Análisis morfométrico y contenido de ADN en el nevo displásico. Estudio comparativo frente a otras lesiones melanocíticas benignas

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El concepto de atipia nuclear/celular, que es la base de este diagnóstico, está en buena parte sujeto a criterios personales y por sí mismo no es suficiente para el diagnóstico. Estudios de Pozo et al24 han tratado de objetivar estos criterios histológicos, cuantificándolos en grados.El presente estudio es un intento de profundizar en el mejor conocimiento del nevo displásico, midiendo mediante técnicas de morfometría y citometría estática el área nuclear, el factor de forma nuclear y la ploidía, comparativamente en un grupo de lesiones melanocíticas no atípicas frente a un grupo de nevos displásicos, diagnosticados histológicamente. El objetivo es la búsqueda de posibles diferencias morfométricas o citométricas entre los nevos displásicos y los nevos melanocíticos comunes. Tratamos, mediante una técnica de análisis de imagen, de medir de una manera objetiva (cuantitativa) las atipias citológicas que observamos de una manera subjetiva (cualitativa) en el estudio histológico del nevo displásico. La existencia de células aneuploides favorecería posiblemente el criterio de lesión precancerosa, dado que la inestabilidad génica es uno de los factores fundamentales asociados a la transformación maligna25.MATERIAL Y MÉTODOSNuestro estudio incluyó 52 casos de lesiones melanocíticas: 28 nevos convencionales (8 nevos de unión, 10 nevos compuestos y 10 nevos intradérmicos), 21 nevos displásicos y 3 melanomas como control. Estas lesiones se diagnosticaron íntegramente en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Universitario de Valencia (HCUV) en el año 1999, procedentes del Servicio de Dermatología del mismo hospital. Los casos se seleccionaron retrospectivamente desde el diagnóstico histológico de manera consecutiva y aleatoria, exceptuando los casos de nevo displásico que se seleccionaron en función de la historia clínica y la histología.Los nevos displásicos se clasificaron en dos grupos. Se denominaron familiares y/o múltiples cuando presentaban clínicamente más de 50 lesiones melanocíticas con diagnóstico histológico de al menos dos nevos. De los 11 casos incluidos en este grupo, siete presentaban además historia familiar de nevos displásicos o melanomas. Por otro lado, los 10 casos restantes fueron denominados esporádicos.En la selección histológica de nevo displásico se utilizaron todos los siguientes criterios:1.Presencia de nidos de unión, de forma y tamaño variables, con ejes mayores paralelos a la superficie y tendencia a la formación de «puentes» entre crestas epidérmicas adyacentes.2.Nevos compuestos en los que el componente melanocítico epidérmico se extiende lateralmente en mayor medida que el intradérmico, hallándose este último confinado a la dermis papilar.3.Presencia de atipia nuclear (núcleos grandes, irregulares e hipercromáticos) en algunos melanocitos dispersos, en los nidos del componente de unión.4.En caso de encontrarse melanocitos solitarios atípicos, éstos deben estar localizados en los estratos basales epidérmicos.5.Existencia de fibroplasia laminar concéntrica en la dermis papilar.6.Presencia de infiltrado linfocitario superficial independientemente de su intensidad y aumento de la vascularización de la dermis papilar.Los estudios se llevaron a cabo sobre material fijado en formol tamponado al 10 % e incluidos posteriormente en parafina. Cada bloque se acompañó de dos cortes histológicos de 3 mm de espesor, teñidos con la técnica convencional de hematoxilina-eosina (HE) (fig. 1).<img src="103v95n03-13058575fig01.jpg"></img>Fig. 1.--Presencia de nidos de unión, con ejes paralelos a la superficie y formación de puentes entre crestas epidérmicas. Existencia de melanocitos aislados con núcleos más grandes, irregulares y con nucleolo prominente. (Hematoxilina-eosina, x400.)Análisis de imagen: morfometría y contenido de ADNLos estudios cuantitativos (morfométricos y citométricos) se llevaron a cabo mediante el sistema de análisis de imagen CUE-2 (Olympus, Tokyo, Japan). El sistema se compone de un ordenador, un procesador digital de imágenes, una cámara CCD y un monitor de vídeo que se adapta a un microscopio Olympus modelo BH-2 con un filtro de interferencia de 436 nm para mejorar el contraste. Se realizó el estudio con la tinción de Feulgen. En cada caso se determinó la media del área nuclear, el factor de forma y el contenido de ADN con la medición de al menos 150 núcleos. Como control interno de referencia se midieron 25 linfocitos de cada lesión. El área nuclear hace referencia al área comprendida por el trazo que delimita la estructura nuclear. El factor de forma determina la aproximación de la forma del núcleo a las estructuras circulares o elipsoidales, siendo el valor máximo igual a 1 para círculos o elipses y menor de 1 para otro tipo de estructuras. La evaluación del contenido de ADN en los histogramas se valoró según los criterios definidos por Böcking et al26, recogidos en la reunión de métodos en patología cuantitativa. El pico máximo se valoró como diploide cuando presentaba un índice de ADN menor de 1,1 y tetraploide si estaba entre 1,9 y 2,1. Otros picos máximos representativos se clasificaron como aneuploides.Métodos estadísticosEl análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS/PC (VP10). Para comparar varios grupos de datos cuantitativos se empleó el test no paramétrico de Kurskall-Wallis (KWχ2) ANOVA. Se consideraron estadísticamente significativas las diferencias con un valor de p < 0,05. RESULTADOSEstudio descriptivo de casosSe examinaron un total de 9.300 núcleos correspondientes a un total de 52 casos. Los 8 casos de nevos de unión evaluados pertenecían a 8 pacientes diferentes. La media de su área nuclear fue de 26,08 μm2 (tabla 1), si bien se obtuvieron valores extremos entre 17,8 y 24 μm2. La media del factor de forma nuclear fue de 0,62 (tabla 1) y también presentó variaciones entre 0,54 y 0,74, coincidiendo con las variaciones del área antes señaladas. Todos presentaron un carácter homogéneo con un contenido de ADN diploide.<img src="103v95n03-13058575tab02.gif"></img>Los 10 casos de nevos compuestos pertenecían a 10 pacientes. La media del área nuclear fue de 28,79 μm2 y la media del factor de forma de 0,64. En el 100 % de los casos se presentó un índice de ADN diploide (tabla 1).Los 10 nevos intradérmicos correspondían a 8 pacientes. La media del área nuclear fue de 30,63 μm2 y la media del factor de forma de 0,7. Ocho casos presentaron un índice de ADN diploide y 2 casos un índice aneuploide (tabla 1). Ambos casos pertenecían a diferentes pacientes. En los 2 casos aneuploides se revisó la histología confirmándose el carácter típico del nevo intradérmico.La media del área nuclear de todos los nevos displásicos fue de 29,36 μm2 y la media del factor de forma de 0,57 (tabla 1). La media del área nuclear de los nevos displásicos múltiples y/o familiares fue de 29,18 μm2 y la media del factor de forma de 0,57 (tabla 2). Los 10 nevos esporádicos presentaron una media del área nuclear de 29,56 μm2 y una media del factor de forma de 0,57 (tabla 2). Por otro lado, de los 21 casos de nevos displásicos, 19 fueron diploides y 2 casos presentaron un índice de ADN aneuploide. Sin embargo, paradójicamente, ambos casos pertenecían al grupo de los nevos displásicos esporádicos (tabla 2).<img src="103v95n03-13058575tab03.gif"></img>Como control interno del estudio se midieron 3 melanomas, 2 casos con un Breslow inferior a 0,75 mm y uno superior a 0,75 mm (1,4 mm). Los tres melanomas presentaron un índice de ADN aneuploide (un tetraploide y dos aneuploides). La media del área nuclear fue de 48,56 μm2 y la media del factor de forma de 0,48 μm2 (tabla 1).Estudio comparativo de los casosÁrea nuclearEncontramos un ligero aumento en la media del área nuclear de los nevos displásicos (29,36 μm2) con respecto a los nevos de unión (26,08 μm2) y a los nevos compuestos (28,79 μm2) (tabla 1), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (fig. 2). No encontramos diferencias en el área nuclear entre los nevos displásicos esporádicos y los familiares o múltiples (tabla 2). Sin embargo, sí que existen diferencias notables al comparar la media del área nuclear de los nevos de unión con la de los nevos displásicos de unión (tabla 3), pero el número reducido de casos hace que el estudio no sea significativo.<img src="103v95n03-13058575tab04.gif"></img>Fig. 2.--Media del área nuclear de las lesiones melanocíticas estudiadas.<img src="103v95n03-13058575tab05.gif"></img>Factor de formaAl valorar la media del factor de forma nuclear se aprecia una tendencia constante en las lesiones melanocíticas benignas: el nevo de unión presenta un factor de forma nuclear más irregular (0,62) que el nevo compuesto (0,64) y el nevo intradérmico es el más regular (0,7) (tabla 1). Los nevos displásicos presentan un núcleo más irregular (0,57) que el resto de las lesiones melanocíticas benignas. Por tanto, la forma del núcleo es discriminante para diferenciar el nevo displásico del resto de lesiones melanocíticas benignas, con significación estadística (p < 0,007) (fig. 3). Estas diferencias son mayores al comparar el nevos de unión con los nevos displásicos de unión (tabla 3), pero es necesario para un mayor número de casos confirmar este hecho. No hemos encontrado diferencias en la forma nuclear entre los nevos displásicos esporádicos y los familiares y/o múltiples (tabla 2).<img src="103v95n03-13058575tab06.gif"></img>Fig. 3.--Media del factor de forma nuclear de las lesiones melanocíticas estudiadas. Los nevos displásicos presentan un núcleo más irregular, con significación estadística (p < 0,05). PloidíaTodas las lesiones melanocíticas fueron diploides, exceptuando dos nevos intradérmicos, dos displásicos y los tres melanomas (tabla 1). La revisión histológica de los 2 casos de nevos intradérmicos aneuploides mostró multinucleación en la zona superior de la dermis papilar, que estructuralmente podría justificar la aneuploidía.Los dos nevos displásicos aneuploides presentaban histológicamente gran atipia citológica, siendo uno de ellos de unión y otro un compuesto (tablas 3 y 4). Sin embargo, ambos casos pertenecían al grupo de los nevos displásicos esporádicos (tabla 2). La figura 4 representa un ejemplo de las tres determinaciones efectuadas en cada caso del estudio.<img src="103v95n03-13058575tab07.gif"></img><img src="103v95n03-13058575tab08.gif"></img>Fig. 4.--Histograma representativo del área nuclear (A), factor de forma (B), densidad óptica integrada (C). DISCUSIONEl concepto de nevo displásico ha sido un tema controvertido desde el primer artículo escrito por Clark et al1 en 1978. El debate continúa dada la necesidad de reconocer esta lesión por su supuesta relación, como precursor y marcador de riesgo, con el melanoma27,28. Existe, por una parte, discrepancia entre el diagnóstico clínico e histológico, encontrándose nevos clínicamente atípicos con histología de nevos comunes y, por el contrario, nevos clínicamente no atípicos con histología de nevos displásicos. Por otra parte, existe una serie de criterios histológicos diagnósticos de esta entidad, caracterizados por cambios arquitecturales y citológicos8-18. Sin embargo, no parece existir un consenso en la utilización de estos criterios19-23. La mayor dificultad radica en obtener reproducibilidad intraobservador e interobservador en el diagnóstico de la atipia citológica. En este sentido, el estudio morfométrico representa una manera objetiva (cuantitativa) de valorar la atipia citológica que se observa en el estudio histológico.En nuestro trabajo seleccionamos un grupo variado de nevos displásicos, incluidas lesiones con grados variables de atipia nuclear. La morfometría se realizó seleccionando las zonas más atípicas de la unión dermoepidérmica y parte superior de la dermis papilar. Todos los nevos displásicos presentaron un ADN diploide, excepto 2 casos aneuploides que correspondían histológicamente con los de mayor atipia citológica. Estos resultados coinciden con lo publicado previamente en la literatura médica29-38, pues la inmensa mayoría de nevos displásicos son diploides. Por tanto, el índice de ADN no permite diferenciar el nevo displásico de las diferentes lesiones melanocíticas benignas estudiadas. El hallazgo ocasional de aneuploidía en la citometría de los nevos displásicos es similar al que se aprecia en otras lesiones melanocíticas benignas del estudio. Revisando la histología de los 2 casos aneuploides de nevos intradérmicos encontramos multinucleación de las células en la zona superior de la dermis papilar, que estructuralmente podría justificar esta aneuploidía.Los 3 casos de melanoma utilizados como control en este estudio fueron aneuploides: 2 casos presentaban un Breslow inferior a 0,75 mm y un caso superior a 0,75 mm. Sin embargo, en la literatura no todos los melanomas son aneuploides. Bojörnhagen et al35 encontraron aneuploidías en el 50 % de los melanomas de Breslow inferior a 0,8 mm frente a un 91 % de melanomas metastásicos, aunque no existe una correlación entre la aneuploidía y el grosor del melanoma.En nuestro estudio, el factor de forma nuclear de los nevos displásicos fue más irregular que el de las lesiones melanocíticas benignas estudiadas, y este parámetro fue estadísticamente significativo (fig. 3). Por tanto, el factor de forma nuclear fue el único discriminante para diferenciar el nevo displásico del resto de lesiones melanocíticas benignas. En 1999, Williams et al37 realizaron un estudio de 120 lesiones melanocíticas (30 nevos displásicos, 30 melanomas y 60 nevos comunes) y encontraron que el factor de forma y el área nuclear eran los mejores parámetros para diferenciar los nevos displásicos de los comunes, y con estos valores se pueden clasificar correctamente hasta un 74,4 % de casos. Sin embargo, al igual que nosotros, otros autores36 encuentran un área nuclear parecida en los nevos displásicos y los comunes (fig. 2). Otro dato llamativo del estudio ha sido la ausencia de diferencias morfométricas entre los nevos displásicos esporádicos y los familiares y/o múltiples. Estos datos coinciden con los obtenidos en otros estudios llevados a cabo por autores como Fleming y Friedman33 y Sangueza et al34.Podemos concluir que tanto el área nuclear como el contenido de ADN, medidos por morfometría y citometría estática, son similares en los nevos displásicos y los comunes. Sin embargo, nuestros resultados apoyan el valor del factor de forma nuclear como discriminante entre el nevo displásico y el resto de lesiones melanocíticas benignas." 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Comparar el contenido de ADN y la morfometría nuclear del nevo displásico con el de lesiones melanocíticas benignas. Mediante una técnica de análisis de imagen se buscó medir de una manera objetiva (cuantitativa) las atipias citológicas que se observan de manera subjetiva en el estudio histológico del nevo displásico. Material y métodos. Se determinó el área nuclear, el factor de forma y el contenido de ADN de 52 lesiones melanocíticas: 8 nevos de unión, 10 nevos compuestos, 10 nevos intradérmicos, 21 nevos displásicos y 3 casos de melanoma como control. Los estudios morfométricos y citométricos se llevaron a cabo mediante un sistema de análisis de imagen CUE-2 (Olympus). Resultados. Todos los casos fueron diploides, con la excepción de 2 nevos displásicos, 2 nevos intradérmicos y 3 melanomas. El factor de forma nuclear fue el mejor para diferenciar el nevo displásico del resto de lesiones melanocíticas benignas, de manera estadísticamente significativa. 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Estadísticas

Morphometric analysis and DNA content in dysplastic nevi. Comparative study with other benign melanocytic lesions

Beatriz Llombarta, Amparo Ruiz-Sauríb, Carlos Monteagudob, Pilar Sorianob, José A López-Guerrerob, Encarna Montesinosc, Esperanza Jordác, Antonio Llombartb

a Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España. Servicio de Dermatología. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.

b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.

c Servicio de Dermatología. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.

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pronto se sumaron caracterizaciones histol&#243;gicas&#44; tanto de tipo arquitectural como basadas en la atipia celular<span class="elsevierStyleSup">8-18</span>&#46; A pesar de ello&#44; los criterios histol&#243;gicos siguen siendo controvertidos<span class="elsevierStyleSup">19-23</span> y no son suficientemente reproducibles&#46; El concepto de atipia nuclear&#47;celular&#44; que es la base de este diagn&#243;stico&#44; est&#225; en buena parte sujeto a criterios personales y por s&#237; mismo no es suficiente para el diagn&#243;stico&#46; Estudios de Pozo et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> han tratado de objetivar estos criterios histol&#243;gicos&#44; cuantific&#225;ndolos en grados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio es un intento de profundizar en el mejor conocimiento del nevo displ&#225;sico&#44; midiendo mediante t&#233;cnicas de morfometr&#237;a y citometr&#237;a est&#225;tica el &#225;rea nuclear&#44; el factor de forma nuclear y la ploid&#237;a&#44; comparativamente en un grupo de lesiones melanoc&#237;ticas no at&#237;picas frente a un grupo de nevos displ&#225;sicos&#44; diagnosticados histol&#243;gicamente&#46; El objetivo es la b&#250;squeda de posibles diferencias morfom&#233;tricas o citom&#233;tricas entre los nevos displ&#225;sicos y los nevos melanoc&#237;ticos comunes&#46; Tratamos&#44; mediante una t&#233;cnica de an&#225;lisis de imagen&#44; de medir de una manera objetiva &#40;cuantitativa&#41; las atipias citol&#243;gicas que observamos de una manera subjetiva &#40;cualitativa&#41; en el estudio histol&#243;gico del nevo displ&#225;sico&#46; La existencia de c&#233;lulas aneuploides favorecer&#237;a posiblemente el criterio de lesi&#243;n precancerosa&#44; dado que la inestabilidad g&#233;nica es uno de los factores fundamentales asociados a la transformaci&#243;n maligna<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio incluy&#243; 52 casos de lesiones melanoc&#237;ticas&#58; 28 nevos convencionales &#40;8 nevos de uni&#243;n&#44; 10 nevos compuestos y 10 nevos intrad&#233;rmicos&#41;&#44; 21 nevos displ&#225;sicos y 3 melanomas como control&#46; Estas lesiones se diagnosticaron &#237;ntegramente en el Departamento de Anatom&#237;a Patol&#243;gica del Hospital Cl&#237;nico Universitario de Valencia &#40;HCUV&#41; en el a&#241;o 1999&#44; procedentes del Servicio de Dermatolog&#237;a del mismo hospital&#46; Los casos se seleccionaron retrospectivamente desde el diagn&#243;stico histol&#243;gico de manera consecutiva y aleatoria&#44; exceptuando los casos de nevo displ&#225;sico que se seleccionaron en funci&#243;n de la historia cl&#237;nica y la histolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los nevos displ&#225;sicos se clasificaron en dos grupos&#46; Se denominaron familiares y&#47;o m&#250;ltiples cuando presentaban cl&#237;nicamente m&#225;s de 50 lesiones melanoc&#237;ticas con diagn&#243;stico histol&#243;gico de al menos dos nevos&#46; De los 11 casos incluidos en este grupo&#44; siete presentaban adem&#225;s historia familiar de nevos displ&#225;sicos o melanomas&#46; Por otro lado&#44; los 10 casos restantes fueron denominados espor&#225;dicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la selecci&#243;n histol&#243;gica de nevo displ&#225;sico se utilizaron todos los siguientes criterios&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;Presencia de nidos de uni&#243;n&#44; de forma y tama&#241;o variables&#44; con ejes mayores paralelos a la superficie y tendencia a la formaci&#243;n de &#171;puentes&#187; entre crestas epid&#233;rmicas adyacentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;Nevos compuestos en los que el componente melanoc&#237;tico epid&#233;rmico se extiende lateralmente en mayor medida que el intrad&#233;rmico&#44; hall&#225;ndose este &#250;ltimo confinado a la dermis papilar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;Presencia de atipia nuclear &#40;n&#250;cleos grandes&#44; irregulares e hipercrom&#225;ticos&#41; en algunos melanocitos dispersos&#44; en los nidos del componente de uni&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;En caso de encontrarse melanocitos solitarios at&#237;picos&#44; &#233;stos deben estar localizados en los estratos basales epid&#233;rmicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;Existencia de fibroplasia laminar conc&#233;ntrica en la dermis papilar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;Presencia de infiltrado linfocitario superficial independientemente de su intensidad y aumento de la vascularizaci&#243;n de la dermis papilar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios se llevaron a cabo sobre material fijado en formol tamponado al 10 &#37; e incluidos posteriormente en parafina&#46; Cada bloque se acompa&#241;&#243; de dos cortes histol&#243;gicos de 3 mm de espesor&#44; te&#241;idos con la t&#233;cnica convencional de hematoxilina-eosina &#40;HE&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Presencia de nidos de uni&#243;n&#44; con ejes paralelos a la superficie y formaci&#243;n de puentes entre crestas epid&#233;rmicas&#46; Existencia de melanocitos aislados con n&#250;cleos m&#225;s grandes&#44; irregulares y con nucleolo prominente&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x400&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis de imagen&#58; morfometr&#237;a y contenido de ADN</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios cuantitativos &#40;morfom&#233;tricos y citom&#233;tricos&#41; se llevaron a cabo mediante el sistema de an&#225;lisis de imagen CUE-2 &#40;Olympus&#44; Tokyo&#44; Japan&#41;&#46; El sistema se compone de un ordenador&#44; un procesador digital de im&#225;genes&#44; una c&#225;mara CCD y un monitor de v&#237;deo que se adapta a un microscopio Olympus modelo BH-2 con un filtro de interferencia de 436 nm para mejorar el contraste&#46; Se realiz&#243; el estudio con la tinci&#243;n de Feulgen&#46; En cada caso se determin&#243; la media del &#225;rea nuclear&#44; el factor de forma y el contenido de ADN con la medici&#243;n de al menos 150 n&#250;cleos&#46; Como control interno de referencia se midieron 25 linfocitos de cada lesi&#243;n&#46; El &#225;rea nuclear hace referencia al &#225;rea comprendida por el trazo que delimita la estructura nuclear&#46; El factor de forma determina la aproximaci&#243;n de la forma del n&#250;cleo a las estructuras circulares o elipsoidales&#44; siendo el valor m&#225;ximo igual a 1 para c&#237;rculos o elipses y menor de 1 para otro tipo de estructuras&#46; La evaluaci&#243;n del contenido de ADN en los histogramas se valor&#243; seg&#250;n los criterios definidos por B&#246;cking et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; recogidos en la reuni&#243;n de m&#233;todos en patolog&#237;a cuantitativa&#46; El pico m&#225;ximo se valor&#243; como diploide cuando presentaba un &#237;ndice de ADN menor de 1&#44;1 y tetraploide si estaba entre 1&#44;9 y 2&#44;1&#46; Otros picos m&#225;ximos representativos se clasificaron como aneuploides&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#233;todos estad&#237;sticos</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; utilizando el programa SPSS&#47;PC &#40;VP10&#41;&#46; Para comparar varios grupos de datos cuantitativos se emple&#243; el test no param&#233;trico de Kurskall-Wallis &#40;KW&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; ANOVA&#46; Se consideraron estad&#237;sticamente significativas las diferencias con un valor de p &#60; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">Estudio descriptivo de casos</p><p class="elsevierStylePara">Se examinaron un total de 9&#46;300 n&#250;cleos correspondientes a un total de 52 casos&#46; Los 8 casos de nevos de uni&#243;n evaluados pertenec&#237;an a 8 pacientes diferentes&#46; La media de su &#225;rea nuclear fue de 26&#44;08 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;tabla 1&#41;&#44; si bien se obtuvieron valores extremos entre 17&#44;8 y 24 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La media del factor de forma nuclear fue de 0&#44;62 &#40;tabla 1&#41; y tambi&#233;n present&#243; variaciones entre 0&#44;54 y 0&#44;74&#44; coincidiendo con las variaciones del &#225;rea antes se&#241;aladas&#46; Todos presentaron un car&#225;cter homog&#233;neo con un contenido de ADN diploide&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los 10 casos de nevos compuestos pertenec&#237;an a 10 pacientes&#46; La media del &#225;rea nuclear fue de 28&#44;79 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y la media del factor de forma de 0&#44;64&#46; En el 100 &#37; de los casos se present&#243; un &#237;ndice de ADN diploide &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los 10 nevos intrad&#233;rmicos correspond&#237;an a 8 pacientes&#46; La media del &#225;rea nuclear fue de 30&#44;63 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y la media del factor de forma de 0&#44;7&#46; Ocho casos presentaron un &#237;ndice de ADN diploide y 2 casos un &#237;ndice aneuploide &#40;tabla 1&#41;&#46; Ambos casos pertenec&#237;an a diferentes pacientes&#46; En los 2 casos aneuploides se revis&#243; la histolog&#237;a confirm&#225;ndose el car&#225;cter t&#237;pico del nevo intrad&#233;rmico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La media del &#225;rea nuclear de todos los nevos displ&#225;sicos fue de 29&#44;36 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y la media del factor de forma de 0&#44;57 &#40;tabla 1&#41;&#46; La media del &#225;rea nuclear de los nevos displ&#225;sicos m&#250;ltiples y&#47;o familiares fue de 29&#44;18 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y la media del factor de forma de 0&#44;57 &#40;tabla 2&#41;&#46; Los 10 nevos espor&#225;dicos presentaron una media del &#225;rea nuclear de 29&#44;56 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y una media del factor de forma de 0&#44;57 &#40;tabla 2&#41;&#46; Por otro lado&#44; de los 21 casos de nevos displ&#225;sicos&#44; 19 fueron diploides y 2 casos presentaron un &#237;ndice de ADN aneuploide&#46; Sin embargo&#44; parad&#243;jicamente&#44; ambos casos pertenec&#237;an al grupo de los nevos displ&#225;sicos espor&#225;dicos &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Como control interno del estudio se midieron 3 melanomas&#44; 2 casos con un Breslow inferior a 0&#44;75 mm y uno superior a 0&#44;75 mm &#40;1&#44;4 mm&#41;&#46; Los tres melanomas presentaron un &#237;ndice de ADN aneuploide &#40;un tetraploide y dos aneuploides&#41;&#46; La media del &#225;rea nuclear fue de 48&#44;56 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y la media del factor de forma de 0&#44;48 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudio comparativo de los casos</p><p class="elsevierStylePara">&#193;rea nuclear</p><p class="elsevierStylePara">Encontramos un ligero aumento en la media del &#225;rea nuclear de los nevos displ&#225;sicos &#40;29&#44;36 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; con respecto a los nevos de uni&#243;n &#40;26&#44;08 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; y a los nevos compuestos &#40;28&#44;79 &#956;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; &#40;tabla 1&#41;&#44; pero esta diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; No encontramos diferencias en el &#225;rea nuclear entre los nevos displ&#225;sicos espor&#225;dicos y los familiares o m&#250;ltiples &#40;tabla 2&#41;&#46; Sin embargo&#44; s&#237; que existen diferencias notables al comparar la media del &#225;rea nuclear de los nevos de uni&#243;n con la de los nevos displ&#225;sicos de uni&#243;n &#40;tabla 3&#41;&#44; pero el n&#250;mero reducido de casos hace que el estudio no sea significativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Media del &#225;rea nuclear de las lesiones melanoc&#237;ticas estudiadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Factor de forma</p><p class="elsevierStylePara">Al valorar la media del factor de forma nuclear se aprecia una tendencia constante en las lesiones melanoc&#237;ticas benignas&#58; el nevo de uni&#243;n presenta un factor de forma nuclear m&#225;s irregular &#40;0&#44;62&#41; que el nevo compuesto &#40;0&#44;64&#41; y el nevo intrad&#233;rmico es el m&#225;s regular &#40;0&#44;7&#41; &#40;tabla 1&#41;&#46; Los nevos displ&#225;sicos presentan un n&#250;cleo m&#225;s irregular &#40;0&#44;57&#41; que el resto de las lesiones melanoc&#237;ticas benignas&#46; Por tanto&#44; la forma del n&#250;cleo es discriminante para diferenciar el nevo displ&#225;sico del resto de lesiones melanoc&#237;ticas benignas&#44; con significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#60; 0&#44;007&#41; &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Estas diferencias son mayores al comparar el nevos de uni&#243;n con los nevos displ&#225;sicos de uni&#243;n &#40;tabla 3&#41;&#44; pero es necesario para un mayor n&#250;mero de casos confirmar este hecho&#46; No hemos encontrado diferencias en la forma nuclear entre los nevos displ&#225;sicos espor&#225;dicos y los familiares y&#47;o m&#250;ltiples &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Media del factor de forma nuclear de las lesiones melanoc&#237;ticas estudiadas&#46; Los nevos displ&#225;sicos presentan un n&#250;cleo m&#225;s irregular&#44; con significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#60;  0&#44;05&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ploid&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">Todas las lesiones melanoc&#237;ticas fueron diploides&#44; exceptuando dos nevos intrad&#233;rmicos&#44; dos displ&#225;sicos y los tres melanomas &#40;tabla 1&#41;&#46; La revisi&#243;n histol&#243;gica de los 2 casos de nevos intrad&#233;rmicos aneuploides mostr&#243; multinucleaci&#243;n en la zona superior de la dermis papilar&#44; que estructuralmente podr&#237;a justificar la aneuploid&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los dos nevos displ&#225;sicos aneuploides presentaban histol&#243;gicamente gran atipia citol&#243;gica&#44; siendo uno de ellos de uni&#243;n y otro un compuesto &#40;tablas 3 y 4&#41;&#46; Sin embargo&#44; ambos casos pertenec&#237;an al grupo de los nevos displ&#225;sicos espor&#225;dicos &#40;tabla 2&#41;&#46; La figura 4 representa un ejemplo de las tres determinaciones efectuadas en cada caso del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n03-13058575tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Histograma representativo del &#225;rea nuclear &#40;A&#41;&#44; factor de forma &#40;B&#41;&#44; densidad &#243;ptica integrada &#40;C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">El concepto de nevo displ&#225;sico ha sido un tema controvertido desde el primer art&#237;culo escrito por Clark et al<span class="elsevierStyleSup">1</span> en 1978&#46; El debate contin&#250;a dada la necesidad de reconocer esta lesi&#243;n por su supuesta relaci&#243;n&#44; como precursor y marcador de riesgo&#44; con el melanoma<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Existe&#44; por una parte&#44; discrepancia entre el diagn&#243;stico cl&#237;nico e histol&#243;gico&#44; encontr&#225;ndose nevos cl&#237;nicamente at&#237;picos con histolog&#237;a de nevos comunes y&#44; por el contrario&#44; nevos cl&#237;nicamente no at&#237;picos con histolog&#237;a de nevos displ&#225;sicos&#46; Por otra parte&#44; existe una serie de criterios histol&#243;gicos diagn&#243;sticos de esta entidad&#44; caracterizados por cambios arquitecturales y citol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">8-18</span>&#46; Sin embargo&#44; no parece existir un consenso en la utilizaci&#243;n de estos criterios<span class="elsevierStyleSup">19-23</span>&#46; La mayor dificultad radica en obtener reproducibilidad intraobservador e interobservador en el diagn&#243;stico de la atipia citol&#243;gica&#46; En este sentido&#44; el estudio morfom&#233;trico representa una manera objetiva &#40;cuantitativa&#41; de valorar la atipia citol&#243;gica que se observa en el estudio histol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo seleccionamos un grupo variado de nevos displ&#225;sicos&#44; incluidas lesiones con grados variables de atipia nuclear&#46; La morfometr&#237;a se realiz&#243; seleccionando las zonas m&#225;s at&#237;picas de la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica y parte superior de la dermis papilar&#46; Todos los nevos displ&#225;sicos presentaron un ADN diploide&#44; excepto 2 casos aneuploides que correspond&#237;an histol&#243;gicamente con los de mayor atipia citol&#243;gica&#46; Estos resultados coinciden con lo publicado previamente en la literatura m&#233;dica<span class="elsevierStyleSup">29-38</span>&#44; pues la inmensa mayor&#237;a de nevos displ&#225;sicos son diploides&#46; Por tanto&#44; el &#237;ndice de ADN no permite diferenciar el nevo displ&#225;sico de las diferentes lesiones melanoc&#237;ticas benignas estudiadas&#46; El hallazgo ocasional de aneuploid&#237;a en la citometr&#237;a de los nevos displ&#225;sicos es similar al que se aprecia en otras lesiones melanoc&#237;ticas benignas del estudio&#46; Revisando la histolog&#237;a de los 2 casos aneuploides de nevos intrad&#233;rmicos encontramos multinucleaci&#243;n de las c&#233;lulas en la zona superior de la dermis papilar&#44; que estructuralmente podr&#237;a justificar esta aneuploid&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los 3 casos de melanoma utilizados como control en este estudio fueron aneuploides&#58; 2 casos presentaban un Breslow inferior a 0&#44;75 mm y un caso superior a 0&#44;75 mm&#46; Sin embargo&#44; en la literatura no todos los melanomas son aneuploides&#46; Boj&#246;rnhagen et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> encontraron aneuploid&#237;as en el 50 &#37; de los melanomas de Breslow inferior a 0&#44;8 mm frente a un 91 &#37; de melanomas metast&#225;sicos&#44; aunque no existe una correlaci&#243;n entre la aneuploid&#237;a y el grosor del melanoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio&#44; el factor de forma nuclear de los nevos displ&#225;sicos fue m&#225;s irregular que el de las lesiones melanoc&#237;ticas benignas estudiadas&#44; y este par&#225;metro fue estad&#237;sticamente significativo &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Por tanto&#44; el factor de forma nuclear fue el &#250;nico discriminante para diferenciar el nevo displ&#225;sico del resto de lesiones melanoc&#237;ticas benignas&#46; En 1999&#44; Williams et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> realizaron un estudio de 120 lesiones melanoc&#237;ticas &#40;30 nevos displ&#225;sicos&#44; 30 melanomas y 60 nevos comunes&#41; y encontraron que el factor de forma y el &#225;rea nuclear eran los mejores par&#225;metros para diferenciar los nevos displ&#225;sicos de los comunes&#44; y con estos valores se pueden clasificar correctamente hasta un 74&#44;4 &#37; de casos&#46; Sin embargo&#44; al igual que nosotros&#44; otros autores<span class="elsevierStyleSup">36</span> encuentran un &#225;rea nuclear parecida en los nevos displ&#225;sicos y los comunes &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Otro dato llamativo del estudio ha sido la ausencia de diferencias morfom&#233;tricas entre los nevos displ&#225;sicos espor&#225;dicos y los familiares y&#47;o m&#250;ltiples&#46; Estos datos coinciden con los obtenidos en otros estudios llevados a cabo por autores como Fleming y Friedman<span class="elsevierStyleSup">33</span> y Sangueza et al<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Podemos concluir que tanto el &#225;rea nuclear como el contenido de ADN&#44; medidos por morfometr&#237;a y citometr&#237;a est&#225;tica&#44; son similares en los nevos displ&#225;sicos y los comunes&#46; Sin embargo&#44; nuestros resultados apoyan el valor del factor de forma nuclear como discriminante entre el nevo displ&#225;sico y el resto de lesiones melanoc&#237;ticas benignas&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

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