Posible implicación de las alteraciones moleculares de la vía de TNF en la tumorigénesis de la micosis fungoide. Descripción de un posible chip de diagnóstico molecular en micosis fungoide

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Los casos CD8+ posiblemente representan un subgrupo agresivo de la enfermedad3. Además, la pérdida de expresión de CD7 está considerada una característica distintiva de micosis fungoide4.La etiología de la micosis fungoide es fundamentalmente desconocida, aunque se han propuesto algunos factores provocadores, como estimulación crónica con antígenos5 o infección con el virus de la leucemia humana (HTLV-I) u otras infecciones virales. Sin embargo, los resultados de dichos estudios han sido algo polémicos6,7. Estudios moleculares de micosis fungoide han revelado algunos resultados interesantes, aunque la mayoría de estos estudios moleculares están limitados a grupos pequeños de genes y proteínas. Se ha propuesto que la disrupción de señalización por FAS puede ser un mecanismo de la patogénesis de micosis fungoide, debido a defectos en señalización de apoptosis en células T de la piel8. Se ha descrito reducción de expresión de FAS en linfocitos CD4+ de sangre periférica en casos de LCCT9.La reducción en la expresión de FAS puede ser el resultado de mutaciones de FAS, que no son frecuentes, pero se han descrito en algunos casos8. Los defectos en la señalización por FAS pueden ser complementados por mutaciones o defectos en la actividad de caspasas o miembros de la familia de BCL2. No obstante, estudios de BCL210 y BAX8 indican que alteraciones en estos genes no tienen un papel importante en la patogénesis de la micosis fungoide. De modo parecido, el análisis molecular de P53, el gen con más frecuencia mutado en neoplasias humanas, ha ilustrado que mutaciones en este gen están presentes únicamente en casos avanzados y es poco probable que desempeñen un papel importante en la patogénesis temprana de micosis fungoide8. Estudios sobre p16 han revelado una reducción de la expresión de p16 en lesiones de micosis fungoide progresivas a fase tumoral11,12, y algunos estudios han descrito un efecto silenciador sobre la expresión del gen p15 asociado con micosis fungoide y el síndrome de Sézary13. Estudios adicionales han implicado STAT114, STAT315, CD3016, CD40/CD40L17, IL1518, IL1618, receptores de quimocinas19 y reducción del tamaño de telómeros y actividad incrementada de telomerasas20 en la patogénesis y progresión de micosis fungoide. Últimamente, estudios in vitro han ilustrado que NF-kappa B puede ser importante en la patogénesis de micosis fungoide21.En este estudio se han enfocado los mecanismos de tumorigénesis de micosis fungoide empleando análisis con micromatrices (chips o microchips) de ADN-c. Los datos obtenidos permiten la identificación de una firma de micosis fungoide que tiene la capacidad de distinguir entre casos de micosis fungoide y casos de dermatosis inflamatorias y es válido en un grupo aislado de casos. La técnica de micromatrices de ADN-c es una técnica muy potente que permite el análisis de la expresión de miles de genes simultáneamente. Estos estudios han revolucionado la investigación del cáncer y permiten una clasificación más precisa de los tumores22, predicción de la respuesta al tratamiento23,24 y predicción de supervivencia25.Estos tipos de análisis se han empleado previamente en el estudio in vitro de células de micosis fungoide para identificar genes que posiblemente desempeñan un papel en el desarrollo de resistencia a interferón alfa24. Aquí, la técnica de micromatrices de ADN-c se ha utilizado para examinar el perfil de expresión génica en un total de 53 casos de micosis fungoide (29 pacientes en el grupo de estudio y un grupo de 24 pacientes adicionales para validación) y 11 casos de dermatosis inflamatorias. Los resultados permiten la identificación de 27 genes implicados en la tumorigénesis. Muchos de los genes identificados están directamente implicados en la señalización antiapoptótica por la ruta del factor de necrosis tumoral (TNF). Posteriormente, se ha identificado y validado un modelo predictivo de sólo 6 genes en el grupo de estudio (29 pacientes) y en el grupo de validación (24 pacientes).MATERIAL Y MÉTODOSSelección de casosSe obtuvieron 11 muestras de dermatosis inflamatorias, 29 muestras de micosis fungoide, seis muestras de control de piel normal (no fotoexpuesta) y 24 muestras de micosis fungoide para validación en varios hospitales españoles. Todas las muestras fueron recogidas y manipuladas siguiendo un protocolo estandarizado con consentimiento informado de todos los pacientes en el estudio, supervisado por los comités éticos de los hospitales. Las muestras de micosis fungoide representan biopsias consecutivas, elegidas al azar de los hospitales colaboradores. Se revisaron centralmente por un panel de patólogos. Los diagnósticos se realizaron empleando criterios uniformes, aceptados y previamente descritos26 basados en las características clínicas, histológicas, inmunofenotípicas y moleculares, con la ayuda de datos de hematoxilina-eosina, inmunohistoquímica con CD3, CD4 y CD8, y análisis mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de reordenamiento del gen del receptor de superficie de las células T (TCR). Las muestras de micosis fungoide representan muestras iniciales de diagnóstico de pacientes con varios estadios de enfermedad incluyendo pacientes con lesiones de mancha, placa y tumor. Los pacientes con micosis fungoide del grupo de validación (24 casos) están incluidos en un ensayo clínico y representan únicamente los estadios Ia, Ib y IIa.Las 11 muestras de dermatosis inflamatorias representan casos de dermatitis de la interfase y dermatitis espongiótica incluidos pitiriasis rosada, lupus eritematoso sistémico, dermatitis herpetiforme, dermatitis seborreica y dermatitis espongiótica.Preparación de muestras para estudios de micromatrices de ADN-cSe extrajo ARN total usando Trizol (Life technologies, Inc., Grand island, NY) purificado usando el método de RNeasy (Qiagen Inc., Valencia, CA) y tratado con DNase 1 (libre de ARNsas) según las instrucciones de fabricante. Se amplificaron 1-3 μg de ARN según un protocolo previamente descrito24, empleando un sistema de transcripción in vitro usando T7. Se marcaron directamente con Cy5 (cyanine 5-conjugated dUTP) 5 μg de ARN de cada muestra y 5 μg de ARN de un ARN de referencia (Universal Human Reference RNA, Stratagene, La Jolla, CA) con Cy3 (cyanine 3-conjugated dUTP) como referencia. Todos los análisis de micromatrices de ADN-c emplearon un chip de micromatrices construido en nuestro laboratorio según un protocolo previamente descrito24. La captura de imágenes se ha realizó con el Scanarray 5000 XL (GSI Lumonics, Kanata, Ontario, Canadá) y las imágenes se analizaron con el programa GenePix 4.0 Pro (Axon Instruments Inc., Union City, CA). Cada una de las muestras se analizó por duplicado. Se descartaron los resultados inconsistentes en cada una de las dos muestras analizadas.Análisis y normalización de datosLos datos de la intensidad de fluorescencia han sido sujetos a una resta automática de la fluorescencia de fondo y las ratios de Cy3/Cy5 se normalizaron frente a un valor mediana de la ratio de todos los puntos de la micromatriz. Se calculó la suma de las medianas del fondo y se descartaron aquellos puntos en los que el valor de intensidad total era menor que la suma de las medianas del fondo. Toda ratio se convirtió en escala LOG (base 2). También se descartaron los duplicados inconsistentes. Se calculó la media para todos los duplicados de clon y gen consistentes. Se excluyeron de análisis posteriores aquellos genes en los que se obtuvieron datos consistentes en menos de 80 % de las muestras analizadas de pacientes27.Para reducir el fondo de señal debido a la presencia de células normales en el tejido usado, hemos utilizado dos métodos distintos: normalización por centralización de la mediana de todos los genes en cada caso de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias y normalización de estos casos frente al grupo de muestras de piel normal no fotoexpuesta. Dado que el segundo método tuvo más éxito en cuanto a separación de los casos empleando la técnica de agrupación jerárquica, cada muestra en el estudio se normalizó frente a una colección de muestras de piel normal. Se seleccionaron seis muestras de piel normal (no fotoexpuesta) y se calculó una media para cada gen en el que estaban disponibles datos de un mínimo de cuatro muestras. Esta media se utilizó en la normalización de todos los casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias.Agrupación jerárquica y análisis estadísticoSe empleó el programa SOTA28 para los estudios de agrupación jerárquica. Los perfiles de expresión se han visualizado usando el programa TreeView. La función biológica de los genes se ha asignado usando la base de datos GENECARDS29.Para identificar genes importantes en la distinción entre casos de micosis fungoide y casos de dermatosis inflamatorias utilizamos un valor p (la versión de Welsh que no requiere varianzas iguales) y se obtuvieron valores de p no ajustados por permutaciones. Los valores de p ajustado se obtuvieron usando el método de control de la frecuencia de falsos positivos de Benjamini y Hochberg30. Los genes con un valor de p no ajustado inferior a 0,001 y valor de p ajustado inferior a 0,1 se han considerado como genes significativos en la distinción de muestras de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias.Para validar el modelo predictivo de micosis fungoide, se utilizó el programa SOM31 (Self-Organizing Map Algorithm) para agrupar los 27 genes que se encontraron en los experimentos previos, definiendo un máximo de 7 grupos de genes.La media calculada para cada grupo de genes se ha utilizado para validación mediante análisis discriminante (SPSS Base versión 10.0 [SPSS Inc., Chicago, IL]) en el grupo de pacientes del estudio (29 casos) y en el grupo de validación (24 casos). Para identificar un subgrupo reducido de genes predictivo, se seleccionó el gen con el valor de p más bajo de cada agrupación de genes identificado por SOM. El modelo predictivo de 6 genes se validó mediante análisis discriminante en el grupo de pacientes del estudio (29 casos) y en el grupo de validación (24 casos). RESULTADOS Normalización de datosHemos realizado estudios preliminares con 6 casos de dermatosis inflamatorias y 8 casos de micosis fungoide. El estudio de agrupamiento jerárquico no demostró separación de las muestras (fig. 1A). Teniendo en cuenta que en muchos casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias el infiltrado de células T supone menos del 10 % de todas las células del tejido, tratamos de eliminar la señal debido a células normales en ambos tejidos. Para esto, intentamos dos métodos de normalización: a) normalización por centralización de la mediana de señal de todos los genes en cada caso de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias, y b) normalización de casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias frente a grupo de muestras de piel normal no fotoexpuesta. Este segundo método obtuvo resultados óptimos. En la figura 1B se puede observar cómo se separan perfectamente las señales moleculares de las micosis fungoide y las dermatosis inflamatorias (fig. 1B). Consideramos entonces que este método de normalización es válido para enriquecer los datos obtenidos de este tipo de muestras, en las que la proporción de células tumorales es baja, y permite una agrupación y clasificación de estos tumores. Durante el resto de este estudio, este tipo de normalización se ha aplicado en todos los datos de cada paciente, usando un total de seis muestras de piel normal.<img src="103v95n02-13058574tab01.gif"></img>Fig. 1.--Agrupación jerárquica de datos brutos (sin normalizar) y datos normalizados de casos de micosis fungoide (MF) y dermatosis inflamatorias (DI). A) Utilizando los datos brutos (sin normalizar) en 8 casos de micosis fungoide y en 6 casos de dermatosis inflamatorias, no fue posible la separación de los grupos. B) Normalizando las muestras frente a pieles normales se consiguieron separar los casos de micosis fungoide de los de dermatosis inflamatorias.Firma molecular de micosis fungoide: expresión diferencial con pieles inflamatoriasA fin de identificar genes implicados en la tumorigénesis de la micosis fungoide se utilizaron un total de 29 muestras de micosis fungoide y 11 muestras de dermatosis inflamatorias. Los datos de los estudios de micromatrices de ADN-c de cada u no de estos casos se normalizaron contra la señal media a partir de 6 muestras piel normal no fotoexpuesta. Usando el método de t de Student, con un valor p ajustado (tabla 1), se identificaron 27 genes significativos en la separación de casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias (tabla 1).<img src="103v95n02-13058574tab02.gif"></img>El patrón de la expresión de estos 27 genes es notablemente diferente entre los casos de ambos procesos (fig. 2). Estos genes están implicados en una variedad grande de funciones como el control del ciclo celular, apoptosis y transducción de señales. Sin embargo, el resultado más llamativo es la inducción de expresión de 7 genes implicados directamente en señalización por la vía de TNF incluyendo genes como TRAF1, BIRC3 y TNFSF5.<img src="103v95n02-13058574fig03.jpg"></img>Fig. 2.--Imagen del microchip de ADN-c que muestra los 27 genes significativos en la separación de casos de micosis fungoide (MF) y casos de dermatosis inflamatorias (DI) (29 muestras de MF, 11 muestras de DI). Véase la casi perfecta separación de la imagen en cuatro cuadrantes. En rojo se representan los genes sobreexpresados. El cuadrante superior izquierdo muestra los 7 genes sobreexpresados en las muestras de DI. En el cuadrante inferior derecho, los 20 genes sobreexpresados en las muestras de MF.Construcción y validación del modelo de predicción de micosis fungoideUsando el algoritmo de SOM, sobre los 27 genes significativos en la separación de casos de micosis fungoide de casos de dermatosis inflamatorias, se demostraron seis agrupamientos de genes (fig. 3), es decir, que los 27 genes pertenecían a seis familias distintas. Posteriormente, de cada una de esas familias se escogió el gen que tenía la máxima significación estadística (valor de p más bajo), con lo que se obtuvo un conjunto de 6 genes representativo del grupo original de 27 genes (tabla 2).<img src="103v95n02-13058574tab04.gif"></img>Fig. 3.--Agrupación de genes por el algoritmo de SOM. Selección de un modelo predictivo de micosis fungoide (MF). La agrupación de genes utilizando el algoritmo de SOM identificó 6 grupos de genes relevantes dentro del grupo de 27 genes implicados en la tumorogénesis de la MF. Para construir el modelo predictivo de MF con 6 genes se seleccionó el gen con el valor p más bajo en cada grupo.<img src="103v95n02-13058574tab05.gif"></img>Utilizando el grupo inicial de 27 genes, el 100 % de las muestras se podían diagnosticar perfectamente como micosis fungoide o como dermatosis inflamatorias (tabla 3). Posteriormente utilizamos este conjunto de 6 genes (tabla 2) para ver si se podía discriminar de manera aceptable entre las muestras de micosis fungoide y las de dermatosis inflamatorias. Al aplicar este pequeño grupo de genes sobre los 29 casos de micosis iniciales (que incluían lesiones en mancha, placa y tumor) y las dermatosis, el 97,3 % de los casos quedó identificado en una u otra enfermedad (tabla 3).<img src="103v95n02-13058574tab06.gif"></img>Para la validación de estos resultados, utilizamos las muestras procedentes del ensayo clínico de micosis fungoide en estadios Ia, Ib y IIa. El grupo inicial de 27 genes volvió a identificar correctamente el 100 % de las muestras (tabla 3A). Además, el grupo reducido de 6 genes permitió el diagnóstico del 97,0 % de las muestras (tabla 3B). DISCUSION Normalización de datosPara entender mejor la tumorigénesis de micosis fungoide, se analizaron muestras de pacientes con esta enfermedad y las de dermatosis inflamatorias usando una micromatriz de ADN-c, que se ha diseñado específicamente para el estudio de cáncer24. Los datos en bruto de cada muestra se normalizaron a un promedio de la señal de un grupo de piel normal (no fotoexpuesta), para reducir la señal que venía de células normales en el tejido. Este paso ha conseguido reducir el ruido de fondo en estas muestras donde las células tumorales suponen menos del 10 % de las células totales y subsiguiente agrupación de muestras en subgrupos correctos (fig. 1B). Sin esta normalización, la separación de las muestras por métodos de agrupación jerárquicos no hubiera sido posible (fig. 1A).Activación de la vía antiapoptótica del camino de TNF en la tumorigénesis de micosis fungoideUsando los datos normalizados de micromatrices de ADN-c a partir de 29 pacientes con micosis fungoide y de 11 pacientes de dermatosis inflamatorias, se identificaron 27 genes. La expresión de los 27 genes es perceptiblemente diferente entre casos de una y otra enfermedad (tabla 1) (fig. 2). Veinte de los 27 genes identificados estaban sobreexpresados en los casos de micosis fungoide mientras que los 7 genes restantes estaban reprimidos en los casos de micosis fungoide (o lo que es lo mismo, sobreexpresados en las dermatosis inflamatorias).Lo más interesante es la observación de la sobreexpresión de 7 genes implicados directamente en la regulación de señalización de TNF, incluyendo BIRC3, un miembro de la familia «proteína inhibidora de apoptosis» (IAP), regulada trascripcionalmente por NF-κB32. Los genes de esta familia se caracterizan por la presencia de una región IAP o región BIR33, esencial para sus efectos antiapoptóticos32; BIRC3 o c-IAP2 poseen el dominio antiapoptótico BIR32, un dominio de CARD para unión a caspasas y un dominio RING para la degradación de proteínas diana34 tal como caspasas 3 y 735 (fig. 4). El BIRC1 también conocido como NAIP, que se une a la región citoplásmica de TNFR2, el receptor tipo 2 de TNF36. También fue encontrado como gen sobreexpresado en los casos de micosis fungoide (fig. 4). Sin embargo, la significación de esta sobreexpresión era justo fuera del rango considerado aquí (p = 0,00088; p-ajustado = 0,100698). El BIRC1, aunque carece de los dominios CARD o RING que se mencionan arriba, ejerce su acción antiapoptótica inhibiendo caspasas 3 y 7 a través de sus dominios BIR37 (fig. 4).<img src="103v95n02-13058574tab07.gif"></img>Fig. 4.--Desregulación de señalización de TNF en la tumorogénesis de micosis fungoide (MF): una combinación de señalización antiapoptótica por TNFR1, impulsado por la sobreexpresión de TRAF1 y proteínas de la familia BIRC/IAP. La señalización apoptótica de TNFR1 está reprimida por la inhibición de caspasas por BIRC1/BIRC3. La señalización antiapoptótica por TNFR2 está activada debido a la sobreexpresión de TRAF1 y BIRC3. La sobreexpresión de CD40L/TNFSF5 puede inducir proliferación de células T por el receptor de CD40 y TRAF1. La sobreexpresión de IL2R activa Jak2 y STAT4 e induce la expresión subsiguiente de los oncogenes c-MYC, LYN y HCK. Los oncogenes LYN y HCK participan en un lazo de realimentación de la señalización antiapoptótica de TNF debido a la producción endógena de TNF y la autoestimulación subsiguiente de TNFR1 y TNFR2. Texto rojo: genes sobreexpresados en casos de MF. Texto verde: genes reprimidos en casos de MF. El TRAF1 se ha identificado aquí como un gen sobreexpresado en los casos de micosis fungoide, lo que extiende las observaciones anteriores referentes a la importancia de TRAF1 en los linfomas de células B38. El TRAF1 es inducible por NF-κB39 e interactúa con TNFR241 y varios miembros de la familia de TNF como CD4040,41 (fig. 4). TNFR2, un receptor de la superfamilia de TNF que carece del dominio intracelular de muerte celular, media la señalización de supervivencia reclutando TRAF1, TRAF236,42 y proteínas inhibidoras de apoptosis como BIRC3. El TNFR2 activa NF-κB y las vías de supervivencia de JNK36,42-44 y el complejo de proteínas de IAP/BIRC del receptor inhiben señalización apoptótica (fig. 4).El receptor de TNF tipo 1, TNFR1, posee un dominio intracelular de muerte e induce apoptosis por el reclutamiento de TRADD y la activación subsiguiente de caspasa 8 a través de una proteína adaptadora, FADD44,45 (fig. 4). No obstante, TRAF2 se une con alta afinidad a TRADD46 y el reclutamiento subsiguiente de RIP1, TRAF1 y proteínas de la familia IAP/BIRC, conduce a la supresión de señales apoptóticas de este receptor32,46 (fig. 4).El TNFSF5 (CD40L o TRAP) es un miembro de la familia de TNF implicado en la prevención de apoptosis y en el aumento de la proliferación celular47,48. La expresión de CD40L se ha descrito previamente en casos de micosis fungoide donde fue sugerido que CD40L pudo desempeñar un papel en un lazo paracrino importante para la prevención de apoptosis y/o regulación positiva de crecimiento17. También se ha sugerido que la expresión de CD40L puede ser importante para el acuartelamiento en piel de las células T neoplásicas17 (fig. 4).El HCK y el oncogén LYN son tirosincinasas sobreexpresadas en casos de micosis fungoide. El HCK es responsable de la producción de TNF en células murinas49 y HCK y LYN han estado implicados en la producción de TNF en monocitos humanos50. En este estudio, además de sobreexpresión de HCK y de LYN en casos de micosis fungoide, el TNF estaba sobreexpresado, aunque la significación era justa fuera del rango riguroso usado aquí.Además, HCK51 y LYN52 y el oncogén c-MYC53 son inducidos por IL-2 a través de la activación de JAK2 y de STAT4. En este estudio, STAT4 está sobreexpresado en los casos de micosis fungoide, al igual que el receptor IL-2 (IL2R), pero con una significación más baja. Según los resultados de este estudio, es posible que en casos de micosis fungoide, la sobreexpresión de HCK y LYN, inducido por IL2, conduzca a la producción de TNF y señalización antiapoptótica por TNFR1 y TNRF2 (fig. 4).La UBE2L3, una proteína de la vía de ubiquitina, también conocida como UbcH7, es reprimida en esta serie de micosis fungoide. Esta proteína está implicada en ubiquitinización y degradación de los oncogenes MYC54 y c-FOS55eprimida de UBE2L3 en casos de micosis fungoide puede ayudar a la tumorigénesis de micosis fungoide (fig. 4).Puesto que solamente los genes con un máximo de 20 % de valores desconocidos se podían incluir en este estudio, se excluyeron del análisis muchos genes con un papel posible en esta vía. Haciendo un promedio de los patrones de la expresión génica para los subgrupos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias para los genes con más de 20 % valores desconocidos, se proporciona una cierta evidencia de soporte para este modelo. Brevemente, NF-κB está sobreexpresado en los casos de micosis fungoide comparado con los casos de dermatosis inflamatorias (1,54 veces más expresión de NFKB1), mientras que IL2 demuestra una expresión mayor (1,86 veces más) en los casos de micosis fungoide (fig. 4). La cinasa IkB, responsable de la fosforilación de IkB y por lo tanto de la activación de NF-κB, también demostró una tendencia a estar sobreexpresado en casos de micosis fungoide. Finalmente, en estos casos también hay un aumento muy leve en la expresión de los genes implicados en las vías proliferativas y inflamatorias de JNK y p38 (JunB, JunD, MAPK14 (p38), ATF3 y TRAF2) y en las vías de la activación de NF-κB (miembros de la familia HSP90, CDC37 y TRAF2).En conclusión, la tumorigénesis de micosis fungoide se asocia a cambios en la regulación de una combinación de señalización antiapoptótica por TNFR1 (inducido por sobreexpresi&oacut e;n de TRAF1 y BIRC/IAP) y la inhibición de las vías apoptóticas de TNFR1 (por la inhibición de la caspasa por BIRC1/BIRC3). Además, la señalización antiapoptótica por TNFR2 sigue estando activa según lo señalado por la sobreexpresión de TRAF1 y BIRC3.La sobreexpresión de CD40L/TNFSF5 contribuye a la tumorigénesis de micosis fungoide induciendo la proliferación de células T por el receptor CD40 y TRAF1. La IL-2 también puede desempeñar un papel crítico en la tumorigénesis de micosis fungoide a través de su receptor, activando JAK2 y STAT4 y posteriormente induciendo la expresión de oncogenes c-MYC, LYN y HCK.Finalmente, LYN y HCK participan en un lazo autocrino, participando en la producción endógena de TNF y subsiguiente activación de TNFR1 y TNFR2, lo que autoestimula la activación de la vía de supervivencia de TNF. El silencio de la vía apoptótica de TNF puede ser debido a la sobreexpresión de BIRC1/BIRC3 y la inhibición de caspasas.Modelo predictivo de micosis fungoideEl modelo predictivo que usa la señal media de los racimos de los 27 genes puede asignar correctamente la clase (micosis fungoide o dermatosis inflamatorias) en el 100 % de la serie de micosis fungoide y en un grupo de validación de 24 casos. Posteriormente se eligió el gen con el valor p más bajo de cada racimo (fig. 3) (tabla 2) y este modelo predictivo de 6 genes clasificó correctamente 97,3 % de la serie original y 97,0 % de la serie de validación. La validación de este modelo tiene un peso adicional porque la serie de validación consta únicamente de casos de bajo estadio clínico y representan casos cuya histología se parece más a los casos de dermatosis inflamatorias, y por lo tanto, se trata de casos en los que el diagnóstico clásico es más difícil.En conclusión, este estudio ha demostrado que, empleando estudios de micromatrices de ADN-c y normalización con muestras normales de la piel, es posible detectar una firma molecular que distingue este tipo de tumor de condiciones inflamatorias comunes de la piel. Esta firma de micosis fungoide incluye la desregulación de señalización de TNF además de un lazo autocrino de TNF que promueve señalización antiapoptótica. Además, fue posible identificar un modelo predictivo de sólo 6 genes que permite una distinción entre casos de micosis fungoide y casos de dermatosis inflamatorias en el 97,3 % de los casos en la serie original y en el 97,0 % de los casos en una serie de validación de 24 pacientes con micosis con estadios bajos. AGRADECIMIENTOSGracias a Isabel Fernández y Mar López por su ayuda con la extracción del ARN del tejido congelado y de la amplificación subsiguiente. Gracias también a los miembros del departamento de análisis de microarray por la ayuda con la preparación e hibridación de las muestras. Agradecemos a Ramón Díaz y Javier Herrero, ambos de la unidad de bioinformática del CNIO, su ayuda y consejo sobre métodos estadísticos y agrupación jerárquica, respectivamente.A este trabajo se le concedió el premio Academia Española de Dermatología 2003.Ha sido financiado por concesiones del Ministerio de Ciencia y Tecnología (Bio2000-0275-c02/01 y/02, Saf2001-0060), España. L.T. tiene becas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Departamento de Hematología y el Instituto de Medicina Molecular, Hospital St. James, Dublín, Irlanda (beca PRTLI del Higher Education Authority de Irlanda)." "pdfFichero" => "103v95n03a13058574pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec553674" "palabras" => array:1 [ 0 => "micosis fungoide, micromatrices de ADN-c, modelo predictivo" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec553675" "palabras" => array:1 [ 0 => "mycosis fungoides, cDNA micromatrices, predictive model" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Introducción. El diagnóstico de la micosis fungoide es difícil, sobre todo en las fases iniciales, debido a su similitud morfológica con las dermatosis inflamatorias y la baja proporción de células tumorales en el tejido. Pacientes, material y métodos. Se utilizaron muestras de 29 pacientes con micosis fungoide con lesiones de mancha, placa o tumor; de 24 pacientes con micosis fungoide en estadios Ia, Ib o IIa provenientes de un ensayo clínico; de 11 dermatosis inflamatorias y de piel sana no fotoexpuesta. Se analizaron empleando un chip de ADN-c construido en nuestro laboratorio. Resultados. Este estudio ha demostrado que, empleando estudios de micromatrices de ADN-c y normalización con muestras normales de la piel, es posible detectar una firma molecular que distingue este tipo de tumor de condiciones inflamatorias comunes de la piel. Se ha revelado una firma de 27 genes implicados en la tumorigénesis de micosis fungoide. 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This model correctly predicted the diagnosis of 97.3 % of the cases in the original series, and 97.0 % of the cases in a validation series of 24 MF patients in the early stages. Conclusions. We have found a group of 27 genes that may be involved in the tumorigenesis of MF. We have identified a possible six-gene diagnostic chip." ] ] "multimedia" => array:14 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v95n02-13058574tab01.gif" "imagenAlto" => 483 "imagenAncho" => 385 "imagenTamanyo" => 8023 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Agrupación jerárquica de datos brutos (sin normalizar) y datos normalizados de casos de micosis fungoide (MF) y dermatosis inflamatorias (DI). 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Molecular alterations of the TNF pathway may be involved in the tumorigenesis of mycosis fungoides. Description of a possible molecular diagnostic chip in mycosis fungoides.

Lorraine Traceya, Raquel Villuendasa, Ana M Dotorb, Inmaculada Spiteria, Juan F Garcíaa, José L Rodríguez-Peraltoc, Francisco Vanaclochad, Mercedes García-Rodrígueze, Almudena Hernándezf, Ignacio Morag, Carmen Garcíah, Santiago Vidali, Javier Fragaj, Luis Requenak, Miguel A Pirisa, Pablo L Ortiz-Romerod

a Programa de Patología Molecular. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Madrid. España.

b Servicio de Patología. Hospital Universitario de Getafe. Madrid. España.

c Servicio de Patología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.

d Servicio de Dermatología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.

e Servicio de Dermatología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

f Servicio de Dermatología. Hospital de la Princesa. Madrid. España.

g Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.

h Servicio de Dermatología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. España.

i Servicio de Dermatología. Hospital Militar Gómez Ulla. Madrid. España.

j Servicio de Dermatología Patología. Hospital de la Princesa. Madrid. España.

k Servicio de Dermatología. Clínica de la Concepción. Madrid. España.

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CD4&#43;&#41; y una minor&#237;a de casos tiene fenotipos como CD4&#173; o CD8&#43;&#46; Los casos CD8&#43; posiblemente representan un subgrupo agresivo de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la p&#233;rdida de expresi&#243;n de CD7 est&#225; considerada una caracter&#237;stica distintiva de micosis fungoide<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La etiolog&#237;a de la micosis fungoide es fundamentalmente desconocida&#44; aunque se han propuesto algunos factores provocadores&#44; como estimulaci&#243;n cr&#243;nica con ant&#237;genos<span class="elsevierStyleSup">5</span> o infecci&#243;n con el virus de la leucemia humana &#40;HTLV-I&#41; u otras infecciones virales&#46; Sin embargo&#44; los resultados de dichos estudios han sido algo pol&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Estudios moleculares de micosis fungoide han revelado algunos resultados interesantes&#44; aunque la mayor&#237;a de estos estudios moleculares est&#225;n limitados a grupos peque&#241;os de genes y prote&#237;nas&#46; Se ha propuesto que la disrupci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n por FAS puede ser un mecanismo de la patog&#233;nesis de micosis fungoide&#44; debido a defectos en se&#241;alizaci&#243;n de apoptosis en c&#233;lulas T de la piel<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Se ha descrito reducci&#243;n de expresi&#243;n de FAS en linfocitos CD4&#43; de sangre perif&#233;rica en casos de LCCT<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n en la expresi&#243;n de FAS puede ser el resultado de mutaciones de FAS&#44; que no son frecuentes&#44; pero se han descrito en algunos casos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Los defectos en la se&#241;alizaci&#243;n por FAS pueden ser complementados por mutaciones o defectos en la actividad de caspasas o miembros de la familia de BCL2&#46; No obstante&#44; estudios de BCL2<span class="elsevierStyleSup">10</span> y BAX<span class="elsevierStyleSup">8</span> indican que alteraciones en estos genes no tienen un papel importante en la patog&#233;nesis de la micosis fungoide&#46; De modo parecido&#44; el an&#225;lisis molecular de P53&#44; el gen con m&#225;s frecuencia mutado en neoplasias humanas&#44; ha ilustrado que mutaciones en este gen est&#225;n presentes &#250;nicamente en casos avanzados y es poco probable que desempe&#241;en un papel importante en la patog&#233;nesis temprana de micosis fungoide<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Estudios sobre p16 han revelado una reducci&#243;n de la expresi&#243;n de p16 en lesiones de micosis fungoide progresivas a fase tumoral<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#44; y algunos estudios han descrito un efecto silenciador sobre la expresi&#243;n del gen p15 asociado con micosis fungoide y el s&#237;ndrome de S&#233;zary<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Estudios adicionales han implicado STAT1<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; STAT3<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; CD30<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; CD40&#47;CD40L<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; IL15<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; IL16<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; receptores de quimocinas<span class="elsevierStyleSup">19</span> y reducci&#243;n del tama&#241;o de tel&#243;meros y actividad incrementada de telomerasas<span class="elsevierStyleSup">20</span> en la patog&#233;nesis y progresi&#243;n de micosis fungoide&#46; &#218;ltimamente&#44; estudios in vitro han ilustrado que NF-kappa B puede ser importante en la patog&#233;nesis de micosis fungoide<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se han enfocado los mecanismos de tumorig&#233;nesis de micosis fungoide empleando an&#225;lisis con micromatrices &#40;chips o microchips&#41; de ADN-c&#46; Los datos obtenidos permiten la identificaci&#243;n de una firma de micosis fungoide que tiene la capacidad de distinguir entre casos de micosis fungoide y casos de dermatosis inflamatorias y es v&#225;lido en un grupo aislado de casos&#46; La t&#233;cnica de micromatrices de ADN-c es una t&#233;cnica muy potente que permite el an&#225;lisis de la expresi&#243;n de miles de genes simult&#225;neamente&#46; Estos estudios han revolucionado la investigaci&#243;n del c&#225;ncer y permiten una clasificaci&#243;n m&#225;s precisa de los tumores<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; predicci&#243;n de la respuesta al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span> y predicci&#243;n de supervivencia<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos tipos de an&#225;lisis se han empleado previamente en el estudio in vitro de c&#233;lulas de micosis fungoide para identificar genes que posiblemente desempe&#241;an un papel en el desarrollo de resistencia a interfer&#243;n alfa<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aqu&#237;&#44; la t&#233;cnica de micromatrices de ADN-c se ha utilizado para examinar el perfil de expresi&#243;n g&#233;nica en un total de 53 casos de micosis fungoide &#40;29 pacientes en el grupo de estudio y un grupo de 24 pacientes adicionales para validaci&#243;n&#41; y 11 casos de dermatosis inflamatorias&#46; Los resultados permiten la identificaci&#243;n de 27 genes implicados en la tumorig&#233;nesis&#46; Muchos de los genes identificados est&#225;n directamente implicados en la se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica por la ruta del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#46; Posteriormente&#44; se ha identificado y validado un modelo predictivo de s&#243;lo 6 genes en el grupo de estudio &#40;29 pacientes&#41; y en el grupo de validaci&#243;n &#40;24 pacientes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara">Selecci&#243;n de casos</p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvieron 11 muestras de dermatosis inflamatorias&#44; 29 muestras de micosis fungoide&#44; seis muestras de control de piel normal &#40;no fotoexpuesta&#41; y 24 muestras de micosis fungoide para validaci&#243;n en varios hospitales espa&#241;oles&#46; Todas las muestras fueron recogidas y manipuladas siguiendo un protocolo estandarizado con consentimiento informado de todos los pacientes en el estudio&#44; supervisado por los comit&#233;s &#233;ticos de los hospitales&#46; Las muestras de micosis fungoide representan biopsias consecutivas&#44; elegidas al azar de los hospitales colaboradores&#46; Se revisaron centralmente por un panel de pat&#243;logos&#46; Los diagn&#243;sticos se realizaron empleando criterios uniformes&#44; aceptados y previamente descritos<span class="elsevierStyleSup">26</span> basados en las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; histol&#243;gicas&#44; inmunofenot&#237;picas y moleculares&#44; con la ayuda de datos de hematoxilina-eosina&#44; inmunohistoqu&#237;mica con CD3&#44; CD4 y CD8&#44; y an&#225;lisis mediante reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; de reordenamiento del gen del receptor de superficie de las c&#233;lulas T &#40;TCR&#41;&#46; Las muestras de micosis fungoide representan muestras iniciales de diagn&#243;stico de pacientes con varios estadios de enfermedad incluyendo pacientes con lesiones de mancha&#44; placa y tumor&#46; Los pacientes con micosis fungoide del grupo de validaci&#243;n &#40;24 casos&#41; est&#225;n incluidos en un ensayo cl&#237;nico y representan &#250;nicamente los estadios Ia&#44; Ib y IIa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las 11 muestras de dermatosis inflamatorias representan casos de dermatitis de la interfase y dermatitis espongi&#243;tica incluidos pitiriasis rosada&#44; lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; dermatitis herpetiforme&#44; dermatitis seborreica y dermatitis espongi&#243;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Preparaci&#243;n de muestras para estudios de micromatrices de ADN-c</p><p class="elsevierStylePara">Se extrajo ARN total usando Trizol &#40;Life technologies&#44; Inc&#46;&#44; Grand island&#44; NY&#41; purificado usando el m&#233;todo de RNeasy &#40;Qiagen Inc&#46;&#44; Valencia&#44; CA&#41; y tratado con DNase 1 &#40;libre de ARNsas&#41; seg&#250;n las instrucciones de fabricante&#46; Se amplificaron 1-3 &#956;g de ARN seg&#250;n un protocolo previamente descrito<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; empleando un sistema de transcripci&#243;n in vitro usando T7&#46; Se marcaron directamente con Cy5 &#40;cyanine 5-conjugated dUTP&#41; 5 &#956;g de ARN de cada muestra y 5 &#956;g de ARN de un ARN de referencia &#40;Universal Human Reference RNA&#44; Stratagene&#44; La Jolla&#44; CA&#41; con Cy3 &#40;cyanine 3-conjugated dUTP&#41; como referencia&#46; Todos los an&#225;lisis de micromatrices de ADN-c emplearon un chip de micromatrices construido en nuestro laboratorio seg&#250;n un protocolo previamente descrito<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; La captura de im&#225;genes se ha realiz&#243; con el Scanarray 5000 XL &#40;GSI Lumonics&#44; Kanata&#44; Ontario&#44; Canad&#225;&#41; y las im&#225;genes se analizaron con el programa GenePix 4&#46;0 Pro &#40;Axon Instruments Inc&#46;&#44; Union City&#44; CA&#41;&#46; Cada una de las muestras se analiz&#243; por duplicado&#46; Se descartaron los resultados inconsistentes en cada una de las dos muestras analizadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis y normalizaci&#243;n de datos</p><p class="elsevierStylePara">Los datos de la intensidad de fluorescencia han sido sujetos a una resta autom&#225;tica de la fluorescencia de fondo y las ratios de Cy3&#47;Cy5 se normalizaron frente a un valor mediana de la ratio de todos los puntos de la micromatriz&#46; Se calcul&#243; la suma de las medianas del fondo y se descartaron aquellos puntos en los que el valor de intensidad total era menor que la suma de las medianas del fondo&#46; Toda ratio se convirti&#243; en escala LOG &#40;base 2&#41;&#46; Tambi&#233;n se descartaron los duplicados inconsistentes&#46; Se calcul&#243; la media para todos los duplicados de clon y gen consistentes&#46; Se excluyeron de an&#225;lisis posteriores aquellos genes en los que se obtuvieron datos consistentes en menos de 80 &#37; de las muestras analizadas de pacientes<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para reducir el fondo de se&#241;al debido a la presencia de c&#233;lulas normales en el tejido usado&#44; hemos utilizado dos m&#233;todos distintos&#58; normalizaci&#243;n por centralizaci&#243;n de la mediana de todos los genes en cada caso de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias y normalizaci&#243;n de estos casos frente al grupo de muestras de piel normal no fotoexpuesta&#46; Dado que el segundo m&#233;todo tuvo m&#225;s &#233;xito en cuanto a separaci&#243;n de los casos empleando la t&#233;cnica de agrupaci&#243;n jer&#225;rquica&#44; cada muestra en el estudio se normaliz&#243; frente a una colecci&#243;n de muestras de piel normal&#46; Se seleccionaron seis muestras de piel normal &#40;no fotoexpuesta&#41; y se calcul&#243; una media para cada gen en el que estaban disponibles datos de un m&#237;nimo de cuatro muestras&#46; Esta media se utiliz&#243; en la normalizaci&#243;n de todos los casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agrupaci&#243;n jer&#225;rquica y an&#225;lisis estad&#237;stico</p><p class="elsevierStylePara">Se emple&#243; el programa SOTA<span class="elsevierStyleSup">28</span> para los estudios de agrupaci&#243;n jer&#225;rquica&#46; Los perfiles de expresi&#243;n se han visualizado usando el programa TreeView&#46; La funci&#243;n biol&#243;gica de los genes se ha asignado usando la base de datos GENECARDS<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para identificar genes importantes en la distinci&#243;n entre casos de micosis fungoide y casos de dermatosis inflamatorias utilizamos un valor p &#40;la versi&#243;n de Welsh que no requiere varianzas iguales&#41; y se obtuvieron valores de p no ajustados por permutaciones&#46; Los valores de p ajustado se obtuvieron usando el m&#233;todo de control de la frecuencia de falsos positivos de Benjamini y Hochberg<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Los genes con un valor de p no ajustado inferior a 0&#44;001 y valor de p ajustado inferior a 0&#44;1 se han considerado como genes significativos en la distinci&#243;n de muestras de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para validar el modelo predictivo de micosis fungoide&#44; se utiliz&#243; el programa SOM<span class="elsevierStyleSup">31</span> &#40;Self-Organizing Map Algorithm&#41; para agrupar los 27 genes que se encontraron en los experimentos previos&#44; definiendo un m&#225;ximo de 7 grupos de genes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La media calculada para cada grupo de genes se ha utilizado para validaci&#243;n mediante an&#225;lisis discriminante &#40;SPSS Base versi&#243;n 10&#46;0 &#91;SPSS Inc&#46;&#44; Chicago&#44; IL&#93;&#41; en el grupo de pacientes del estudio &#40;29 casos&#41; y en el grupo de validaci&#243;n &#40;24 casos&#41;&#46; Para identificar un subgrupo reducido de genes predictivo&#44; se seleccion&#243; el gen con el valor de p m&#225;s bajo de cada agrupaci&#243;n de genes identificado por SOM&#46; El modelo predictivo de 6 genes se valid&#243; mediante an&#225;lisis discriminante en el grupo de pacientes del estudio &#40;29 casos&#41; y en el grupo de validaci&#243;n &#40;24 casos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara"> Normalizaci&#243;n de datos</p><p class="elsevierStylePara">Hemos realizado estudios preliminares con 6 casos de dermatosis inflamatorias y 8 casos de micosis fungoide&#46; El estudio de agrupamiento jer&#225;rquico no demostr&#243; separaci&#243;n de las muestras &#40;fig&#46; 1A&#41;&#46; Teniendo en cuenta que en muchos casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias el infiltrado de c&#233;lulas T supone menos del 10 &#37; de todas las c&#233;lulas del tejido&#44; tratamos de eliminar la se&#241;al debido a c&#233;lulas normales en ambos tejidos&#46; Para esto&#44; intentamos dos m&#233;todos de normalizaci&#243;n&#58; a&#41;  normalizaci&#243;n por centralizaci&#243;n de la mediana de se&#241;al de todos los genes en cada caso de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias&#44; y b&#41; normalizaci&#243;n de casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias frente a grupo de muestras de piel normal no fotoexpuesta&#46; Este segundo m&#233;todo obtuvo resultados &#243;ptimos&#46; En la figura 1B se puede observar c&#243;mo se separan perfectamente las se&#241;ales moleculares de las micosis fungoide y las dermatosis inflamatorias &#40;fig&#46; 1B&#41;&#46; Consideramos entonces que este m&#233;todo de normalizaci&#243;n es v&#225;lido para enriquecer los datos obtenidos de este tipo de muestras&#44; en las que la proporci&#243;n de c&#233;lulas tumorales es baja&#44; y permite una agrupaci&#243;n y clasificaci&#243;n de estos tumores&#46; Durante el resto de este estudio&#44; este tipo de normalizaci&#243;n se ha aplicado en todos los datos de cada paciente&#44; usando un total de seis muestras de piel normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n02-13058574tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Agrupaci&#243;n jer&#225;rquica de datos brutos &#40;sin normalizar&#41; y datos normalizados de casos de micosis fungoide &#40;MF&#41; y dermatosis inflamatorias &#40;DI&#41;&#46; A&#41; Utilizando los datos brutos &#40;sin normalizar&#41; en 8 casos de micosis fungoide y en 6 casos de dermatosis inflamatorias&#44; no fue posible la separaci&#243;n de los grupos&#46;  B&#41; Normalizando las muestras frente a pieles normales se consiguieron separar los casos de micosis fungoide de los de dermatosis inflamatorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Firma molecular de micosis fungoide&#58; expresi&#243;n diferencial con pieles inflamatorias</p><p class="elsevierStylePara">A fin de identificar genes implicados en la tumorig&#233;nesis de la micosis fungoide se utilizaron un total de 29 muestras de micosis fungoide y 11 muestras de dermatosis inflamatorias&#46; Los datos de los estudios de micromatrices de ADN-c de cada u no de estos casos se normalizaron contra la se&#241;al media a partir de 6 muestras piel normal no fotoexpuesta&#46; Usando el m&#233;todo de t de Student&#44; con un valor p ajustado &#40;tabla 1&#41;&#44; se identificaron 27 genes significativos en la separaci&#243;n de casos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n02-13058574tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El patr&#243;n de la expresi&#243;n de estos 27 genes es notablemente diferente entre los casos de ambos procesos &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Estos genes est&#225;n implicados en una variedad grande de funciones como el control del ciclo celular&#44; apoptosis y transducci&#243;n de se&#241;ales&#46; Sin embargo&#44; el resultado m&#225;s llamativo es la inducci&#243;n de expresi&#243;n de 7 genes implicados directamente en se&#241;alizaci&#243;n por la v&#237;a de TNF incluyendo genes como TRAF1&#44; BIRC3 y TNFSF5&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n02-13058574fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Imagen del microchip de ADN-c que muestra los 27 genes significativos en la separaci&#243;n de casos de micosis fungoide &#40;MF&#41; y casos de dermatosis inflamatorias &#40;DI&#41; &#40;29 muestras de MF&#44; 11 muestras de DI&#41;&#46; V&#233;ase la casi perfecta separaci&#243;n de la imagen en cuatro cuadrantes&#46; En rojo se representan los genes sobreexpresados&#46; El cuadrante superior izquierdo muestra los 7 genes sobreexpresados en las muestras de DI&#46; En el cuadrante inferior derecho&#44; los 20 genes sobreexpresados en las muestras de MF&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Construcci&#243;n y validaci&#243;n del modelo de predicci&#243;n de micosis fungoide</p><p class="elsevierStylePara">Usando el algoritmo de SOM&#44; sobre los 27 genes significativos en la separaci&#243;n de casos de micosis fungoide de casos de dermatosis inflamatorias&#44; se demostraron seis agrupamientos de genes &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; es decir&#44; que los 27 genes pertenec&#237;an a seis familias distintas&#46; Posteriormente&#44; de cada una de esas familias se escogi&#243; el gen que ten&#237;a la m&#225;xima significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;valor de p m&#225;s bajo&#41;&#44; con lo que se obtuvo un conjunto de 6 genes representativo del grupo original de 27 genes &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n02-13058574tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Agrupaci&#243;n de genes por el algoritmo de SOM&#46; Selecci&#243;n de un modelo predictivo de micosis fungoide &#40;MF&#41;&#46; La agrupaci&#243;n de genes utilizando el algoritmo de SOM identific&#243; 6 grupos de genes relevantes dentro del grupo de 27 genes implicados en la tumorog&#233;nesis de la MF&#46; Para construir el modelo predictivo de MF con 6 genes se seleccion&#243; el gen con el valor p m&#225;s bajo en cada grupo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n02-13058574tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Utilizando el grupo inicial de 27 genes&#44; el 100 &#37; de las muestras se pod&#237;an diagnosticar perfectamente como micosis fungoide o como dermatosis inflamatorias &#40;tabla 3&#41;&#46; Posteriormente utilizamos este conjunto de 6 genes &#40;tabla 2&#41; para ver si se pod&#237;a discriminar de manera aceptable entre las muestras de micosis fungoide y las de dermatosis inflamatorias&#46; Al aplicar este peque&#241;o grupo de genes sobre los 29 casos de micosis iniciales &#40;que inclu&#237;an lesiones en mancha&#44; placa y tumor&#41; y las dermatosis&#44; el 97&#44;3 &#37; de los casos qued&#243; identificado en una u otra enfermedad &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n02-13058574tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Para la validaci&#243;n de estos resultados&#44; utilizamos las muestras procedentes del ensayo cl&#237;nico de micosis fungoide en estadios Ia&#44; Ib y IIa&#46; El grupo inicial de 27 genes volvi&#243; a identificar correctamente el 100 &#37; de las muestras &#40;tabla 3A&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grupo reducido de 6 genes permiti&#243; el diagn&#243;stico del 97&#44;0 &#37; de las muestras &#40;tabla 3B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara"> Normalizaci&#243;n de datos</p><p class="elsevierStylePara">Para entender mejor la tumorig&#233;nesis de micosis fungoide&#44; se analizaron muestras de pacientes con esta enfermedad y las de dermatosis inflamatorias usando una micromatriz de ADN-c&#44; que se ha dise&#241;ado espec&#237;ficamente para el estudio de c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Los datos en bruto de cada muestra se normalizaron a un promedio de la se&#241;al de un grupo de piel normal &#40;no fotoexpuesta&#41;&#44; para reducir la se&#241;al que ven&#237;a de c&#233;lulas normales en el tejido&#46; Este paso ha conseguido reducir el ruido de fondo en estas muestras donde las c&#233;lulas tumorales suponen menos del 10 &#37; de las c&#233;lulas totales y subsiguiente agrupaci&#243;n de muestras en subgrupos correctos &#40;fig&#46; 1B&#41;&#46; Sin esta normalizaci&#243;n&#44; la separaci&#243;n de las muestras por m&#233;todos de agrupaci&#243;n jer&#225;rquicos no hubiera sido posible &#40;fig&#46; 1A&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Activaci&#243;n de la v&#237;a antiapopt&#243;tica del camino de TNF en la tumorig&#233;nesis de micosis fungoide</p><p class="elsevierStylePara">Usando los datos normalizados de micromatrices de ADN-c a partir de 29 pacientes con micosis fungoide y de 11 pacientes de dermatosis inflamatorias&#44; se identificaron 27 genes&#46; La expresi&#243;n de los 27 genes es perceptiblemente diferente entre casos de una y otra enfermedad &#40;tabla 1&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Veinte de los 27 genes identificados estaban sobreexpresados en los casos de micosis fungoide mientras que los 7 genes restantes estaban reprimidos en los casos de micosis fungoide &#40;o lo que es lo mismo&#44; sobreexpresados en las dermatosis inflamatorias&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Lo m&#225;s interesante es la observaci&#243;n de la sobreexpresi&#243;n de 7 genes implicados directamente en la regulaci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n de TNF&#44; incluyendo BIRC3&#44; un miembro de la familia &#171;prote&#237;na inhibidora de apoptosis&#187; &#40;IAP&#41;&#44; regulada trascripcionalmente por NF-&#954;B<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Los genes de esta familia se caracterizan por la presencia de una regi&#243;n IAP o regi&#243;n BIR<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; esencial para sus efectos antiapopt&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#59; BIRC3 o c-IAP2 poseen el dominio antiapopt&#243;tico BIR<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; un dominio de CARD para uni&#243;n a caspasas y un dominio RING para la degradaci&#243;n de prote&#237;nas diana<span class="elsevierStyleSup">34</span> tal como caspasas 3 y 7<span class="elsevierStyleSup">35</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; El BIRC1 tambi&#233;n conocido como NAIP&#44; que se une a la regi&#243;n citopl&#225;smica de TNFR2&#44; el receptor tipo 2 de TNF<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Tambi&#233;n fue encontrado como gen sobreexpresado en los casos de micosis fungoide &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Sin embargo&#44; la significaci&#243;n de esta sobreexpresi&#243;n era justo fuera del rango considerado aqu&#237; &#40;p &#61;  0&#44;00088&#59; p-ajustado &#61; 0&#44;100698&#41;&#46; El BIRC1&#44; aunque carece de los dominios CARD o RING que se mencionan arriba&#44; ejerce su acci&#243;n antiapopt&#243;tica inhibiendo caspasas 3 y 7 a trav&#233;s de sus dominios BIR<span class="elsevierStyleSup">37</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v95n02-13058574tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Desregulaci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n de TNF en la tumorog&#233;nesis de micosis fungoide &#40;MF&#41;&#58; una combinaci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica por TNFR1&#44; impulsado por la sobreexpresi&#243;n de TRAF1 y prote&#237;nas de la familia BIRC&#47;IAP&#46; La se&#241;alizaci&#243;n apopt&#243;tica de TNFR1 est&#225; reprimida por la inhibici&#243;n de caspasas por BIRC1&#47;BIRC3&#46; La se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica por TNFR2 est&#225; activada debido a la sobreexpresi&#243;n de TRAF1 y BIRC3&#46; La sobreexpresi&#243;n de CD40L&#47;TNFSF5 puede inducir proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T por el receptor de CD40 y TRAF1&#46; La sobreexpresi&#243;n de IL2R activa Jak2 y STAT4 e induce la expresi&#243;n subsiguiente de los oncogenes c-MYC&#44; LYN y HCK&#46; Los oncogenes  LYN y HCK participan en un lazo de realimentaci&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica de TNF debido a la producci&#243;n end&#243;gena de TNF y la autoestimulaci&#243;n  subsiguiente de TNFR1 y TNFR2&#46; Texto rojo&#58; genes sobreexpresados en casos de MF&#46; Texto verde&#58; genes reprimidos en casos de MF&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El TRAF1 se ha identificado aqu&#237; como un gen sobreexpresado en los casos de micosis fungoide&#44; lo que extiende las observaciones anteriores referentes a la importancia de  TRAF1 en los linfomas de c&#233;lulas B<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El TRAF1 es inducible por NF-&#954;B<span class="elsevierStyleSup">39</span> e interact&#250;a con  TNFR241 y varios miembros de la familia de TNF como CD40<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; TNFR2&#44; un receptor de la superfamilia de TNF que carece del dominio intracelular de muerte celular&#44; media la se&#241;alizaci&#243;n de supervivencia reclutando TRAF1&#44; TRAF2<span class="elsevierStyleSup">36&#44;42</span> y prote&#237;nas inhibidoras de apoptosis como BIRC3&#46; El TNFR2 activa NF-&#954;B y las v&#237;as de supervivencia de JNK<span class="elsevierStyleSup">36&#44;42-44</span> y el complejo de prote&#237;nas de IAP&#47;BIRC del receptor inhiben se&#241;alizaci&#243;n apopt&#243;tica &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El receptor de TNF tipo 1&#44;  TNFR1&#44; posee un dominio intracelular de muerte e induce apoptosis por el reclutamiento de TRADD y la activaci&#243;n subsiguiente de caspasa 8 a trav&#233;s de una prote&#237;na adaptadora&#44; FADD<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; No obstante&#44; TRAF2 se une con alta afinidad a TRADD<span class="elsevierStyleSup">46</span> y el reclutamiento subsiguiente de RIP1&#44; TRAF1 y prote&#237;nas de la familia IAP&#47;BIRC&#44; conduce a la supresi&#243;n de se&#241;ales apopt&#243;ticas de este receptor<span class="elsevierStyleSup">32&#44;46</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El TNFSF5 &#40;CD40L o TRAP&#41; es un miembro de la familia de TNF implicado en la prevenci&#243;n de apoptosis y en el aumento de la proliferaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#46; La expresi&#243;n de CD40L se ha descrito previamente en casos de micosis fungoide donde fue sugerido que CD40L pudo desempe&#241;ar un papel en un lazo paracrino importante para la prevenci&#243;n de apoptosis y&#47;o regulaci&#243;n positiva de crecimiento<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Tambi&#233;n se ha sugerido que la expresi&#243;n de CD40L puede ser importante para el acuartelamiento en piel de las c&#233;lulas T neopl&#225;sicas<span class="elsevierStyleSup">17</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El HCK y el oncog&#233;n LYN son tirosincinasas sobreexpresadas en casos de micosis fungoide&#46; El HCK es responsable de la producci&#243;n de TNF en c&#233;lulas murinas<span class="elsevierStyleSup">49</span> y HCK y LYN han estado implicados en la producci&#243;n de TNF en monocitos humanos<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; En este estudio&#44; adem&#225;s de sobreexpresi&#243;n de HCK y de LYN en casos de micosis fungoide&#44; el TNF estaba sobreexpresado&#44; aunque la significaci&#243;n era justa fuera del rango riguroso usado aqu&#237;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; HCK<span class="elsevierStyleSup">51</span> y LYN<span class="elsevierStyleSup">52</span> y el oncog&#233;n c-MYC<span class="elsevierStyleSup">53</span> son inducidos por IL-2 a trav&#233;s de la activaci&#243;n de JAK2 y de STAT4&#46; En este estudio&#44; STAT4 est&#225; sobreexpresado en los casos de micosis fungoide&#44; al igual que el receptor IL-2 &#40;IL2R&#41;&#44; pero con una significaci&#243;n m&#225;s baja&#46; Seg&#250;n los resultados de este estudio&#44; es posible que en casos de micosis fungoide&#44; la sobreexpresi&#243;n de HCK y LYN&#44; inducido por IL2&#44; conduzca a la producci&#243;n de TNF y se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica por TNFR1 y TNRF2 &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La UBE2L3&#44; una prote&#237;na de la v&#237;a de ubiquitina&#44; tambi&#233;n conocida como UbcH7&#44; es reprimida en esta serie de micosis fungoide&#46; Esta prote&#237;na est&#225; implicada en ubiquitinizaci&#243;n y degradaci&#243;n de los oncogenes  MYC<span class="elsevierStyleSup">54</span> y  c-FOS<span class="elsevierStyleSup">55</span>eprimida de UBE2L3 en casos de micosis fungoide puede ayudar a la tumorig&#233;nesis de micosis fungoide &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Puesto que solamente los genes con un m&#225;ximo de 20 &#37; de valores desconocidos se pod&#237;an incluir en este estudio&#44; se excluyeron del an&#225;lisis muchos genes con un papel posible en esta v&#237;a&#46; Haciendo un promedio de los patrones de la expresi&#243;n g&#233;nica para los subgrupos de micosis fungoide y dermatosis inflamatorias para los genes con m&#225;s de 20 &#37; valores desconocidos&#44; se proporciona una cierta evidencia de soporte para este modelo&#46; Brevemente&#44; NF-&#954;B est&#225; sobreexpresado en los casos de micosis fungoide comparado con los casos de dermatosis inflamatorias &#40;1&#44;54 veces m&#225;s expresi&#243;n de NFKB1&#41;&#44; mientras que IL2 demuestra una expresi&#243;n mayor &#40;1&#44;86 veces m&#225;s&#41; en los casos de micosis fungoide &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; La cinasa IkB&#44; responsable de la fosforilaci&#243;n de IkB y por lo tanto de la activaci&#243;n de NF-&#954;B&#44; tambi&#233;n demostr&#243; una tendencia a estar sobreexpresado en casos de micosis fungoide&#46; Finalmente&#44; en estos casos tambi&#233;n hay un aumento muy leve en la expresi&#243;n de los genes implicados en las v&#237;as proliferativas y inflamatorias de JNK y p38 &#40;JunB&#44; JunD&#44; MAPK14 &#40;p38&#41;&#44; ATF3 y TRAF2&#41; y en las v&#237;as de la activaci&#243;n de NF-&#954;B &#40;miembros de la familia HSP90&#44; CDC37 y TRAF2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; la tumorig&#233;nesis de micosis fungoide se asocia a cambios en la regulaci&#243;n de una combinaci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica por TNFR1 &#40;inducido por sobreexpresi&#38;oacut e&#59;n de TRAF1 y BIRC&#47;IAP&#41; y la inhibici&#243;n de las v&#237;as apopt&#243;ticas de TNFR1 &#40;por la inhibici&#243;n de la caspasa por BIRC1&#47;BIRC3&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica por TNFR2 sigue estando activa seg&#250;n lo se&#241;alado por la sobreexpresi&#243;n de TRAF1 y BIRC3&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sobreexpresi&#243;n de CD40L&#47;TNFSF5 contribuye a la tumorig&#233;nesis de micosis fungoide induciendo la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T por el receptor CD40 y TRAF1&#46; La IL-2 tambi&#233;n puede desempe&#241;ar un papel cr&#237;tico en la tumorig&#233;nesis de micosis fungoide a trav&#233;s de su receptor&#44; activando JAK2 y STAT4 y posteriormente induciendo la expresi&#243;n de oncogenes c-MYC&#44; LYN y HCK&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; LYN y HCK participan en un lazo autocrino&#44; participando en la producci&#243;n end&#243;gena de TNF y subsiguiente activaci&#243;n de TNFR1 y TNFR2&#44; lo que autoestimula la activaci&#243;n de la v&#237;a de supervivencia de TNF&#46; El silencio de la v&#237;a apopt&#243;tica de TNF puede ser debido a la sobreexpresi&#243;n de BIRC1&#47;BIRC3 y la inhibici&#243;n de caspasas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Modelo predictivo de micosis fungoide</p><p class="elsevierStylePara">El modelo predictivo que usa la se&#241;al media de los racimos de los 27 genes puede asignar correctamente la clase &#40;micosis fungoide o dermatosis inflamatorias&#41; en el 100 &#37; de la serie de micosis fungoide y en un grupo de validaci&#243;n de 24 casos&#46; Posteriormente se eligi&#243; el gen con el valor p m&#225;s bajo de cada racimo &#40;fig&#46; 3&#41; &#40;tabla 2&#41; y este modelo predictivo de 6 genes clasific&#243; correctamente 97&#44;3 &#37; de la serie original y 97&#44;0 &#37; de la serie de validaci&#243;n&#46; La validaci&#243;n de este modelo tiene un peso adicional porque la serie de validaci&#243;n consta &#250;nicamente de casos de bajo estadio cl&#237;nico y representan casos cuya histolog&#237;a se parece m&#225;s a los casos de dermatosis inflamatorias&#44; y por lo tanto&#44; se trata de casos en los que el diagn&#243;stico cl&#225;sico es m&#225;s dif&#237;cil&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; este estudio ha demostrado que&#44; empleando estudios de micromatrices de ADN-c y normalizaci&#243;n con muestras normales de la piel&#44; es posible detectar una firma molecular que distingue este tipo de tumor de condiciones inflamatorias comunes de la piel&#46; Esta firma de micosis fungoide incluye la desregulaci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n de TNF adem&#225;s de un lazo autocrino de TNF que promueve se&#241;alizaci&#243;n antiapopt&#243;tica&#46; Adem&#225;s&#44; fue posible identificar un modelo predictivo de s&#243;lo 6 genes que permite una distinci&#243;n entre casos de micosis fungoide y casos de dermatosis inflamatorias en el 97&#44;3 &#37; de los casos en la serie original y en el 97&#44;0 &#37; de los casos en una serie de validaci&#243;n de 24 pacientes con micosis con estadios bajos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> AGRADECIMIENTOS</p><p class="elsevierStylePara">Gracias a Isabel Fern&#225;ndez y Mar L&#243;pez por su ayuda con la extracci&#243;n del ARN del tejido congelado y de la amplificaci&#243;n subsiguiente&#46; Gracias tambi&#233;n a los miembros del departamento de an&#225;lisis de microarray por la ayuda con la preparaci&#243;n e hibridaci&#243;n de las muestras&#46; Agradecemos a Ram&#243;n D&#237;az y Javier Herrero&#44; ambos de la unidad de bioinform&#225;tica del CNIO&#44; su ayuda y consejo sobre m&#233;todos estad&#237;sticos y agrupaci&#243;n jer&#225;rquica&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A este trabajo se le concedi&#243; el premio Academia Espa&#241;ola de Dermatolog&#237;a 2003&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ha sido financiado por concesiones del Ministerio de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;Bio2000-0275-c02&#47;01 y&#47;02&#44; Saf2001-0060&#41;&#44; Espa&#241;a&#46; L&#46;T&#46; tiene becas del Centro Nacional de Investigaciones Oncol&#243;gicas &#40;CNIO&#41; y del Departamento de Hematolog&#237;a y el Instituto de Medicina Molecular&#44; Hospital St&#46; James&#44; Dubl&#237;n&#44; Irlanda &#40;beca PRTLI del Higher Education Authority de Irlanda&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2014 Noviembre	41	7	48
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2013 Julio	71	38	109
2013 Junio	44	38	82
2013 Mayo	45	27	72
2013 Abril	60	29	89
2013 Marzo	56	9	65
2013 Febrero	43	14	57
2013 Enero	62	10	72
2012 Diciembre	40	15	55
2012 Noviembre	36	14	50
2012 Octubre	31	1	32
2012 Septiembre	6	1	7
2011 Mayo	1	0	1
2011 Abril	1	0	1
2011 Marzo	11	0	11
2011 Febrero	21	0	21
2011 Enero	16	0	16
2010 Diciembre	20	0	20
2010 Noviembre	19	0	19
2010 Octubre	16	0	16
2010 Septiembre	18	0	18
2010 Agosto	37	0	37
2010 Julio	21	0	21
2010 Junio	14	0	14
2010 Mayo	33	0	33
2010 Abril	13	0	13
2010 Marzo	5	0	5
2010 Febrero	6	0	6
2010 Enero	5	0	5
2009 Diciembre	4	0	4
2009 Noviembre	5	0	5
2009 Octubre	14	0	14
2009 Septiembre	9	0	9
2009 Agosto	10	0	10
2009 Julio	5	0	5
2009 Junio	4	0	4
2009 Mayo	6	0	6
2009 Abril	5	0	5
2009 Marzo	2	0	2
2009 Febrero	1	0	1
2009 Enero	4	0	4
2008 Diciembre	2	0	2
2008 Noviembre	1	0	1
2008 Octubre	1	0	1
2008 Septiembre	1	0	1
2008 Agosto	2	0	2
2008 Julio	4	0	4
2008 Junio	2	0	2
2008 Mayo	5	0	5
2008 Marzo	3	0	3
2008 Febrero	1	0	1
2007 Octubre	3	0	3
2007 Septiembre	4	0	4

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