <span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#44; en el cromosoma 3 &#40;3p21&#41; <span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en el cromosoma 17 <span class="elsevierStyleSup">38</span> y en el cromosoma 19 &#40;19p12-q12 y 19p13&#46;2-13&#46;1&#41; <span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Recientemente se ha descrito una variante de ictiosis recesiva en la que todos los individuos afectados presentan una queratodermia palmoplantar&#44; y cuya alteraci&#243;n gen&#233;tica reside en el gen de la ictina&#44; un gen desconocido hasta ahora localizado en el cromosoma 5 &#40;5q33&#41; que codifica una prote&#237;na transmembrana <span class="elsevierStyleSup"> 39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Hiperqueratosis epidermol&#237;tica &#40;eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La hiperqueratosis epidermol&#237;tica o eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa es un cuadro ictiosiforme de herencia autos&#243;mica dominante muy raro que afecta a 1 de cada 300&#46;000 reci&#233;n nacidos&#46; Aparece desde el nacimiento&#44; y se caracteriza en las fases iniciales por eritema generalizado y ampollas superficiales que dejan &#225;reas denudadas y exudativas&#46; Posteriormente&#44; aparece una hiperqueratosis difusa&#44; m&#225;s acentuada en &#225;reas flexurales y yuxtaarticulares&#46; Se sabe que la enfermedad se debe a una mutaci&#243;n en los genes de las queratinas K1 y K10&#44; localizados en los cromosomas 17 y 12&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; La hiperqueratosis palmoplantar est&#225; presente &#250;nicamente en los casos en los que la alteraci&#243;n gen&#233;tica reside en el gen de la queratina K1 <span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; En algunos casos&#44; las lesiones presentan una distribuci&#243;n segmentaria&#44; observ&#225;ndose &#225;reas de hiperqueratosis&#44; por lo general unilaterales&#44; que se disponen siguiendo las l&#237;neas de Blaschko&#44; mientras que en otros pacientes solamente existen lesiones lineales solitarias o en forma de nevo epid&#233;rmico epidermol&#237;tico aislado&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico&#44; estas formas parciales o &#171;en mosaico&#187; se deben a una mutaci&#243;n poszig&#243;tica precoz que determina una p&#233;rdida de homozigosidad en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span>  responsable de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Es importante destacar que si la l&#237;nea germinal est&#225; afectada&#44; los individuos con formas mosaico de hiperqueratosis epidermol&#237;tica pueden transmitir la mutaci&#243;n a su descendencia&#44; que puede presentar una alteraci&#243;n generalizada&#44; hecho esencial a la hora del consejo gen&#233;tico en los pacientes con nevos epid&#233;rmicos epidermol&#237;ticos focales <span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros s&#237;ndromes ictiosiformes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Feto arlequ&#237;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una forma excepcional de ictiosis de herencia autos&#243;mica recesiva de pron&#243;stico infausto en la que se aprecian grandes placas querat&#243;sicas de tono marr&#243;n o amarillento separadas por profundas fisuras eritematosas&#46; En la cara existe un llamativo ectropi&#243;n y eclabium&#46; Desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico&#44; se cree que la alteraci&#243;n b&#225;sica reside en los cuerpos lamelares&#44; pero no se sabe con certeza el defecto molecular subyacente&#46; Algunos autores proponen subclasificar la entidad en subgrupos&#44; en funci&#243;n de la presencia o ausencia de filagrina&#44; de la morfolog&#237;a de los cuerpos lamelares y de la expresi&#243;n de queratinas epid&#233;rmicas <span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Se ha descrito un paciente portador de una deleci&#243;n gen&#233;tica en el cromosoma 18 &#40;18q21&#46;3&#41; <span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Netherton</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Netherton es una enfermedad rara de herencia autos&#243;mica recesiva en la que se asocian ictiosis&#44; defectos estructurales del pelo y atopia&#46; La ictiosis lineal circunfleja es el tipo de ictiosis m&#225;s caracter&#237;stica&#44; y consiste en la aparici&#243;n intermitente&#44; en tronco y extremidades&#44; de lesiones eritematosas descamativas de car&#225;cter migratorio&#44; que muestran un peculiar borde descamativo doble en la periferia de la lesi&#243;n&#46; Pr&#225;cticamente todos los pacientes presentan tricorrexis invaginada&#44; pero las manifestaciones at&#243;picas est&#225;n presentes en un n&#250;mero muy variable de pacientes&#44; de modo que su presencia no es un elemento indispensable para el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se localiza en el cromosoma 5 &#40;5q32&#41;&#44; en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SPINK5</span>&#44; que codifica un inhibidor de la serina proteasa LEKTI <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Publicaciones recientes apuntan la posibilidad del diagn&#243;stico de la enfermedad mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas que midan la expresi&#243;n de LEKTI en la epidermis <span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Sj&#246;gren-Larsson</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva muy infrecuente que cursa con ictiosis&#44; espasticidad y retraso mental&#46; La ictiosis&#44; presente desde el nacimiento&#44; puede ser una eritrodermia descamativa semejante a la ictiosis laminar o consistir en un engrosamiento no descamativo de la capa c&#243;rnea&#44; con hiperqueratosis en cuello&#44; abdomen y flexuras&#46; El proceso se debe a una mutaci&#243;n del gen de la enzima aldeh&#237;do deshidrogenasa grasa &#40;FALDH&#41;&#44; localizado en el cromosoma 17 &#40;17p11&#46;2&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 48&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome KID</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una forma rara de ictiosis de herencia autos&#243;mica dominante que asocia queratitis&#44; ictiosis y sordera <span class="elsevierStyleItalic">&#40;keratitis&#44; ictiosis&#44; deafness&#41;</span>&#46; Los pacientes presentan una grave queratitis con fotofobia y ceguera progresiva&#44; una descamaci&#243;n ictiosiforme generalizada y sordera de tipo sensorial&#46; Se han descrito mutaciones en el gen de la conexina 26&#44; localizado en el cromosoma 13 &#40;13q11&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 50</span>&#44; la cual est&#225; implicada en la queratinizaci&#243;n y la carcinog&#233;nesis&#44; y en el gen <span class="elsevierStyleItalic"> GJB6</span>&#44; que codifica la conexina 30 <span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Condrodisplasia punctata de herencia dominante ligada al cromosoma X</span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de la forma recesiva leve que se asocia a la ictiosis ligada al cromosoma X&#44; la condrodisplasia <span class="elsevierStyleItalic">punctata</span> dominante afecta exclusivamente a mujeres y es letal en el caso de los varones heterozigotos&#46; Los ni&#241;os nacen con frecuencia con aspecto de beb&#233; colodi&#243;n y luego presentan lesiones eritematosas descamativas arciformes en tronco y extremidades&#59; con el paso del tiempo&#44; los cambios ictiosiformes desaparecen y&#44; en algunos casos&#44; esas mismas zonas muestran una hiperpigmentaci&#243;n residual parecida a la que se observa en la incontinencia pigmentaria&#46; Es caracter&#237;stico el punteado epifisario de los huesos largos&#44; las v&#233;rtebras&#44; la laringe y la tr&#225;quea&#44; y no son infrecuentes otras anomal&#237;as como la hipoplasia de las falanges distales&#44; la hipoplasia nasal&#44; la laringomalacia y la talla baja &#40;enanismo rizom&#233;lico&#41;&#46; La enfermedad se debe a una mutaci&#243;n de la prote&#237;na ligadora del emopamil&#44; localizada en el cromosoma X &#40;Xp11&#46;22-23&#41;&#44; que funciona como 7&#44;8-&#948;  -isomerasa en la s&#237;ntesis del colesterol <span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Se han descrito casos de mosaicismo gen&#233;tico de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#44; incluso en un paciente var&#243;n <span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome CHILD</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X y&#44; por lo tanto&#44; afecta casi exclusivamente a mujeres&#46; Su denominaci&#243;n deriva de los hallazgos cl&#237;nicos que presenta&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Congenital Hemidisplasia with Ictiosiform nevus and Limb Defects</span>&#46; Las lesiones icti&#243;sicas aparecen precozmente&#44; y son llamativamente unilaterales&#46; A veces&#44; la zona afectada presenta &#225;reas lineales de piel normal que siguen la distribuci&#243;n de las l&#237;neas de Blaschko&#44; y lo mismo ocurre con el hemicuerpo sano&#44; donde se pueden observar zonas blaschkoides afectadas&#44; por lo que es posible que este fenotipo se corresponda con un mosaicismo funcional del cromosoma X<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Los pacientes con este s&#237;ndrome presentan una alteraci&#243;n gen&#233;tica de la enzima 3-&#946; -hidroxiesteroide deshidrogenasa <span class="elsevierStyleSup"> 56</span>&#46; El &#250;nico caso descrito en un paciente var&#243;n parece corresponder a una mutaci&#243;n poszig&#243;tica precoz <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#237;ndrome de Chanarin-Dorfman</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva caracterizada por la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos en el citoplasma de los leucocitos&#44; el m&#250;sculo&#44; el h&#237;gado&#44; los fibroblastos y otros tejidos como el cristalino&#46; Cl&#237;nicamente se asocia ictiosis cong&#233;nita de tipo eritrodermia ictiosiforme&#44; h&#237;gado graso y un variable grado de afectaci&#243;n neurol&#243;gica y ocular&#46; Las concentraciones sangu&#237;neas de l&#237;pidos son normales&#44; pero es caracter&#237;stica la presencia de vacuolas lip&#237;dicas dentro de los granulocitos y los monocitos <span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; El trastorno gen&#233;tico reside en el cromosoma 3&#44; donde se localiza el gen de una hidrolasa denominada CGI-58 <span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Tricotiodistrofia</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica recesiva debida a un d&#233;ficit de sulfuro y caracterizada porque los pacientes presentan eritrodermia ictiosiforme&#44; cabello quebradizo y retraso f&#237;sico y mental&#46; Este conjunto de manifestaciones&#44; cl&#225;sicamente conocido como s&#237;ndrome de Tay&#44; puede asociarse a fotofobia y dismorfismo facial&#44; habl&#225;ndose entonces del s&#237;ndrome PIBIDS <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;Photophobia&#44; Ichthyosis&#44; Brittle hair&#44; Intellectual impairement&#44; Decreased fertility and Short stature&#41;</span>&#46; Con luz polarizada&#44; el tallo del pelo tiene un t&#237;pico aspecto de cebra&#44; mostrando una alternancia de bandas clarooscuras&#46; Ambos procesos se deben a una mutaci&#243;n en el gen del xeroderma pigmentoso&#44; pero no se asocian a riesgo elevado de c&#225;ncer cut&#225;neo <span class="elsevierStyleSup"> 60&#44;61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eritrodermia cong&#233;nita de Siemens</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un proceso similar a la hiperqueratosis epidermol&#237;tica o eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita ampollosa&#44; aunque de menor intensidad&#46; No est&#225; presente desde el nacimiento&#44; y las ampollas aparecen &#250;nicamente en las zonas de fricci&#243;n y traumatismos&#44; sobre todo en las manos y los pies&#46; Los estudios gen&#233;ticos han demostrado una alteraci&#243;n en el gen de la queratina K2e&#44; perteneciente a la familia de las queratinas tipo II <span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">ENFERMEDAD DE DARIER</p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica dominante&#44; esta enfermedad se caracteriza por la aparici&#243;n de lesiones papulosas pruriginosas de tono rosado-amarillento o pardusco en &#225;reas seborreicas&#46; Las u&#241;as presentan una estriaci&#243;n longitudinal de color blanco y rojo&#44; hiperqueratosis y apolillamiento subungueal y destrucci&#243;n de la parte distal en forma de &#171;V&#187;&#44; mientras que en las superficies mucosas se aprecian p&#225;pulas blanquecinas en placas con aspecto de &#171;empedrado&#187;&#46; Existen formas mosaico de enfermedad de Darier que&#44; en funci&#243;n de su distribuci&#243;n y extensi&#243;n&#44; se denominan lineales&#44; zosteriformes&#44; segmentarias o unilaterales&#46; M&#225;s raramente&#44; los pacientes pueden presentar manifestaciones difusas de la enfermedad de Darier con &#225;reas en las que la afectaci&#243;n es m&#225;s intensa &#40;mosaicismos de tipo II&#41; <span class="elsevierStyleSup">42&#44;64&#44;65</span>&#46; El proceso se debe a una mutaci&#243;n gen&#233;tica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ATP2A2</span>&#44; localizado en el cromosoma 12 &#40;12q23-24&#46;1&#41; <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Este gen codifica una ATPasa dependiente del calcio denominada SERCA2&#44; localizada en el sarcoplasma y el ret&#237;culo endopl&#225;smico&#44; la cual se encarga de mantener la homeostasia c&#225;lcica intracelular&#44; y cuya ausencia determina la desestabilizaci&#243;n de las cadherinas&#44; uno de los componentes de la placa desmos&#243;mica <span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PAQUIONIQUIA CONG&#201;NITA</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada por la discoloraci&#243;n y el engrosamiento de todas las u&#241;as desde los primeros meses de la vida&#46; Pueden asociarse otros hallazgos cl&#237;nicos&#44; en funci&#243;n de los cuales se distinguen cuatro tipos de paquioniquia cong&#233;nita&#58; el tipo I &#40;el m&#225;s frecuente&#41;&#44; que se asocia a queratosis palmoplantar&#44; leucoqueratosis oral y queratosis folicular&#59; el tipo II&#44; con los hallazgos del tipo I m&#225;s ampollas palmoplantares&#44; hiperhidrosis palmoplantar&#44; dentici&#243;n precoz y esteatocistomas m&#250;ltiples&#59; el tipo III&#44; que engloba todo lo anterior m&#225;s queilitis angular&#44; disqueratosis corneal y cataratas&#59; y el tipo IV&#44; que asocia los tipos I&#44; II y III junto con lesiones lar&#237;ngeas&#44; ronquera&#44; retraso mental&#44; anomal&#237;as del pelo y alopecia <span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Se han descrito alteraciones en los genes de las queratinas K6a <span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span>&#44; K6b <span class="elsevierStyleSup">72</span>&#44; y K16 <span class="elsevierStyleSup">71</span>&#44; que se expresan en el lecho ungueal&#44; palmas&#44; plantas y epitelio mucoso&#41; y K17 <span class="elsevierStyleSup">71&#44;73</span>&#44; que aparece en la vaina radicular externa del pelo y los conductos de las gl&#225;ndulas seb&#225;ceas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">NEVO BLANCO ESPONJOSO</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica dominante de alta penetrancia que se presenta desde el nacimiento o a lo largo de las primeras d&#233;cadas de la vida&#46; Su localizaci&#243;n m&#225;s frecuente es la mucosa oral&#44; fundamentalmente la zona yugal&#44; donde se aprecian placas blanquecinas difusas&#44; de consistencia blanda y superficie aterciopelada o rugosa&#46; El proceso&#44; asintom&#225;tico&#44; se debe a una alteraci&#243;n en las queratinas K4 <span class="elsevierStyleSup">74</span> y K13 <span class="elsevierStyleSup">75</span>&#44; de expresi&#243;n mucosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> MONIL&#201;TRIX</p><p class="elsevierStylePara">Los enfermos que sufren este proceso&#44; de herencia autos&#243;mica dominante&#44; presentan una alteraci&#243;n en el di&#225;metro del tallo del pelo&#44; el cual presenta alternancia de zonas anchas y estrechas como si fuera un collar de perlas&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se localiza en las queratinas del fol&#237;culo del pelo hHb1 y hHb6&#44; pertenecientes a la familia de las queratinas de tipo II <span class="elsevierStyleSup">76-78</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> ERITROQUERATODERMIAS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Eritroqueratodermia sim&#233;trica progresiva</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad autos&#243;mica dominante rara de expresividad cl&#237;nica variable caracterizada por la presencia de placas eritematosas descamativas sim&#233;tricas en cara&#44; nalgas y extremidades&#46; No existe afectaci&#243;n troncular&#44; y en la mitad de los casos hay eritroqueratodermia palmoplantar&#46; La alteraci&#243;n gen&#233;tica se desconoce&#44; aunque se ha descrito un caso de eritroqueratodermia sim&#233;trica progresiva en el que se detect&#243; una alteraci&#243;n en el gen de la loricrina <span class="elsevierStyleSup">79</span> que resultaba en una prote&#237;na anormalmente larga &#40;1q21&#41;&#46; Para algunos autores&#44; ser&#237;a muy similar cl&#237;nica y gen&#233;ticamente a la variante icti&#243;sica del s&#237;ndrome de Vohwinkel&#44; por lo que proponen una denominaci&#243;n com&#250;n como queratodermia de tipo loricrina <span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Eritroqueratodermia variable</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una rara genodermatosis de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada por hiperqueratosis difusa generalizada o en placas persistentes sobre las que aparecen lesiones eritematosas transitorias de morfolog&#237;a y localizaci&#243;n variables&#46; Se han descrito familias en las que se asociaban eritroqueratodermia variable y sordera&#46; Los estudios de ligamiento gen&#233;tico han permitido detectar una alteraci&#243;n en las conexinas 31 <span class="elsevierStyleSup">81</span> y 30&#46;3 <span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span>&#44; codificadas en los genes <span class="elsevierStyleItalic"> GJB3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GJB4</span> del cromosoma 1&#44; respectivamente &#40;1p34-35&#46;1&#41;&#46; Para algunos autores&#44; la interacci&#243;n f&#237;sica entre las dos conexinas permitir&#237;a explicar la variabilidad cl&#237;nica del proceso&#44; ya que individuos con una alteraci&#243;n gen&#233;tica similar pueden desarrollar fenotipos muy distintos y diferentes mutaciones pueden producir el mismo fenotipo cl&#237;nico <span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Algunos pacientes no presentan mutaciones en ninguno de los dos genes implicados <span class="elsevierStyleSup"> 85</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> QUERATODERMIAS PALMOPLANTARES</p><p class="elsevierStylePara">Las queratodermias palmoplantares incluyen numerosas enfermedades cuyo denominador com&#250;n es la presencia de una hiperqueratosis en palmas y plantas&#44; pero cuyo patr&#243;n hereditario&#44; y caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histol&#243;gicas son variables&#46; Se sabe que los genes implicados en la queratodermia palmoplantar codifican prote&#237;nas estructurales&#44; prote&#237;nas desmos&#243;micas&#44; componentes de los complejos de uni&#243;n intercelular o enzimas que intervienen en la formaci&#243;n de la envoltura cornificada de los queratinocitos y en el proceso de diferenciaci&#243;n terminal de la epidermis <span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Se excluyen de este grupo otros procesos en los que se asocia hiperqueratosis palmoplantar&#44; como la paquioniquia cong&#233;nita&#44; las eritroqueratodermias&#44; la epidermolisis ampollosa&#44; las displasias ectod&#233;rmicas y algunos s&#237;ndromes cut&#225;neos complejos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y V&#246;rner</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hist&#243;ricamente&#44; se distingu&#237;a entre la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna &#40;variante no epidermol&#237;tica&#41;&#44; y la de V&#246;rner &#40;de tipo epidermol&#237;tico&#41;&#44; pero ambas entidades no s&#243;lo son cl&#237;nicamente indistinguibles&#44; sino que comparten hallazgos gen&#233;ticos similares&#46; Son de herencia autos&#243;mica dominante y se manifiestan desde los primeros meses de la vida con una hiperqueratosis palmoplantar difusa y sim&#233;trica&#46; La variante epidermol&#237;tica se debe a mutaciones de las queratinas K1 <span class="elsevierStyleSup">87</span> o K9 <span class="elsevierStyleSup"> 88&#44;89</span>&#44; mientras que la queratodermia palmoplantar no epidermol&#237;tica se debe a una alteraci&#243;n de la queratina K1 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; Parece&#44; no obstante&#44; que es el tipo de mutaci&#243;n existente en cada caso lo que condiciona la existencia o no de epidermolisis&#59; as&#237;&#44; en las formas epidermol&#237;ticas se localiza en el dominio a helicoidal de la mol&#233;cula&#44; mientras que en las variantes no epidermol&#237;ticas se afecta la porci&#243;n aminoterminal <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar mutilante de Vohwinkel</span></p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica dominante&#44; este tipo de queratodermia palmoplantar se caracteriza por la existencia de una hiperqueratosis palmoplantar difusa y sim&#233;trica desde la primera infancia&#46; A diferencia de la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y V&#246;rner&#44; en este cuadro aparecen bandas fibrosas constrictivas en torno a los dedos que acaban provocando la amputaci&#243;n de estos&#46; El defecto gen&#233;tico reside en el gen de la conexina 26 <span class="elsevierStyleSup">91</span>&#44; que tambi&#233;n se expresa en las c&#233;lulas cocleares del o&#237;do&#44; por lo que no es infrecuente la asociaci&#243;n de sordera <span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46; Existe una variante del s&#237;ndrome de Vohwinkel cl&#225;sico que asocia ictiosis y queratodermia palmoplantar mutilante sin sordera en la que se ha detectado a una mutaci&#243;n en el gen de la loricrina&#44; localizado en el cromosoma 1 &#40;1q21&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 93&#44;94</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar de Papillon-Lef&#232;vre</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una queratodermia palmoplantar difusa de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada porque junto a una hiperqueratosis que sobrepasa la regi&#243;n palmoplantar se produce una periodontitis que conduce a la p&#233;rdida definitiva de los dientes&#46; El trastorno gen&#233;tico reside en el gen de la catepsina C&#44; localizado en el cromosoma 11 &#40;11q14&#46;1-3&#41;&#44; una enzima lisosomal responsable de catalizar la degradaci&#243;n de residuos proteicos intracelulares y coordinar la activaci&#243;n de diversas serina proteasas inflamatorias <span class="elsevierStyleSup"> 95&#44;96</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mal de Meleda</span></p><p class="elsevierStylePara">De herencia autos&#243;mica recesiva&#44; se manifiesta queratodermia e hiperhidrosis palmoplantar&#44; placas hiperquerat&#243;sicas sobre las articulaciones&#44; distrofia ungueal y eritema perioral&#46; En 19 familias afectadas se ha detectado una alteraci&#243;n en el gen que codifica la prote&#237;na SLURP-1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;secreted mammalian Ly-6&#47;uPAR-related protein 1&#41;</span>&#44; localizado en el cromosoma 8 &#40;8qter&#41; <span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; Su papel fisiol&#243;gico no es bien conocido&#44; pero se cree que participa en la funci&#243;n de los receptores celulares transmembrana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Queratodermia palmoplantar estriada</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una queratodermia palmoplantar de herencia autos&#243;mica dominante en la que la hiperqueratosis palmoplantar se dispone linealmente desde la superficie palmar de los dedos hasta la propia palma&#46; Desde el punto de vista biomolecular&#44; el tipo estriado se debe a una mutaci&#243;n en el gen de las cadherinas desmos&#243;micas &#40;desmogle&#237;nas y desmocolinas&#41; <span class="elsevierStyleSup">98-100</span>&#44; localizado en el cromosoma 18q12&#44; o en el de la desmoplaquina 1 <span class="elsevierStyleSup"> 100&#44;101</span> &#40;cromosoma 6p24&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">EPIDERMOLISIS AMPOLLOSAS</p><p class="elsevierStylePara">Las epidermolisis ampollosas hereditarias &#40;EAH&#41; son un conjunto de enfermedades relativamente heterog&#233;neo cuyo denominador com&#250;n es la gran fragilidad cut&#225;nea ante los traumatismos menores&#46; Las primeras clasificaciones se llevaron a cabo en funci&#243;n de las observaciones cl&#237;nicas y gen&#233;ticas&#44; por lo que se distingu&#237;an una amplia variedad de entidades&#44; muchas de ellas denominadas seg&#250;n el autor que las hab&#237;a estudiado o la regi&#243;n donde fueron descritas&#46; En la actualidad&#44; los hallazgos ultraestructurales y biomoleculares han permitido simplificar las antiguas y extensas clasificaciones &#40;tabla 3&#41; <span class="elsevierStyleSup">102</span>&#46; En funci&#243;n de la localizaci&#243;n microsc&#243;pica de la ampolla&#44; se distinguen tres tipos de epidermolisis ampollosas hereditarias&#58; la simple&#44; en la que el despegamiento se forma a nivel intraepid&#233;rmico&#59; la juntural&#44; en la que el clivaje es en el seno de la l&#225;mina l&#250;cida&#44; y la distr&#243;fica&#44; en la que la ampolla se produce bajo la l&#225;mina densa&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; cuanto m&#225;s superficial es el nivel de clivaje de la ampolla&#44; menor es la secuela cicatrizal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n04-13074888tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas simples</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de estos cuadros son de herencia autos&#243;mica dominante&#44; salvo en el caso de la epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular&#44; cuya herencia es autos&#243;mica recesiva&#46; El sustrato etiopatog&#233;nico de las epidermolisis&#44; con la misma excepci&#243;n anterior&#44; reside en la alteraci&#243;n de las queratinas K5 y K14&#44; codificadas en los cromosomas 17 &#40;17q12-21&#41; y 12 &#40;12q11-13&#41;&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup"> 103&#44;104</span>&#46; Se han descrito numerosas mutaciones puntuales en la K5 y en la K14&#44; tanto en el tipo herpetiforme o de Dowling-Meara como en el tipo localizado o de Weber-Cockayne y en la generalizada o de Koebner <span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; Sin embargo&#44; hay pocos casos descritos en los que la mutaci&#243;n conlleve la ausencia completa de la queratina afectada&#46; Hasta el momento s&#243;lo se conocen casos con carencia absoluta de K14 <span class="elsevierStyleSup">106-108</span>&#44; pero no de K5&#44; lo cual hace pensar que la ausencia de K5 es letal en seres humanos <span class="elsevierStyleSup">109</span>&#46; En la epidermolisis ampollosa simple con pigmentaci&#243;n moteada&#44; a diferencia de las formas cl&#237;nicas anteriores&#44; parece existir una clara correspondencia genot&#237;pica y fenot&#237;pica&#44; ya que se ha identificado la misma alteraci&#243;n gen&#233;tica en siete familias afectadas por la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46; En todas ellas se ha caracterizado la mutaci&#243;n P25L&#44; en la cual se produce la sustituci&#243;n de la prolina por la leucina en la posici&#243;n 25 del extremo aminoterminal de la K5&#44; dentro de uno de los dominios no helicoidales&#46; Algunos pacientes con epidermolisis ampollosa simple presentan una queratodermia palmoplantar importante&#44; pero no se sabe el defecto biomolecular que justifica este fenotipo <span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular se debe a un defecto en la expresi&#243;n de plectina&#44; una prote&#237;na intracitoplasm&#225;tica que se localiza en la placa de anclaje de los hemidesmosomas de la capa basal de la epidermis y en el sarcolema y los sarc&#243;meros del m&#250;sculo&#44; y cuyo gen se localiza en el cromosoma 8q24 <span class="elsevierStyleSup"> 113&#44;114</span>&#46; Se ha descrito un caso puntual de una familia consangu&#237;nea en el que una mutaci&#243;n de homozig&#243;tica del gen de la plectina provoc&#243; una epidermolisis ampollosa simple letal <span class="elsevierStyleSup">115</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas junturales</span></p><p class="elsevierStylePara">Las epidermolisis ampollosas junturales&#44; de herencia autos&#243;mica recesiva&#44; se desarrollan como consecuencia de mutaciones en genes que codifican componentes estructurales del complejo hemidesmosoma-filamentos de anclaje&#44; es decir&#44; los genes de la laminina 5&#44; el col&#225;geno XVII &#40;COL17A1&#41; y la integrinaa6b4 <span class="elsevierStyleSup">116</span>&#46; El tipo letal o de Herlitz aparece cuando hay mutaciones en la laminina 5&#44; que consta de tres cadenas polipept&#237;dicas&#44; denominadas &#945;3&#44; &#946;3 y &#947;2&#44; y que son codificadas por los genes <span class="elsevierStyleItalic"> LAMA3</span> &#40;localizado en 18q11&#46;2&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> LAMB3</span> &#40;localizado en 1q32&#41; o <span class="elsevierStyleItalic"> LAMC2</span> &#40;localizado en 1q25-q31&#41;&#44; respectivamente <span class="elsevierStyleSup">117-120</span>&#46; En Europa y Estados Unidos&#44; la m&#225;s frecuente es la que afecta al gen <span class="elsevierStyleItalic">LAMB3</span> &#40;especialmente la R635X&#41;&#44; mientras que en Jap&#243;n y Oriente la proporci&#243;n es similar <span class="elsevierStyleSup"> 116</span>&#46; La mayor&#237;a de las epidermolisis ampollosas junturales de tipo no Herlitz se deben a alteraciones en el col&#225;geno XVII&#44; que se codifica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span> &#40;cromosoma 10q24&#46;3&#41; <span class="elsevierStyleSup">121</span>&#44; pero tambi&#233;n hay pacientes en los que se detecta una expresi&#243;n anormal de laminina 5 <span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46; En general&#44; las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span>  afectan a diferentes zonas de la ectorregi&#243;n BP180&#44; siendo mucho m&#225;s raro que se altere la porci&#243;n intracelular del BP180 <span class="elsevierStyleSup">123&#44;124</span>&#46; Se ha descrito un caso excepcional de epidermolisis ampollosa juntural no Herlitz en el que se asociaban mutaciones simult&#225;neas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">LAMA3</span><span class="elsevierStyleSup">125</span>&#46; Finalmente&#44; la alteraci&#243;n de cualquiera de las dos subunidades de la integrina codificadas por el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGB4</span> &#40;subunidad &#946;4&#41;&#44; y el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITGA6</span> &#40;subunidad &#945;6&#41;&#44; respectivamente&#44; condiciona la presencia de una epidermolisis ampollosa juntural asociada a atresia pil&#243;rica <span class="elsevierStyleSup">126&#44;127</span>&#46; En otras formas raras&#44; como la variante inversa&#44; la cicatrizal o la de inicio tard&#237;o progresiva&#44; se desconoce la alteraci&#243;n molecular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas</span></p><p class="elsevierStylePara">El patr&#243;n hereditario es de tipo autos&#243;mico dominante o recesivo&#44; pero tambi&#233;n existen casos espor&#225;dicos en los que es imposible determinar si se trata de casos dominantes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o formas menores de herencia recesiva <span class="elsevierStyleSup">128</span>&#46; Todas las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas descritas hasta el momento se deben a una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#44; localizado en el cromosoma 3 &#40;cr&#46; 3p21&#41;&#44; que codifica el col&#225;geno VII&#44; el componente principal de las fibrillas de anclaje <span class="elsevierStyleSup">129&#44;130</span>&#46; La gravedad de las manifestaciones cl&#237;nicas de las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas depende del tipo de mutaci&#243;n gen&#233;tica del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#46; En los casos de epidermolisis ampollosa distr&#243;fica recesiva grave o de tipo Hallopeau-Siemens existe una alteraci&#243;n homozigota del gen que determina la finalizaci&#243;n prematura de la traslaci&#243;n y la aparici&#243;n de una prote&#237;na truncada&#46; En el tipo recesivo cl&#237;nicamente menos grave &#40;tambi&#233;n denominado de tipo no Hallopeau-Siemens&#41;&#44; la mutaci&#243;n se produce a nivel del extremo amino del gen <span class="elsevierStyleItalic">&#40;NC1&#41;</span>&#44; mientras que en las formas dominante&#44; pruriginosa y pretibial&#44; la mutaci&#243;n se localiza en la parte central del gen&#44; determinando la aparici&#243;n de mol&#233;culas de col&#225;geno VII inestables <span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; No obstante&#44; recientemente se ha publicado un caso familiar en el que la terminaci&#243;n prematura de la traslaci&#243;n curs&#243; &#250;nicamente con manifestaciones leves de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">132</span>&#46; En algunos estudios se ha visto que las mutaciones gen&#233;ticas que originan las epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas presentan variaciones geogr&#225;ficas&#44; siendo algunas de ellas espec&#237;ficas de Gran Breta&#241;a &#40;R578X&#44; 7786delG y R2814X&#41; o Jap&#243;n &#40;5818delC&#44;6573 &#43; 1G &#8594; C y E2857X&#41;&#44; mientras que otras mutaciones pueden aparecer en cualquier parte del mundo &#40;425A &#8594;  G y G2043R&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 133</span>&#46; Se desconoce la alteraci&#243;n gen&#233;tica exacta que determina las variantes de epidermolisis ampollosas distr&#243;ficas recesivas inversa y centr&#237;peta&#59; as&#237;&#44; en la inversa las fibrillas de anclaje est&#225;n alteradas&#44; pero el inmunomarcaje del col&#225;geno VII es normal <span class="elsevierStyleSup">134&#44;135</span>&#46; Finalmente&#44; en la dermolisis transitoria del reci&#233;n nacido&#44; caracterizada porque la tendencia a desarrollar ampollas desaparece en los primeros a&#241;os de vida&#44; se observan agregados anormales intracelulares de col&#225;geno VII que se atribuyen a una secreci&#243;n anormal transitoria del col&#225;geno <span class="elsevierStyleSup">136-138</span>&#44; mientras que la ausencia cong&#233;nita de piel &#40;s&#237;ndrome de Bart&#41;&#44; actualmente excluida de las formas de epidermolisis ampollosa distr&#243;fica dominante porque puede aparecer en otras formas <span class="elsevierStyleSup">102&#44;139</span>&#44; tambi&#233;n de observa una alteraci&#243;n del col&#225;geno VII <span class="elsevierStyleSup">140</span>&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "103v96n04a13074888pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec552577"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "gen&#233;tica&#44; genodermatosis&#44; queratinizaci&#243;n&#44; epidermis"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec552578"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "genetics&#44; genodermatoses&#44; keratinization&#44; epidermis"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "En los &#250;ltimos a&#241;os se han descubierto los genes responsables de muchas enfermedades cut&#225;neas hereditarias&#46; Estos genes codifican diversas prote&#237;nas que participan en la diferenciaci&#243;n terminal de la epidermis&#44; por lo que su alteraci&#243;n o su ausencia provoca un trastorno de la queratinizaci&#243;n y&#47;o un aumento de la fragilidad cut&#225;nea&#46; Gracias a los an&#225;lisis gen&#233;ticos ha sido posible comprender la fisiopatolog&#237;a de numerosas genodermatosis&#44; acercarse al diagn&#243;stico de otras muchas&#44; y es previsible que&#44; en un futuro no lejano&#44; las t&#233;cnicas biomoleculares nos ayuden en la prevenci&#243;n y el tratamiento de estos procesos&#44; entre los que se encuentran enfermedades cut&#225;neas tan graves como las epidermolisis ampollosas o la hiperqueratosis epidermol&#237;tica&#46; En este art&#237;culo se estudian los hallazgos biomoleculares m&#225;s recientes referidos a los trastornos de la queratinizaci&#243;n y de la epidermis&#44; mencionando los genes alterados y&#47;o las prote&#237;nas defectuosas que los originan&#46;"
      ]
      "en" => array:1 [
        "resumen" => "In recent years&#44; the genes responsible for many hereditary skin diseases have been discovered&#46; These genes encode different proteins that participate in the terminal differentiation of the epidermis&#44; so their alteration or absence causes a keratinization disorder and&#47;or an increase in skin fragility&#46; Thanks to genetic analyses&#44; we have been able to understand the physiopathology of numerous genodermatoses and we have become closer to diagnosing many others&#46; In the not-too-distant future&#44; biomolecular techniques may foreseeably help us prevent and treat these processes&#44; which include skin diseases as serious as epidermolysis bullosa or epidermolytic hyperkeratosis&#46; In this article&#44; we will study the most recent biomolecular findings referring to keratinization and epidermal disorders&#44; mentioning the altered genes and&#47; or the defective proteins that cause them&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "TABLA 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "103v96n04-13074888tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 1240
                  "imagenAncho" => 1300
                  "imagenTamanyo" => 77411
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "ALTERACIONES BIOMOLECULARES EN LOS TRASTORNOS EPID&#201;RMICOS HEREDITARIOS MAS FRECUENTES"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "TABLA 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "103v96n04-13074888tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 1328
                  "imagenAncho" => 1312
                  "imagenTamanyo" => 76581
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "ALTERACIONES BIOMOLECULARES DE LOS COMPONENTES DE LA EPIDERMIS QUE CONDICIONAN LA APARICION DE UN TRASTORNO HEREDITARIO DE LA QUERATINIZACION"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "TABLA 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "103v96n04-13074888tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 1225
                  "imagenAncho" => 779
                  "imagenTamanyo" => 48903
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "CLASIFICACION DE LAS EPIDERMOLISIS AMPOLLOSAS HEREDITARIAS 93"
        ]
      ]
      3 => array:5 [
        "identificador" => "tbl4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      4 => array:5 [
        "identificador" => "tbl5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      5 => array:5 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf¿a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:140 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Keratins and other epidermal proteins. En: Priestley GC, editor. Molecular aspects of dermatology. Chichester: John Wiley & Sons; 1993. p. 19-54."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Keratins and other epidermal proteins&#46; En&#58; Priestley GC&#44; editor&#46; Molecular aspects of dermatology&#46; Chichester&#58; John Wiley &#38; Sons&#59; 1993&#46; p&#46; 19-54&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The structure and development of skin. En: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF, editors. Dermatology in general medicine. New York: McGraw-Hill; 1993. p. 97-145."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The structure and development of skin&#46; En&#58; Fitzpatrick TB&#44; Eisen AZ&#44; Wolff K&#44; Freedberg IM&#44; Austen KF&#44; editors&#46; Dermatology in general medicine&#46; New York&#58; McGraw-Hill&#59; 1993&#46; p&#46; 97-145&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Keratin and keratinization. J Am Acad Dermatol. 1994;30:85-102."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Keratin and keratinization&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "85"
                        "paginaFinal" => "102"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Decreased profilaggrin expression in ichthyosis vulgaris is a result of selectively impaired posttranscriptional control. J Biol Chem. 1995;270:871-87."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Decreased profilaggrin expression in ichthyosis vulgaris is a result of selectively impaired posttranscriptional control&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "270"
                        "paginaInicial" => "871"
                        "paginaFinal" => "87"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Characterization of a class of cationic proteins that specifically interact with intermediate filaments. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78:4097-101."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Characterization of a class of cationic proteins that specifically interact with intermediate filaments&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "1981"
                        "volumen" => "78"
                        "paginaInicial" => "4097"
                        "paginaFinal" => "101"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Filaggrin, the matrix protein of keratin. Am J Dermatopathol. 1985;7:65-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Filaggrin&#44; the matrix protein of keratin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Am J Dermatopathol"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "65"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Immuno-ultrastructural localization of involucrin in squamous epithelium and cultured keratinocytes. J Histochem Cytochem. 1985;33:141-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immuno-ultrastructural localization of involucrin in squamous epithelium and cultured keratinocytes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Histochem Cytochem"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "141"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Protein composition of cornified cell envelopes of epidermal keratinocytes. J Cell Sci. 1994;107:693-700."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Protein composition of cornified cell envelopes of epidermal keratinocytes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cell Sci"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "107"
                        "paginaInicial" => "693"
                        "paginaFinal" => "700"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A common origin for cornified envelope proteins? Nature Genet. 1992;2:91."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng1092-91"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "A common origin for cornified envelope proteins? Nature Genet"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "91"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Keratinocyte-specific transglutaminase of cultured human epidermal cells: relation to cross-linked envelope formation and terminal differentiation. Cell. 1985;40:685-95."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Keratinocyte-specific transglutaminase of cultured human epidermal cells&#58; relation to cross-linked envelope formation and terminal differentiation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "685"
                        "paginaFinal" => "95"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations of keratinocyte transglutaminase in lamellar ichthyosis. Science. 1995;267:525-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations of keratinocyte transglutaminase in lamellar ichthyosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "267"
                        "paginaInicial" => "525"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The ichthyosis. A guide to clinical diagnosis, genetic counseling, and therapy. Berlin: Springer-Verlag; 1989. p. 15-42."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The ichthyosis&#46; A guide to clinical diagnosis&#44; genetic counseling&#44; and therapy&#46; Berlin&#58; Springer-Verlag&#59; 1989&#46; p&#46; 15-42&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lipids in normal and pathological desquamation. Adv Lipid Res. 1991;24:211-62."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Lipids in normal and pathological desquamation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Adv Lipid Res"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "211"
                        "paginaFinal" => "62"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Desmosomes: Structure and function in normal and diseased epidermis. J Dermatol. 2001;28:291-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Desmosomes&#58; Structure and function in normal and diseased epidermis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Dermatol"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "291"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Advances in molecular medicine. J Am Acad Dermatol 2001;44:847-55."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Advances in molecular medicine. J Am Acad Dermato"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "847"
                        "paginaFinal" => "55"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Connexins: a connection with the skin. Exp Dermatol. 2000;9:77-96."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Connexins&#58; a connection with the skin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Exp Dermatol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "77"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mapping of the associated phenotype of an absent granular layer in ichthyosis vulgaris to the epidermal differentiation complex on chromosome 1. Exp Dermatol. 2002;11:518-26."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mapping of the associated phenotype of an absent granular layer in ichthyosis vulgaris to the epidermal differentiation complex on chromosome 1&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Exp Dermatol"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "518"
                        "paginaFinal" => "26"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Regional assignment of the steroid sulfatase-X-linked ichthyosis locus: implications for a non-inactivated region on the short arm of the human X chromosome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:5779-83."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Regional assignment of the steroid sulfatase-X-linked ichthyosis locus&#58; implications for a non-inactivated region on the short arm of the human X chromosome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "1979"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "5779"
                        "paginaFinal" => "83"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Cloning and expression of steroid sulfatase cDNA and the frecuent occurrence of deletions in STS deficiency: implications for X-Y exchange. Cell. 1987;49:443-54."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cloning and expression of steroid sulfatase cDNA and the frecuent occurrence of deletions in STS deficiency&#58; implications for X-Y exchange&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "443"
                        "paginaFinal" => "54"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Cloning of a cDNA for steroid sulfatase: frecuent occurrence of gene deletions in patients with X recessive chromosome-linked ichthyosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84: 9248-51."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cloning of a cDNA for steroid sulfatase&#58; frecuent occurrence of gene deletions in patients with X recessive chromosome-linked ichthyosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "84"
                        "paginaInicial" => "9248"
                        "paginaFinal" => "51"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Molecular studies of deletions at the human steroid sulfatase locus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86: 8472-81."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Molecular studies of deletions at the human steroid sulfatase locus&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "86"
                        "paginaInicial" => "8472"
                        "paginaFinal" => "81"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Sequence analysis of a partial deletion of the human steroid sulfatase gene reveals 3 bp of homology at deletion breakpoints. Genomics. 1992;13:892-3."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Sequence analysis of a partial deletion of the human steroid sulfatase gene reveals 3 bp of homology at deletion breakpoints&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Genomics"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "892"
                        "paginaFinal" => "3"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Identification of point mutations in the steroid sulfatase gene of three patients with X-linked ichthyosis. Am J Hum Genet. 1992;50:483-91."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification of point mutations in the steroid sulfatase gene of three patients with X-linked ichthyosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "483"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A clinical and genetic study of X-linked recessive ichthyosis and contiguous gene defects. Br J Dermatol. 1994a;131:622-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A clinical and genetic study of X-linked recessive ichthyosis and contiguous gene defects&#46; Br J Dermatol&#46; 1994a&#59;131&#58;622-9&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Molecular heterogeneity of steroid sulfatase deficiency: a multicenter study on 57 unrelated patients, at DNA and protein levels. Genomics. 1989;4:36-40."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Molecular heterogeneity of steroid sulfatase deficiency&#58; a multicenter study on 57 unrelated patients&#44; at DNA and protein levels&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/1471-2164-4-36"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Genomics"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "36"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "X-linked ichthyosis, due to steroid sulphatase deficiency, associated with Kallmann syndrome (hypogonadotrophic hypogonadism and anosmia): linkage relationships with Xg and cloned DNA sequences from the distal short arm of the X chromosome. Hum Genet. 1986;72:237-40."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "X-linked ichthyosis&#44; due to steroid sulphatase deficiency&#44; associated with Kallmann syndrome &#40;hypogonadotrophic hypogonadism and anosmia&#41;&#58; linkage relationships with Xg and cloned DNA sequences from the distal short arm of the X chromosome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Genet"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "72"
                        "paginaInicial" => "237"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A study of the steroid sulfatase gene in families with X-linked ichthyosis using polymerase chain reaction. Acta Derm Venereol. 1995;75:340-2."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A study of the steroid sulfatase gene in families with X-linked ichthyosis using polymerase chain reaction&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Derm Venereol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "75"
                        "paginaInicial" => "340"
                        "paginaFinal" => "2"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Prenatal in situ hybridization test for deleted steroid sulfatase gene. Am J Med Genet. 1993;46:652-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prenatal in situ hybridization test for deleted steroid sulfatase gene&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ajmg.1320460610"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med Genet"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "652"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Carrier identification by FISH análisis in isolated cases of X-linked ichthyosis. Am J Genet. 2001;102:146-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Carrier identification by FISH an&#225;lisis in isolated cases of X-linked ichthyosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Genet"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "102"
                        "paginaInicial" => "146"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Report of a family with an unusual expression of recessive ichthyosis. Review of 42 cases. Arch Dermatol. 1986;122:428-33."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Report of a family with an unusual expression of recessive ichthyosis&#46; Review of 42 cases&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "122"
                        "paginaInicial" => "428"
                        "paginaFinal" => "33"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Linkage of autosomal recessive lamellar ichthyosis to cromosome 14 q. Am J Human Genet. 1994;55:1146-52."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Linkage of autosomal recessive lamellar ichthyosis to cromosome 14 q&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Human Genet"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "1146"
                        "paginaFinal" => "52"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Lamellar ichthyosis is genetically heterogeneous. Cases with normal keratinocyte transglutaminase. J Invest Dermatol. 1995;105:653-4."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Lamellar ichthyosis is genetically heterogeneous&#46; Cases with normal keratinocyte transglutaminase&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Invest Dermatol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "105"
                        "paginaInicial" => "653"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Autosomal recessive lamellar ichthyosis: identification of a new mutation in transglutaminase 1 and evidence for genetic heterogeneity. Hum Mol Gen. 1995;4:1391-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Autosomal recessive lamellar ichthyosis&#58; identification of a new mutation in transglutaminase 1 and evidence for genetic heterogeneity&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Mol Gen"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "1391"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Congenital recessive ichthyosis unlinked to loci for epidermal transglutaminases. J Invest Dermatol. 1996;107: 808-11."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Congenital recessive ichthyosis unlinked to loci for epidermal transglutaminases&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Invest Dermatol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "107"
                        "paginaInicial" => "808"
                        "paginaFinal" => "11"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Autosomal recessive lamellar ichthyosis: identification of a new mutation in transglutaminase 1 and evidence for genetic heterogenicity. Hum Mol Genet. 1995;4:1391-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Autosomal recessive lamellar ichthyosis&#58; identification of a new mutation in transglutaminase 1 and evidence for genetic heterogenicity&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Mol Genet"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "1391"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the transporter ABCA12 are associated with lamellar ichthyosis type 2. Hum Mol Genet. 2003;12:2369-78."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the transporter ABCA12 are associated with lamellar ichthyosis type 2&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/hmg/ddg235"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Mol Genet"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "2369"
                        "paginaFinal" => "78"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Two new loci for autosomal recessive ichthyosis on chromosome 3p21 and 19p12-q12 and evidence for further genetic heterogeneicity. Am J Hum Genet. 2000;66:904-13."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Two new loci for autosomal recessive ichthyosis on chromosome 3p21 and 19p12-q12 and evidence for further genetic heterogeneicity&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/302814"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "904"
                        "paginaFinal" => "13"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Identification, by homozygosity mapping of a novel locus for autosomal recessive congenital ichthyosis on chromosome 17p and evidence for further genetic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2001;69:216-22."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification&#44; by homozygosity mapping of a novel locus for autosomal recessive congenital ichthyosis on chromosome 17p and evidence for further genetic heterogeneity&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/321284"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "216"
                        "paginaFinal" => "22"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in ichthyin a new gene on chromosome 5q33 in an new form of autosomal recessive congenital ichthyosis. Hom Mol Genet. 2004;13:2473-82."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in ichthyin a new gene on chromosome 5q33 in an new form of autosomal recessive congenital ichthyosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Hom Mol Genet"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "2473"
                        "paginaFinal" => "82"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the rod domains of keratins 1 and 10 in epidermolytic hyperkeratosis. Science. 1992;257:1128-30."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the rod domains of keratins 1 and 10 in epidermolytic hyperkeratosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "257"
                        "paginaInicial" => "1128"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Clinical heterogeneicity in epidermolytic hyperqueratosis. Arch Dermatol. 1994;130:1026-35."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical heterogeneicity in epidermolytic hyperqueratosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "130"
                        "paginaInicial" => "1026"
                        "paginaFinal" => "35"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mosaicism in human skin. Understanding the patterns and mechanisms. Arch Dermatol. 1993;129: 1460-70."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mosaicism in human skin&#46; Understanding the patterns and mechanisms&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "129"
                        "paginaInicial" => "1460"
                        "paginaFinal" => "70"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Genetic and clinical mosaicism in a type of epidermal nevus. N Engl J Med. 1994;331:1408-15."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic and clinical mosaicism in a type of epidermal nevus&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199411243312103"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "331"
                        "paginaInicial" => "1408"
                        "paginaFinal" => "15"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Herlequin ichthyosis. Variability in expression and hypothesis for disease mechanism. Arch Dermatol. 1993;129:1471-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Herlequin ichthyosis&#46; Variability in expression and hypothesis for disease mechanism&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "129"
                        "paginaInicial" => "1471"
                        "paginaFinal" => "7"
                         …1
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "De novo deletion of chromosome 18q in a baby with harlequin ichthyosis. Am J Med Genet. 2001;102:342-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "De novo deletion of chromosome 18q in a baby with harlequin ichthyosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Netherton syndrome: disease expression and spectrum of SPINK5 mutations in 21 families. J Invest Dermatol. 2002;118:352-61."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Netherton syndrome&#58; disease expression and spectrum of SPINK5 mutations in 21 families&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1747.2002.01603.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "LEKTI proteolytic processing in human primary keratinocytes, tissue distribution and defective expression in Netherton syndrome. Hum Mol Genet. 2003;12:2417-30."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "LEKTI proteolytic processing in human primary keratinocytes&#44; tissue distribution and defective expression in Netherton syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/hmg/ddg247"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "The molecular basis of Sjogren-Larsson syndrome: mutation analysis of the fatty aldehyde dehydrogenase gene. Am J Hum Genet. 1999;65: 1547-60."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The molecular basis of Sjogren-Larsson syndrome&#58; mutation analysis of the fatty aldehyde dehydrogenase gene&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/302681"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Sjogren-Larsson syndrome: seven novel mutations in the fatty aldehyde dehydrogenase gene ALDH3A2. Hum Mutat. 2004;24:186."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Sjogren-Larsson syndrome&#58; seven novel mutations in the fatty aldehyde dehydrogenase gene ALDH3A2&#46;"
                      "idioma" => "da"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/humu.9263"
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Novel mutations in GJB2 encoding connexin-26 in Japanese patients with keratitis-ichthyosis-deafness syndrome. Br J Dermatol. 2003;148:649-53."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Novel mutations in GJB2 encoding connexin-26 in Japanese patients with keratitis-ichthyosis-deafness syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Genetic heterogeneity of KID syndrome: identification of a Cx30 gene (GJB6) mutation in a patient with KID syndrome and congenital atrichia. J Invest Dermatol. 2004;122:1108-13."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic heterogeneity of KID syndrome&#58; identification of a Cx30 gene &#40;GJB6&#41; mutation in a patient with KID syndrome and congenital atrichia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.0022-202X.2004.22518.x"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Characterization of mutations in 22 females with X-linked dominant chondrodysplasia punctata (Happle syndrome). Genet Med. 2002;4:434-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Characterization of mutations in 22 females with X-linked dominant chondrodysplasia punctata &#40;Happle syndrome&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.109700125817-200211000-00006"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Skewed X-chromosome inactivation causes intra-familial phenotypic variation of an EBP mutation in a family with X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Hum Genet. 2003; 112:78-83."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Skewed X-chromosome inactivation causes intra-familial phenotypic variation of an EBP mutation in a family with X-linked dominant chondrodysplasia punctata&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00439-002-0844-x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "The Conradi-Hunermann-Happle syndrome is caused by mutations in the gene that encodes a 8-7 sterol isomerase and is biochemically related to the CHILD syndrome. Eur J Dermatol. 2000;10:425-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The Conradi-Hunermann-Happle syndrome is caused by mutations in the gene that encodes a 8-7 sterol isomerase and is biochemically related to the CHILD syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "X-linked dominant chondrodysplasia punctata (CDPX2) caused by single gene mosaicism in a male. Am J Med Genet. 2003;116A:255-60."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "X-linked dominant chondrodysplasia punctata &#40;CDPX2&#41; caused by single gene mosaicism in a male&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ajmg.a.10852"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the NSDHL gene, encoding a 3b-hydroxysteroid dehydrogenase, cause CHILD syndrome. Am J Med Genet. 2000;90:339-46."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the NSDHL gene&#44; encoding a 3b-hydroxysteroid dehydrogenase&#44; cause CHILD syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "CHILD syndrome in a boy. Am J Med Genet. 1996;62: 192-4."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "CHILD syndrome in a boy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/(SICI)1096-8628(19960315)62:2<192::AID-AJMG14>3.0.CO;2-J"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Dorfman-Chanarin syndrome (neutral lipid storage disease): new clinical features. Br J Dermatol. 2001;144:430-2."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Dorfman-Chanarin syndrome &#40;neutral lipid storage disease&#41;&#58; new clinical features&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib59"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in CGI-58, the gene encoding a new protein of the esterase/lipase/ thioesterase subfamily, in Chanarin-Dorfman syndrome. Am J Hum Genet. 2001;69:1002-12."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in CGI-58&#44; the gene encoding a new protein of the esterase&#47;lipase&#47; thioesterase subfamily&#44; in Chanarin-Dorfman syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/324121"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib60"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "PIBI(D)S syndrome\u{AD}trichothiodystrophy with xeroderma pigmentosum (group D) mutation. J Am Acad Dermatol. 1987;16(5 Pt 1):940-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "PIBI&#40;D&#41;S syndrome&#173;trichothiodystrophy with xeroderma pigmentosum &#40;group D&#41; mutation&#46; J Am Acad Dermatol&#46; 1987&#59;16&#40;5 Pt 1&#41;&#58;940-7&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib61"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Genetic heterogeneity of the excision repair defect associated with trichothiodystrophy. Carcinogenesis. 1993;14:1101-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic heterogeneity of the excision repair defect associated with trichothiodystrophy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib62"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Ichthyosis bullosa of Siemens. A disease involving keratin 2e. J Invest Dermatol. 1994;103:277-81."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Ichthyosis bullosa of Siemens&#46; A disease involving keratin 2e&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib63"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the rod domain of keratin 2e in patients with ichthyosis bullosa de Siemens. Nat Genet. 1994;7:485-90."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the rod domain of keratin 2e in patients with ichthyosis bullosa de Siemens&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0894-485"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib64"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Segmental manifestation of Darier disease. What is the genetic background in type 1 and type 2 mosaic phenotypes? Dermatology. 2000; 200:254-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Segmental manifestation of Darier disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "18370"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib65"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Darier disease with paired segmental manifestation of either excessive or absent involvement: a further step in the concept of twin spotting. Dermatology. 2002;205:344-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Darier disease with paired segmental manifestation of either excessive or absent involvement&#58; a further step in the concept of twin spotting&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "66423"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib66"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in ATP2A2, encoding a Ca 2+ pump, cause Darier disease. Nat Genet. 1999;21:271-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in ATP2A2&#44; encoding a Ca 2&#43; pump&#44; cause Darier disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/6784"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib67"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in ATP2A2 in patients with Darier's disease. J Invest Dermatol. 2003;121:475-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in ATP2A2 in patients with Darier&#39;s disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1747.2003.12400.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib68"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca 2+ ATPase isoform cause Darier's disease. J Invest Dermatol. 2003;121:486-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the sarcoplasmic&#47;endoplasmic reticulum Ca 2&#43; ATPase isoform cause Darier&#39;s disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1747.2003.12410.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib69"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Pachyonychia congenita. J Am Acad Dermatol. 1988;19:705-11."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pachyonychia congenita&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib70"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutation of a type II keratin gene (K6a) in pachyonychia congenita. Nat Genet. 1995;10:363-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutation of a type II keratin gene &#40;K6a&#41; in pachyonychia congenita&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0795-363"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib71"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Novel and recurrent mutations in the genes encoding keratins K6a, K16 and K17 in 13 cases of pachyonychia congenita. J Invest Dermatol. 2001;117:1391-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Novel and recurrent mutations in the genes encoding keratins K6a&#44; K16 and K17 in 13 cases of pachyonychia congenita&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.0022-202x.2001.01565.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib72"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A mutation in human keratin K6b produces a phenocopy of the K17 disorder pachyonychia congenita type 2. Hum Mol Genet. 1998;7:1143-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A mutation in human keratin K6b produces a phenocopy of the K17 disorder pachyonychia congenita type 2&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib73"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Keratin 16 and keratin 17 mutations cause pachyonychia congenita. Nat Genet. 1995;9:273-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Keratin 16 and keratin 17 mutations cause pachyonychia congenita&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0395-273"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib74"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A mutation in the mucosal keratin K4 is associated with oral white sponge nevus. Nat Genet. 1995;11:450-2."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A mutation in the mucosal keratin K4 is associated with oral white sponge nevus&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng1295-450"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib75"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Keratin 13 point mutation underlies the hereditary mucosal epithelial disorder white sponge nevus. Nat Genet. 1995;11:453-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Keratin 13 point mutation underlies the hereditary mucosal epithelial disorder white sponge nevus&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng1295-453"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib76"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the hair cortex keratin hHb6 cause the inherited hair disease monilethrix. Nat Genet. 1997;16:372-4."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the hair cortex keratin hHb6 cause the inherited hair disease monilethrix&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0897-372"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib77"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A new mutation in the type II hair cortex keratin hHb1 involved in the inherited hair disorder monilethrix. Hum Genet. 1997; 101:165-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A new mutation in the type II hair cortex keratin hHb1 involved in the inherited hair disorder monilethrix&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib78"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Identification of novel mutations in basic hair keratins hHb1 and hHb6 in monilethrix: implications for protein structure and clinical phenotype. J Invest Dermatol. 1999;113:607-12."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification of novel mutations in basic hair keratins hHb1 and hHb6 in monilethrix&#58; implications for protein structure and clinical phenotype&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1747.1999.00722.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib79"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "The molecular pathology of progressive symetric erythrokeratodermia: a frameshift mutation of the loricrin gene and perturbations in the cornified cell envelope. Am J Hum Genet. 1997;61:581-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The molecular pathology of progressive symetric erythrokeratodermia&#58; a frameshift mutation of the loricrin gene and perturbations in the cornified cell envelope&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/515518"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib80"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "The molecular basis of hereditary palmoplantar keratodermas. J Am Acad Dermatol. 2002;47:327-43."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The molecular basis of hereditary palmoplantar keratodermas&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib81"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis. Nat Genet. 1998;20:366-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/3840"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib82"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutation in the gene for connexin 30.3 in a family with erythrokeratodermia variabilis. Am J Hum Genet. 2000;67:1296-301."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutation in the gene for connexin 30&#46;3 in a family with erythrokeratodermia variabilis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0002-9297(07)62957-7"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib83"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Genetic heterogeneity in erythrokeratodermia variabilis: novel mutations in the connexin gene GJB4 (Cx30.3) and genotype-phenotype correlations. J Invest Dermatol. 2003;120:601-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic heterogeneity in erythrokeratodermia variabilis&#58; novel mutations in the connexin gene GJB4 &#40;Cx30&#46;3&#41; and genotype-phenotype correlations&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1747.2003.12080.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib84"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Molecular interaction of connexin 30.3 and connexin 31 suggests a dominant-negative mechanism associated with erythrokeratodermia variabilis. Hum Mol Genet. 2003;12:3287-94."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Molecular interaction of connexin 30&#46;3 and connexin 31 suggests a dominant-negative mechanism associated with erythrokeratodermia variabilis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/hmg/ddg364"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib85"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Erythrokeratoderma variabilis without connexin 31 or connexin 30.3 gene mutation: immunohistological, ultrastructural and genetic studies. Acta Derm Venereol. 2003; 83:266-70."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erythrokeratoderma variabilis without connexin 31 or connexin 30&#46;3 gene mutation&#58; immunohistological&#44; ultrastructural and genetic studies&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib86"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Frontiers in keratodermas: pushing the envelope. Trends Genet. 1997;13:227-33."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Frontiers in keratodermas&#58; pushing the envelope&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0168-9525(97)01104-9"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib87"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Novel splice site mutation in keratin 1 underlies mild epidermolytic palmoplantar keratoderma in three kindreds. J Invest Dermatol. 2001;116:606-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Novel splice site mutation in keratin 1 underlies mild epidermolytic palmoplantar keratoderma in three kindreds&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1747.2001.13041234.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib88"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Keratin 9 gene mutational heterogeneity in patients with epidermolytic palmoplantar keratoderma. Hum Genet. 1994; 93:649-54."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Keratin 9 gene mutational heterogeneity in patients with epidermolytic palmoplantar keratoderma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib89"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Keratin 9 gene mutations in epidermolytic palmo-plantar keratoderma (EPPK). Nat Genet. 1994;6:174-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Keratin 9 gene mutations in epidermolytic palmo-plantar keratoderma &#40;EPPK&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0294-174"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib90"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A mutation in the V1 end domain of keratin 1 in non-epidermolytic palmo-plantar keratoderma. J Invest Dermatol. 1994;103:764-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A mutation in the V1 end domain of keratin 1 in non-epidermolytic palmo-plantar keratoderma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib91"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A missense mutation in connexin26, D66H, causes mutilating keratoderma with sensorineural deafness (Vohwinkel's syndrome) in three unrelated families. Hum Mol Genet. 1999; 8:1237-43."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A missense mutation in connexin26&#44; D66H&#44; causes mutilating keratoderma with sensorineural deafness &#40;Vohwinkel&#39;s syndrome&#41; in three unrelated families&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib92"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Connexins, hearing and deafness: clinical aspects of mutations in the connexin 26 gene. Brain Res Brain Res Rev. 2000;32:159-62."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Connexins&#44; hearing and deafness&#58; clinical aspects of mutations in the connexin 26 gene&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib93"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A molecular defect in loricrin, the major component of the cornified cell envelope, underlies Vohwinkel's keratoderma. Nat Genet. 1996;13:70-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A molecular defect in loricrin&#44; the major component of the cornified cell envelope&#44; underlies Vohwinkel&#39;s keratoderma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0596-70"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib94"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Loricrin mutation in Vohwinkel's keratoderma is unique to the variant with ichthyosis. J Invest Dermatol. 1997;109:604-10."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Loricrin mutation in Vohwinkel&#39;s keratoderma is unique to the variant with ichthyosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib95"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Loss-of-function mutations in the cathepsin C gene result in periodontal disease and palmoplantar keratosis. Nat Genet. 1999;23:421-4."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Loss-of-function mutations in the cathepsin C gene result in periodontal disease and palmoplantar keratosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/70525"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib96"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations of the cathepsin C gene are responsible for Papillon-Lefevre syndrome. J Med Genet. 1999;36:881-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations of the cathepsin C gene are responsible for Papillon-Lefevre syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib97"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the gene encoding SLURP-1 in Mal de Meleda. Hum Mol Genet. 2001;10:875-80."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the gene encoding SLURP-1 in Mal de Meleda&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib98"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Localization of a locus for the striated form of palmoplantar keratoderma to chromosome 18q near the desmosomal cadherin gene cluster. Hum Mol Genet. 1995;4:1015-20."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Localization of a locus for the striated form of palmoplantar keratoderma to chromosome 18q near the desmosomal cadherin gene cluster&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib99"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "N-terminal deletion in a desmosomal cadherin causes the autosomal dominant skin disease striate palmoplantar keratoderma. Hum Mol Genet. 1999;8:971-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "N-terminal deletion in a desmosomal cadherin causes the autosomal dominant skin disease striate palmoplantar keratoderma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib100"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Striate palmoplantar keratoderma arising from desmoplakin and desmoglein 1 mutations is associated with contrasting perturbations of desmosomes and the keratin filament network. Br J Dermatol. 2004;150:878-91."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Striate palmoplantar keratoderma arising from desmoplakin and desmoglein 1 mutations is associated with contrasting perturbations of desmosomes and the keratin filament network&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2004.05996.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib101"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Haploinsufficiency of desmoplakin causes a striate subtype of palmoplantar keratoderma. Hum Mol Genet. 1999;8:143-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Haploinsufficiency of desmoplakin causes a striate subtype of palmoplantar keratoderma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            101 => array:3 [
              "identificador" => "bib102"
              "etiqueta" => "102"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Revised classification system for inherited epidermolysis bullosa: report of the Second International Consensus Meeting on diagnosis and classification of epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol. 2000;42:1051-66."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Revised classification system for inherited epidermolysis bullosa&#58; report of the Second International Consensus Meeting on diagnosis and classification of epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            102 => array:3 [
              "identificador" => "bib103"
              "etiqueta" => "103"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Epidermolysis bullosa simplex: evidence in two families for keratine gene abnormalities. Science. 1991;254:1202-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidermolysis bullosa simplex&#58; evidence in two families for keratine gene abnormalities&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            103 => array:3 [
              "identificador" => "bib104"
              "etiqueta" => "104"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Point mutations in human keratin 14 genes of epidermolysis bullosa simplex patients: genetic and functional analyses. Cell 1991;66:1301-11."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            104 => array:3 [
              "identificador" => "bib105"
              "etiqueta" => "105"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Epidermolysis bullosa simplex (Dowling-Meara). A clinicopathological review. Br J Dermatol. 1992;126:421-30."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidermolysis bullosa simplex &#40;Dowling-Meara&#41;&#46; A clinicopathological review&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            105 => array:3 [
              "identificador" => "bib106"
              "etiqueta" => "106"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A missense mutation in the rod domain of keratin 14 associated with recessive epidermolysis bullosa simplex. Nat Genet. 1993; 3:327-32."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A missense mutation in the rod domain of keratin 14 associated with recessive epidermolysis bullosa simplex&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0493-327"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            106 => array:3 [
              "identificador" => "bib107"
              "etiqueta" => "107"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A functional «knockout» of human keratin 14. Genes Dev. 1994;8: 2563-73."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A functional &#171;knockout&#187; of human keratin 14&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            107 => array:3 [
              "identificador" => "bib108"
              "etiqueta" => "108"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A human keratin 14 «knockout»: the absence of keratin 14 leads to severe epidermolysis bullosa simplex and a function for an intermediate filament protein. Genes Dev. 1994;8:2574-87."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A human keratin 14 &#171;knockout&#187;&#58; the absence of keratin 14 leads to severe epidermolysis bullosa simplex and a function for an intermediate filament protein&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            108 => array:3 [
              "identificador" => "bib109"
              "etiqueta" => "109"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Complete cytolysis and neonatal lethality in keratin 5 knockout mice reveal its fundamental role in skin integrity and in epidermolysis bullosa simplex. Mol Biol Cell. 2001;12:1775-89."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Complete cytolysis and neonatal lethality in keratin 5 knockout mice reveal its fundamental role in skin integrity and in epidermolysis bullosa simplex&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            109 => array:3 [
              "identificador" => "bib110"
              "etiqueta" => "110"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Human keratin diseases: the increasing spectrum of disease and sublety of the phenotype-genotype correlation. Br J Dermatol. 1999;140:815-28."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Human keratin diseases&#58; the increasing spectrum of disease and sublety of the phenotype-genotype correlation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            110 => array:3 [
              "identificador" => "bib111"
              "etiqueta" => "111"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Expression of a truncated keratin 5 may contribute to severe palmoplantar hyperkeratosis in epidermolysis bullosa simplex patients. J Invest Dermatol 2001;116:970-4."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            111 => array:3 [
              "identificador" => "bib112"
              "etiqueta" => "112"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Severe palmoplantar hyperkeratosis in Dowling-Meara epidermolysis bullosa simplex caused by a mutation in the keratin 14 gene (KRT14). J Invest Dermatol. 1998;111: 893-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Severe palmoplantar hyperkeratosis in Dowling-Meara epidermolysis bullosa simplex caused by a mutation in the keratin 14 gene &#40;KRT14&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1747.1998.00388.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            112 => array:3 [
              "identificador" => "bib113"
              "etiqueta" => "113"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Plectin deficiency results in muscular dystrophy with epidermolysis bullosa. Nat Genet. 1996;13:450-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Plectin deficiency results in muscular dystrophy with epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0896-450"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            113 => array:3 [
              "identificador" => "bib114"
              "etiqueta" => "114"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Human plectin: organization of the gene, sequence analysis and chromosome localization (8q24). Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:4278-83."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Human plectin&#58; organization of the gene&#44; sequence analysis and chromosome localization &#40;8q24&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            114 => array:3 [
              "identificador" => "bib115"
              "etiqueta" => "115"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Identification of a letal form of epidermolysis bullosa simples associated with a homozigous genetic mutation in plectin. J Invest Dermatol. 2003;121:1344-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification of a letal form of epidermolysis bullosa simples associated with a homozigous genetic mutation in plectin&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1523-1747.2003.12639.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            115 => array:3 [
              "identificador" => "bib116"
              "etiqueta" => "116"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Molecular genetics of hereditable blistering disorders. Arch Dermatol. 2001;137:1458-61."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Molecular genetics of hereditable blistering disorders&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            116 => array:3 [
              "identificador" => "bib117"
              "etiqueta" => "117"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Herlitz's junctional epidermolysis bullosa is linked to mutations in the gene (LAMC2) for the gamma 2 subunit of nicein/kalinin (LAMININ-5). Nat Genet. 1994;6:299-304."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Herlitz&#39;s junctional epidermolysis bullosa is linked to mutations in the gene &#40;LAMC2&#41; for the gamma 2 subunit of nicein&#47;kalinin &#40;LAMININ-5&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0394-299"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            117 => array:3 [
              "identificador" => "bib118"
              "etiqueta" => "118"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the gamma 2 chain gene (LAMC2) of kalinin/laminin 5 in the junctional forms of epidermolysis bullosa. Nat Genet. 1994;6:293-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the gamma 2 chain gene &#40;LAMC2&#41; of kalinin&#47;laminin 5 in the junctional forms of epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0394-293"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            118 => array:3 [
              "identificador" => "bib119"
              "etiqueta" => "119"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Identification of a homozygous one-basepair deletion in exon 14 of the LAMB3 gene in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa and prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence. J Invest Dermatol. 1995;104:462-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification of a homozygous one-basepair deletion in exon 14 of the LAMB3 gene in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa and prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            119 => array:3 [
              "identificador" => "bib120"
              "etiqueta" => "120"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A homozygous nonsense mutation in the a3 chain gene of laminin 5 (LAMA3) in lethal (Herlitz) junctional epidermolysis bullosa. Hum Mol Genet. 1995;4:959-62."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A homozygous nonsense mutation in the a3 chain gene of laminin 5 &#40;LAMA3&#41; in lethal &#40;Herlitz&#41; junctional epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            120 => array:3 [
              "identificador" => "bib121"
              "etiqueta" => "121"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Three novel homozygous point mutations and a new polymorphism in the COL17A1 gene: Relation to biological and clinical phenotypes of junctional epidermolysis bullosa. Am J Hum Genet. 1997;60:1344-53."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Three novel homozygous point mutations and a new polymorphism in the COL17A1 gene&#58; Relation to biological and clinical phenotypes of junctional epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/515463"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            121 => array:3 [
              "identificador" => "bib122"
              "etiqueta" => "122"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Mutations in the 180 kD bullous pemphigoid antigen (BPAG2) a hemidesmosal transmembrane collagen (COL17A1) in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. Nat Genet. 1995;11:83-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mutations in the 180 kD bullous pemphigoid antigen &#40;BPAG2&#41; a hemidesmosal transmembrane collagen &#40;COL17A1&#41; in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0995-83"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            122 => array:3 [
              "identificador" => "bib123"
              "etiqueta" => "123"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Altered laminin 5 expression due to mutations in the gene encoding the 3 chain (LAMB 3) in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol. 1995;104:467-74."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Altered laminin 5 expression due to mutations in the gene encoding the 3 chain &#40;LAMB 3&#41; in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            123 => array:3 [
              "identificador" => "bib124"
              "etiqueta" => "124"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "180 kD bullous pemphigoid antigen (BP180) is deficient in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. J Clin Invest. 1995;95:1345-52."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "180 kD bullous pemphigoid antigen &#40;BP180&#41; is deficient in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI117785"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            124 => array:3 [
              "identificador" => "bib125"
              "etiqueta" => "125"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Digenic junctional epidermolysis bullosa: mutations in COLA171 and LAMB3 genes. Am J Hum Genet. 1999;65:1530-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Digenic junctional epidermolysis bullosa&#58; mutations in COLA171 and LAMB3 genes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/302672"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            125 => array:3 [
              "identificador" => "bib126"
              "etiqueta" => "126"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Integrin b4 mutations associated with junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia. Nat Genet. 1995;10:229-34."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Integrin b4 mutations associated with junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0695-229"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            126 => array:3 [
              "identificador" => "bib127"
              "etiqueta" => "127"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "A homozygous mutation in the integrin a6 gene in junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia. J Clin Invest 1997; 99:2826-31."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            127 => array:3 [
              "identificador" => "bib128"
              "etiqueta" => "128"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Diagnostic dilemma of «sporadic» cases of dystrophic epidermolysis bullosa: a new dominant or mitis recessive mutation? Exp Dermatol. 1999;8:140-2."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            128 => array:3 [
              "identificador" => "bib129"
              "etiqueta" => "129"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Type VII collagen, anchoring fibrils, and epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol. 1993;101:252-5."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Type VII collagen&#44; anchoring fibrils&#44; and epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            129 => array:3 [
              "identificador" => "bib130"
              "etiqueta" => "130"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Molecular genetics of epidermolysis bullosa. Science 1992;256:799-804."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            130 => array:3 [
              "identificador" => "bib131"
              "etiqueta" => "131"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Molecular basis for the dystrophic forms of epidermolysis bullosa: mutations in the type VII collagen gene. Arch Dermatol Res. 1994;287:16-22."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Molecular basis for the dystrophic forms of epidermolysis bullosa&#58; mutations in the type VII collagen gene&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            131 => array:3 [
              "identificador" => "bib132"
              "etiqueta" => "132"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Does the position of the premature termination codon in COL7A1 correlate with the clinical severity of recessive dystrophic epidermolysis bullosa? Exp Dermatol. 2004;13:229-33."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.0906-6705.2004.00167.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            132 => array:3 [
              "identificador" => "bib133"
              "etiqueta" => "133"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Differences in recurrent COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa: ethnic-specific and worldwide recurrent mutations. Arch Dermatol Res. 2004;295:442-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Differences in recurrent COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa&#58; ethnic-specific and worldwide recurrent mutations&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00403-003-0444-1"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            133 => array:3 [
              "identificador" => "bib134"
              "etiqueta" => "134"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Type VII collagen is expressed but anchoring fibrils are defective in dystrophic epidermolysis bullosa inversa. Br J Dermatol. 1990;122:383-90."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Type VII collagen is expressed but anchoring fibrils are defective in dystrophic epidermolysis bullosa inversa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            134 => array:3 [
              "identificador" => "bib135"
              "etiqueta" => "135"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Anchoring fibrils, collagen VII, and neutral metalloproteases in recessive dystrophic epidermolysis bullosa inversa. J Invest Dermatol. 1992;99:550-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Anchoring fibrils&#44; collagen VII&#44; and neutral metalloproteases in recessive dystrophic epidermolysis bullosa inversa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            135 => array:3 [
              "identificador" => "bib136"
              "etiqueta" => "136"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Transient bullous dermolysis of the newborn. Retention of anchoring fibril- and basal lamina-like structures in keratinocytes and evidence of collagenolysis. J Cutan Pathol. 1992;19:496-501."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Transient bullous dermolysis of the newborn&#46; Retention of anchoring fibril- and basal lamina-like structures in keratinocytes and evidence of collagenolysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            136 => array:3 [
              "identificador" => "bib137"
              "etiqueta" => "137"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Three new cases of transient bullous dermolysis of the newborn. J Am Acad Dermatol. 1999;40:471-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Three new cases of transient bullous dermolysis of the newborn&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            137 => array:3 [
              "identificador" => "bib138"
              "etiqueta" => "138"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Genetic basis of dominantly inherited transient bullous dermolysis of the newborn: a splice site mutation in the type VII collagen gene. J Invest Dermatol. 1997;109:811-4."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic basis of dominantly inherited transient bullous dermolysis of the newborn&#58; a splice site mutation in the type VII collagen gene&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/1523-1747.ep12341013"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            138 => array:3 [
              "identificador" => "bib139"
              "etiqueta" => "139"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Congenital localized absence of the skin as a manifestation of epidermolysis bullosa. Arch Dermatol. 1992;128:1087-90."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Congenital localized absence of the skin as a manifestation of epidermolysis bullosa&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            139 => array:3 [
              "identificador" => "bib140"
              "etiqueta" => "140"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Genetic basis of Bart's syndrome: a glycine substitution mutation in the type VII collagen gene. J Invest Dermatol. 1996;106: 1340-2."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic basis of Bart&#39;s syndrome&#58; a glycine substitution mutation in the type VII collagen gene&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00017310/0000009600000004/v0_201507151215/13074888/v0_201507151215/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "6666"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Revisiones"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000009600000004/v0_201507151215/13074888/v0_201507151215/es/103v96n04a13074888pdf001.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074888?idApp=UINPBA000044"
]
Compartir
Información de la revista
Vol. 96. Núm. 4.
Páginas 203-216 (mayo 2005)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 96. Núm. 4.
Páginas 203-216 (mayo 2005)
Acceso a texto completo
Avances biomoleculares en los trastornos epidérmicos hereditarios
Biomolecular advances in hereditary epidermal disorders
Visitas
14434
Ángela Hernández-Martína
a Unidad de Dermatología. Hospital General Yagüe. Burgos. España.
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (3)
TABLA 1. ALTERACIONES BIOMOLECULARES EN LOS TRASTORNOS EPIDÉRMICOS HEREDITARIOS MAS FRECUENTES
TABLA 2. ALTERACIONES BIOMOLECULARES DE LOS COMPONENTES DE LA EPIDERMIS QUE CONDICIONAN LA APARICION DE UN TRASTORNO HEREDITARIO DE LA QUERATINIZACION
TABLA 3. CLASIFICACION DE LAS EPIDERMOLISIS AMPOLLOSAS HEREDITARIAS 93
Mostrar másMostrar menos
En los últimos años se han descubierto los genes responsables de muchas enfermedades cutáneas hereditarias. Estos genes codifican diversas proteínas que participan en la diferenciación terminal de la epidermis, por lo que su alteración o su ausencia provoca un trastorno de la queratinización y/o un aumento de la fragilidad cutánea. Gracias a los análisis genéticos ha sido posible comprender la fisiopatología de numerosas genodermatosis, acercarse al diagnóstico de otras muchas, y es previsible que, en un futuro no lejano, las técnicas biomoleculares nos ayuden en la prevención y el tratamiento de estos procesos, entre los que se encuentran enfermedades cutáneas tan graves como las epidermolisis ampollosas o la hiperqueratosis epidermolítica. En este artículo se estudian los hallazgos biomoleculares más recientes referidos a los trastornos de la queratinización y de la epidermis, mencionando los genes alterados y/o las proteínas defectuosas que los originan.
Palabras clave:
genética, genodermatosis, queratinización, epidermis
In recent years, the genes responsible for many hereditary skin diseases have been discovered. These genes encode different proteins that participate in the terminal differentiation of the epidermis, so their alteration or absence causes a keratinization disorder and/or an increase in skin fragility. Thanks to genetic analyses, we have been able to understand the physiopathology of numerous genodermatoses and we have become closer to diagnosing many others. In the not-too-distant future, biomolecular techniques may foreseeably help us prevent and treat these processes, which include skin diseases as serious as epidermolysis bullosa or epidermolytic hyperkeratosis. In this article, we will study the most recent biomolecular findings referring to keratinization and epidermal disorders, mentioning the altered genes and/ or the defective proteins that cause them.
Keywords:
genetics, genodermatoses, keratinization, epidermis
Texto completo

INTRODUCCION

Los estudios en genética y biología molecular han experimentado sustanciales avances en los últimos años, materializándose en el denominado Proyecto Genoma Humano, un proyecto de investigación cooperativa internacional que ha permitido la secuenciación completa del genoma humano y el desarrollo de la medicina biomolecular. El progreso en este campo ha sido particularmente significativo en el estudio de las genodermatosis, y ha puesto de manifiesto la importancia de la integridad funcional y morfológica de la epidermis para el mantenimiento de la homeostasia cutánea. En este artículo se estudian los hallazgos biomoleculares más recientes referidos a los trastornos estructurales y metabólicos de los queratinocitos y las uniones intercelulares, mencionando los genes alterados y/o las proteínas defectuosas que las condicionan. Existen otras enfermedades que pudieran incluirse en este trabajo, pero resulta imposible detallar todas ellas. Es importante advertir que, aunque en este artículo hemos tratado de consignar los datos científicos más recientes, la medicina biomolecular es una disciplina en constante evolución, por lo que alguna de las conclusiones expuestas pueden sufrir modificaciones importantes más adelante.

FISIOLOGIA DE LA EPIDERMIS

El proceso de diferenciación de las células epidérmicas o queratinocitos en su trayecto desde la capa basal al estrato córneo se denomina queratinización, y representa una serie de cambios morfológicos y acontecimientos metabólicos cuya consecuencia final es la aparición de los corneocitos. Estas células carecen de núcleo y organelas citoplasmáticas, conteniendo únicamente filamentos de queratina y una matriz proteica que los agrega. En la cara interna de la periferia celular existe una membrana plasmática rica en proteínas y lípidos, denominada envoltura cornificada, en torno a la cual se localiza la membrana celular bilipídica.

Los filamentos de queratina constituyen el citoesqueleto de los queratinocitos, participando, entre otras funciones, en la coordinación de la forma celular y en la integridad estructural de la epidermis mediante la conexión a desmosomas y hemidesmosomas. Se conocen al menos 20 queratinas epiteliales (K1-K20) y 10 queratinas distintas en el pelo. Cada una de ellas es producto de un único gen, localizado en el cromosoma 17 en el tipo I, y en el cromosoma 12 en el tipo II 1, y se expresan como heterodímeros obligados, es decir, los filamentos intermedios formados por una queratina de tipo I (K9-K20) se unen obligatoriamente a un filamento intermedio compuesto por queratina de tipo II (K1-K8) 2. La presencia de estos pares de queratinas es muy específica del tejido y grado de diferenciación tisular; así, en el estrato basal de la epidermis se encuentra el par K5-K14, mientras que en capas más altas de la epidermis es sustituido por el par K1-K10 y la queratina K2e (salvo en palmas y plantas, donde se agrupan la K1 y la K9). Las uñas y las células progenitoras del pelo expresan las queratinas K6, K16 y K17, mientras que la mucosa expresa K6, K16, K4 y K13 3. La matriz proteica es una sustancia ultraestructuralmente electrondensa originada a partir de los gránulos de queratohialina, que desaparecen como tales en la zona de transición entre la capa granulosa y la capa córnea. Su componente principal es la filagrina, que se sintetiza en el estrato granuloso a partir de un precursor de alto peso molecular denominado profilagrina, el cual es codificado por un gen localizado en la región proximal del brazo corto del cromosoma 1 (cr 1q21) 4. La misión fundamental de la filagrina es la agregación de los filamentos de queratina 5,6. Además de la filagrina, en la matriz proteica existen otras proteínas como la involucrina y la proteína rica en serina que, además, forman parte de la envoltura cornificada 7. En la cara interna de la membrana celular se encuentra la envoltura cornificada, que consta de una capa de proteínas insolubles unidas gracias a la enzima transglutaminasa epidérmica o queratinocítica (TGK), siendo la loricrina su sustrato principal 8. La loricrina y la involucrina son codificadas por un gen que se localiza, al igual que el de la filagrina, en el cromosoma 1 (cr 1q21) 9. La función principal de TGK es la formación de la envoltura cornificada durante la diferenciación terminal de las células epidérmicas, creando enlaces isopeptídicos entre las mencionadas proteínas para conferir resistencia al corneocito ante las agresiones físicas, químicas y enzimáticas 10. En consecuencia, la regulación de la actividad de la TGK repercute directamente en la diferenciación terminal de la epidermis. El locus del gen que codifica la transglutaminasa epidérmica se ha localizado en el cromosoma 14 (14q11) 11.

La composición lipídica de la epidermis también cambia de manera sustancial durante la queratinización 12. Los lípidos epidérmicos ejercen un papel esencial en la formación de la membrana lipídica, en la cohesión y descamación de los corneocitos, y en el mantenimiento de la función barrera de la epidermis, impidiendo la pérdida transepidérmica de agua. Los fenómenos bioquímicos que afectan a los lípidos epidérmicos ocurren en la interfase entre la capa granulosa y la capa córnea, lugar donde los lípidos intracelulares son vertidos al espacio intercelular desde los cuerpos lamelares por un mecanismo de exocitosis. El colesterol sulfato es uno de los escasos lípidos polares que persisten en la capa córnea, y su desulfatación gracias a la enzima sulfatasa esteroidea parece ser fundamental en la desestabilización de las conexiones intercelulares, hecho responsable de la descamación de los corneocitos. Por el contrario, los fosfolípidos, elemento principal de la membrana celular bilipídica, predominan en los estratos inferiores de la epidermis, mientras que son muy escasos en el estrato córneo, donde la membrana plasmática termina siendo monolipídica 13.

Las células epidérmicas se comunican entre sí por medio de los desmosomas y los puentes de unión intercelulares (gap junctions). Los desmosomas son unos complejos de adhesión intercelulares que permiten la conexión de los filamentos de queratina con la membrana plasmática, y que están involucrados en la comunicación intercelular y la organización de las funciones celulares. Sus principales componentes son las cadherinas desmocolina y desmogleína (unas glucoproteínas con capacidad de unión al calcio), la placoglobina, la placofilina y la desmoplaquina 14,15. Por su lado, los puentes de unión intercelular están formados por la yuxtaposición de las conexinas, unas estructuras canaliculares que permiten el emparejamiento electroquímico entre dos células adyacentes 15,16. En cuanto a la unión dermoepidérmica, esta se divide en tres elementos: los hemidesmosomas (que constan de placa citoplásmica, porción membranosa y componentes extracelulares), los filamentos de anclaje y las fibrillas de anclaje. La placa citoplásmica de los hemidesmosomas contiene plectina, mientras que la porción membranosa posee el antígeno BP180 y la integrina α6β4. Los filamentos de anclaje se extienden desde los hemidesmosomas hasta la lámina densa, y están formados principalmente por laminina 5. Las fibrillas de anclaje van desde la lámina densa hasta la dermis, y se componen de moléculas de colágeno VII 15.

En resumen, el proceso de la queratinización comprende una serie de transformaciones celulares estructurales y metabólicas desde el estrato basal, el único nivel epidérmico donde proliferan los queratinocitos, hasta la capa córnea. Cualquier alteración estructural o metabólica en el proceso anteriormente descrito conlleva la aparición de un trastorno cutáneo, que clínicamente se traduce en una alteración de la descamación cutánea o en un aumento de la fragilidad de la piel (tablas 1 y 2).

ICTIOSIS

Ictiosis vulgar

Es la ictiosis más frecuente, con una incidencia estimada de 1/250 individuos. Se hereda según un patrón autosómico dominante en la gran mayoría de los casos. Las flexuras suelen estar respetadas, y es frecuente que se asocie a hiperqueratosis folicular, hiperlinearidad palmar y dermatitis atópica. Su origen fisiopatológico reside en la retención anormal de los corneocitos, cuya cohesividad está aumentada por razones desconocidas, y tampoco se sabe el defecto genético exacto que la determina. En algunos casos, la expresión de filagrina en la epidermis está disminuida, por lo que se sospecha que existe un defecto postraslacional en la expresión de profilagrina, pero no se han logrado detectar mutaciones en este gen 17.

Ictiosis ligada al cromosoma X

Tiene una incidencia aproximada de 1 de cada 6.000 varones, y se hereda de manera recesiva ligada al sexo. Se caracteriza por la existencia de grandes escamas poligonales de color marrón en la superficie de extensión de las extremidades. Desde el punto de vista genético, esta enfermedad se debe a una deleción del gen de la enzima sulfatasa esteroidea (STS), que se localiza en la parte distal del cromosoma X (Xp22.3-pter) 18. El 90 % de los pacientes con ictiosis X sufre una deleción completa del gen de la STS 19,20, mientras que el resto de los casos muestra deleciones parciales 21,22 o mutaciones puntuales 23. Cuando la magnitud de la deleción de este locus es amplia pueden aparecer síndromes de contigüidad genética, en los que la ictiosis ligada al cromosoma X se asocia a retraso mental 24, talla baja 25, la forma recesiva de condrodisplasia punctata o a síndrome de Kallmann, caracterizado por hipogonadismo y anosmia 26. Los métodos diagnósticos más recientes se basan en el análisis directo del material genético. El empleo de técnicas de laboratorio como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) 27 o la hibridación in situ con fluoresceína (FISH) 28 han permitido detectar y estudiar las deleciones del gen de la STS, tanto en varones enfermos como en mujeres portadoras 29.

Ictiosis laminar

Las ictiosis laminares son un grupo de ictiosis congénitas no ampollosas de herencia autosómica recesiva que afectan a 1 de cada 200.000-300.000 individuos. Su espectro clínico es muy amplio, y no se correlaciona con las características fenotípicas lo cual hace difícil realizar una clasificación en subgrupos de la ictiosis laminar, por lo que se ha propuesto una denominación genérica de ictiosis recesivas 30. Las manifestaciones clínicas comienzan desde el nacimiento, momento en que se observan eritema y descamación generalizadas. Durante la vida adulta, algunos pacientes no sufren eritrodermia, sino que la piel aparece extremadamente seca, apergaminada, resquebrajada por unos surcos superficiales que delimitan extensas escamas adheridas en la zona central y con bordes ligeramente despegados. Durante algún tiempo, las mutaciones genéticas en el gen de la TGK se consideraron el factor causal de la ictiosis laminar 11,31; sin embargo, la evidencia de que una parte de estos enfermos no presenta alteraciones en dicho gen, localizado en el cromosoma 14 (14q11), dificulta extraordinariamente el estudio genético como método diagnóstico 32-34. Adicionalmente, estudios de ligamiento genético han localizado otros loci en el cromosoma 2 (2q33-35) 35,36, en el cromosoma 3 (3p21) 37, en el cromosoma 17 38 y en el cromosoma 19 (19p12-q12 y 19p13.2-13.1) 37. Recientemente se ha descrito una variante de ictiosis recesiva en la que todos los individuos afectados presentan una queratodermia palmoplantar, y cuya alteración genética reside en el gen de la ictina, un gen desconocido hasta ahora localizado en el cromosoma 5 (5q33) que codifica una proteína transmembrana 39.

Hiperqueratosis epidermolítica (eritrodermia ictiosiforme congénita ampollosa)

La hiperqueratosis epidermolítica o eritrodermia ictiosiforme congénita ampollosa es un cuadro ictiosiforme de herencia autosómica dominante muy raro que afecta a 1 de cada 300.000 recién nacidos. Aparece desde el nacimiento, y se caracteriza en las fases iniciales por eritema generalizado y ampollas superficiales que dejan áreas denudadas y exudativas. Posteriormente, aparece una hiperqueratosis difusa, más acentuada en áreas flexurales y yuxtaarticulares. Se sabe que la enfermedad se debe a una mutación en los genes de las queratinas K1 y K10, localizados en los cromosomas 17 y 12, respectivamente 40. La hiperqueratosis palmoplantar está presente únicamente en los casos en los que la alteración genética reside en el gen de la queratina K1 41. En algunos casos, las lesiones presentan una distribución segmentaria, observándose áreas de hiperqueratosis, por lo general unilaterales, que se disponen siguiendo las líneas de Blaschko, mientras que en otros pacientes solamente existen lesiones lineales solitarias o en forma de nevo epidérmico epidermolítico aislado. Desde el punto de vista genético, estas formas parciales o «en mosaico» se deben a una mutación poszigótica precoz que determina una pérdida de homozigosidad en el locus responsable de la enfermedad 42. Es importante destacar que si la línea germinal está afectada, los individuos con formas mosaico de hiperqueratosis epidermolítica pueden transmitir la mutación a su descendencia, que puede presentar una alteración generalizada, hecho esencial a la hora del consejo genético en los pacientes con nevos epidérmicos epidermolíticos focales 43.

Otros síndromes ictiosiformes

Feto arlequín

Es una forma excepcional de ictiosis de herencia autosómica recesiva de pronóstico infausto en la que se aprecian grandes placas queratósicas de tono marrón o amarillento separadas por profundas fisuras eritematosas. En la cara existe un llamativo ectropión y eclabium. Desde el punto de vista fisiopatológico, se cree que la alteración básica reside en los cuerpos lamelares, pero no se sabe con certeza el defecto molecular subyacente. Algunos autores proponen subclasificar la entidad en subgrupos, en función de la presencia o ausencia de filagrina, de la morfología de los cuerpos lamelares y de la expresión de queratinas epidérmicas 44. Se ha descrito un paciente portador de una deleción genética en el cromosoma 18 (18q21.3) 45.

Síndrome de Netherton

El síndrome de Netherton es una enfermedad rara de herencia autosómica recesiva en la que se asocian ictiosis, defectos estructurales del pelo y atopia. La ictiosis lineal circunfleja es el tipo de ictiosis más característica, y consiste en la aparición intermitente, en tronco y extremidades, de lesiones eritematosas descamativas de carácter migratorio, que muestran un peculiar borde descamativo doble en la periferia de la lesión. Prácticamente todos los pacientes presentan tricorrexis invaginada, pero las manifestaciones atópicas están presentes en un número muy variable de pacientes, de modo que su presencia no es un elemento indispensable para el diagnóstico de la enfermedad. La alteración genética se localiza en el cromosoma 5 (5q32), en el gen SPINK5, que codifica un inhibidor de la serina proteasa LEKTI 46. Publicaciones recientes apuntan la posibilidad del diagnóstico de la enfermedad mediante técnicas inmunohistoquímicas que midan la expresión de LEKTI en la epidermis 47.

Síndrome de Sjögren-Larsson

Es una enfermedad autosómica recesiva muy infrecuente que cursa con ictiosis, espasticidad y retraso mental. La ictiosis, presente desde el nacimiento, puede ser una eritrodermia descamativa semejante a la ictiosis laminar o consistir en un engrosamiento no descamativo de la capa córnea, con hiperqueratosis en cuello, abdomen y flexuras. El proceso se debe a una mutación del gen de la enzima aldehído deshidrogenasa grasa (FALDH), localizado en el cromosoma 17 (17p11.2) 48,49.

Síndrome KID

Es una forma rara de ictiosis de herencia autosómica dominante que asocia queratitis, ictiosis y sordera (keratitis, ictiosis, deafness). Los pacientes presentan una grave queratitis con fotofobia y ceguera progresiva, una descamación ictiosiforme generalizada y sordera de tipo sensorial. Se han descrito mutaciones en el gen de la conexina 26, localizado en el cromosoma 13 (13q11) 50, la cual está implicada en la queratinización y la carcinogénesis, y en el gen GJB6, que codifica la conexina 30 51.

Condrodisplasia punctata de herencia dominante ligada al cromosoma X

A diferencia de la forma recesiva leve que se asocia a la ictiosis ligada al cromosoma X, la condrodisplasia punctata dominante afecta exclusivamente a mujeres y es letal en el caso de los varones heterozigotos. Los niños nacen con frecuencia con aspecto de bebé colodión y luego presentan lesiones eritematosas descamativas arciformes en tronco y extremidades; con el paso del tiempo, los cambios ictiosiformes desaparecen y, en algunos casos, esas mismas zonas muestran una hiperpigmentación residual parecida a la que se observa en la incontinencia pigmentaria. Es característico el punteado epifisario de los huesos largos, las vértebras, la laringe y la tráquea, y no son infrecuentes otras anomalías como la hipoplasia de las falanges distales, la hipoplasia nasal, la laringomalacia y la talla baja (enanismo rizomélico). La enfermedad se debe a una mutación de la proteína ligadora del emopamil, localizada en el cromosoma X (Xp11.22-23), que funciona como 7,8-δ -isomerasa en la síntesis del colesterol 52. Se han descrito casos de mosaicismo genético de la enfermedad 53,54, incluso en un paciente varón 55.

Síndrome CHILD

Es una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X y, por lo tanto, afecta casi exclusivamente a mujeres. Su denominación deriva de los hallazgos clínicos que presenta: Congenital Hemidisplasia with Ictiosiform nevus and Limb Defects. Las lesiones ictiósicas aparecen precozmente, y son llamativamente unilaterales. A veces, la zona afectada presenta áreas lineales de piel normal que siguen la distribución de las líneas de Blaschko, y lo mismo ocurre con el hemicuerpo sano, donde se pueden observar zonas blaschkoides afectadas, por lo que es posible que este fenotipo se corresponda con un mosaicismo funcional del cromosoma X42. Los pacientes con este síndrome presentan una alteración genética de la enzima 3-β -hidroxiesteroide deshidrogenasa 56. El único caso descrito en un paciente varón parece corresponder a una mutación poszigótica precoz 57.

Síndrome de Chanarin-Dorfman

Es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la acumulación de triglicéridos en el citoplasma de los leucocitos, el músculo, el hígado, los fibroblastos y otros tejidos como el cristalino. Clínicamente se asocia ictiosis congénita de tipo eritrodermia ictiosiforme, hígado graso y un variable grado de afectación neurológica y ocular. Las concentraciones sanguíneas de lípidos son normales, pero es característica la presencia de vacuolas lipídicas dentro de los granulocitos y los monocitos 58. El trastorno genético reside en el cromosoma 3, donde se localiza el gen de una hidrolasa denominada CGI-58 59.

Tricotiodistrofia

Es una enfermedad autosómica recesiva debida a un déficit de sulfuro y caracterizada porque los pacientes presentan eritrodermia ictiosiforme, cabello quebradizo y retraso físico y mental. Este conjunto de manifestaciones, clásicamente conocido como síndrome de Tay, puede asociarse a fotofobia y dismorfismo facial, hablándose entonces del síndrome PIBIDS (Photophobia, Ichthyosis, Brittle hair, Intellectual impairement, Decreased fertility and Short stature). Con luz polarizada, el tallo del pelo tiene un típico aspecto de cebra, mostrando una alternancia de bandas clarooscuras. Ambos procesos se deben a una mutación en el gen del xeroderma pigmentoso, pero no se asocian a riesgo elevado de cáncer cutáneo 60,61.

Eritrodermia congénita de Siemens

Es un proceso similar a la hiperqueratosis epidermolítica o eritrodermia ictiosiforme congénita ampollosa, aunque de menor intensidad. No está presente desde el nacimiento, y las ampollas aparecen únicamente en las zonas de fricción y traumatismos, sobre todo en las manos y los pies. Los estudios genéticos han demostrado una alteración en el gen de la queratina K2e, perteneciente a la familia de las queratinas tipo II 62,63.

ENFERMEDAD DE DARIER

De herencia autosómica dominante, esta enfermedad se caracteriza por la aparición de lesiones papulosas pruriginosas de tono rosado-amarillento o pardusco en áreas seborreicas. Las uñas presentan una estriación longitudinal de color blanco y rojo, hiperqueratosis y apolillamiento subungueal y destrucción de la parte distal en forma de «V», mientras que en las superficies mucosas se aprecian pápulas blanquecinas en placas con aspecto de «empedrado». Existen formas mosaico de enfermedad de Darier que, en función de su distribución y extensión, se denominan lineales, zosteriformes, segmentarias o unilaterales. Más raramente, los pacientes pueden presentar manifestaciones difusas de la enfermedad de Darier con áreas en las que la afectación es más intensa (mosaicismos de tipo II) 42,64,65. El proceso se debe a una mutación genética en el gen ATP2A2, localizado en el cromosoma 12 (12q23-24.1) 66. Este gen codifica una ATPasa dependiente del calcio denominada SERCA2, localizada en el sarcoplasma y el retículo endoplásmico, la cual se encarga de mantener la homeostasia cálcica intracelular, y cuya ausencia determina la desestabilización de las cadherinas, uno de los componentes de la placa desmosómica 67,68.

PAQUIONIQUIA CONGÉNITA

Es una enfermedad de herencia autosómica dominante caracterizada por la discoloración y el engrosamiento de todas las uñas desde los primeros meses de la vida. Pueden asociarse otros hallazgos clínicos, en función de los cuales se distinguen cuatro tipos de paquioniquia congénita: el tipo I (el más frecuente), que se asocia a queratosis palmoplantar, leucoqueratosis oral y queratosis folicular; el tipo II, con los hallazgos del tipo I más ampollas palmoplantares, hiperhidrosis palmoplantar, dentición precoz y esteatocistomas múltiples; el tipo III, que engloba todo lo anterior más queilitis angular, disqueratosis corneal y cataratas; y el tipo IV, que asocia los tipos I, II y III junto con lesiones laríngeas, ronquera, retraso mental, anomalías del pelo y alopecia 69. Se han descrito alteraciones en los genes de las queratinas K6a 70,71, K6b 72, y K16 71, que se expresan en el lecho ungueal, palmas, plantas y epitelio mucoso) y K17 71,73, que aparece en la vaina radicular externa del pelo y los conductos de las glándulas sebáceas.

NEVO BLANCO ESPONJOSO

Es una enfermedad autosómica dominante de alta penetrancia que se presenta desde el nacimiento o a lo largo de las primeras décadas de la vida. Su localización más frecuente es la mucosa oral, fundamentalmente la zona yugal, donde se aprecian placas blanquecinas difusas, de consistencia blanda y superficie aterciopelada o rugosa. El proceso, asintomático, se debe a una alteración en las queratinas K4 74 y K13 75, de expresión mucosa.

MONILÉTRIX

Los enfermos que sufren este proceso, de herencia autosómica dominante, presentan una alteración en el diámetro del tallo del pelo, el cual presenta alternancia de zonas anchas y estrechas como si fuera un collar de perlas. La alteración genética se localiza en las queratinas del folículo del pelo hHb1 y hHb6, pertenecientes a la familia de las queratinas de tipo II 76-78.

ERITROQUERATODERMIAS

Eritroqueratodermia simétrica progresiva

Es una enfermedad autosómica dominante rara de expresividad clínica variable caracterizada por la presencia de placas eritematosas descamativas simétricas en cara, nalgas y extremidades. No existe afectación troncular, y en la mitad de los casos hay eritroqueratodermia palmoplantar. La alteración genética se desconoce, aunque se ha descrito un caso de eritroqueratodermia simétrica progresiva en el que se detectó una alteración en el gen de la loricrina 79 que resultaba en una proteína anormalmente larga (1q21). Para algunos autores, sería muy similar clínica y genéticamente a la variante ictiósica del síndrome de Vohwinkel, por lo que proponen una denominación común como queratodermia de tipo loricrina 80.

Eritroqueratodermia variable

Es una rara genodermatosis de herencia autosómica dominante caracterizada por hiperqueratosis difusa generalizada o en placas persistentes sobre las que aparecen lesiones eritematosas transitorias de morfología y localización variables. Se han descrito familias en las que se asociaban eritroqueratodermia variable y sordera. Los estudios de ligamiento genético han permitido detectar una alteración en las conexinas 31 81 y 30.3 82,83, codificadas en los genes GJB3 y GJB4 del cromosoma 1, respectivamente (1p34-35.1). Para algunos autores, la interacción física entre las dos conexinas permitiría explicar la variabilidad clínica del proceso, ya que individuos con una alteración genética similar pueden desarrollar fenotipos muy distintos y diferentes mutaciones pueden producir el mismo fenotipo clínico 84. Algunos pacientes no presentan mutaciones en ninguno de los dos genes implicados 85.

QUERATODERMIAS PALMOPLANTARES

Las queratodermias palmoplantares incluyen numerosas enfermedades cuyo denominador común es la presencia de una hiperqueratosis en palmas y plantas, pero cuyo patrón hereditario, y características clínicas e histológicas son variables. Se sabe que los genes implicados en la queratodermia palmoplantar codifican proteínas estructurales, proteínas desmosómicas, componentes de los complejos de unión intercelular o enzimas que intervienen en la formación de la envoltura cornificada de los queratinocitos y en el proceso de diferenciación terminal de la epidermis 86. Se excluyen de este grupo otros procesos en los que se asocia hiperqueratosis palmoplantar, como la paquioniquia congénita, las eritroqueratodermias, la epidermolisis ampollosa, las displasias ectodérmicas y algunos síndromes cutáneos complejos.

Queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y Vörner

Históricamente, se distinguía entre la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna (variante no epidermolítica), y la de Vörner (de tipo epidermolítico), pero ambas entidades no sólo son clínicamente indistinguibles, sino que comparten hallazgos genéticos similares. Son de herencia autosómica dominante y se manifiestan desde los primeros meses de la vida con una hiperqueratosis palmoplantar difusa y simétrica. La variante epidermolítica se debe a mutaciones de las queratinas K1 87 o K9 88,89, mientras que la queratodermia palmoplantar no epidermolítica se debe a una alteración de la queratina K1 90. Parece, no obstante, que es el tipo de mutación existente en cada caso lo que condiciona la existencia o no de epidermolisis; así, en las formas epidermolíticas se localiza en el dominio a helicoidal de la molécula, mientras que en las variantes no epidermolíticas se afecta la porción aminoterminal 90.

Queratodermia palmoplantar mutilante de Vohwinkel

De herencia autosómica dominante, este tipo de queratodermia palmoplantar se caracteriza por la existencia de una hiperqueratosis palmoplantar difusa y simétrica desde la primera infancia. A diferencia de la queratodermia palmoplantar de Thost-Unna y Vörner, en este cuadro aparecen bandas fibrosas constrictivas en torno a los dedos que acaban provocando la amputación de estos. El defecto genético reside en el gen de la conexina 26 91, que también se expresa en las células cocleares del oído, por lo que no es infrecuente la asociación de sordera 92. Existe una variante del síndrome de Vohwinkel clásico que asocia ictiosis y queratodermia palmoplantar mutilante sin sordera en la que se ha detectado a una mutación en el gen de la loricrina, localizado en el cromosoma 1 (1q21) 93,94.

Queratodermia palmoplantar de Papillon-Lefèvre

Es una queratodermia palmoplantar difusa de herencia autosómica dominante caracterizada porque junto a una hiperqueratosis que sobrepasa la región palmoplantar se produce una periodontitis que conduce a la pérdida definitiva de los dientes. El trastorno genético reside en el gen de la catepsina C, localizado en el cromosoma 11 (11q14.1-3), una enzima lisosomal responsable de catalizar la degradación de residuos proteicos intracelulares y coordinar la activación de diversas serina proteasas inflamatorias 95,96.

Mal de Meleda

De herencia autosómica recesiva, se manifiesta queratodermia e hiperhidrosis palmoplantar, placas hiperqueratósicas sobre las articulaciones, distrofia ungueal y eritema perioral. En 19 familias afectadas se ha detectado una alteración en el gen que codifica la proteína SLURP-1 (secreted mammalian Ly-6/uPAR-related protein 1), localizado en el cromosoma 8 (8qter) 97. Su papel fisiológico no es bien conocido, pero se cree que participa en la función de los receptores celulares transmembrana.

Queratodermia palmoplantar estriada

Es una queratodermia palmoplantar de herencia autosómica dominante en la que la hiperqueratosis palmoplantar se dispone linealmente desde la superficie palmar de los dedos hasta la propia palma. Desde el punto de vista biomolecular, el tipo estriado se debe a una mutación en el gen de las cadherinas desmosómicas (desmogleínas y desmocolinas) 98-100, localizado en el cromosoma 18q12, o en el de la desmoplaquina 1 100,101 (cromosoma 6p24).

EPIDERMOLISIS AMPOLLOSAS

Las epidermolisis ampollosas hereditarias (EAH) son un conjunto de enfermedades relativamente heterogéneo cuyo denominador común es la gran fragilidad cutánea ante los traumatismos menores. Las primeras clasificaciones se llevaron a cabo en función de las observaciones clínicas y genéticas, por lo que se distinguían una amplia variedad de entidades, muchas de ellas denominadas según el autor que las había estudiado o la región donde fueron descritas. En la actualidad, los hallazgos ultraestructurales y biomoleculares han permitido simplificar las antiguas y extensas clasificaciones (tabla 3) 102. En función de la localización microscópica de la ampolla, se distinguen tres tipos de epidermolisis ampollosas hereditarias: la simple, en la que el despegamiento se forma a nivel intraepidérmico; la juntural, en la que el clivaje es en el seno de la lámina lúcida, y la distrófica, en la que la ampolla se produce bajo la lámina densa. Desde el punto de vista clínico, cuanto más superficial es el nivel de clivaje de la ampolla, menor es la secuela cicatrizal.

Epidermolisis ampollosas simples

La mayoría de estos cuadros son de herencia autosómica dominante, salvo en el caso de la epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular, cuya herencia es autosómica recesiva. El sustrato etiopatogénico de las epidermolisis, con la misma excepción anterior, reside en la alteración de las queratinas K5 y K14, codificadas en los cromosomas 17 (17q12-21) y 12 (12q11-13), respectivamente 103,104. Se han descrito numerosas mutaciones puntuales en la K5 y en la K14, tanto en el tipo herpetiforme o de Dowling-Meara como en el tipo localizado o de Weber-Cockayne y en la generalizada o de Koebner 105. Sin embargo, hay pocos casos descritos en los que la mutación conlleve la ausencia completa de la queratina afectada. Hasta el momento sólo se conocen casos con carencia absoluta de K14 106-108, pero no de K5, lo cual hace pensar que la ausencia de K5 es letal en seres humanos 109. En la epidermolisis ampollosa simple con pigmentación moteada, a diferencia de las formas clínicas anteriores, parece existir una clara correspondencia genotípica y fenotípica, ya que se ha identificado la misma alteración genética en siete familias afectadas por la enfermedad 110. En todas ellas se ha caracterizado la mutación P25L, en la cual se produce la sustitución de la prolina por la leucina en la posición 25 del extremo aminoterminal de la K5, dentro de uno de los dominios no helicoidales. Algunos pacientes con epidermolisis ampollosa simple presentan una queratodermia palmoplantar importante, pero no se sabe el defecto biomolecular que justifica este fenotipo 111,112.

La epidermolisis ampollosa simple asociada a distrofia muscular se debe a un defecto en la expresión de plectina, una proteína intracitoplasmática que se localiza en la placa de anclaje de los hemidesmosomas de la capa basal de la epidermis y en el sarcolema y los sarcómeros del músculo, y cuyo gen se localiza en el cromosoma 8q24 113,114. Se ha descrito un caso puntual de una familia consanguínea en el que una mutación de homozigótica del gen de la plectina provocó una epidermolisis ampollosa simple letal 115.

Epidermolisis ampollosas junturales

Las epidermolisis ampollosas junturales, de herencia autosómica recesiva, se desarrollan como consecuencia de mutaciones en genes que codifican componentes estructurales del complejo hemidesmosoma-filamentos de anclaje, es decir, los genes de la laminina 5, el colágeno XVII (COL17A1) y la integrinaa6b4 116. El tipo letal o de Herlitz aparece cuando hay mutaciones en la laminina 5, que consta de tres cadenas polipeptídicas, denominadas α3, β3 y γ2, y que son codificadas por los genes LAMA3 (localizado en 18q11.2), LAMB3 (localizado en 1q32) o LAMC2 (localizado en 1q25-q31), respectivamente 117-120. En Europa y Estados Unidos, la más frecuente es la que afecta al gen LAMB3 (especialmente la R635X), mientras que en Japón y Oriente la proporción es similar 116. La mayoría de las epidermolisis ampollosas junturales de tipo no Herlitz se deben a alteraciones en el colágeno XVII, que se codifica en el gen COL17A1 (cromosoma 10q24.3) 121, pero también hay pacientes en los que se detecta una expresión anormal de laminina 5 122. En general, las mutaciones del gen COL17A1 afectan a diferentes zonas de la ectorregión BP180, siendo mucho más raro que se altere la porción intracelular del BP180 123,124. Se ha descrito un caso excepcional de epidermolisis ampollosa juntural no Herlitz en el que se asociaban mutaciones simultáneas en el gen COL17A1 y el LAMA3125. Finalmente, la alteración de cualquiera de las dos subunidades de la integrina codificadas por el gen ITGB4 (subunidad β4), y el gen ITGA6 (subunidad α6), respectivamente, condiciona la presencia de una epidermolisis ampollosa juntural asociada a atresia pilórica 126,127. En otras formas raras, como la variante inversa, la cicatrizal o la de inicio tardío progresiva, se desconoce la alteración molecular.

Epidermolisis ampollosas distróficas

El patrón hereditario es de tipo autosómico dominante o recesivo, pero también existen casos esporádicos en los que es imposible determinar si se trata de casos dominantes de novo o formas menores de herencia recesiva 128. Todas las epidermolisis ampollosas distróficas descritas hasta el momento se deben a una mutación en el gen COL7A1, localizado en el cromosoma 3 (cr. 3p21), que codifica el colágeno VII, el componente principal de las fibrillas de anclaje 129,130. La gravedad de las manifestaciones clínicas de las epidermolisis ampollosas distróficas depende del tipo de mutación genética del gen COL7A1. En los casos de epidermolisis ampollosa distrófica recesiva grave o de tipo Hallopeau-Siemens existe una alteración homozigota del gen que determina la finalización prematura de la traslación y la aparición de una proteína truncada. En el tipo recesivo clínicamente menos grave (también denominado de tipo no Hallopeau-Siemens), la mutación se produce a nivel del extremo amino del gen (NC1), mientras que en las formas dominante, pruriginosa y pretibial, la mutación se localiza en la parte central del gen, determinando la aparición de moléculas de colágeno VII inestables 131. No obstante, recientemente se ha publicado un caso familiar en el que la terminación prematura de la traslación cursó únicamente con manifestaciones leves de la enfermedad 132. En algunos estudios se ha visto que las mutaciones genéticas que originan las epidermolisis ampollosas distróficas presentan variaciones geográficas, siendo algunas de ellas específicas de Gran Bretaña (R578X, 7786delG y R2814X) o Japón (5818delC,6573 + 1G → C y E2857X), mientras que otras mutaciones pueden aparecer en cualquier parte del mundo (425A → G y G2043R) 133. Se desconoce la alteración genética exacta que determina las variantes de epidermolisis ampollosas distróficas recesivas inversa y centrípeta; así, en la inversa las fibrillas de anclaje están alteradas, pero el inmunomarcaje del colágeno VII es normal 134,135. Finalmente, en la dermolisis transitoria del recién nacido, caracterizada porque la tendencia a desarrollar ampollas desaparece en los primeros años de vida, se observan agregados anormales intracelulares de colágeno VII que se atribuyen a una secreción anormal transitoria del colágeno 136-138, mientras que la ausencia congénita de piel (síndrome de Bart), actualmente excluida de las formas de epidermolisis ampollosa distrófica dominante porque puede aparecer en otras formas 102,139, también de observa una alteración del colágeno VII 140.

Bibliograf¿a
[1]
Keratins and other epidermal proteins. En: Priestley GC, editor. Molecular aspects of dermatology. Chichester: John Wiley & Sons; 1993. p. 19-54.
[2]
The structure and development of skin. En: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF, editors. Dermatology in general medicine. New York: McGraw-Hill; 1993. p. 97-145.
[3]
Keratin and keratinization. J Am Acad Dermatol. 1994;30:85-102.
[4]
Decreased profilaggrin expression in ichthyosis vulgaris is a result of selectively impaired posttranscriptional control. J Biol Chem. 1995;270:871-87.
[5]
Characterization of a class of cationic proteins that specifically interact with intermediate filaments. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78:4097-101.
[6]
Filaggrin, the matrix protein of keratin. Am J Dermatopathol. 1985;7:65-8.
[7]
Immuno-ultrastructural localization of involucrin in squamous epithelium and cultured keratinocytes. J Histochem Cytochem. 1985;33:141-9.
[8]
Protein composition of cornified cell envelopes of epidermal keratinocytes. J Cell Sci. 1994;107:693-700.
[9]
A common origin for cornified envelope proteins? Nature Genet. 1992;2:91.
[10]
Keratinocyte-specific transglutaminase of cultured human epidermal cells: relation to cross-linked envelope formation and terminal differentiation. Cell. 1985;40:685-95.
[11]
Mutations of keratinocyte transglutaminase in lamellar ichthyosis. Science. 1995;267:525-8.
[12]
The ichthyosis. A guide to clinical diagnosis, genetic counseling, and therapy. Berlin: Springer-Verlag; 1989. p. 15-42.
[13]
Lipids in normal and pathological desquamation. Adv Lipid Res. 1991;24:211-62.
[14]
Desmosomes: Structure and function in normal and diseased epidermis. J Dermatol. 2001;28:291-8.
[15]
Advances in molecular medicine. J Am Acad Dermatol 2001;44:847-55.
[16]
Connexins: a connection with the skin. Exp Dermatol. 2000;9:77-96.
[17]
Mapping of the associated phenotype of an absent granular layer in ichthyosis vulgaris to the epidermal differentiation complex on chromosome 1. Exp Dermatol. 2002;11:518-26.
[18]
Regional assignment of the steroid sulfatase-X-linked ichthyosis locus: implications for a non-inactivated region on the short arm of the human X chromosome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:5779-83.
[19]
Cloning and expression of steroid sulfatase cDNA and the frecuent occurrence of deletions in STS deficiency: implications for X-Y exchange. Cell. 1987;49:443-54.
[20]
Cloning of a cDNA for steroid sulfatase: frecuent occurrence of gene deletions in patients with X recessive chromosome-linked ichthyosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84: 9248-51.
[21]
Molecular studies of deletions at the human steroid sulfatase locus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86: 8472-81.
[22]
Sequence analysis of a partial deletion of the human steroid sulfatase gene reveals 3 bp of homology at deletion breakpoints. Genomics. 1992;13:892-3.
[23]
Identification of point mutations in the steroid sulfatase gene of three patients with X-linked ichthyosis. Am J Hum Genet. 1992;50:483-91.
[24]
A clinical and genetic study of X-linked recessive ichthyosis and contiguous gene defects. Br J Dermatol. 1994a;131:622-9.
[25]
Molecular heterogeneity of steroid sulfatase deficiency: a multicenter study on 57 unrelated patients, at DNA and protein levels. Genomics. 1989;4:36-40.
[26]
X-linked ichthyosis, due to steroid sulphatase deficiency, associated with Kallmann syndrome (hypogonadotrophic hypogonadism and anosmia): linkage relationships with Xg and cloned DNA sequences from the distal short arm of the X chromosome. Hum Genet. 1986;72:237-40.
[27]
A study of the steroid sulfatase gene in families with X-linked ichthyosis using polymerase chain reaction. Acta Derm Venereol. 1995;75:340-2.
[28]
Prenatal in situ hybridization test for deleted steroid sulfatase gene. Am J Med Genet. 1993;46:652-8.
[29]
Carrier identification by FISH análisis in isolated cases of X-linked ichthyosis. Am J Genet. 2001;102:146-8.
[30]
Report of a family with an unusual expression of recessive ichthyosis. Review of 42 cases. Arch Dermatol. 1986;122:428-33.
[31]
Linkage of autosomal recessive lamellar ichthyosis to cromosome 14 q. Am J Human Genet. 1994;55:1146-52.
[32]
Lamellar ichthyosis is genetically heterogeneous. Cases with normal keratinocyte transglutaminase. J Invest Dermatol. 1995;105:653-4.
[33]
Autosomal recessive lamellar ichthyosis: identification of a new mutation in transglutaminase 1 and evidence for genetic heterogeneity. Hum Mol Gen. 1995;4:1391-5.
[34]
Congenital recessive ichthyosis unlinked to loci for epidermal transglutaminases. J Invest Dermatol. 1996;107: 808-11.
[35]
Autosomal recessive lamellar ichthyosis: identification of a new mutation in transglutaminase 1 and evidence for genetic heterogenicity. Hum Mol Genet. 1995;4:1391-5.
[36]
Mutations in the transporter ABCA12 are associated with lamellar ichthyosis type 2. Hum Mol Genet. 2003;12:2369-78.
[37]
Two new loci for autosomal recessive ichthyosis on chromosome 3p21 and 19p12-q12 and evidence for further genetic heterogeneicity. Am J Hum Genet. 2000;66:904-13.
[38]
Identification, by homozygosity mapping of a novel locus for autosomal recessive congenital ichthyosis on chromosome 17p and evidence for further genetic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2001;69:216-22.
[39]
Mutations in ichthyin a new gene on chromosome 5q33 in an new form of autosomal recessive congenital ichthyosis. Hom Mol Genet. 2004;13:2473-82.
[40]
Mutations in the rod domains of keratins 1 and 10 in epidermolytic hyperkeratosis. Science. 1992;257:1128-30.
[41]
Clinical heterogeneicity in epidermolytic hyperqueratosis. Arch Dermatol. 1994;130:1026-35.
[42]
Mosaicism in human skin. Understanding the patterns and mechanisms. Arch Dermatol. 1993;129: 1460-70.
[43]
Genetic and clinical mosaicism in a type of epidermal nevus. N Engl J Med. 1994;331:1408-15.
[44]
Herlequin ichthyosis. Variability in expression and hypothesis for disease mechanism. Arch Dermatol. 1993;129:1471-7.
[45]
De novo deletion of chromosome 18q in a baby with harlequin ichthyosis. Am J Med Genet. 2001;102:342-5.
[46]
Netherton syndrome: disease expression and spectrum of SPINK5 mutations in 21 families. J Invest Dermatol. 2002;118:352-61.
[47]
LEKTI proteolytic processing in human primary keratinocytes, tissue distribution and defective expression in Netherton syndrome. Hum Mol Genet. 2003;12:2417-30.
[48]
The molecular basis of Sjogren-Larsson syndrome: mutation analysis of the fatty aldehyde dehydrogenase gene. Am J Hum Genet. 1999;65: 1547-60.
[49]
Sjogren-Larsson syndrome: seven novel mutations in the fatty aldehyde dehydrogenase gene ALDH3A2. Hum Mutat. 2004;24:186.
[50]
Novel mutations in GJB2 encoding connexin-26 in Japanese patients with keratitis-ichthyosis-deafness syndrome. Br J Dermatol. 2003;148:649-53.
[51]
Genetic heterogeneity of KID syndrome: identification of a Cx30 gene (GJB6) mutation in a patient with KID syndrome and congenital atrichia. J Invest Dermatol. 2004;122:1108-13.
[52]
Characterization of mutations in 22 females with X-linked dominant chondrodysplasia punctata (Happle syndrome). Genet Med. 2002;4:434-8.
[53]
Skewed X-chromosome inactivation causes intra-familial phenotypic variation of an EBP mutation in a family with X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Hum Genet. 2003; 112:78-83.
[54]
The Conradi-Hunermann-Happle syndrome is caused by mutations in the gene that encodes a 8-7 sterol isomerase and is biochemically related to the CHILD syndrome. Eur J Dermatol. 2000;10:425-8.
[55]
X-linked dominant chondrodysplasia punctata (CDPX2) caused by single gene mosaicism in a male. Am J Med Genet. 2003;116A:255-60.
[56]
Mutations in the NSDHL gene, encoding a 3b-hydroxysteroid dehydrogenase, cause CHILD syndrome. Am J Med Genet. 2000;90:339-46.
[57]
CHILD syndrome in a boy. Am J Med Genet. 1996;62: 192-4.
[58]
Dorfman-Chanarin syndrome (neutral lipid storage disease): new clinical features. Br J Dermatol. 2001;144:430-2.
[59]
Mutations in CGI-58, the gene encoding a new protein of the esterase/lipase/ thioesterase subfamily, in Chanarin-Dorfman syndrome. Am J Hum Genet. 2001;69:1002-12.
[60]
PIBI(D)S syndrome­trichothiodystrophy with xeroderma pigmentosum (group D) mutation. J Am Acad Dermatol. 1987;16(5 Pt 1):940-7.
[61]
Genetic heterogeneity of the excision repair defect associated with trichothiodystrophy. Carcinogenesis. 1993;14:1101-5.
[62]
Ichthyosis bullosa of Siemens. A disease involving keratin 2e. J Invest Dermatol. 1994;103:277-81.
[63]
Mutations in the rod domain of keratin 2e in patients with ichthyosis bullosa de Siemens. Nat Genet. 1994;7:485-90.
[64]
Segmental manifestation of Darier disease. What is the genetic background in type 1 and type 2 mosaic phenotypes? Dermatology. 2000; 200:254-7.
[65]
Darier disease with paired segmental manifestation of either excessive or absent involvement: a further step in the concept of twin spotting. Dermatology. 2002;205:344-7.
[66]
Mutations in ATP2A2, encoding a Ca 2+ pump, cause Darier disease. Nat Genet. 1999;21:271-7.
[67]
Mutations in ATP2A2 in patients with Darier's disease. J Invest Dermatol. 2003;121:475-7.
[68]
Mutations in the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca 2+ ATPase isoform cause Darier's disease. J Invest Dermatol. 2003;121:486-9.
[69]
Pachyonychia congenita. J Am Acad Dermatol. 1988;19:705-11.
[70]
Mutation of a type II keratin gene (K6a) in pachyonychia congenita. Nat Genet. 1995;10:363-5.
[71]
Novel and recurrent mutations in the genes encoding keratins K6a, K16 and K17 in 13 cases of pachyonychia congenita. J Invest Dermatol. 2001;117:1391-6.
[72]
A mutation in human keratin K6b produces a phenocopy of the K17 disorder pachyonychia congenita type 2. Hum Mol Genet. 1998;7:1143-8.
[73]
Keratin 16 and keratin 17 mutations cause pachyonychia congenita. Nat Genet. 1995;9:273-8.
[74]
A mutation in the mucosal keratin K4 is associated with oral white sponge nevus. Nat Genet. 1995;11:450-2.
[75]
Keratin 13 point mutation underlies the hereditary mucosal epithelial disorder white sponge nevus. Nat Genet. 1995;11:453-5.
[76]
Mutations in the hair cortex keratin hHb6 cause the inherited hair disease monilethrix. Nat Genet. 1997;16:372-4.
[77]
A new mutation in the type II hair cortex keratin hHb1 involved in the inherited hair disorder monilethrix. Hum Genet. 1997; 101:165-9.
[78]
Identification of novel mutations in basic hair keratins hHb1 and hHb6 in monilethrix: implications for protein structure and clinical phenotype. J Invest Dermatol. 1999;113:607-12.
[79]
The molecular pathology of progressive symetric erythrokeratodermia: a frameshift mutation of the loricrin gene and perturbations in the cornified cell envelope. Am J Hum Genet. 1997;61:581-9.
[80]
The molecular basis of hereditary palmoplantar keratodermas. J Am Acad Dermatol. 2002;47:327-43.
[81]
Mutations in the human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis. Nat Genet. 1998;20:366-9.
[82]
Mutation in the gene for connexin 30.3 in a family with erythrokeratodermia variabilis. Am J Hum Genet. 2000;67:1296-301.
[83]
Genetic heterogeneity in erythrokeratodermia variabilis: novel mutations in the connexin gene GJB4 (Cx30.3) and genotype-phenotype correlations. J Invest Dermatol. 2003;120:601-9.
[84]
Molecular interaction of connexin 30.3 and connexin 31 suggests a dominant-negative mechanism associated with erythrokeratodermia variabilis. Hum Mol Genet. 2003;12:3287-94.
[85]
Erythrokeratoderma variabilis without connexin 31 or connexin 30.3 gene mutation: immunohistological, ultrastructural and genetic studies. Acta Derm Venereol. 2003; 83:266-70.
[86]
Frontiers in keratodermas: pushing the envelope. Trends Genet. 1997;13:227-33.
[87]
Novel splice site mutation in keratin 1 underlies mild epidermolytic palmoplantar keratoderma in three kindreds. J Invest Dermatol. 2001;116:606-9.
[88]
Keratin 9 gene mutational heterogeneity in patients with epidermolytic palmoplantar keratoderma. Hum Genet. 1994; 93:649-54.
[89]
Keratin 9 gene mutations in epidermolytic palmo-plantar keratoderma (EPPK). Nat Genet. 1994;6:174-9.
[90]
A mutation in the V1 end domain of keratin 1 in non-epidermolytic palmo-plantar keratoderma. J Invest Dermatol. 1994;103:764-9.
[91]
A missense mutation in connexin26, D66H, causes mutilating keratoderma with sensorineural deafness (Vohwinkel's syndrome) in three unrelated families. Hum Mol Genet. 1999; 8:1237-43.
[92]
Connexins, hearing and deafness: clinical aspects of mutations in the connexin 26 gene. Brain Res Brain Res Rev. 2000;32:159-62.
[93]
A molecular defect in loricrin, the major component of the cornified cell envelope, underlies Vohwinkel's keratoderma. Nat Genet. 1996;13:70-7.
[94]
Loricrin mutation in Vohwinkel's keratoderma is unique to the variant with ichthyosis. J Invest Dermatol. 1997;109:604-10.
[95]
Loss-of-function mutations in the cathepsin C gene result in periodontal disease and palmoplantar keratosis. Nat Genet. 1999;23:421-4.
[96]
Mutations of the cathepsin C gene are responsible for Papillon-Lefevre syndrome. J Med Genet. 1999;36:881-7.
[97]
Mutations in the gene encoding SLURP-1 in Mal de Meleda. Hum Mol Genet. 2001;10:875-80.
[98]
Localization of a locus for the striated form of palmoplantar keratoderma to chromosome 18q near the desmosomal cadherin gene cluster. Hum Mol Genet. 1995;4:1015-20.
[99]
N-terminal deletion in a desmosomal cadherin causes the autosomal dominant skin disease striate palmoplantar keratoderma. Hum Mol Genet. 1999;8:971-6.
[100]
Striate palmoplantar keratoderma arising from desmoplakin and desmoglein 1 mutations is associated with contrasting perturbations of desmosomes and the keratin filament network. Br J Dermatol. 2004;150:878-91.
[101]
Haploinsufficiency of desmoplakin causes a striate subtype of palmoplantar keratoderma. Hum Mol Genet. 1999;8:143-8.
[102]
Revised classification system for inherited epidermolysis bullosa: report of the Second International Consensus Meeting on diagnosis and classification of epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol. 2000;42:1051-66.
[103]
Epidermolysis bullosa simplex: evidence in two families for keratine gene abnormalities. Science. 1991;254:1202-5.
[104]
Point mutations in human keratin 14 genes of epidermolysis bullosa simplex patients: genetic and functional analyses. Cell 1991;66:1301-11.
[105]
Epidermolysis bullosa simplex (Dowling-Meara). A clinicopathological review. Br J Dermatol. 1992;126:421-30.
[106]
A missense mutation in the rod domain of keratin 14 associated with recessive epidermolysis bullosa simplex. Nat Genet. 1993; 3:327-32.
[107]
A functional «knockout» of human keratin 14. Genes Dev. 1994;8: 2563-73.
[108]
A human keratin 14 «knockout»: the absence of keratin 14 leads to severe epidermolysis bullosa simplex and a function for an intermediate filament protein. Genes Dev. 1994;8:2574-87.
[109]
Complete cytolysis and neonatal lethality in keratin 5 knockout mice reveal its fundamental role in skin integrity and in epidermolysis bullosa simplex. Mol Biol Cell. 2001;12:1775-89.
[110]
Human keratin diseases: the increasing spectrum of disease and sublety of the phenotype-genotype correlation. Br J Dermatol. 1999;140:815-28.
[111]
Expression of a truncated keratin 5 may contribute to severe palmoplantar hyperkeratosis in epidermolysis bullosa simplex patients. J Invest Dermatol 2001;116:970-4.
[112]
Severe palmoplantar hyperkeratosis in Dowling-Meara epidermolysis bullosa simplex caused by a mutation in the keratin 14 gene (KRT14). J Invest Dermatol. 1998;111: 893-5.
[113]
Plectin deficiency results in muscular dystrophy with epidermolysis bullosa. Nat Genet. 1996;13:450-7.
[114]
Human plectin: organization of the gene, sequence analysis and chromosome localization (8q24). Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:4278-83.
[115]
Identification of a letal form of epidermolysis bullosa simples associated with a homozigous genetic mutation in plectin. J Invest Dermatol. 2003;121:1344-8.
[116]
Molecular genetics of hereditable blistering disorders. Arch Dermatol. 2001;137:1458-61.
[117]
Herlitz's junctional epidermolysis bullosa is linked to mutations in the gene (LAMC2) for the gamma 2 subunit of nicein/kalinin (LAMININ-5). Nat Genet. 1994;6:299-304.
[118]
Mutations in the gamma 2 chain gene (LAMC2) of kalinin/laminin 5 in the junctional forms of epidermolysis bullosa. Nat Genet. 1994;6:293-7.
[119]
Identification of a homozygous one-basepair deletion in exon 14 of the LAMB3 gene in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa and prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence. J Invest Dermatol. 1995;104:462-6.
[120]
A homozygous nonsense mutation in the a3 chain gene of laminin 5 (LAMA3) in lethal (Herlitz) junctional epidermolysis bullosa. Hum Mol Genet. 1995;4:959-62.
[121]
Three novel homozygous point mutations and a new polymorphism in the COL17A1 gene: Relation to biological and clinical phenotypes of junctional epidermolysis bullosa. Am J Hum Genet. 1997;60:1344-53.
[122]
Mutations in the 180 kD bullous pemphigoid antigen (BPAG2) a hemidesmosal transmembrane collagen (COL17A1) in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. Nat Genet. 1995;11:83-6.
[123]
Altered laminin 5 expression due to mutations in the gene encoding the 3 chain (LAMB 3) in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol. 1995;104:467-74.
[124]
180 kD bullous pemphigoid antigen (BP180) is deficient in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. J Clin Invest. 1995;95:1345-52.
[125]
Digenic junctional epidermolysis bullosa: mutations in COLA171 and LAMB3 genes. Am J Hum Genet. 1999;65:1530-7.
[126]
Integrin b4 mutations associated with junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia. Nat Genet. 1995;10:229-34.
[127]
A homozygous mutation in the integrin a6 gene in junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia. J Clin Invest 1997; 99:2826-31.
[128]
Diagnostic dilemma of «sporadic» cases of dystrophic epidermolysis bullosa: a new dominant or mitis recessive mutation? Exp Dermatol. 1999;8:140-2.
[129]
Type VII collagen, anchoring fibrils, and epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol. 1993;101:252-5.
[130]
Molecular genetics of epidermolysis bullosa. Science 1992;256:799-804.
[131]
Molecular basis for the dystrophic forms of epidermolysis bullosa: mutations in the type VII collagen gene. Arch Dermatol Res. 1994;287:16-22.
[132]
Does the position of the premature termination codon in COL7A1 correlate with the clinical severity of recessive dystrophic epidermolysis bullosa? Exp Dermatol. 2004;13:229-33.
[133]
Differences in recurrent COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa: ethnic-specific and worldwide recurrent mutations. Arch Dermatol Res. 2004;295:442-7.
[134]
Type VII collagen is expressed but anchoring fibrils are defective in dystrophic epidermolysis bullosa inversa. Br J Dermatol. 1990;122:383-90.
[135]
Anchoring fibrils, collagen VII, and neutral metalloproteases in recessive dystrophic epidermolysis bullosa inversa. J Invest Dermatol. 1992;99:550-8.
[136]
Transient bullous dermolysis of the newborn. Retention of anchoring fibril- and basal lamina-like structures in keratinocytes and evidence of collagenolysis. J Cutan Pathol. 1992;19:496-501.
[137]
Three new cases of transient bullous dermolysis of the newborn. J Am Acad Dermatol. 1999;40:471-6.
[138]
Genetic basis of dominantly inherited transient bullous dermolysis of the newborn: a splice site mutation in the type VII collagen gene. J Invest Dermatol. 1997;109:811-4.
[139]
Congenital localized absence of the skin as a manifestation of epidermolysis bullosa. Arch Dermatol. 1992;128:1087-90.
[140]
Genetic basis of Bart's syndrome: a glycine substitution mutation in the type VII collagen gene. J Invest Dermatol. 1996;106: 1340-2.
Descargar PDF
Idiomas
Actas Dermo-Sifiliográficas
Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?