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La paciente no presentaba fiebre ni s&#237;ntomas sist&#233;micos asociados y la exploraci&#243;n por aparatos no mostr&#243; hallazgos significativos&#46; Refer&#237;a que estaba en tratamiento con un anticonceptivo &#40;estradiol-norgestrel&#41; desde hac&#237;a 1 a&#241;o&#44; que le hab&#237;an administrado para regular sus ciclos menstruales&#44; y con tetrazepam&#44; coincidiendo con el inicio de la erupci&#243;n&#44; que le fue administrado por una contractura cervical&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058579fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Lesiones anulares eritematoedematosas con tendencia a confluir localizadas en el escote&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se tom&#243; una biopsia cut&#225;nea&#44; se solicit&#243; una anal&#237;tica general con estudio de autoinmunidad&#44; se retir&#243; toda la medicaci&#243;n y se instaur&#243; tratamiento con 30 mg&#47;d&#237;a de prednisona&#44; con mejor&#237;a progresiva de la sintomatolog&#237;a&#46; La biopsia cut&#225;nea mostr&#243; una epidermis con &#225;reas atr&#243;ficas y un componente inflamatorio mononuclear linfocitario de interfase con presencia de queratinocitos apopt&#243;sicos &#40;cuerpos coloides&#41; en el estrato basal y&#44; en forma ocasional&#44; en estratos m&#225;s altos &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Se apreciaron infiltrados similares a nivel perivascular y perianexial&#44; predominantemente en dermis superficial &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Exist&#237;a fibrosis de algunas papilas d&#233;rmicas y presencia de mucina en la dermis reticular&#46; El estudio de inmunofluorescencia directa no detect&#243; dep&#243;sitos de inmunoglobulinas ni complemento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058579fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--A mayor aumento se aprecia una dermatitis de interfase con queratinocitos apopt&#243;sicos dispersos&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x400&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058579fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--A bajo aumento se aprecian infiltrados inflamatorios d&#233;rmicos superficiales perivasculares y perianexiales&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x63&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">El hemograma tan s&#243;lo evidenci&#243; una leucopenia &#40;4&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#44; a expensas de los linfocitos &#40;1&#46;400&#47;&#956;l&#41;&#44; y trombopenia &#40;139&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#46; En la bioqu&#237;mica sangu&#237;nea hab&#237;a un aumento de transaminasas &#40;GOT&#44; 81 mU&#47;ml&#59; GPT&#44; 55 mU&#47;ml&#41; y GGT &#40;695 mU&#47;ml&#41;&#46; La coagulaci&#243;n y los valores de complemento fueron normales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al estudio de autoinmunidad&#44; los anticuerpos antinucleares &#40;ANA&#41; fueron positivos a t&#237;tulos bajos &#40;15 U&#41;&#44; con anticuerpos anti-Ro y antihistonas positivos&#46; Los anticuerpos anti-ADN-ds&#44; anti-ADN-ss&#44; anti-Sm y anti-La resultaron negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al cabo de un mes&#44; la erupci&#243;n se encontraba en fase de resoluci&#243;n&#44; apreci&#225;ndose tan s&#243;lo una fina descamaci&#243;n superficial&#46; Tras mes y medio&#44; los par&#225;metros de laboratorio se hab&#237;an normalizado por completo&#44; incluidas las transaminasas&#44; sin que se determinara ninguna hepatopat&#237;a que justificara el aumento previo de &#233;stas&#46; La nueva determinaci&#243;n de marcadores de autoinmunidad mostr&#243; unos ANA a&#250;n elevados a t&#237;tulos de 12 U&#44; al igual que los anti-Ro&#44; mientras que los antihistona se hab&#237;an negativizado&#46; El resto de autoanticuerpos no se modificaron en relaci&#243;n al control previo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de una erupci&#243;n cut&#225;nea cl&#237;nica e histol&#243;gicamente indicativa de un lupus eritematoso cut&#225;neo subagudo en una paciente sin antecedente de conectivopat&#237;a&#44; la exposici&#243;n previa a medicamentos&#44; la elevaci&#243;n de ANA&#44; antihistona y anti-Ro&#44; y la r&#225;pida mejor&#237;a cl&#237;nica con disminuci&#243;n progresiva de los ANA y los marcadores serol&#243;gicos tras la supresi&#243;n de los f&#225;rmacos&#44; permitieron el diagn&#243;stico de LECS inducido por f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro del concepto de lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos se han descrito dos situaciones aparentemente diferentes<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por un lado&#44; el lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos &#40;del ingl&#233;s drug-induced lupus erythematosus&#41; o s&#237;ndrome similar al lupus  &#40;lupus-like&#41;&#44; en el que predomina la sintomatolog&#237;a musculoarticular asociada a pleuropericarditis y s&#237;ntomas constitucionales como fiebre&#44; fatiga y anorexia&#44; se identifican anticuerpos antihistona en sangre perif&#233;rica&#44; y los anticuerpos anti-ADN&#44; anti-Sm&#44; anti-Ro y anti-La son negativos&#46; En este contexto las lesiones cut&#225;neas son infrecuentes y se han descrito como inespec&#237;ficas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito el llamado LECS inducido por f&#225;rmacos&#44; en el que los pacientes desarrollan un cuadro con una cl&#237;nica&#44; microscopia y cambios inmunol&#243;gicos &#40;presencia de anticuerpos anti-Ro&#41; indistinguible del LECS idiop&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>&#46; Los f&#225;rmacos que con m&#225;s frecuencia se han asociado a una u otra situaci&#243;n son tambi&#233;n distintos&#46; En el s&#237;ndrome semejante a lupus&#44; la procainamida y la hidralacina son los relacionados con mayor consistencia<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; mientras que en el LECS inducido predominan los antihipertensivos&#44; especialmente tiazidas&#44; antagonistas del calcio e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina &#40;IECA&#41; y los antif&#250;ngicos sist&#233;micos&#44; fundamentalmente griseofulvina y terbinafina<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se han descrito algunos casos de LECS inducido por terbinafina en los que se identificaron en sangre perif&#233;rica&#44; adem&#225;s de anticuerpos anti-Ro&#44; anticuerpos antihistona&#44; los cuales desaparecieron tras suspender el f&#225;rmaco&#44; a diferencia de los anticuerpos anti-Ro&#44; que se mantuvieron<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; En el presente caso se ha observado algo similar&#46; Este hecho permitir&#237;a plantear la posibilidad de que&#44; al igual que ocurre en el cl&#225;sico lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos&#44; la erupci&#243;n cut&#225;nea en el LECS inducido puede hallarse ligada tambi&#233;n a la presencia de los anticuerpos antihistona&#44; en lugar de mantener la idea de que el perfil de anticuerpos desencadenado en ambas situaciones es distinto&#46; A pesar de ello&#44; el hecho de que en la mayor&#237;a de casos descritos de LECS inducidos por f&#225;rmacos los anticuerpos antihistona sean negativos y los anti-Ro sean siempre positivos ir&#237;a en contra de esta hip&#243;tesis&#46; En cualquier caso&#44; podr&#237;an existir formas solapadas de ambas entidades o considerar estas dos variantes aparentemente diferentes&#44; como dos polos dentro de la misma enfermedad&#46; En el caso descrito se detecta&#44; adem&#225;s de la erupci&#243;n en la piel&#44; una alteraci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; en principio atribuible al f&#225;rmaco&#44; y que con cierta frecuencia se observa en el contexto de un s&#237;ndrome similar al lupus inducido por f&#225;rmacos y menos en la situaci&#243;n de un LECS inducido<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Este dato tambi&#233;n apoyar&#237;a la idea de que ambos patrones de lupus eritematoso inducido no sean tan distintos como en apariencia se ha descrito&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a los f&#225;rmacos que tomaba la paciente&#44; el tetrazepam es una benzodiazepina utilizada com&#250;nmente como relajante muscular&#44; que se ha relacionado con diversas manifestaciones cut&#225;neas&#44; fundamentalmente con la aparici&#243;n de exantemas maculopapulosos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; eritema multiforme<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; s&#237;ndrome de Stevens-Johnson<span class="elsevierStyleSup">9</span> y erupciones fotocondicionadas<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#44; sin que haya constancia hasta la fecha de lupus inducido&#46; El corto per&#237;odo de latencia ir&#237;a en contra de su relaci&#243;n con el desarrollo del cuadro&#44; aunque la coincidencia del proceso con la introducci&#243;n del f&#225;rmaco hace sospechar que haya podido actuar como inductor de &#233;ste&#46; Existen descripciones en la literatura especializada de exantemas inducidos por tetrazepam en los que la relaci&#243;n causal pudo ponerse de manifiesto mediante pruebas epicut&#225;neas en las que se parch&#243; la benzodiazepina&#44; aunque la paciente se neg&#243; a que &#233;stas se le practicaran<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Por el contrario&#44; los anticonceptivos orales son uno de los medicamentos que se han relacionado de forma m&#225;s consistente con el desarrollo de s&#237;ndrome similar al lupus aunque no se han asociado hasta la fecha con LECS inducido&#46;</p>"
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Lupus eritematoso cutáneo subagudo inducido por fármacos
Drug induced subacute cutaneous lupus erythematosus
José Mª Martína, Dolores Ramóna, Carlos Monteagudob, Beatriz Llombarta, Andrés Castellób, Inmaculada Molinaa, Laura Garcíaa, Esperanza Jordáa
a Servicio de Dermatología. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.
b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.
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Presentamos un caso de LECS probablemente inducido por tetrazepam&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCION DEL CASO</p><p class="elsevierStylePara">Una mujer de 46 a&#241;os de edad&#44; con antecedentes de infecci&#243;n pasada por el virus de la hepatitis B &#40;VHB&#41;&#44; dislipemia y trastornos menstruales&#44; consult&#243; por una erupci&#243;n discretamente pruriginosa de 2 semanas de evoluci&#243;n que se inici&#243; en el cuello y en la parte alta de la espalda&#44; para extenderse con posterioridad al escote y a la cara&#46; Se trataba de lesiones con morfolog&#237;a redondeada&#44; de tama&#241;os variables&#44; eritematoedematosas&#44; con tendencia a confluir formando placas&#46; Los elementos individuales ten&#237;an una porci&#243;n perif&#233;rica eritematosa mientras que la central ten&#237;a un tinte pardusco-gris&#225;ceo &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; No exist&#237;a afectaci&#243;n de las extremidades inferiores ni de la porci&#243;n distal de las superiores&#46; La paciente no presentaba fiebre ni s&#237;ntomas sist&#233;micos asociados y la exploraci&#243;n por aparatos no mostr&#243; hallazgos significativos&#46; Refer&#237;a que estaba en tratamiento con un anticonceptivo &#40;estradiol-norgestrel&#41; desde hac&#237;a 1 a&#241;o&#44; que le hab&#237;an administrado para regular sus ciclos menstruales&#44; y con tetrazepam&#44; coincidiendo con el inicio de la erupci&#243;n&#44; que le fue administrado por una contractura cervical&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058579fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Lesiones anulares eritematoedematosas con tendencia a confluir localizadas en el escote&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se tom&#243; una biopsia cut&#225;nea&#44; se solicit&#243; una anal&#237;tica general con estudio de autoinmunidad&#44; se retir&#243; toda la medicaci&#243;n y se instaur&#243; tratamiento con 30 mg&#47;d&#237;a de prednisona&#44; con mejor&#237;a progresiva de la sintomatolog&#237;a&#46; La biopsia cut&#225;nea mostr&#243; una epidermis con &#225;reas atr&#243;ficas y un componente inflamatorio mononuclear linfocitario de interfase con presencia de queratinocitos apopt&#243;sicos &#40;cuerpos coloides&#41; en el estrato basal y&#44; en forma ocasional&#44; en estratos m&#225;s altos &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Se apreciaron infiltrados similares a nivel perivascular y perianexial&#44; predominantemente en dermis superficial &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Exist&#237;a fibrosis de algunas papilas d&#233;rmicas y presencia de mucina en la dermis reticular&#46; El estudio de inmunofluorescencia directa no detect&#243; dep&#243;sitos de inmunoglobulinas ni complemento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058579fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--A mayor aumento se aprecia una dermatitis de interfase con queratinocitos apopt&#243;sicos dispersos&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x400&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058579fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--A bajo aumento se aprecian infiltrados inflamatorios d&#233;rmicos superficiales perivasculares y perianexiales&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x63&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">El hemograma tan s&#243;lo evidenci&#243; una leucopenia &#40;4&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#44; a expensas de los linfocitos &#40;1&#46;400&#47;&#956;l&#41;&#44; y trombopenia &#40;139&#46;000&#47;&#956;l&#41;&#46; En la bioqu&#237;mica sangu&#237;nea hab&#237;a un aumento de transaminasas &#40;GOT&#44; 81 mU&#47;ml&#59; GPT&#44; 55 mU&#47;ml&#41; y GGT &#40;695 mU&#47;ml&#41;&#46; La coagulaci&#243;n y los valores de complemento fueron normales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al estudio de autoinmunidad&#44; los anticuerpos antinucleares &#40;ANA&#41; fueron positivos a t&#237;tulos bajos &#40;15 U&#41;&#44; con anticuerpos anti-Ro y antihistonas positivos&#46; Los anticuerpos anti-ADN-ds&#44; anti-ADN-ss&#44; anti-Sm y anti-La resultaron negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al cabo de un mes&#44; la erupci&#243;n se encontraba en fase de resoluci&#243;n&#44; apreci&#225;ndose tan s&#243;lo una fina descamaci&#243;n superficial&#46; Tras mes y medio&#44; los par&#225;metros de laboratorio se hab&#237;an normalizado por completo&#44; incluidas las transaminasas&#44; sin que se determinara ninguna hepatopat&#237;a que justificara el aumento previo de &#233;stas&#46; La nueva determinaci&#243;n de marcadores de autoinmunidad mostr&#243; unos ANA a&#250;n elevados a t&#237;tulos de 12 U&#44; al igual que los anti-Ro&#44; mientras que los antihistona se hab&#237;an negativizado&#46; El resto de autoanticuerpos no se modificaron en relaci&#243;n al control previo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de una erupci&#243;n cut&#225;nea cl&#237;nica e histol&#243;gicamente indicativa de un lupus eritematoso cut&#225;neo subagudo en una paciente sin antecedente de conectivopat&#237;a&#44; la exposici&#243;n previa a medicamentos&#44; la elevaci&#243;n de ANA&#44; antihistona y anti-Ro&#44; y la r&#225;pida mejor&#237;a cl&#237;nica con disminuci&#243;n progresiva de los ANA y los marcadores serol&#243;gicos tras la supresi&#243;n de los f&#225;rmacos&#44; permitieron el diagn&#243;stico de LECS inducido por f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro del concepto de lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos se han descrito dos situaciones aparentemente diferentes<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por un lado&#44; el lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos &#40;del ingl&#233;s drug-induced lupus erythematosus&#41; o s&#237;ndrome similar al lupus  &#40;lupus-like&#41;&#44; en el que predomina la sintomatolog&#237;a musculoarticular asociada a pleuropericarditis y s&#237;ntomas constitucionales como fiebre&#44; fatiga y anorexia&#44; se identifican anticuerpos antihistona en sangre perif&#233;rica&#44; y los anticuerpos anti-ADN&#44; anti-Sm&#44; anti-Ro y anti-La son negativos&#46; En este contexto las lesiones cut&#225;neas son infrecuentes y se han descrito como inespec&#237;ficas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito el llamado LECS inducido por f&#225;rmacos&#44; en el que los pacientes desarrollan un cuadro con una cl&#237;nica&#44; microscopia y cambios inmunol&#243;gicos &#40;presencia de anticuerpos anti-Ro&#41; indistinguible del LECS idiop&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>&#46; Los f&#225;rmacos que con m&#225;s frecuencia se han asociado a una u otra situaci&#243;n son tambi&#233;n distintos&#46; En el s&#237;ndrome semejante a lupus&#44; la procainamida y la hidralacina son los relacionados con mayor consistencia<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; mientras que en el LECS inducido predominan los antihipertensivos&#44; especialmente tiazidas&#44; antagonistas del calcio e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina &#40;IECA&#41; y los antif&#250;ngicos sist&#233;micos&#44; fundamentalmente griseofulvina y terbinafina<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se han descrito algunos casos de LECS inducido por terbinafina en los que se identificaron en sangre perif&#233;rica&#44; adem&#225;s de anticuerpos anti-Ro&#44; anticuerpos antihistona&#44; los cuales desaparecieron tras suspender el f&#225;rmaco&#44; a diferencia de los anticuerpos anti-Ro&#44; que se mantuvieron<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; En el presente caso se ha observado algo similar&#46; Este hecho permitir&#237;a plantear la posibilidad de que&#44; al igual que ocurre en el cl&#225;sico lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos&#44; la erupci&#243;n cut&#225;nea en el LECS inducido puede hallarse ligada tambi&#233;n a la presencia de los anticuerpos antihistona&#44; en lugar de mantener la idea de que el perfil de anticuerpos desencadenado en ambas situaciones es distinto&#46; A pesar de ello&#44; el hecho de que en la mayor&#237;a de casos descritos de LECS inducidos por f&#225;rmacos los anticuerpos antihistona sean negativos y los anti-Ro sean siempre positivos ir&#237;a en contra de esta hip&#243;tesis&#46; En cualquier caso&#44; podr&#237;an existir formas solapadas de ambas entidades o considerar estas dos variantes aparentemente diferentes&#44; como dos polos dentro de la misma enfermedad&#46; En el caso descrito se detecta&#44; adem&#225;s de la erupci&#243;n en la piel&#44; una alteraci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; en principio atribuible al f&#225;rmaco&#44; y que con cierta frecuencia se observa en el contexto de un s&#237;ndrome similar al lupus inducido por f&#225;rmacos y menos en la situaci&#243;n de un LECS inducido<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Este dato tambi&#233;n apoyar&#237;a la idea de que ambos patrones de lupus eritematoso inducido no sean tan distintos como en apariencia se ha descrito&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a los f&#225;rmacos que tomaba la paciente&#44; el tetrazepam es una benzodiazepina utilizada com&#250;nmente como relajante muscular&#44; que se ha relacionado con diversas manifestaciones cut&#225;neas&#44; fundamentalmente con la aparici&#243;n de exantemas maculopapulosos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; eritema multiforme<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; s&#237;ndrome de Stevens-Johnson<span class="elsevierStyleSup">9</span> y erupciones fotocondicionadas<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#44; sin que haya constancia hasta la fecha de lupus inducido&#46; El corto per&#237;odo de latencia ir&#237;a en contra de su relaci&#243;n con el desarrollo del cuadro&#44; aunque la coincidencia del proceso con la introducci&#243;n del f&#225;rmaco hace sospechar que haya podido actuar como inductor de &#233;ste&#46; Existen descripciones en la literatura especializada de exantemas inducidos por tetrazepam en los que la relaci&#243;n causal pudo ponerse de manifiesto mediante pruebas epicut&#225;neas en las que se parch&#243; la benzodiazepina&#44; aunque la paciente se neg&#243; a que &#233;stas se le practicaran<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Por el contrario&#44; los anticonceptivos orales son uno de los medicamentos que se han relacionado de forma m&#225;s consistente con el desarrollo de s&#237;ndrome similar al lupus aunque no se han asociado hasta la fecha con LECS inducido&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2021 Septiembre 42 64 106
2021 Agosto 47 37 84
2021 Julio 58 43 101
2021 Junio 65 42 107
2021 Mayo 51 39 90
2021 Abril 164 88 252
2021 Marzo 93 36 129
2021 Febrero 103 21 124
2021 Enero 92 35 127
2020 Diciembre 63 22 85
2020 Noviembre 75 30 105
2020 Octubre 54 23 77
2020 Septiembre 82 19 101
2020 Agosto 75 27 102
2020 Julio 62 16 78
2020 Junio 72 25 97
2020 Mayo 71 36 107
2020 Abril 50 24 74
2020 Marzo 72 24 96
2020 Febrero 0 6 6
2020 Enero 0 6 6
2019 Diciembre 0 3 3
2019 Noviembre 0 3 3
2019 Octubre 0 4 4
2019 Septiembre 1 4 5
2019 Agosto 3 6 9
2019 Julio 6 6 12
2019 Junio 0 29 29
2019 Mayo 3 144 147
2019 Abril 9 102 111
2019 Marzo 12 47 59
2019 Febrero 4 40 44
2019 Enero 5 38 43
2018 Diciembre 21 13 34
2018 Noviembre 8 5 13
2018 Octubre 7 5 12
2018 Septiembre 1 55 56
2018 Agosto 0 133 133
2018 Julio 1 90 91
2018 Junio 0 80 80
2018 Mayo 173 33 206
2018 Abril 219 24 243
2018 Marzo 236 7 243
2018 Febrero 143 24 167
2018 Enero 147 38 185
2017 Diciembre 117 37 154
2017 Noviembre 168 70 238
2017 Octubre 267 51 318
2017 Septiembre 116 38 154
2017 Agosto 160 49 209
2017 Julio 110 30 140
2017 Junio 78 34 112
2017 Mayo 140 45 185
2017 Abril 103 47 150
2017 Marzo 167 65 232
2017 Febrero 386 53 439
2017 Enero 171 27 198
2016 Diciembre 140 35 175
2016 Noviembre 204 75 279
2016 Octubre 181 55 236
2016 Septiembre 209 32 241
2016 Agosto 131 18 149
2016 Julio 82 12 94
2016 Junio 10 13 23
2016 Mayo 5 8 13
2016 Abril 3 2 5
2016 Marzo 8 18 26
2016 Febrero 9 28 37
2016 Enero 10 30 40
2015 Diciembre 7 14 21
2015 Noviembre 14 20 34
2015 Octubre 17 19 36
2015 Septiembre 9 14 23
2015 Agosto 17 9 26
2015 Julio 120 2 122
2015 Junio 113 5 118
2015 Mayo 156 11 167
2015 Abril 107 18 125
2015 Marzo 100 4 104
2015 Febrero 103 4 107
2015 Enero 109 8 117
2014 Diciembre 98 7 105
2014 Noviembre 141 5 146
2014 Octubre 146 12 158
2014 Septiembre 134 16 150
2014 Agosto 173 17 190
2014 Julio 165 16 181
2014 Junio 148 13 161
2014 Mayo 183 21 204
2014 Abril 118 18 136
2014 Marzo 125 75 200
2014 Febrero 112 74 186
2014 Enero 83 59 142
2013 Diciembre 91 40 131
2013 Noviembre 83 70 153
2013 Octubre 100 68 168
2013 Septiembre 74 58 132
2013 Agosto 73 130 203
2013 Julio 68 200 268
2013 Junio 73 217 290
2013 Mayo 87 315 402
2013 Abril 66 234 300
2013 Marzo 73 69 142
2013 Febrero 79 14 93
2013 Enero 58 19 77
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2012 Noviembre 51 11 62
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