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produce importantes alteraciones epid&#233;rmicas y d&#233;rmicas<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46; Tambi&#233;n&#44; m&#225;s recientemente&#44; se ha demostrado en modelos animales y en humanos voluntarios sanos&#44; a trav&#233;s del estudio de biopsias secuenciales&#44; que tras la exposici&#243;n repetitiva de la piel a dosis suberitemog&#233;nicas de UVA aparecen una serie de cambios en la epidermis y en la dermis que ayudan a comprender el efecto &#171;cr&#243;nico&#187; que la exposici&#243;n cotidiana a los UVA produce en la piel<span class="elsevierStyleSup">8&#44; 9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este estudio es examinar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> con microscop&#237;a confocal en tiempo real&#44; los cambios producidos en el grosor de la epidermis y en sus distintas capas tras la exposici&#243;n de la piel no expuesta de voluntarios sanos a dosis suberitemog&#233;nicas diarias de irradiaci&#243;n UVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara"> Voluntarios</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio participaron 4 voluntarias sanas con edades comprendidas entre los 19 y 26 a&#241;os&#44; tres de ellas con fototipo 2 y una con 3&#44; sin antecedentes de enfermedades cut&#225;neas y que no estaban tomando f&#225;rmacos que afectaran la respuesta cut&#225;nea a la exposici&#243;n a radiaci&#243;n ultravioleta&#46; Todas firmaron el consentimiento informado aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica del <span class="elsevierStyleItalic">Massachussets General Hospital</span>&#44; en el que se detallaba la naturaleza&#44; metodolog&#237;a y finalidad de la investigaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La piel de todas las voluntarias fue cuidadosamente explorada&#44; con especial &#233;nfasis en la cara interna del antebrazo&#44; para confirmar la ausencia de alguna lesi&#243;n que pudiera interferir en la investigaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo se solicit&#243; a las participantes la no administraci&#243;n de productos t&#243;picos en el &#225;rea en estudio&#46; La irradiaci&#243;n se realiz&#243; sobre la superficie de flexi&#243;n del antebrazo&#44; zona no expuesta a la radiaci&#243;n solar en ninguna de las voluntarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fuente de luz ultravioleta</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; una l&#225;mpara de arco de xen&#243;n de 150 W equipado con un filtro WG-320 de 1 mm y UG-5 de 1 mm &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Schott Glass Technologies</span> Duryea&#44; Pa&#41; que produc&#237;a una irradiaci&#243;n ultravioleta similar a la del sol&#46; El espectro UVA &#40;320-400 nm&#41; se obtuvo mediante la filtraci&#243;n de esta radiaci&#243;n por un filtro Schott WG-345 de 1 mm &#40;Schoot Glass Technologies&#41;&#46; La dosimetr&#237;a se realiz&#243; con un espectrorradi&#243;metro &#40;modelo 752 Optronics Co&#46;&#44; Orlando&#44; Florida&#41;&#46; La iluminaci&#243;n estaba enfocada a trav&#233;s de una fibra &#243;ptica en cuidadoso contacto con el &#225;rea cut&#225;nea expuesta &#40;di&#225;metro &#61; 8 mm&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Determinaci&#243;n de la dosis m&#237;nima eritemog&#233;nica</p><p class="elsevierStylePara">Se irradiaron en cada voluntaria 6 &#225;reas de 8 mm de di&#225;metro localizadas en la cara interna del antebrazo&#46; En la primera se utiliz&#243; una dosis de 20 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; que se fue incrementando un 30&#37; en cada una de las otras &#225;reas&#46; A las 24 horas de la irradiaci&#243;n se procedi&#243; a su lectura&#46; Se defini&#243; la dosis m&#237;nima eritemog&#233;nica &#40;DME&#41; como aquella que indujo en el &#225;rea irradiada una m&#225;cula con un eritema perceptible&#44; m&#237;nimo y uniforme 24 h despu&#233;s de la irradiaci&#243;n&#46; Las DME as&#237; obtenidas de cada voluntaria fueron 39&#44; 55&#44; 55 y 75 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Protocolo de irradiaci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Todas las voluntarias fueron irradiadas sobre un &#225;rea de 1 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>  localizada en la cara interna del antebrazo durante 5 d&#237;as consecutivos por semana &#40;de lunes a viernes&#41;&#44; hasta alcanzar un total de 15 dosis acumuladas&#46; La dosis de UVA empleada fue la mitad de la DME que para cada uno de los sujetos fue de 19&#44; 27&#44; 27 y 38 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Microscopio confocal</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; el microscopio confocal de reflectancia &#40;Vivascope 1000<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Lucid&#44; Inc&#41;&#44; que utiliza como fuente de luz un l&#225;ser diodo de 830 nm&#44; cuyo poder de iluminaci&#243;n en piel es &#62; 20 mW &#40;aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#91;FDA&#93;&#41;&#46; Se us&#243; un objetivo de inmersi&#243;n en agua de 30 x y apertura num&#233;rica 0-85&#46; Previamente se ha publicado informaci&#243;n detallada del mismo<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resoluci&#243;n lateral es de 0&#44;5-1 &#181;m y la resoluci&#243;n axial &#40;grosor del corte &#243;ptico&#41; de 3-5 &#181;m&#44; con profundidad m&#225;xima de imagen de 200-250 &#181;m&#46; Cada imagen tiene un campo de visi&#243;n de 1&#47;4 mm de lado y un &#237;ndice de grabaci&#243;n de im&#225;genes de 10 im&#225;genes por segundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Evaluaci&#243;n con el microscopio confocal</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; una vez por semana en el momento previo a la irradiaci&#243;n de la quinta dosis semanal con objeto de evitar posibles alteraciones secundarias a la presi&#243;n y el calor de la l&#225;mpara de irradiaci&#243;n que podr&#237;an producirse si el examen de la piel se realizase inmediatamente despu&#233;s de la irradiaci&#243;n&#46; Dicho procedimiento se realiz&#243;&#44; pues&#44; tras la cuarta&#44; novena y decimocuarta dosis&#46; Durante la visualizaci&#243;n cut&#225;nea con el microscopio se midi&#243; el grosor del estrato c&#243;rneo&#44; de la epidermis suprapapilar desde la capa m&#225;s superficial del estrato c&#243;rneo hasta la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica y de los procesos interpapilares&#46; A este respecto&#44; en cada paciente se realizaron 6 medidas en distintos puntos de la misma &#225;rea irradiada&#44; calculando despu&#233;s la media de todas ellas y la desviaci&#243;n est&#225;ndar a partir de la media&#46; De forma paralela se midieron los mismos par&#225;metros en la zona sim&#233;trica del otro brazo&#44; no irradiado&#44; para tener medidas de control&#46; Una vez realizada la visualizaci&#243;n con sus correspondientes mediciones irradiamos a la voluntaria con la dosis suberitemog&#233;nica correspondiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> An&#225;lisis estad&#237;stico</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; con un an&#225;lisis de la varianza &#40;SAS Proc Mixed&#44; SAS Institute&#44; Inc&#46;&#44; Cary&#44; NC&#41;&#46; Los resultados se consideraron estad&#237;sticamente significativos con valores de p &#190; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se recogen las mediciones del grosor de la capa c&#243;rnea &#40;fig&#46; 1A&#41; y de la epidermis suprapapilar &#40;fig&#46; 1B&#41; tras la cuarta&#44; novena y decimocuarta irradiaciones con dosis suberitemog&#233;nicas de UVA&#46; En ella puede apreciarse c&#243;mo la epidermis de todas las voluntarias mostr&#243; un aumento progresivo tanto del grosor de la capa c&#243;rnea como de la epidermis suprapapilar a partir de la segunda visualizaci&#243;n &#40;9 dosis&#41; en caso del estrato c&#243;rneo y de la primera &#40;4 dosis&#41; en caso de la epidermis suprapapilar&#46; Este incremento fue estad&#237;sticamente significativo ya desde la tercera evaluaci&#243;n &#40;tras 14 dosis&#41;  &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Por el contrario&#44; el grosor de los procesos interpapilares no mostr&#243; cambios significativos&#46; Otro hallazgo&#44; accidental&#44; fue un aumento progresivo de los dep&#243;sitos de melanina en la epidermis&#44; siendo particularmente evidente en el estrato c&#243;rneo &#40;fig&#46; 2 &#91;A2&#93;&#41; tras 4 dosis de exposici&#243;n&#46; Asimismo se observa un aumento de la refractibilidad en el estrato basal&#46; Otros hallazgos fueron paraqueratosis&#44; espongiosis &#40;fig&#46; 2 &#91;B2&#93;&#44; &#91;C2&#93;&#41; e infiltrado inflamatorio perivascular &#40;fig&#46; 2 &#91;D2&#93;&#41;&#44; probablemente de naturaleza mastocitaria o histioc&#237;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n02-13045922tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n02-13045922tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Representaci&#243;n esque m&#225;tica del aumento progresivo del grosor &#40;&#181;m&#41; de la capa c&#243;rnea &#40;A&#41; y de la epidermis suprapapilar &#40;B&#41; tras la irra diaci&#243;n de la piel con dosis suberitemog&#233;nicas de rayos ultravioleta A &#40;UVA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n02-13045922tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Im&#225;genes &#243;pticas obtenidas mediante microscopia confocal en piel no irradiada &#40;A1&#44; B1&#44; C1&#44; D1&#41; y piel irradiada &#40;A2&#44; B2&#44; C2&#44; D2&#41; de forma repetida &#40;14 exposiciones&#41; a dosis equivalentes a la mitad de la dosis m&#237;nima eritemog&#233;nica &#40;DME&#41;&#46; Cada una de las im&#225;genes corresponde a un mosaico compuesto de 9 cortes de 250 &#181;m de anchura&#44; siendo el campo de visi&#243;n total de cada mosaico de 1 mm&#46; Las im&#225;genes A1 y A2 corresponden a cortes del estrato c&#243;rneo&#59; v&#233;ase la microtopograf&#237;a del mismo con plegaduras y desembocaduras de gl&#225;ndulas sudor&#237;paras ecrinas &#40;flechas&#41;&#46; Las im&#225;genes B1 y B2 corresponden a cortes obtenidos del estrato granuloso&#59; obs&#233;rvese que los queratinocitos de este estrato son de mayor tama&#241;o y tienen menor contraste en la piel no irradiada que en la irradiada&#46; Aqu&#237; el contraste parece ser consecuencia principalmente del edema intercelular&#46; &#201;ste se pone tambi&#233;n de manifiesto en el estrato espinoso &#40;cortes C1 y C2&#41;&#46; Las flechas apuntan queratinocitos en ambos estratos&#46; D1 y D2 corresponden a cortes obtenidos de la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica que muestran un engrosamiento de la epidermis &#40;de 41 &#181;m a 84 &#181;m&#41; y presencia de dermis papilar&#42;&#46; En la piel irradiada se aprecia un infiltrado inflamatorio &#40;flechas&#44; D2&#41;&#46; &#40;Objetivo de inmersi&#243;n en agua&#44; 30x&#44; 0&#44;85 NA&#44; escala 100 &#181;m&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">La microscop&#237;a confocal es una t&#233;cnica con la que se puede ver la piel in vivo o en biopsias en fresco &#40;ex vivo&#41; sin fijaci&#243;n&#44; secci&#243;n&#44; ni tinci&#243;n alguna&#46; Su car&#225;cter no invasivo y la posibilidad de visualizar in vivo y en tiempo real secciones &#243;pticas transversales de la piel &#40;paralelas a la superficie cut&#225;nea&#41; con alta resoluci&#243;n y contraste le abre un amplio abanico de posibilidades de aplicaci&#243;n en diversas &#225;reas de la Dermatolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">3&#44; 10-15</span>&#46;Sus aplicaciones son m&#250;ltiples ya que permite la visualizaci&#243;n  in vivo de c&#233;lulas&#44; n&#250;cleos&#44; capilares&#44; fol&#237;culos&#44; etc&#46;&#44; a la vez que permite el recuento de queratinocitos&#44; del n&#250;mero de papilas y otras estructuras por unidad de superficie y la pr&#225;ctica de an&#225;lisis morfom&#233;tricos tales como la medici&#243;n del grosor de la epidermis y de sus distintas capas hasta una profundidad de 200-300 &#181;m con una resoluci&#243;n comparable a la obtenida mediante histolog&#237;a convencional<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Ha sido utilizada tambi&#233;n en el estudio y diagn&#243;stico de enfermedades inflamatorias<span class="elsevierStyleSup">11&#44; 14&#44; 15&#44; 17</span>&#44; proliferativas<span class="elsevierStyleSup">18</span> y tumorales<span class="elsevierStyleSup">12&#44; 19</span>&#44; as&#237; como para visualizar los m&#225;rgenes microsc&#243;picos de los tumores cut&#225;neos de forma previa a la microcirug&#237;a&#44; por lo que constituye as&#237; un m&#233;todo potencialmente adyuvante a la cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Adem&#225;s permite observar los procesos din&#225;micos de forma no invasiva durante un extenso per&#237;odo de tiempo<span class="elsevierStyleSup">10&#44; 20&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio demuestra el uso potencial de esta t&#233;cnica en el diagn&#243;stico y la evaluaci&#243;n de las alteraciones epid&#233;rmicas inducidas por dosis suberitemog&#233;nicas de UVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son numerosas las investigaciones que han descrito las alteraciones epid&#233;rmicas y d&#233;rmicas secundarias a la exposici&#243;n de la piel a dosis altas de UVA y UVB&#46; Estos dos tipos de radiaciones son consideradas como los factores m&#225;s importantes en el fotoenvejecimiento de la piel y tambi&#233;n&#44; sobre todo los UVB&#44; en la inducci&#243;n del c&#225;ncer cut&#225;neo<span class="elsevierStyleSup">21-27</span>&#46; Gilchrest et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> estudiaron los cambios histol&#243;gicos inmediatos de la piel tras exponerla a dosis eritemog&#233;nicas de UVA y concluyeron que las alteraciones m&#225;s importantes dentro de las primeras 48 horas postirradiaci&#243;n eran la depleci&#243;n de c&#233;lulas de Langerhans de la epidermis y el reclutamiento de neutr&#243;filos en la dermis&#44; siendo las alteraciones en la dermis m&#225;s pronunciadas que las producidas por los UVB&#46; Por el contrario&#44; las alteraciones epid&#233;rmicas son mucho m&#225;s manifiestas tras la irradiaci&#243;n de la piel con dosis eritemog&#233;nicas de UVB<span class="elsevierStyleSup">28&#44; 29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; poco se sabe del efecto que dosis peque&#241;as y repetitivas de UVA&#44; mucho menores a las empleadas en estudios experimentales<span class="elsevierStyleSup">23&#44; 25&#44; 30-33</span>&#44; tienen sobre el fotoenvejecimiento&#46; Ello ser&#237;a de gran inter&#233;s porque probablemente esta situaci&#243;n reproduce mucho m&#225;s fielmente lo que ocurre a lo largo de la vida en un n&#250;cleo importante de poblaci&#243;n&#44; representada por aquellas personas cuya actividad profesional se realiza bajo techo y que reciben peque&#241;as dosis de UVA ya sea a trav&#233;s de las ventanas o durante cortos per&#237;odos de actividad al aire libre &#40;por ejemplo&#44; paseos cortos o conduciendo un coche&#44; etc&#46;&#41;&#44; a los que habr&#237;a que a&#241;adir aquellos que trabajan al aire libre y utilizan filtros solares que protegen contra los UVB&#44; pero no&#44; o s&#243;lo parcialmente&#44; contra los UVA&#46; Evidentemente&#44; la cantidad de UVA que recibe la piel de estos pacientes es muy inferior a las dosis empleadas en estudios con animales de experimentaci&#243;n&#46; En nuestro estudio hemos tratado de reproducir esta situaci&#243;n exponiendo a las voluntarias a peque&#241;as dosis diarias de UVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a las alteraciones epid&#233;rmicas encontradas&#44; nuestros resultados han sido similares a los obtenidos en estudios semejantes&#44; pero con microscop&#237;a convencional&#44; realizados previamente<span class="elsevierStyleSup">8&#44; 9</span>&#46; En este sentido&#44; Lowe et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; tras un estudio morfom&#233;trico practicado sobre biopsias secuenciales realizadas a voluntarios irradiados repetitivamente con la DME de UVA y con UV de un simulador solar&#44; encontraron un aumento en el grosor de la capa c&#243;rnea y espinosa que se pon&#237;a de manifiesto a las pocas semanas&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de la cantidad de tejido el&#225;stico de la dermis&#46; Las alteraciones epid&#233;rmicas producidas por los UVA persist&#237;an m&#225;s tiempo que las producidas por la radiaci&#243;n UV del simulador solar&#44; siendo las producidas por dosis suberitemog&#233;nicas de UVA las m&#225;s precoces&#46; Las alteraciones en el tejido el&#225;stico fueron diferentes&#44; pues mientras la irradiaci&#243;n con el simulador solar produc&#237;a un ligero aumento del tejido el&#225;stico&#44; la radiaci&#243;n UVA produjo una marcada disminuci&#243;n que fue m&#225;s persistente con la DME que con la dosis suberitemog&#233;nica&#46; De esta forma se demuestra que dosis peque&#241;as y acumulativas de UVA contribuyen de forma importante al fotoenvejecimiento cut&#225;neo como ya hab&#237;a sido sugerido previamente<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n Lavker et al<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; en una investigaci&#243;n de las mismas caracter&#237;sticas en la que comparan las alteraciones epid&#233;rmicas producidas en la piel por los UVA y la irradiaci&#243;n UV de un simulador solar tras irradiarla con un protocolo semejante al utilizado por nosotros&#44; encuentran un aumento del grosor de la capa c&#243;rnea y una hiperplasia epid&#233;rmica que fueron m&#225;s marcados en las &#225;reas irradiadas con la mitad de la DME de UVA que en la zona irradiada con la mitad de la DME con el simulador solar&#46; El m&#233;todo utilizado para comparar las alteraciones fue a trav&#233;s de la pr&#225;ctica de biopsias y su posterior estudio inmunohistoqu&#237;mico con an&#225;lisis de im&#225;genes asistidas por ordenador&#46; En estos estudios la necesidad de practicar biopsias de forma secuencial para estudiar las alteraciones de la piel es un factor limitante que impide o dificulta la comprensi&#243;n de un proceso din&#225;mico como es el fotoenvejecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados son equiparables a las investigaciones previas&#44; pero demostramos&#44; al poder estudiarlas in vivo y en tiempo real&#44; que se presentan m&#225;s precozmente de lo se&#241;alado con anterioridad&#46; El car&#225;cter no invasivo de la microscop&#237;a confocal nos ha permitido ir valorando d&#237;a a d&#237;a y en tiempo real las alteraciones secundarias a la irradiaci&#243;n de la piel con dosis suberitemog&#233;nicas de UVA y nos ha permitido asegurar que &#233;stas aparecen incluso a los 4 d&#237;as de irradiaci&#243;n y que van aumentando progresivamente en los d&#237;as posteriores&#44; siendo ya realmente significativas a partir de la novena dosis de irradiaci&#243;n&#46; Este per&#237;odo&#44; mucho m&#225;s corto que el encontrado por Lowe et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; puede deberse sin duda a que en el citado estudio<span class="elsevierStyleSup">8</span> las primeras biopsias no fueron tomadas hasta 12 semanas despu&#233;s de iniciar la irradiaci&#243;n&#46; El uso de la microscop&#237;a confocal en nuestro estudio nos permiti&#243; realizar valoraciones continuas al no requerir la pr&#225;ctica de biopsias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presente investigaci&#243;n confirma que la irradiaci&#243;n repetida de la piel con dosis suberitemog&#233;nicas de UVA produce una serie de modificaciones epid&#233;rmicas consistentes en un aumento del grosor de la capa c&#243;rnea y de la epidermis suprapapilar&#44; que pueden ser consideradas como alteraciones precoces del fotoenvejecimiento cut&#225;neo&#46; Estas alteraciones probablemente representan una respuesta protectora de la piel contra la radiaci&#243;n UV&#46; Por otra parte&#44; su desencadenamiento tras dosis bajas y repetitivas de UVA resalta la necesidad de utilizar protectores solares de amplio espectro incluso para aquellos individuos que no trabajan al aire libre y que se exponen al sol durante cortos per&#237;odos de tiempo&#46;</p>"
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Estudio morfométrico in vivo con microscopía confocal en tiempo real de las alteraciones epidérmicas de la piel tras dosis bajas y repetitivas de radiación ultravioleta A (UVA)
A in vivo, real time confocal scanning laser microscopy study of the epidermis after exposition of the skin to low and repetitive doses of ultraviolet a (UVA) radiation
Lara Ferrándiza, Salvador Gonzáleza
a Wellman Laboratories of Photomedicine. Dermatology Department. Massachussets General Hospital. Harvard Medical School. Boston. Massachussets. EE.UU.
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produce importantes alteraciones epid&#233;rmicas y d&#233;rmicas<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46; Tambi&#233;n&#44; m&#225;s recientemente&#44; se ha demostrado en modelos animales y en humanos voluntarios sanos&#44; a trav&#233;s del estudio de biopsias secuenciales&#44; que tras la exposici&#243;n repetitiva de la piel a dosis suberitemog&#233;nicas de UVA aparecen una serie de cambios en la epidermis y en la dermis que ayudan a comprender el efecto &#171;cr&#243;nico&#187; que la exposici&#243;n cotidiana a los UVA produce en la piel<span class="elsevierStyleSup">8&#44; 9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este estudio es examinar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> con microscop&#237;a confocal en tiempo real&#44; los cambios producidos en el grosor de la epidermis y en sus distintas capas tras la exposici&#243;n de la piel no expuesta de voluntarios sanos a dosis suberitemog&#233;nicas diarias de irradiaci&#243;n UVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara"> Voluntarios</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio participaron 4 voluntarias sanas con edades comprendidas entre los 19 y 26 a&#241;os&#44; tres de ellas con fototipo 2 y una con 3&#44; sin antecedentes de enfermedades cut&#225;neas y que no estaban tomando f&#225;rmacos que afectaran la respuesta cut&#225;nea a la exposici&#243;n a radiaci&#243;n ultravioleta&#46; Todas firmaron el consentimiento informado aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica del <span class="elsevierStyleItalic">Massachussets General Hospital</span>&#44; en el que se detallaba la naturaleza&#44; metodolog&#237;a y finalidad de la investigaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La piel de todas las voluntarias fue cuidadosamente explorada&#44; con especial &#233;nfasis en la cara interna del antebrazo&#44; para confirmar la ausencia de alguna lesi&#243;n que pudiera interferir en la investigaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo se solicit&#243; a las participantes la no administraci&#243;n de productos t&#243;picos en el &#225;rea en estudio&#46; La irradiaci&#243;n se realiz&#243; sobre la superficie de flexi&#243;n del antebrazo&#44; zona no expuesta a la radiaci&#243;n solar en ninguna de las voluntarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fuente de luz ultravioleta</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; una l&#225;mpara de arco de xen&#243;n de 150 W equipado con un filtro WG-320 de 1 mm y UG-5 de 1 mm &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Schott Glass Technologies</span> Duryea&#44; Pa&#41; que produc&#237;a una irradiaci&#243;n ultravioleta similar a la del sol&#46; El espectro UVA &#40;320-400 nm&#41; se obtuvo mediante la filtraci&#243;n de esta radiaci&#243;n por un filtro Schott WG-345 de 1 mm &#40;Schoot Glass Technologies&#41;&#46; La dosimetr&#237;a se realiz&#243; con un espectrorradi&#243;metro &#40;modelo 752 Optronics Co&#46;&#44; Orlando&#44; Florida&#41;&#46; La iluminaci&#243;n estaba enfocada a trav&#233;s de una fibra &#243;ptica en cuidadoso contacto con el &#225;rea cut&#225;nea expuesta &#40;di&#225;metro &#61; 8 mm&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Determinaci&#243;n de la dosis m&#237;nima eritemog&#233;nica</p><p class="elsevierStylePara">Se irradiaron en cada voluntaria 6 &#225;reas de 8 mm de di&#225;metro localizadas en la cara interna del antebrazo&#46; En la primera se utiliz&#243; una dosis de 20 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; que se fue incrementando un 30&#37; en cada una de las otras &#225;reas&#46; A las 24 horas de la irradiaci&#243;n se procedi&#243; a su lectura&#46; Se defini&#243; la dosis m&#237;nima eritemog&#233;nica &#40;DME&#41; como aquella que indujo en el &#225;rea irradiada una m&#225;cula con un eritema perceptible&#44; m&#237;nimo y uniforme 24 h despu&#233;s de la irradiaci&#243;n&#46; Las DME as&#237; obtenidas de cada voluntaria fueron 39&#44; 55&#44; 55 y 75 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Protocolo de irradiaci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Todas las voluntarias fueron irradiadas sobre un &#225;rea de 1 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>  localizada en la cara interna del antebrazo durante 5 d&#237;as consecutivos por semana &#40;de lunes a viernes&#41;&#44; hasta alcanzar un total de 15 dosis acumuladas&#46; La dosis de UVA empleada fue la mitad de la DME que para cada uno de los sujetos fue de 19&#44; 27&#44; 27 y 38 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Microscopio confocal</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; el microscopio confocal de reflectancia &#40;Vivascope 1000<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Lucid&#44; Inc&#41;&#44; que utiliza como fuente de luz un l&#225;ser diodo de 830 nm&#44; cuyo poder de iluminaci&#243;n en piel es &#62; 20 mW &#40;aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#91;FDA&#93;&#41;&#46; Se us&#243; un objetivo de inmersi&#243;n en agua de 30 x y apertura num&#233;rica 0-85&#46; Previamente se ha publicado informaci&#243;n detallada del mismo<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resoluci&#243;n lateral es de 0&#44;5-1 &#181;m y la resoluci&#243;n axial &#40;grosor del corte &#243;ptico&#41; de 3-5 &#181;m&#44; con profundidad m&#225;xima de imagen de 200-250 &#181;m&#46; Cada imagen tiene un campo de visi&#243;n de 1&#47;4 mm de lado y un &#237;ndice de grabaci&#243;n de im&#225;genes de 10 im&#225;genes por segundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Evaluaci&#243;n con el microscopio confocal</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; una vez por semana en el momento previo a la irradiaci&#243;n de la quinta dosis semanal con objeto de evitar posibles alteraciones secundarias a la presi&#243;n y el calor de la l&#225;mpara de irradiaci&#243;n que podr&#237;an producirse si el examen de la piel se realizase inmediatamente despu&#233;s de la irradiaci&#243;n&#46; Dicho procedimiento se realiz&#243;&#44; pues&#44; tras la cuarta&#44; novena y decimocuarta dosis&#46; Durante la visualizaci&#243;n cut&#225;nea con el microscopio se midi&#243; el grosor del estrato c&#243;rneo&#44; de la epidermis suprapapilar desde la capa m&#225;s superficial del estrato c&#243;rneo hasta la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica y de los procesos interpapilares&#46; A este respecto&#44; en cada paciente se realizaron 6 medidas en distintos puntos de la misma &#225;rea irradiada&#44; calculando despu&#233;s la media de todas ellas y la desviaci&#243;n est&#225;ndar a partir de la media&#46; De forma paralela se midieron los mismos par&#225;metros en la zona sim&#233;trica del otro brazo&#44; no irradiado&#44; para tener medidas de control&#46; Una vez realizada la visualizaci&#243;n con sus correspondientes mediciones irradiamos a la voluntaria con la dosis suberitemog&#233;nica correspondiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> An&#225;lisis estad&#237;stico</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; con un an&#225;lisis de la varianza &#40;SAS Proc Mixed&#44; SAS Institute&#44; Inc&#46;&#44; Cary&#44; NC&#41;&#46; Los resultados se consideraron estad&#237;sticamente significativos con valores de p &#190; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se recogen las mediciones del grosor de la capa c&#243;rnea &#40;fig&#46; 1A&#41; y de la epidermis suprapapilar &#40;fig&#46; 1B&#41; tras la cuarta&#44; novena y decimocuarta irradiaciones con dosis suberitemog&#233;nicas de UVA&#46; En ella puede apreciarse c&#243;mo la epidermis de todas las voluntarias mostr&#243; un aumento progresivo tanto del grosor de la capa c&#243;rnea como de la epidermis suprapapilar a partir de la segunda visualizaci&#243;n &#40;9 dosis&#41; en caso del estrato c&#243;rneo y de la primera &#40;4 dosis&#41; en caso de la epidermis suprapapilar&#46; Este incremento fue estad&#237;sticamente significativo ya desde la tercera evaluaci&#243;n &#40;tras 14 dosis&#41;  &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Por el contrario&#44; el grosor de los procesos interpapilares no mostr&#243; cambios significativos&#46; Otro hallazgo&#44; accidental&#44; fue un aumento progresivo de los dep&#243;sitos de melanina en la epidermis&#44; siendo particularmente evidente en el estrato c&#243;rneo &#40;fig&#46; 2 &#91;A2&#93;&#41; tras 4 dosis de exposici&#243;n&#46; Asimismo se observa un aumento de la refractibilidad en el estrato basal&#46; Otros hallazgos fueron paraqueratosis&#44; espongiosis &#40;fig&#46; 2 &#91;B2&#93;&#44; &#91;C2&#93;&#41; e infiltrado inflamatorio perivascular &#40;fig&#46; 2 &#91;D2&#93;&#41;&#44; probablemente de naturaleza mastocitaria o histioc&#237;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n02-13045922tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n02-13045922tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Representaci&#243;n esque m&#225;tica del aumento progresivo del grosor &#40;&#181;m&#41; de la capa c&#243;rnea &#40;A&#41; y de la epidermis suprapapilar &#40;B&#41; tras la irra diaci&#243;n de la piel con dosis suberitemog&#233;nicas de rayos ultravioleta A &#40;UVA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n02-13045922tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Im&#225;genes &#243;pticas obtenidas mediante microscopia confocal en piel no irradiada &#40;A1&#44; B1&#44; C1&#44; D1&#41; y piel irradiada &#40;A2&#44; B2&#44; C2&#44; D2&#41; de forma repetida &#40;14 exposiciones&#41; a dosis equivalentes a la mitad de la dosis m&#237;nima eritemog&#233;nica &#40;DME&#41;&#46; Cada una de las im&#225;genes corresponde a un mosaico compuesto de 9 cortes de 250 &#181;m de anchura&#44; siendo el campo de visi&#243;n total de cada mosaico de 1 mm&#46; Las im&#225;genes A1 y A2 corresponden a cortes del estrato c&#243;rneo&#59; v&#233;ase la microtopograf&#237;a del mismo con plegaduras y desembocaduras de gl&#225;ndulas sudor&#237;paras ecrinas &#40;flechas&#41;&#46; Las im&#225;genes B1 y B2 corresponden a cortes obtenidos del estrato granuloso&#59; obs&#233;rvese que los queratinocitos de este estrato son de mayor tama&#241;o y tienen menor contraste en la piel no irradiada que en la irradiada&#46; Aqu&#237; el contraste parece ser consecuencia principalmente del edema intercelular&#46; &#201;ste se pone tambi&#233;n de manifiesto en el estrato espinoso &#40;cortes C1 y C2&#41;&#46; Las flechas apuntan queratinocitos en ambos estratos&#46; D1 y D2 corresponden a cortes obtenidos de la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica que muestran un engrosamiento de la epidermis &#40;de 41 &#181;m a 84 &#181;m&#41; y presencia de dermis papilar&#42;&#46; En la piel irradiada se aprecia un infiltrado inflamatorio &#40;flechas&#44; D2&#41;&#46; &#40;Objetivo de inmersi&#243;n en agua&#44; 30x&#44; 0&#44;85 NA&#44; escala 100 &#181;m&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">La microscop&#237;a confocal es una t&#233;cnica con la que se puede ver la piel in vivo o en biopsias en fresco &#40;ex vivo&#41; sin fijaci&#243;n&#44; secci&#243;n&#44; ni tinci&#243;n alguna&#46; Su car&#225;cter no invasivo y la posibilidad de visualizar in vivo y en tiempo real secciones &#243;pticas transversales de la piel &#40;paralelas a la superficie cut&#225;nea&#41; con alta resoluci&#243;n y contraste le abre un amplio abanico de posibilidades de aplicaci&#243;n en diversas &#225;reas de la Dermatolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">3&#44; 10-15</span>&#46;Sus aplicaciones son m&#250;ltiples ya que permite la visualizaci&#243;n  in vivo de c&#233;lulas&#44; n&#250;cleos&#44; capilares&#44; fol&#237;culos&#44; etc&#46;&#44; a la vez que permite el recuento de queratinocitos&#44; del n&#250;mero de papilas y otras estructuras por unidad de superficie y la pr&#225;ctica de an&#225;lisis morfom&#233;tricos tales como la medici&#243;n del grosor de la epidermis y de sus distintas capas hasta una profundidad de 200-300 &#181;m con una resoluci&#243;n comparable a la obtenida mediante histolog&#237;a convencional<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Ha sido utilizada tambi&#233;n en el estudio y diagn&#243;stico de enfermedades inflamatorias<span class="elsevierStyleSup">11&#44; 14&#44; 15&#44; 17</span>&#44; proliferativas<span class="elsevierStyleSup">18</span> y tumorales<span class="elsevierStyleSup">12&#44; 19</span>&#44; as&#237; como para visualizar los m&#225;rgenes microsc&#243;picos de los tumores cut&#225;neos de forma previa a la microcirug&#237;a&#44; por lo que constituye as&#237; un m&#233;todo potencialmente adyuvante a la cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Adem&#225;s permite observar los procesos din&#225;micos de forma no invasiva durante un extenso per&#237;odo de tiempo<span class="elsevierStyleSup">10&#44; 20&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio demuestra el uso potencial de esta t&#233;cnica en el diagn&#243;stico y la evaluaci&#243;n de las alteraciones epid&#233;rmicas inducidas por dosis suberitemog&#233;nicas de UVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son numerosas las investigaciones que han descrito las alteraciones epid&#233;rmicas y d&#233;rmicas secundarias a la exposici&#243;n de la piel a dosis altas de UVA y UVB&#46; Estos dos tipos de radiaciones son consideradas como los factores m&#225;s importantes en el fotoenvejecimiento de la piel y tambi&#233;n&#44; sobre todo los UVB&#44; en la inducci&#243;n del c&#225;ncer cut&#225;neo<span class="elsevierStyleSup">21-27</span>&#46; Gilchrest et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> estudiaron los cambios histol&#243;gicos inmediatos de la piel tras exponerla a dosis eritemog&#233;nicas de UVA y concluyeron que las alteraciones m&#225;s importantes dentro de las primeras 48 horas postirradiaci&#243;n eran la depleci&#243;n de c&#233;lulas de Langerhans de la epidermis y el reclutamiento de neutr&#243;filos en la dermis&#44; siendo las alteraciones en la dermis m&#225;s pronunciadas que las producidas por los UVB&#46; Por el contrario&#44; las alteraciones epid&#233;rmicas son mucho m&#225;s manifiestas tras la irradiaci&#243;n de la piel con dosis eritemog&#233;nicas de UVB<span class="elsevierStyleSup">28&#44; 29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; poco se sabe del efecto que dosis peque&#241;as y repetitivas de UVA&#44; mucho menores a las empleadas en estudios experimentales<span class="elsevierStyleSup">23&#44; 25&#44; 30-33</span>&#44; tienen sobre el fotoenvejecimiento&#46; Ello ser&#237;a de gran inter&#233;s porque probablemente esta situaci&#243;n reproduce mucho m&#225;s fielmente lo que ocurre a lo largo de la vida en un n&#250;cleo importante de poblaci&#243;n&#44; representada por aquellas personas cuya actividad profesional se realiza bajo techo y que reciben peque&#241;as dosis de UVA ya sea a trav&#233;s de las ventanas o durante cortos per&#237;odos de actividad al aire libre &#40;por ejemplo&#44; paseos cortos o conduciendo un coche&#44; etc&#46;&#41;&#44; a los que habr&#237;a que a&#241;adir aquellos que trabajan al aire libre y utilizan filtros solares que protegen contra los UVB&#44; pero no&#44; o s&#243;lo parcialmente&#44; contra los UVA&#46; Evidentemente&#44; la cantidad de UVA que recibe la piel de estos pacientes es muy inferior a las dosis empleadas en estudios con animales de experimentaci&#243;n&#46; En nuestro estudio hemos tratado de reproducir esta situaci&#243;n exponiendo a las voluntarias a peque&#241;as dosis diarias de UVA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a las alteraciones epid&#233;rmicas encontradas&#44; nuestros resultados han sido similares a los obtenidos en estudios semejantes&#44; pero con microscop&#237;a convencional&#44; realizados previamente<span class="elsevierStyleSup">8&#44; 9</span>&#46; En este sentido&#44; Lowe et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; tras un estudio morfom&#233;trico practicado sobre biopsias secuenciales realizadas a voluntarios irradiados repetitivamente con la DME de UVA y con UV de un simulador solar&#44; encontraron un aumento en el grosor de la capa c&#243;rnea y espinosa que se pon&#237;a de manifiesto a las pocas semanas&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de la cantidad de tejido el&#225;stico de la dermis&#46; Las alteraciones epid&#233;rmicas producidas por los UVA persist&#237;an m&#225;s tiempo que las producidas por la radiaci&#243;n UV del simulador solar&#44; siendo las producidas por dosis suberitemog&#233;nicas de UVA las m&#225;s precoces&#46; Las alteraciones en el tejido el&#225;stico fueron diferentes&#44; pues mientras la irradiaci&#243;n con el simulador solar produc&#237;a un ligero aumento del tejido el&#225;stico&#44; la radiaci&#243;n UVA produjo una marcada disminuci&#243;n que fue m&#225;s persistente con la DME que con la dosis suberitemog&#233;nica&#46; De esta forma se demuestra que dosis peque&#241;as y acumulativas de UVA contribuyen de forma importante al fotoenvejecimiento cut&#225;neo como ya hab&#237;a sido sugerido previamente<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n Lavker et al<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; en una investigaci&#243;n de las mismas caracter&#237;sticas en la que comparan las alteraciones epid&#233;rmicas producidas en la piel por los UVA y la irradiaci&#243;n UV de un simulador solar tras irradiarla con un protocolo semejante al utilizado por nosotros&#44; encuentran un aumento del grosor de la capa c&#243;rnea y una hiperplasia epid&#233;rmica que fueron m&#225;s marcados en las &#225;reas irradiadas con la mitad de la DME de UVA que en la zona irradiada con la mitad de la DME con el simulador solar&#46; El m&#233;todo utilizado para comparar las alteraciones fue a trav&#233;s de la pr&#225;ctica de biopsias y su posterior estudio inmunohistoqu&#237;mico con an&#225;lisis de im&#225;genes asistidas por ordenador&#46; En estos estudios la necesidad de practicar biopsias de forma secuencial para estudiar las alteraciones de la piel es un factor limitante que impide o dificulta la comprensi&#243;n de un proceso din&#225;mico como es el fotoenvejecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados son equiparables a las investigaciones previas&#44; pero demostramos&#44; al poder estudiarlas in vivo y en tiempo real&#44; que se presentan m&#225;s precozmente de lo se&#241;alado con anterioridad&#46; El car&#225;cter no invasivo de la microscop&#237;a confocal nos ha permitido ir valorando d&#237;a a d&#237;a y en tiempo real las alteraciones secundarias a la irradiaci&#243;n de la piel con dosis suberitemog&#233;nicas de UVA y nos ha permitido asegurar que &#233;stas aparecen incluso a los 4 d&#237;as de irradiaci&#243;n y que van aumentando progresivamente en los d&#237;as posteriores&#44; siendo ya realmente significativas a partir de la novena dosis de irradiaci&#243;n&#46; Este per&#237;odo&#44; mucho m&#225;s corto que el encontrado por Lowe et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; puede deberse sin duda a que en el citado estudio<span class="elsevierStyleSup">8</span> las primeras biopsias no fueron tomadas hasta 12 semanas despu&#233;s de iniciar la irradiaci&#243;n&#46; El uso de la microscop&#237;a confocal en nuestro estudio nos permiti&#243; realizar valoraciones continuas al no requerir la pr&#225;ctica de biopsias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presente investigaci&#243;n confirma que la irradiaci&#243;n repetida de la piel con dosis suberitemog&#233;nicas de UVA produce una serie de modificaciones epid&#233;rmicas consistentes en un aumento del grosor de la capa c&#243;rnea y de la epidermis suprapapilar&#44; que pueden ser consideradas como alteraciones precoces del fotoenvejecimiento cut&#225;neo&#46; Estas alteraciones probablemente representan una respuesta protectora de la piel contra la radiaci&#243;n UV&#46; Por otra parte&#44; su desencadenamiento tras dosis bajas y repetitivas de UVA resalta la necesidad de utilizar protectores solares de amplio espectro incluso para aquellos individuos que no trabajan al aire libre y que se exponen al sol durante cortos per&#237;odos de tiempo&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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