Tratamiento tópico de las metástasis cutáneas de melanoma con imiquimod
Topical treatment of melanoma skin metastases with imiquimod
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Aun así, estos pacientes pueden desear un tratamiento, al menos paliativo, para las metástasis cutáneas, por ser lesiones visibles que se pueden acompañar de complicaciones locales y molestias.</p><p class="elsevierStylePara">Los tratamientos locales como la cirugía, la radioterapia o la inmunoterapia intralesional no son siempre viables en función del número, tamaño y situación anatómica de las lesiones. Disponer de un tratamiento tópico de aplicación sencilla, poco tóxico y no excesivamente costoso es un objetivo deseable para estos casos. Algunas observaciones preliminares sugieren la utilidad del imiquimod<span class="elsevierStyleSup">2-7</span> , un inmunomodulador de uso tópico para el tratamiento de las metástasis cutáneas de melanoma. Se presenta un varón de 82 años tratado de forma satisfactoria con imiquimod de una recidiva locorregional de melanoma en forma de metástasis cutáneas múltiples en el cuero cabelludo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DESCRIPCIÓN DEL CASO</span></p><p class="elsevierStylePara">Un varón de 76 años fue diagnosticado en 1996 de un melanoma nodular en la región parietal derecha con un espesor de Breslow de 4 mm y un nivel V de Clark. El estudio histológico mostró ulceración sin infiltrado inflamatorio. Se efectuó su extirpación completa con 2 cm de margen. El estudio de extensión (hemograma, bioquímica con lactato deshidrogenasa [LDH] y placa de tórax) fue negativo. En ese momento el paciente se encontraba en un estadio IIB de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) del 2002. Desde entonces el paciente fue revisado cada 4-6 meses, repitiéndose el estudio de extensión al menos 1-2 veces al año. En los 2 años siguientes se extirparon tres metástasis locorregionales de melanoma en el cuero cabelludo, interpretadas como la manifestación de un fenómeno de satelitosis. Debido a la elevada edad del paciente se desestimó el tratamiento adyuvante con dosis elevadas de interferón alfa-2b (IFN-2b). En junio de 2002, con 82 años de edad, consultó por una lesión sobreelevada a nivel parietal derecho de 4,5 × 3 cm de diámetro. Su estudio histológico mostró una metástasis de melanoma. El estudio de extensión (hemograma, bioquímica con LDH y placa de tórax) fue de nuevo negativo. Dado que el paciente descartó el tratamiento quirúrgico o sistémico se optó por radioterapia local, realizándose previamente una tomografía computarizada craneal con ventana ósea en la que no se apreció afectación ósea. Se utilizó una técnica de hipofraccionamiento durante 5 días sobre la lesión y en un margen de 2 cm alrededor de la misma alcanzándose una dosis total de 2.000 cGy. Como energía se utilizaron electrones de 10 Mev (megaelec-trón-voltios) producidos por un acelerador lineal multiláminas. La respuesta fue mínima, se observó además, en las semanas posteriores, la aparición de nuevos nódulos tumorales tanto dentro como fuera del campo irradiado (fig. 1A). Dos biopsias de estas lesiones mostraron también metástasis de melanoma.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n02-13072218fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1.—A) Nódulos tumorales metastásicos múltiples en el cuero cabelludo. B) Respuesta clínica favorable con desaparición de los nódulos tras el tratamiento tópico con imiquimod.</p><p class="elsevierStylePara">Tras informar al paciente de las distintas opciones terapéuticas y tras rechazar éste nuevamente cualquier tipo de tratamiento quirúrgico o sistémico, se optó por iniciar tratamiento intralesional con IFN-2b (3 MU, 3 veces por semana) en la lesión de mayor ta-maño previamente irradiada, y aplicar imiquimod al 5 % en crema en el resto de las lesiones con un margen de 1 cm de piel circundante, una vez al día, descansando los fines de semana. Tras un mes de tratamiento se apreció la aparición de una zona erosiva y costrosa en la superficie de la lesión tratada con IFN-2b, con mínima reducción de su volumen. Sin embargo, la mayoría de los nódulos tratados con imiquimod se habían aplanado y eran clínicamente inaparentes. Esta respuesta se acompañó de una moderada irritación local con eritema, bien tolerada por el paciente. Se suspendió el IFN-2b y se prosiguió sólo con imiquimod tópico en todas las lesiones. Dos meses después habían desaparecido todas ellas, incluida la de mayor tamaño, previamente irradiada y tratada inicialmente con IFN-2b (fig. 1B). Se suspendió el tratamiento con imiquimod, con lo que se apreció una lenta reepitelización de la zona. Dos meses después, apareció un nuevo nódulo tumoral en el cuero cabelludo, en una zona diferente a la ocupada previamente por la lesión de mayor tamaño (fig. 2A), que fue tratado también con imiquimod tópico y, tras sólo un mes de tratamiento, desapareció por completo (fig. 2B). En ese momento, el estudio de extensión (hemograma, bioquímica con LDH y placa de tórax) fue negativo. No se realizó biopsia tras la resolución clínica debido a la negativa del paciente. Durante un año el paciente se mantuvo sin recurrencia clínica hasta la aparición de una adenopatía cervical derecha. La lesión fue extirpada y analizada con resultado histológico de metástasis linfática de melanoma. Por deseo expreso del paciente no se realizó linfadenectomía cervical. En los 10 meses siguientes ha vuelto a presentar nuevas metástasis cutáneas tratadas mediante láser de dióxido de carbono sin evidencia clínica de recidiva ganglionar.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n02-13072218fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2.—A) Aspecto clínico de una nueva lesión nodular de varias semanas de evolución (flecha). B) Desaparición clínica completa tras un mes de tratamiento con imiquimod.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">El imiquimod es un fármaco de uso tópico perteneciente a la familia de las imidazoquinolinas, con propiedades inmunomoduladoras de las que se derivan efectos antivirales y antitumorales<span class="elsevierStyleSup">8</span> . Las células del sistema inmunitario poseen una serie de receptores denominados <span class="elsevierStyleItalic"> toll-like receptors</span> (TLR) que están implicados en la respuesta inmunitaria innata y la defensa frente a muchos agentes microbianos<span class="elsevierStyleSup">9</span> . El efecto inmunomodulador del imiquimod parece estar mediado por su unión al receptor TLR-7. Su aplicación tópica induce la expresión de varias citocinas con potencial efecto antitumoral, como el IFN-, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y la interleucina 12<span class="elsevierStyleSup">8,9</span> . Recientemente, se ha descrito también la capacidad del imiquimod de inducir directamente apoptosis en algunas líneas celulares tumorales<span class="elsevierStyleSup">10</span> .</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad está bien establecida la utilidad del imiquimod en el tratamiento de las queratosis actínicas<span class="elsevierStyleSup">11</span> , la enfermedad de Bowen<span class="elsevierStyleSup">12</span> y en algunos sub-tipos de carcinoma basocelular<span class="elsevierStyleSup">13</span> . También se ha descrito una respuesta favorable en el lentigo maligno<span class="elsevierStyleSup">14</span> .</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente, se han publicado algunos trabajos en los que se ha utilizado el imiquimod como tratamiento de las metástasis cutáneas de melanoma<span class="elsevierStyleSup">2-7</span> (tabla 1). En estos casos, si bien las pautas empleadas son variables, los autores consiguen la resolución clínica e histológica de la mayoría de las metástasis, con buena tolerancia. El único efecto secundario observado fue la irritación local, y a excepción de una paciente<span class="elsevierStyleSup">4</span> que además padeció síntomas seudogripales leves, el tratamiento no se acompañó de toxicidad sistémica.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el mecanismo de acción del imiquimod frente a las metástasis cutáneas de melanoma no está bien definido, es probable que tenga relación con su efecto inmunoestimulante<span class="elsevierStyleSup">8,9</span> , si bien no puede descartarse también un efecto proapoptótico<span class="elsevierStyleSup">10</span> o antiangiogénico<span class="elsevierStyleSup">15</span> . Hasta ahora los trabajos se han centrado sobre todo en estudiar el papel de las citocinas en la respuesta inmunológica producida por el imiquimod. Sin embargo, un artículo reciente ha investigado la expresión de las moléculas implicadas en las metástasis y en la angiogénesis en una mujer con metástasis cutáneas de melanoma tratadas con imiquimod tópico. Los resultados de este trabajo han demostrado que el imiquimod es capaz de modificar la expresión de las metaloproteinasas de la matriz, promover la expresión de sus inhibidores y aumentar la expresión del gen de la trombospondina 1, implicado en la inhibición de la angiogénesis. Estos hallazgos sugieren que el imiquimod podría inhibir la invasión metastásica y la angiogénesis al crear un microambiente local desfavorable para la expansión tumoral<span class="elsevierStyleSup">7</span> .</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro paciente es interesante señalar que la respuesta de la lesión de mayor tamaño al IFN intralesional durante un mes fue escasa, mientras que acabó desapareciendo por completo tras 2 meses adicionales con imiquimod. A su vez, la respuesta al tratamiento con imiquimod de los nódulos tumorales más pequeños fue en todos los casos muy rápida y completa. Esto sugiere que en este caso podrían haber desempeñado un papel esencial en la respuesta observada otras citocinas inducidas por el imiquimod, diferentes al IFN-.</p><p class="elsevierStylePara">El imiquimod tópico no sólo ha demostrado ser un potente inductor local de reacciones inmunológicas mediadas por células, sino que también se ha llegado a pensar que podría proteger frente a las metástasis linfáticas regionales. Esta hipótesis se basa en los hallazgos de la activación de las células de Langerhans epidérmicas en el área de la aplicación del imiquimod, junto con una importante migración de estas células a los ganglios linfáticos regionales<span class="elsevierStyleSup">16</span> . De esta forma, las células de Langerhans activadas podrían inducir una respuesta inmunitaria antitumoral eficiente al presentar antígenos tumorales a los linfocitos T efectores. Sin embargo, algunos autores como Ugurel et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> piensan que aunque el imiquimod puede ser útil en el tratamiento de las metástasis cutáneas de melanoma es incapaz de impedir la progresión de la enfermedad, especialmente a los ganglios linfáticos regionales. Estos autores presentan un paciente con múltiples metástasis cutáneas de melanoma en el brazo derecho que fue tratado con imiquimod tópico con resolución de éstas; sin embargo, desarrolló una diseminación metastásica en los ganglios linfáticos regionales a pesar de mantenerse en tratamiento con imiquimod. En nuestro caso la metástasis ganglionar de melanoma se produce un año después del tratamiento con imiquimod. Aunque no se puede descartar que el imiquimod haya podido retrasar la diseminación ganglionar, sí se puede afirmar que la protección, en caso de producirse, no parece ser duradera. Los hallazgos de Vereecken et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> sugieren que el radio de acción del imiquimod se limita al área de aplicación. En este caso los autores describen una mujer con dos metástasis cutáneas de melanoma en la pierna izquierda. A pesar de tratar con imiquimod la metástasis de mayor tamaño, la pequeña, que se localizaba cerca de la anterior, no mostró resolución clínica ni histológica. También hay que destacar que a pesar de la importancia teórica que puede suponer que la cadena ganglionar regional se encuentre indemne para que se produzca la respuesta inmunitaria y de esta forma la respuesta clínica, hay casos en los que la aplicación del imiquimod ha sido posterior a la linfadenectomía y, sin embargo, se ha conseguido la resolución de las metástasis cutáneas de melanoma <span class="elsevierStyleSup">4,5</span> .</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n02-13072218tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TABLA 1.</span> TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS CUTÁNEAS DE MELANOMA CON IMIQUIMOD TÓPICO</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda, se precisan estudios adicionales para conocer mejor cuáles son los mecanismos de acción que explican el efecto antitumoral del imiquimod en el melanoma. Además, la actividad por vía tópica del imiquimod en las metástasis de melanoma apoya el interés de investigar la utilidad frente a las metástasis extracutáneas del resiquimod, una imidazoquinolina que se administra por vía oral y que actúa a través de los receptores TLR-7, como el imiquimod, y TLR-8<span class="elsevierStyleSup">8,9</span> . La información que se derive de futuras investigaciones ayudará a definir mejor el papel del imiquimod en el manejo de casos seleccionados de pacientes con algunos subtipos de melanoma primario cutáneo y con metástasis cutáneas de melanoma donde otras modalidades terapéuticas resulten inviables o sean rechazadas por el paciente. Teniendo en cuenta que los efectos secundarios suelen ser leves y que además ofrece la ventaja de ser un tratamiento tópico, seguro y fácil de realizar, es posible que en el futuro se considere parte del arsenal terapéutico disponible para el manejo de las metástasis cutáneas de melanoma.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:</span></p><p class="elsevierStylePara">Mercedes Sigüenza. Valle de Bergantiños, 23, B-B. 28039 Madrid. España. mmss@wanadoo.es</p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 16 de octubre de 2003. 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El imiquimod es un inmunomodulador de uso tópico con actividad antiviral y antineoplásica. El presente caso, junto con otros recientemente publicados, apoya la utilidad de este tratamiento en casos seleccionados de metástasis cutáneas de melanoma, al menos con un fin paliativo." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "The treatment of skin metastases of melanoma can be difficult in many cases because of the patients¿ age, as well as the number, size and location of the lesions. We present the case of an 82-year-old male with melanoma skin metastases on the scalp, which responded satisfactorily to treatment with 5 % imiquimod cream. Imiquimod is a topical immunomodulator with antiviral and antineoplastic action. 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| 2024 Septiembre | 148 | 12 | 160 |
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| 2017 Mayo | 70 | 3 | 73 |
| 2017 Abril | 40 | 7 | 47 |
| 2017 Marzo | 59 | 9 | 68 |
| 2017 Febrero | 157 | 4 | 161 |
| 2017 Enero | 51 | 9 | 60 |
| 2016 Diciembre | 83 | 8 | 91 |
| 2016 Noviembre | 107 | 13 | 120 |
| 2016 Octubre | 126 | 17 | 143 |
| 2016 Septiembre | 171 | 7 | 178 |
| 2016 Agosto | 89 | 9 | 98 |
| 2016 Julio | 51 | 4 | 55 |
| 2016 Junio | 4 | 0 | 4 |
| 2016 Mayo | 5 | 0 | 5 |
| 2016 Abril | 5 | 0 | 5 |
| 2016 Marzo | 9 | 0 | 9 |
| 2016 Febrero | 11 | 0 | 11 |
| 2016 Enero | 13 | 16 | 29 |
| 2015 Diciembre | 13 | 21 | 34 |
| 2015 Noviembre | 18 | 0 | 18 |
| 2015 Octubre | 18 | 13 | 31 |
| 2015 Septiembre | 14 | 12 | 26 |
| 2015 Agosto | 15 | 10 | 25 |
| 2015 Julio | 56 | 9 | 65 |
| 2015 Junio | 55 | 12 | 67 |
| 2015 Mayo | 75 | 16 | 91 |
| 2015 Abril | 67 | 12 | 79 |
| 2015 Marzo | 47 | 7 | 54 |
| 2015 Febrero | 42 | 7 | 49 |
| 2015 Enero | 40 | 7 | 47 |
| 2014 Diciembre | 54 | 8 | 62 |
| 2014 Noviembre | 69 | 8 | 77 |
| 2014 Octubre | 79 | 14 | 93 |
| 2014 Septiembre | 62 | 17 | 79 |
| 2014 Agosto | 75 | 22 | 97 |
| 2014 Julio | 89 | 24 | 113 |
| 2014 Junio | 68 | 11 | 79 |
| 2014 Mayo | 77 | 21 | 98 |
| 2014 Abril | 69 | 10 | 79 |
| 2014 Marzo | 59 | 15 | 74 |
| 2014 Febrero | 48 | 20 | 68 |
| 2014 Enero | 43 | 13 | 56 |
| 2013 Diciembre | 66 | 17 | 83 |
| 2013 Noviembre | 55 | 20 | 75 |
| 2013 Octubre | 62 | 33 | 95 |
| 2013 Septiembre | 49 | 32 | 81 |
| 2013 Agosto | 54 | 42 | 96 |
| 2013 Julio | 71 | 73 | 144 |
| 2013 Junio | 51 | 77 | 128 |
| 2013 Mayo | 59 | 44 | 103 |
| 2013 Abril | 42 | 46 | 88 |
| 2013 Marzo | 47 | 26 | 73 |
| 2013 Febrero | 56 | 9 | 65 |
| 2013 Enero | 72 | 5 | 77 |
| 2012 Diciembre | 40 | 6 | 46 |
| 2012 Noviembre | 33 | 10 | 43 |
| 2012 Octubre | 24 | 2 | 26 |
| 2012 Septiembre | 8 | 1 | 9 |
| 2012 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2011 Mayo | 6 | 0 | 6 |
| 2011 Abril | 12 | 0 | 12 |
| 2011 Marzo | 14 | 0 | 14 |
| 2011 Febrero | 22 | 0 | 22 |
| 2011 Enero | 9 | 0 | 9 |
| 2010 Diciembre | 4 | 0 | 4 |
| 2010 Noviembre | 37 | 0 | 37 |
| 2010 Octubre | 22 | 0 | 22 |
| 2010 Septiembre | 8 | 0 | 8 |
| 2010 Agosto | 13 | 0 | 13 |
| 2010 Julio | 8 | 0 | 8 |
| 2010 Junio | 8 | 0 | 8 |
| 2010 Mayo | 17 | 0 | 17 |
| 2010 Abril | 25 | 0 | 25 |
| 2010 Marzo | 10 | 0 | 10 |
| 2010 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2010 Enero | 10 | 0 | 10 |
| 2009 Diciembre | 30 | 0 | 30 |
| 2009 Noviembre | 9 | 0 | 9 |
| 2009 Octubre | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Septiembre | 24 | 0 | 24 |
| 2009 Agosto | 17 | 0 | 17 |
| 2009 Julio | 18 | 0 | 18 |
| 2009 Junio | 12 | 0 | 12 |
| 2009 Mayo | 5 | 0 | 5 |
| 2009 Abril | 5 | 0 | 5 |
| 2009 Marzo | 12 | 0 | 12 |
| 2009 Febrero | 6 | 0 | 6 |
| 2009 Enero | 6 | 0 | 6 |
| 2008 Diciembre | 7 | 0 | 7 |
| 2008 Noviembre | 9 | 0 | 9 |
| 2008 Octubre | 23 | 0 | 23 |
| 2008 Septiembre | 21 | 0 | 21 |
| 2008 Agosto | 21 | 0 | 21 |
| 2008 Julio | 16 | 0 | 16 |
| 2008 Junio | 17 | 0 | 17 |
| 2008 Mayo | 21 | 0 | 21 |
| 2008 Abril | 5 | 0 | 5 |
| 2008 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2008 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2008 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2007 Octubre | 7 | 0 | 7 |
| 2007 Septiembre | 6 | 0 | 6 |
| 2007 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2007 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2007 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2007 Febrero | 1 | 0 | 1 |
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