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El precedente de la escasa o nula utilidad de la linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica juega en contra de que podamos obtener un beneficio terap&#233;utico directo de su aplicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>&#46; Es destacable que con t&#233;cnicas moleculares se ha detectado la presencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio centinela hasta en un 70&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Si este hecho tuviera relevancia diagn&#243;stica y pron&#243;stica &#40;y todo parece indicar que s&#237; la tiene&#41;&#44; y si asumimos que algunos pacientes pudieran tener diseminaci&#243;n tumoral por v&#237;a exclusivamente linf&#225;tica cuando son evaluados&#44; &#191;c&#243;mo explicar que los estudios previos sobre linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica no hayan mostrado un claro e indiscutible beneficio sobre la supervivencia&#63; En este sentido&#44; puede resultar esclarecedor que se hayan detectado evidencias moleculares de la presencia de c&#233;lulas de melanoma en la sangre de un 42&#37; de los pacientes en estadio I y de un 65&#37; de pacientes en estadio II<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Este tipo de estudios &#40;cuya sensibilidad no deja de crecer desde que se iniciaron&#41; sugiere una tendencia a la diseminaci&#243;n microsc&#243;pica y subcl&#237;nica por v&#237;a hem&#225;tica desde fases muy precoces del melanoma&#44; de forma similar a lo que parece ocurrir en otras neoplasias<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Sin embargo&#44; la cifra de pacientes con met&#225;stasis cl&#237;nicas es notablemente menor&#44; tanto si consideramos las cifras relativas a la presencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio centinela como si consideramos las de la sangre perif&#233;rica&#46; Estos hechos permiten cuestionar algunas de las ideas sobre progresi&#243;n tumoral que subyacen en la base conceptual de la teor&#237;a del ganglio centinela&#46; Adem&#225;s&#44; apoyan la idea de que el sistema inmune &#40;del que el ganglio centinela forma parte&#41; debe desempe&#241;ar alg&#250;n papel esencial en el control eficaz del crecimiento tumoral en muchos enfermos que&#44; aunque tengan evidencia molecular de enfermedad submicrosc&#243;pica diseminada&#44; nunca llegar&#225;n a presentar met&#225;stasis cl&#237;nicas&#46; En este punto debemos considerar con cautela los posibles riesgos de una linfadenectom&#237;a regional guiada por la positividad del ganglio centinela &#40;y&#44; por extensi&#243;n&#44; de cualquier linfadenectom&#237;a regional en ausencia de met&#225;stasis cl&#237;nicamente evidentes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro conocimiento sobre inmunolog&#237;a tumoral es a&#250;n muy limitado y probablemente nos esperan algunas sorpresas en este campo&#46; Ochsenbein et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> han demostrado en un modelo murino que la llegada y permanencia en los ganglios linf&#225;ticos de algunas c&#233;lulas tumorales es un requisito para la generaci&#243;n de una adecuada respuesta inmune antitumoral capaz de frenar la progresi&#243;n sist&#233;mica de la neoplasia&#46; A su vez&#44; Harada et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> han demostrado en otro modelo murino que la actividad de la interleucina-12 &#40;IL-12&#41; frente a las met&#225;stasis pulmonares de melanoma es dependiente de la presencia de los ganglios linf&#225;ticos regionales del &#225;rea donde se inocularon las c&#233;lulas tumorales&#46; Si esos ganglios son extirpados&#44; el efecto de la IL-12 se reduce de forma dr&#225;stica&#46; Estos resultados obligan a reevaluar con precauci&#243;n los beneficios y riesgos potenciales de una estrategia dirigida a la localizaci&#243;n y eliminaci&#243;n de micromet&#225;stasis linf&#225;ticas regionales&#46; En particular&#44; no podemos asumir que la presencia de c&#233;lulas tumorales en los ganglios linf&#225;ticos regionales sea necesariamente un marcador de la progresi&#243;n inexorable de la enfermedad&#44; y en algunos casos podr&#237;a ser incluso &#250;til para frenarla&#46; Por otra parte&#44; la eliminaci&#243;n de los ganglios linf&#225;ticos regionales sin evidencia cl&#237;nica de met&#225;stasis podr&#237;a comprometer la generaci&#243;n de una respuesta inmune antitumoral eficaz&#44; as&#237; como la actividad de una intervenci&#243;n inmunoterap&#233;utica posterior&#46; Evidentemente&#44; estas ideas son especulativas y a&#250;n no sabemos en qu&#233; medida son extrapolables a los pacientes con melanoma los datos experimentales que las sustentan&#46; Sin embargo&#44; puede resultar temerario minusvalorar o ignorar estos datos&#44; especialmente a la sombra de la discutible o nula capacidad de la linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica para disminuir la mortalidad por melanoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los defensores de la t&#233;cnica del ganglio centinela suelen aducir tambi&#233;n que puede permitir seleccionar mejor a los candidatos para recibir tratamiento adyuvante con interfer&#243;n &#945;-2b seg&#250;n la pauta del estudio ECOG-1684<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Sin embargo&#44; esta estrategia no parece ser capaz de disminuir la mortalidad a tenor de los resultados del estudio ECOG-1690<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Mientras no dispongamos de un tratamiento adyuvante de indiscutible eficacia para estos pacientes&#44; la utilidad de la t&#233;cnica en relaci&#243;n con este apartado no parece ser m&#225;s que un espejismo bienintencionado<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>&#46; Es m&#225;s&#44; los experimentos ya mencionados<span class="elsevierStyleSup">9&#44; 10</span> sugieren que la linfadenectom&#237;a regional podr&#237;a incluso reducir la eficacia de un eventual tratamiento inmunol&#243;gico posterior&#44; instaurado ante la sospecha o la evidencia de diseminaci&#243;n sist&#233;mica de la neoplasia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro argumento en favor de esta t&#233;cnica es que permite establecer con mayor precisi&#243;n el pron&#243;stico del paciente&#44; tanto si el ganglio fue examinado con t&#233;cnicas histol&#243;gicas e inmunohistoqu&#237;micas convencionales como si lo fue con t&#233;cnicas moleculares<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Sin embargo&#44; a tenor de todo lo expuesto cabe preguntarse si el mal pron&#243;stico que implica un resultado positivo es debido exclusivamente a dicha positividad en s&#237; misma &#40;es decir&#44; a la presencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio&#41; o es debido&#44; al menos en parte&#44; al efecto delet&#233;reo que sobre la respuesta inmune antitumoral puede tener la extirpaci&#243;n del ganglio centinela y la linfadenectom&#237;a pretendidamente terap&#233;utica posterior&#46; A partir una vez m&#225;s de los datos experimentales previamente comentados<span class="elsevierStyleSup">9-10</span> no parece que podamos considerar a priori que esta t&#233;cnica en su finalidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica sea necesariamente neutra sobre el curso posterior de la enfermedad como lo ser&#237;a&#44; por ejemplo&#44; una tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones&#46; Es m&#225;s&#44; no es completamente descartable que pueda ser incluso perjudicial para algunos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto &#40;en mi opini&#243;n&#44; prematuro&#41; que esta t&#233;cnica est&#225; teniendo en el manejo de los pacientes con melanoma es indiscutible<span class="elsevierStyleSup">1&#44; 2</span>&#46; Sin embargo&#44; en funci&#243;n de todo lo expuesto&#44; me uno a quienes piensan que deber&#237;amos considerarla a&#250;n como una t&#233;cnica exclusivamente experimental cuyos resultados finales&#44; especialmente en t&#233;rminos de supervivencia&#44; son a&#250;n inciertos<span class="elsevierStyleSup">3-7&#44; 18</span>&#46; Por ello&#44; su aplicaci&#243;n deber&#237;a restringirse a pacientes adecuadamente informados al respecto e incluidos en ensayos cl&#237;nicos dise&#241;ados para poder contribuir a responder a algunas de las preguntas que la t&#233;cnica plantea y que son objeto actual de investigaci&#243;n y debate<span class="elsevierStyleSup">3-7&#44; 18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente considero que la posibilidad de identificar el ganglio centinela puede abrir nuevas perspectivas en la terapia del melanoma si pasamos de una visi&#243;n estrictamente anat&#243;mica y quir&#250;rgica hacia otra m&#225;s fisiol&#243;gica e inmunol&#243;gica&#46; Si el ganglio centinela y sus vecinos resultaran esenciales para generar una respuesta inmunol&#243;gica eficaz ante un tumor diseminado &#40;objetivo que no siempre lograr&#225; alcanzar nuestro sistema inmune&#44; como es obvio&#41; se podr&#237;a optar por su identificaci&#243;n&#44; no para extirparlos de entrada&#44; sino para hacerles llegar de forma precoz y selectiva alguna modalidad de tratamiento inmunol&#243;gico capaz de potenciar la respuesta antitumoral &#40;tanto local como sist&#233;mica&#41; con m&#237;nima toxicidad general&#46; Sustituir&#237;amos la linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica o guiada por la positividad del ganglio centinela por una <span class="elsevierStyleItalic">inmunoterapia ganglionar regional profil&#225;ctica</span>&#44; mayormente dirigida hacia el ganglio centinela y sus vecinos m&#225;s pr&#243;ximos&#46; Los primeros pasos que podr&#237;an abrir un camino en esta l&#237;nea ya se est&#225;n dando<span class="elsevierStyleSup">19&#44; 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La biopsia del ganglio centinela desde una perspectiva inmunológica: ¿optimismo prematuro?
Sentinel node biopsy from an immunological perspective: premature optimism?
Ángel Pizarroa
a Unidad de Lesiones Pigmentadas. Instituto Madrileño de Oncología. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
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El precedente de la escasa o nula utilidad de la linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica juega en contra de que podamos obtener un beneficio terap&#233;utico directo de su aplicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>&#46; Es destacable que con t&#233;cnicas moleculares se ha detectado la presencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio centinela hasta en un 70&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Si este hecho tuviera relevancia diagn&#243;stica y pron&#243;stica &#40;y todo parece indicar que s&#237; la tiene&#41;&#44; y si asumimos que algunos pacientes pudieran tener diseminaci&#243;n tumoral por v&#237;a exclusivamente linf&#225;tica cuando son evaluados&#44; &#191;c&#243;mo explicar que los estudios previos sobre linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica no hayan mostrado un claro e indiscutible beneficio sobre la supervivencia&#63; En este sentido&#44; puede resultar esclarecedor que se hayan detectado evidencias moleculares de la presencia de c&#233;lulas de melanoma en la sangre de un 42&#37; de los pacientes en estadio I y de un 65&#37; de pacientes en estadio II<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Este tipo de estudios &#40;cuya sensibilidad no deja de crecer desde que se iniciaron&#41; sugiere una tendencia a la diseminaci&#243;n microsc&#243;pica y subcl&#237;nica por v&#237;a hem&#225;tica desde fases muy precoces del melanoma&#44; de forma similar a lo que parece ocurrir en otras neoplasias<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Sin embargo&#44; la cifra de pacientes con met&#225;stasis cl&#237;nicas es notablemente menor&#44; tanto si consideramos las cifras relativas a la presencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio centinela como si consideramos las de la sangre perif&#233;rica&#46; Estos hechos permiten cuestionar algunas de las ideas sobre progresi&#243;n tumoral que subyacen en la base conceptual de la teor&#237;a del ganglio centinela&#46; Adem&#225;s&#44; apoyan la idea de que el sistema inmune &#40;del que el ganglio centinela forma parte&#41; debe desempe&#241;ar alg&#250;n papel esencial en el control eficaz del crecimiento tumoral en muchos enfermos que&#44; aunque tengan evidencia molecular de enfermedad submicrosc&#243;pica diseminada&#44; nunca llegar&#225;n a presentar met&#225;stasis cl&#237;nicas&#46; En este punto debemos considerar con cautela los posibles riesgos de una linfadenectom&#237;a regional guiada por la positividad del ganglio centinela &#40;y&#44; por extensi&#243;n&#44; de cualquier linfadenectom&#237;a regional en ausencia de met&#225;stasis cl&#237;nicamente evidentes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro conocimiento sobre inmunolog&#237;a tumoral es a&#250;n muy limitado y probablemente nos esperan algunas sorpresas en este campo&#46; Ochsenbein et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> han demostrado en un modelo murino que la llegada y permanencia en los ganglios linf&#225;ticos de algunas c&#233;lulas tumorales es un requisito para la generaci&#243;n de una adecuada respuesta inmune antitumoral capaz de frenar la progresi&#243;n sist&#233;mica de la neoplasia&#46; A su vez&#44; Harada et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> han demostrado en otro modelo murino que la actividad de la interleucina-12 &#40;IL-12&#41; frente a las met&#225;stasis pulmonares de melanoma es dependiente de la presencia de los ganglios linf&#225;ticos regionales del &#225;rea donde se inocularon las c&#233;lulas tumorales&#46; Si esos ganglios son extirpados&#44; el efecto de la IL-12 se reduce de forma dr&#225;stica&#46; Estos resultados obligan a reevaluar con precauci&#243;n los beneficios y riesgos potenciales de una estrategia dirigida a la localizaci&#243;n y eliminaci&#243;n de micromet&#225;stasis linf&#225;ticas regionales&#46; En particular&#44; no podemos asumir que la presencia de c&#233;lulas tumorales en los ganglios linf&#225;ticos regionales sea necesariamente un marcador de la progresi&#243;n inexorable de la enfermedad&#44; y en algunos casos podr&#237;a ser incluso &#250;til para frenarla&#46; Por otra parte&#44; la eliminaci&#243;n de los ganglios linf&#225;ticos regionales sin evidencia cl&#237;nica de met&#225;stasis podr&#237;a comprometer la generaci&#243;n de una respuesta inmune antitumoral eficaz&#44; as&#237; como la actividad de una intervenci&#243;n inmunoterap&#233;utica posterior&#46; Evidentemente&#44; estas ideas son especulativas y a&#250;n no sabemos en qu&#233; medida son extrapolables a los pacientes con melanoma los datos experimentales que las sustentan&#46; Sin embargo&#44; puede resultar temerario minusvalorar o ignorar estos datos&#44; especialmente a la sombra de la discutible o nula capacidad de la linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica para disminuir la mortalidad por melanoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los defensores de la t&#233;cnica del ganglio centinela suelen aducir tambi&#233;n que puede permitir seleccionar mejor a los candidatos para recibir tratamiento adyuvante con interfer&#243;n &#945;-2b seg&#250;n la pauta del estudio ECOG-1684<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Sin embargo&#44; esta estrategia no parece ser capaz de disminuir la mortalidad a tenor de los resultados del estudio ECOG-1690<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Mientras no dispongamos de un tratamiento adyuvante de indiscutible eficacia para estos pacientes&#44; la utilidad de la t&#233;cnica en relaci&#243;n con este apartado no parece ser m&#225;s que un espejismo bienintencionado<span class="elsevierStyleSup">3-6</span>&#46; Es m&#225;s&#44; los experimentos ya mencionados<span class="elsevierStyleSup">9&#44; 10</span> sugieren que la linfadenectom&#237;a regional podr&#237;a incluso reducir la eficacia de un eventual tratamiento inmunol&#243;gico posterior&#44; instaurado ante la sospecha o la evidencia de diseminaci&#243;n sist&#233;mica de la neoplasia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro argumento en favor de esta t&#233;cnica es que permite establecer con mayor precisi&#243;n el pron&#243;stico del paciente&#44; tanto si el ganglio fue examinado con t&#233;cnicas histol&#243;gicas e inmunohistoqu&#237;micas convencionales como si lo fue con t&#233;cnicas moleculares<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Sin embargo&#44; a tenor de todo lo expuesto cabe preguntarse si el mal pron&#243;stico que implica un resultado positivo es debido exclusivamente a dicha positividad en s&#237; misma &#40;es decir&#44; a la presencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio&#41; o es debido&#44; al menos en parte&#44; al efecto delet&#233;reo que sobre la respuesta inmune antitumoral puede tener la extirpaci&#243;n del ganglio centinela y la linfadenectom&#237;a pretendidamente terap&#233;utica posterior&#46; A partir una vez m&#225;s de los datos experimentales previamente comentados<span class="elsevierStyleSup">9-10</span> no parece que podamos considerar a priori que esta t&#233;cnica en su finalidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica sea necesariamente neutra sobre el curso posterior de la enfermedad como lo ser&#237;a&#44; por ejemplo&#44; una tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones&#46; Es m&#225;s&#44; no es completamente descartable que pueda ser incluso perjudicial para algunos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto &#40;en mi opini&#243;n&#44; prematuro&#41; que esta t&#233;cnica est&#225; teniendo en el manejo de los pacientes con melanoma es indiscutible<span class="elsevierStyleSup">1&#44; 2</span>&#46; Sin embargo&#44; en funci&#243;n de todo lo expuesto&#44; me uno a quienes piensan que deber&#237;amos considerarla a&#250;n como una t&#233;cnica exclusivamente experimental cuyos resultados finales&#44; especialmente en t&#233;rminos de supervivencia&#44; son a&#250;n inciertos<span class="elsevierStyleSup">3-7&#44; 18</span>&#46; Por ello&#44; su aplicaci&#243;n deber&#237;a restringirse a pacientes adecuadamente informados al respecto e incluidos en ensayos cl&#237;nicos dise&#241;ados para poder contribuir a responder a algunas de las preguntas que la t&#233;cnica plantea y que son objeto actual de investigaci&#243;n y debate<span class="elsevierStyleSup">3-7&#44; 18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente considero que la posibilidad de identificar el ganglio centinela puede abrir nuevas perspectivas en la terapia del melanoma si pasamos de una visi&#243;n estrictamente anat&#243;mica y quir&#250;rgica hacia otra m&#225;s fisiol&#243;gica e inmunol&#243;gica&#46; Si el ganglio centinela y sus vecinos resultaran esenciales para generar una respuesta inmunol&#243;gica eficaz ante un tumor diseminado &#40;objetivo que no siempre lograr&#225; alcanzar nuestro sistema inmune&#44; como es obvio&#41; se podr&#237;a optar por su identificaci&#243;n&#44; no para extirparlos de entrada&#44; sino para hacerles llegar de forma precoz y selectiva alguna modalidad de tratamiento inmunol&#243;gico capaz de potenciar la respuesta antitumoral &#40;tanto local como sist&#233;mica&#41; con m&#237;nima toxicidad general&#46; Sustituir&#237;amos la linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica o guiada por la positividad del ganglio centinela por una <span class="elsevierStyleItalic">inmunoterapia ganglionar regional profil&#225;ctica</span>&#44; mayormente dirigida hacia el ganglio centinela y sus vecinos m&#225;s pr&#243;ximos&#46; Los primeros pasos que podr&#237;an abrir un camino en esta l&#237;nea ya se est&#225;n dando<span class="elsevierStyleSup">19&#44; 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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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