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a se&#241;ales generadas dentro de la c&#233;lula &#40;se&#241;alizaci&#243;n dentro-fuera&#41; o a ambos &#40;7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> --Agrupamiento de las integrinas en un sitio determinado de la membrana celular&#44; lo que permite interacciones m&#250;ltiples y estables que se denomina avidez&#46; Esta regulaci&#243;n conlleva el cambio en la localizaci&#243;n topogr&#225;fica de las integrinas en la membrana celular&#44; influye en la fuerza de interacci&#243;n de las mol&#233;culas con su ligando y parece estar relacionado con modificaciones en el citoesqueleto &#40;7&#41;&#46; Recientemente se ha implicado a las tetraspaninas en la movilidad de las integrinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta ahora la mayor parte de los estudios se han centrado en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de las integrinas&#59; sin embargo&#44; la aparici&#243;n de anticuerpos que reconocen su estado de activaci&#243;n permite el estudio de la modulaci&#243;n de sus propiedades de adhesi&#243;n &#40;10-14&#41;&#46; Estos anticuerpos reconocen ep&#237;topos que aparecen en la integrina cuando cambia su conformaci&#243;n en el momento de su uni&#243;n al ligando &#40;Fig&#46; 1&#41;&#44; permitiendo diferenciar la conformaci&#243;n inactiva &#40;no unida al ligando&#41; de la activa &#40;o unida a ligando&#41;&#46; Para la familia de integrinas &#946;1 el anticuerpo monoclonal &#40;acm&#41; HUTS-21&#44; generado y caracterizado por el Servicio de Inmunolog&#237;a del Hospital de La Princesa &#40;15&#41;&#44; es capaz de detectar la conformaci&#243;n activa de las integrinas &#946;1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las integrinas &#946;1 se han implicado principalmente en la adhesi&#243;n a matriz extracelular y se considera que sirven como v&#237;a de integraci&#243;n entre los medios intra y extracelular &#40;16&#41;&#46; En los queratinocitos tienen una localizaci&#243;n preferente en unas regiones de la membrana denominadas contactos focales&#46; Estructuralmente est&#225;n compuestos por integrinas que por un extremo se ligan a la matriz extracelular y dentro de la c&#233;lula enlazan con el citoesqueleto de actina mediante un complejo de prote&#237;nas entre las que se incluyen la &#945;-actinina&#44; vinculina&#44; talina&#44; paxilina y tensina &#40;Fig&#46; 1&#41; &#40;17&#41;&#46; Cada una de estas prote&#237;nas parece tener misiones espec&#237;ficas singulares en la regulaci&#243;n de los contactos focales&#44; uni&#233;ndose o modificando otras prote&#237;nas intracelulares involucradas en la generaci&#243;n de se&#241;ales de activaci&#243;n como FAK&#44; tirosincinasas &#40;Src&#44; Csk&#41; y posiblemente GTPasas de bajo peso molecular&#46; La activaci&#243;n de estas enzimas inducir&#237;a fen&#243;menos tales como la reorganizaci&#243;n del citoesqueleto o la inducci&#243;n de la expresi&#243;n de diversos genes &#40;16&#41;&#46; Los queratinocitos basales expresan integrinas &#945;2&#946;1&#44; &#945;3&#946;1 y &#945;6&#946;4&#46; En situaciones especiales&#44; como la curaci&#243;n de heridas&#44; aparecen en el queratinocito la &#945;5&#946;1&#44; &#945;v&#946;5 y la &#945;v&#946;6 &#40;18&#44; 19&#41;&#46; En los contactos focales aparece &#945;2&#946;1 cuando los queratinocitos crecen sobre col&#225;geno y en cambio es &#945;3&#223;1 la que se encuentra si crecen sobre laminina &#40;20&#41;&#46; Adem&#225;s de &#945;3&#946;1&#44; la integrina &#945;6&#946;4 es un receptor abundante para la laminina 5&#44; aunque localizado exclusivamente en los hemidesmosomas &#40;21&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las integrinas parecen jugar un papel en otras funciones del queratinocito&#46; Durante la  estratificaci&#243;n&#44; los queratinocitos reducen su capacidad para adherirse a la matriz extracelular&#44; parece que mediante un cambio conformacional de las integrinas &#223;1 &#40;18&#41; ya que precede a la p&#233;rdida de las integrinas de la superficie del queratinocito &#40;22&#41;&#46; Se ha sugerido que es la proporci&#243;n de integrinas &#223;1 unidas a ligando&#44; sobre todo de &#945;5&#223;1&#44; uno de los factores que intervienen en la  regulaci&#243;n de la diferenciaci&#243;n &#40;23&#41;&#46; Es muy importante el papel de las integrinas &#223;1 en la migraci&#243;n celular&#46; Este proceso vincula la coordinaci&#243;n de la generaci&#243;n de proyecciones celulares &#40;filopodios y lamelipodios&#41; con la formaci&#243;n de contactos en el borde de avance y la rotura de estos contactos y retracci&#243;n celular en el polo caudal &#40;24&#41;&#46; Se piensa que los contactos focales sirven como lugares que coordinan la adhesi&#243;n celular y la movibilidad&#46; Los queratinocitos migran en col&#225;geno y fibronectina y permanecen fijos en vitronectina y laminina&#46; Adem&#225;s&#44; el uso de anticuerpos contra &#223;1 bloquean la migraci&#243;n de queratinocitos sobre fibronectina o col&#225;geno &#40;25&#41;&#46; La implicaci&#243;n de las integrinas &#223;1 en la adhesi&#243;n intercelular en queratinocitos ha sido muy debatida y no est&#225; aclarada &#40;20&#44; 26-28&#41;&#46; Es llamativo que las integrinas presentan una distribuci&#243;n pericelular y no quedan confinadas en la superficie de la c&#233;lula basal que se encuentra en contacto con la membrana basal&#46; Adem&#225;s&#44; en cultivo&#44; las integrinas tienden a concentrarse en las zonas de uni&#243;n intercelular&#46; Algunos autores piensan que &#945;2&#946;1 y &#945;3&#946;1 median la adhesi&#243;n queratinocito-queratinocito &#40;20&#44; 27&#41;&#44; mientras que otros lo ponen en duda &#40;29&#41;&#46; Recientemente se ha sugerido que el aumento de integrinas en las zonas de contacto intercelular se debe a digitaciones de la membrana y no a un aumento de densidad &#40;30&#41;&#46; Por otra parte se desconoce el ligando de las integrinas en la c&#233;lula vecina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Integrinas &#946;1 en patolog&#237;a cut&#225;nea</p><p class="elsevierStylePara">En la epidermis la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 est&#225; limitada a la capa basal&#46; Sin embargo&#44; en algunas situaciones los queratinocitos suprabasales diferenciados expresan integrinas &#946;1&#46; As&#237; ha sido descrita durante el proceso de curaci&#243;n de heridas &#40;31&#44; 32&#41; y en varias enfermedades cut&#225;neas&#58; psoriasis &#40;31&#44; 33-36&#41;&#44; eccema y liquen plano &#40;36&#41;&#46; Se ha demostrado que la expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 en la psoriasis no es consecuencia de la inflamaci&#243;n ya que no es inducida por la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica de citoquinas &#40;37&#41; y se ha sugerido que pueda ser un factor patog&#233;nico en la enfermedad &#40;38&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tetraspaninas</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se han descrito unas prote&#237;nas con cuatro regiones transmembrana&#44; conocidas como tetracruzadoras&#44; tetraspaninas o prote&#237;nas TM4 &#40;39&#41;&#46; Estas mol&#233;culas han sido implicadas en la regulaci&#243;n del desarrollo&#44; proliferaci&#243;n&#44; activaci&#243;n y movilidad celulares y se acoplan a diversas v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;ales &#40;39-42&#41;&#46; Las tetraspaninas coprecipitan con diversas prote&#237;nas transmembrana y con integrinas &#223;1 en particular &#40;41-44&#41;&#46; Se ha sugerido que las tetraspaninas podr&#237;an constituir un puente entre las integrinas &#946;1 y otras prote&#237;nas para generar complejos funcionales que regulan la adhesi&#243;n intercelular y con matriz extracelular y la movilidad celular &#40;42&#41;&#46; Estas uniones integrinas-tetraspaninas parecen ocurrir &#250;nicamente en la superficie externa de la c&#233;lula&#44; no involucran al dominio citopl&#225;smico de las integrinas&#44; y generalmente tienen lugar fuera de los contactos focales&#46; Entre las tetraspaninas se encuentran CD9&#44; CD37&#44; CD53&#44; CD63&#44; CD81&#44; CD82&#44; CD151&#46; El CD9 se expresa en todas las capas de la epidermis viva&#44; pero no ti&#241;e la membrana celular del queratinocito en contacto con la membrana basal &#40;45&#41;&#44; y en estudios in vitro se ha encontrado la colocalizaci&#243;n del CD9 y &#945;3&#946;1 en los queratinocitos basales&#44; pero no en los contactos focales&#46; El queratinocito expresa tambi&#233;n CD53&#44; CD81&#44; CD82 &#40;46&#41; y CD151 &#40;47&#41;&#46; &#201;ste se expresa en la membrana celular del queratinocito basal con mayor expresi&#243;n sobre la membrana en contacto con la l&#225;mina basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara"> Cultivo de queratinocitos humanos normales</p><p class="elsevierStylePara">Los queratinocitos fueron cultivados&#44; con peque&#241;as modificaciones&#44; tal como se ha descrito previamente &#40;28&#44; 48&#44; 49&#41;&#46; La piel&#44; obtenida de cirug&#237;a cosm&#233;tica o reductora&#44; se incub&#243; en una soluci&#243;n de dispasa &#40;Boehringer Mannheim&#41; a 1&#44;2 U&#47;ml durante 24 h a 4&#176; C&#46; Tras lavar en PBS se separ&#243; mec&#225;nicamente la epidermis de la dermis y se introdujo en tripsina 0&#44;05&#37; con EDTA 0&#44;02&#37; &#40;BioWittaker&#41; durante 25 mi-nutos&#46; La suspensi&#243;n obtenida fue filtrada y centrifugada y el residuo se resuspendi&#243; en medio basal de queratinocitos y se reparti&#243; en placas de pl&#225;stico &#40;Costar&#41; en una cantidad entre 40&#46;000-50&#46;000 c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; A las 24 horas se sustituy&#243; el medio por medio completo&#44; que se reemplazaba 3 d&#237;as en semana&#46; Todos los experimentos se realizaron con c&#233;lulas entre dos y cinco pases&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Medios de cultivo de queratinocitos</p><p class="elsevierStylePara"> Medio con suero</p><p class="elsevierStylePara">El medio basal se compone de tres partes de DMEM &#40;Life Technologies Inc&#41; y una parte de HAM F-12 &#40;Life Technologies Inc&#46;&#41;&#44; a la que se a&#241;ade gentamicina 20 &#181;&#47;ml&#44; adenina 1&#44;8 &#180;10<span class="elsevierStyleSup">4</span> M &#40;Sigma&#41; y 10&#37; de suero fetal bovino&#46; Se considera medio completo cuando se le a&#241;ade hidrocortisona 0&#44;5 &#181;g&#47;ml &#40;Sigma&#41;&#59; insulina&#44; 5 &#181;g&#47;ml &#40;Boehringer Mannheim&#41;&#59; factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#44; 10 &#181;g&#47;ml &#40;ICN&#41;&#59; transferrina&#44; 5 &#181;g&#47;ml &#40;Sigma&#41;&#44; y toxina col&#233;rica&#44; 10 ng&#47;ml &#40;ICN&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Medio sin suero</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; Defined Keratinocyte Serum Free Medium &#40;DKSFM&#44; Life Technologies Inc&#41;&#46; Se considera medio completo cuando se le a&#241;ade el suplemento incluido con el mismo&#46; El nivel de calcio es menor de 0&#44;1 mM seg&#250;n especifica la compa&#241;&#237;a fabricante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Anticuerpos &#40;tabla I&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los acm dirigidos contra la cadena &#946;1 de las integrinas fueron&#58; el acm activador TS2&#47;16 &#40;CD 29&#41; &#40;50&#41;&#44; los acm bloqueantes Lia1&#47;2 y VJ1&#47;14 &#40;51&#41; y el acm que reconoce ep&#237;topos de activaci&#243;n HUTS-21 &#40;15&#41;&#46; MG5A7 es un nuevo acm anti-&#946;1 que reconoce un ep&#237;topos de activaci&#243;n en las integrinas &#946;1 &#40;28&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El acm anti-CD44 HP2&#47;9 ha sido previamente descrito &#40;52&#41;&#46; Los acm que reconocen tetraspaninas fueron&#58; LIA1&#47; y VJ1&#47;16 &#40;anti-CD151&#41;&#44; 5A6 &#40;anti-CD81&#41;&#44; proporcionado por el doctor S&#46; Levy &#40;Oncology&#44; Stanford University School of Medicine&#44; Stanford&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; y el I&#46;33&#46;22 &#40;anti-CD81&#41;&#44; proporcionado por el doctor Vilella &#40;Hospital Cl&#237;nic de Barcelona&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TEA3&#47;18 &#40;anti-CD63&#41; y VJ1&#47;10 &#40;anti-CD9&#41; fueron obtenidos en el laboratorio de Inmunolog&#237;a del Hospital Universitario de La Princesa&#46; P1B5 &#40;antiintegrina &#945;3&#41; y 8D4 &#40;antitalina&#41; fueron comprados a Chemicon International Inc&#46; y Sigma&#44; respectivamente&#46; La prote&#237;na de mieloma de rat&#243;n P3X63 &#40;IgG1&#44; &#954;&#41; se utiliz&#243; como control negativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Citometr&#237;a de flujo</p><p class="elsevierStylePara">Los queratinocitos se repartieron en tubos a concentraci&#243;n de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>  c&#233;lulas&#47;ml &#40;100&#46;000 c&#233;lulas por tubo&#41;&#46; Se lavaron con PBS y se incubaron con los anticuerpos en estudio durante 30 minutos&#46; Tras un lavado con PBS se incubaron con el anticuerpo secundario conjugado con isotiocianato de fluoresce&#237;na &#91;fluorescein isothiocyanate &#40;FITC&#41;&#93; &#40;DAKO&#41; durante otros 20 minutos&#46; Tras volver a lavar se resuspendieron en PBS con yoduro de propidio a 10 mg&#47;ml&#46; La fluorescencia se cuantific&#243; pasando las c&#233;lulas por un cit&#243;metro de flujo FACScan<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Becton Dickinson Labware&#41; con el programa Lysys II&#46; En el an&#225;lisis se descartaron las c&#233;lulas muertas seg&#250;n los par&#225;metros de tama&#241;o y complejidad y la presencia de fluorescencia roja con yoduro de propidio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Experimentos de adhesi&#243;n celular</p><p class="elsevierStylePara">Los experimentos de adhesi&#243;n celular se realizaron como se ha descrito previamente &#40;15&#41;&#46; Se usaron placas de 96 pocillos de base plana &#40;Titertek&#41; que se cubrieron con col&#225;geno tipo I &#40;ICN&#41; o fibronectina &#40;Sigma&#41;&#46; Posteriormente se saturaron los sitios libres del pl&#225;stico con alb&#250;mina s&#233;rica bovina &#91;bovine serum albumine &#40;BSA&#41;&#93; y se lavaron con PBS y una vez m&#225;s con un tamp&#243;n Hepes&#47;NaC1&#46; En ese momento se a&#241;adi&#243; a cada pocillo 50 ml de tamp&#243;n Hepes&#47;NaC1 que conten&#237;a bien 2&#44;5 mg del acm purificado y&#47;o 2 mM MnC1<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Se a&#241;adieron posteriormente 2&#44;5 &#180; 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> queratinocitos en 50 ml del tamp&#243;n Hepes&#47; NaC1 a cada pocillo&#46; Se transfirieron las placas a un incubador de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> a 37&#176; C&#46; Despu&#233;s de 30 minutos se lavaron los pocillos en tres ocasiones&#46; El porcentaje de c&#233;lulas que permanecieron adheridas se calcul&#243; midiendo la absorbancia de cada pocillo a 540 nm tras fijar y te&#241;ir las c&#233;lulas con cristal violeta al 0&#44;5&#37; en metanol al 20&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Experimentos de migraci&#243;n de queratinocitos en un modelo de curaci&#243;n de heridas</p><p class="elsevierStylePara">Los experimentos de migraci&#243;n en un modelo de curaci&#243;n de herida se realizaron tal como ha sido descrito &#40;53&#41;&#46; En resumen&#44; las c&#233;lulas se sembraron en placas de 24 pocillos &#40;Costar&#41; y fueron cultivadas hasta confluencia usando medio completo sin suero&#46; Despu&#233;s se cambi&#243; a medio basal sin suero que conten&#237;a o no los acm purificados a 20 &#181;g&#47;ml&#46; Treinta minutos tras el cambio de medio&#44; la monocapa de queratinocitos fue rayada linealmente con un raspador celular&#46; Se tomaron fotograf&#237;as a diversos tiempos en un microscopio de inversi&#243;n de contraste de fases Nikon Diaphot 300 equipado con una videoc&#225;mara Sony SSC-M350CE CCD y un VCR &#40;Sony&#41;&#46; El &#225;rea de la herida se calcul&#243; utilizando un programa de an&#225;lisis de imagen OPTIMAS &#40;Bioscan&#41;&#46; Los experimentos se realizaron por duplicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> T&#233;cnica de inmunohistoqu&#237;mica e inmunofluorescencia sobre cortes de tejido</p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvo piel afecta de ocho pacientes con psoriasis y piel sana de 10 pacientes sometidos a cirug&#237;a en el Departamento de Dermatolog&#237;a del Hospital de La Princesa&#46; Inmediatamente tras la biopsia se introdujeron las muestras en nitr&#243;geno l&#237;quido tras embeberlas en OCT &#40;Miles&#41;&#46; Se realizaron cortes seriados de 4-6 &#181;m de cada pieza con un microtomo criost&#225;tico&#46; Los cortes se montaron sobre portaobjetos de cristal&#44; se cubrieron con acetona a 4&#176; C durante 10 mi-nutos y se secaron a temperatura ambiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las tinciones de inmunohistoqu&#237;mica de piel sana y psori&#225;sica se realizaron en paralelo sobre los cortes congelados usando la t&#233;cnica de inmunoperoxidasa en dos pasos previamente descrita &#40;54&#41;&#46; Los cortes se incubaron con el primer acm durante 45 minutos&#46; Despu&#233;s se lavaron en un tamp&#243;n de Tris-HC1 1M a pH 7&#44;6 y se cubrieron con un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de r&#225;bano &#40;DAKO-PATTS&#41;&#46; Despu&#233;s se incubaron con diaminobencidina y H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;Sigma&#41; para producir la tinci&#243;n enzim&#225;tica&#46; Finalmente se contrati&#241;eron con hematoxilina durante 1 minuto&#44; se deshidrataron y se termin&#243; montando con un cubreobjetos&#46; Como control externo se utiliz&#243; la tinci&#243;n con el receptor de hialuronato CD44 y como controles negativos el acm X63 e incubaciones sin anticuerpo&#46; Se anotaron la extensi&#243;n y la intensidad de la tinci&#243;n para cada acm y se tomaron fotograf&#237;as de las preparaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para los estudios de doble inmunofluorescencia las laminillas se lavaron con tamp&#243;n Tris pH 8&#44;3&#46; Se bloque&#243; con TNB y se incubaron con el primer anticuerpo durante 30 min a 37&#176; C&#46; Tras lavar se realiz&#243; una incubaci&#243;n con el anticuerpo secundario conjugado con Alexa Fluor<span class="elsevierStyleSup">TM</span>-488 &#40;Molecular Probes&#41; durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Posteriormente se lavaron las lami-nillas&#44; se realiz&#243; un bloqueo con suero de rat&#243;n y se incubaron con un anticuerpo biotinilado durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Tras nuevos lavados se realiz&#243; una &#250;ltima incubaci&#243;n con avidina marcada con Cy3 &#40;Amersham Pharmacia Biotech&#41;&#46; Como control nega-tivo se utilizaron X63 e incubaciones sin anticuerpo&#46; Una vez terminada la t&#233;cnica se cubrieron las laminillas con cubreobjetos fij&#225;ndolos con una mezcla de Mowiol y Dabco para evitar la p&#233;rdida de fluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Inmunofluorescencia sobre queratinocitos en cultivo</p><p class="elsevierStylePara">Los queratinocitos humanos normales se cultivaron sobre cubreobjetos de cristal usando medio completo&#46; Se fijaron con paraformaldeh&#237;do al 3&#44;7&#37; en PBS y tras lavar con un tamp&#243;n Tris pH 7&#44;8&#44; se incubaron con el primer anticuerpo secundario conjugado con FITC &#40;DAKO&#41; durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Cuando se realizaron inmunofluorescencias dobles&#44; tras el paso anerior se lavaron los cubreobjetos&#44; se realiz&#243; un bloqueo con suero de rat&#243;n y se incubaron con un anticuerpo biotinilado durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Tras nuevos lavados se realiz&#243; una &#250;ltima incubaci&#243;n con avidina marcada con Cy3 &#40;Amersham Pharmacia Biotech&#41;&#46; Una vez terminada la t&#233;cnica de tinci&#243;n&#44; los cubreobjetos se dispusieron sobre portaobjetos fij&#225;ndolos con una mezcla de Mowiol y Dabco para evitar la p&#233;rdida de fluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Microscop&#237;a</p><p class="elsevierStylePara"> Convencional</p><p class="elsevierStylePara">Las laminillas fueron estudiadas en un microscopio Nikon Labophot-2 con objetivos de inmersi&#243;n de  &#180;60 y &#180;100&#46; Las im&#225;genes se tomaron con pel&#237;cula Ektachrom 200 o con una c&#225;mara CCD de alto rendimiento &#40;COHU&#41;&#46; Esta &#250;ltima estaba conectada a una estaci&#243;n de trabajo Leica Q550CW&#46; Las im&#225;genes se visualizaron&#44; procesaron y almacenaron mediante el programa Leica Qfish versi&#243;n 1&#46;01 &#40;Leica Imaging Systems&#46; Ltd&#46;&#41; en discos Zip &#40;Iomega&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Digital confocal</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; un sistema digital MRC 1024 Bio-Rad &#40;Bio-Rad&#41; montado sobre un microscopio Zeiss Axiovert 135 microscope &#40;Zeiss&#41; equipado con un objetivo  &#180;63&#44; 1&#44;4 NA plano acrom&#225;tico&#46; Las im&#225;genes obtenidas se almacenaron en discos Zip&#46; Este sistema s&#243;lo detecta la se&#241;al luminosa del plano enfocado&#44; rechazando la se&#241;al que procede de planos superiores o inferiores&#44; permitiendo la realizaci&#243;n de una tomograf&#237;a &#243;ptica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Imagen digital</p><p class="elsevierStylePara">Todas las im&#225;genes digitales han sido tratadas corriegiendo el contraste y brillo utilizando el programa Adobe Photoshop 5&#46;0&#46;2 &#40;Adobe Systems Inc&#46;&#41; en un Macintosh G3 &#40;Apple Computer Inc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n de las integrinas &#946;1 por citometr&#237;a de flujo</p><p class="elsevierStylePara">Primero observamos que al incubar los queratinocitos a 4&#176; C exist&#237;a una alta expresi&#243;n de TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#44; acm que reconocen todas las integrinas &#946;1 sea cual sea su conformaci&#243;n &#40;reconocen ep&#237;topos expresados constitutivamente&#41;&#44; pero no se detectaban ep&#237;topos de activaci&#243;n &#40;que aparecen cuando las integrinas &#946;1 se unen al ligando&#41;&#46; Sin embargo&#44; a 37&#176; C encontramos una expresi&#243;n significativa de los ep&#237;topos de activaci&#243;n&#44; sin modificaci&#243;n de la expresi&#243;n de TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#46; En segundo lugar evaluamos la expresi&#243;n de estos ep&#237;topos en diversas condiciones de cationes divalentes&#44; que cambian las integrinas &#946;1 a un estado de alta afinidad&#46; Encontramos que el manganeso era el cati&#243;n que m&#225;s intensamente activaba las integrinas &#946;1 en el queratinocito&#46; Adem&#225;s pudimos demostrar que la inducci&#243;n de la expresi&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n se correlacionaba con la concentraci&#243;n de manganeso en el medio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Localizaci&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n de integrinas &#946;1 por inmunofluorescencia</p><p class="elsevierStylePara">Para precisar la localizaci&#243;n tanto de las integrinas &#223;1 totales como de las dispuestas en conformaci&#243;n activa usamos el microscopio de inmunofluorescencia digital confocal&#46; Los acm TS2&#47;16 y LIA1&#47;2 mostraron fluorescencia en las cuatro secciones &#243;pticas tomadas con un rango de 0&#44;5 &#181;m desde la base de la c&#233;lula&#44; delimitando toda la membrana celular&#44; y m&#225;s intensa en los espacios intercelulares &#40;Fig&#46; 2&#44; paneles A-D&#41;&#46; En contraste&#44; los acm contra los ep&#237;topos de activaci&#243;n &#40;HUTS-21 y MG5A7&#41; no mostraron tinci&#243;n en la membrana celular en las secciones &#243;pticas por encima de la superficie basal&#46; En las regiones intercelulares no se observ&#243; una tinci&#243;n reproducible&#46; S&#243;lo encontramos una llamativa fluorescencia en la zona basal de la c&#233;lula en forma de trayectos lineales que&#44; como veremos m&#225;s adelante&#44; corresponden con los contactos focales &#40;Fig&#46; 2&#44; paneles E y F&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 2&#46;--Localizaci&#243;n de integrinas &#223;1 en toda la superficie del queratinocito &#40;A-D&#41;&#44; mientras que la conformaci&#243;n activa s&#243;lo est&#225; presente en los contactos focales &#40;E y F&#41;&#46;  Mediante microscopia de inmunofluorescencia digital confocal determinamos que la conformaci&#243;n activa de las integrinas &#223;1 se sit&#250;a principalmente en los contactos focales&#46; Para cada campo se cog&#237;an cuatro secciones &#243;pticas desde la uni&#243;n a la matriz extracelular separadas 0&#44;5 &#181;m&#46; S&#243;lo se muestran dos secciones con HUTS-21 debido a la ausencia de fluorescencia en el resto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Influencia de la expresi&#243;n de ep&#237;topos de activaci&#243;n en la adhesi&#243;n de los queratinocitos</p><p class="elsevierStylePara">Para confirmar que el aumento en la expresi&#243;n de ep&#237;topos de activaci&#243;n se correlacionaba con una actividad funcional evaluamos la adhesi&#243;n de los queratinocitos a ligandos de integrinas &#946;1 en diversas condiciones&#46; Encontramos que tanto el acm activador TS2&#47;16 como el Mn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> aumentan la adhesi&#243;n a fibronectina &#40;0&#44;5 a 1 &#181;g&#47;ml&#41; y a col&#225;geno tipo I &#40;0&#44;25 a 0&#44;5 &#181;g&#47;ml&#41; &#40;Fig&#46; 3&#41;&#46; Tambi&#233;n observamos c&#243;mo este aumento de adhesi&#243;n&#44; en el caso del Mn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; es revertido por un potente inhibidor de integrinas &#946;1&#44; el acm VJ1&#47;14&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 3&#46;--El manganeso estimular la adhesi&#243;n de queratinocitos a col&#225;geno y fibronectina mediante las integrinas &#223;1&#46; Este efecto se demuestra por la parcial inhibici&#243;n del efecto que se consigue usando un anticuerpo monoclonal &#40;VJ1&#47;14&#41;&#44; que es un potente inhibidor de la actividad de las integrinas &#223;1&#46; El anticuerpo activador TS2&#47;16 utiliz&#243; como control positivo&#46; Se muestra un experimento representativo realizado en triplicado&#46; Los datos se dan como porcentaje de absorvancia con respecto al control&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n en piel sana y psoriasis de integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa</p><p class="elsevierStylePara">Debido a que se hab&#237;a implicado a la expresi&#243;n suprabasal de las integrinas &#946;1 como un factor etiopatog&#233;nico en la psoriasis&#44; decidimos valorar la actividad de dichas integrinas en biopsias de la enfermedad y compararlas con la piel sana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En piel normal las integrinas &#946;1&#44; evaluadas con TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#44; est&#225;n presentes s&#243;lo en la capa de c&#233;lulas basales&#44; con m&#225;s intensidad en la membrana celular&#44; tanto en la superficie en contacto con la membrana basal como en la situada en contacto con otros queratinocitos &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46; Los acm contra los ep&#237;topos de activaci&#243;n tambi&#233;n mostraron tinci&#243;n s&#243;lo de la capa basal de la epidermis&#46; La expresi&#243;n se localizaba en toda la membrana celular&#44; con una tinci&#243;n difusa citopl&#225;smica &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 4&#46;--Disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa en la psoriasis comparada con la piel sana&#46; Los estudios de inmunohistoqu&#237;mica mostraron que en piel psori&#225;sica exit&#237;a una expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#223;1&#46; Tanto estas integrinas como las situadas en caras laterales y apicales de los queratinocitos basales de piel psori&#225;sica se encuentran en conformaci&#243;n inactiva&#46; Sin embargo&#44; en piel sana exist&#237;a tinci&#243;n de integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa en caras laterales y apicales de los queratinocitos basales&#46; Barra de escala&#58; 50 um&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la piel psori&#225;sica&#44; exist&#237;a una fuerte expresi&#243;n de integrinas &#223;1&#44; evaluada con TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#44; en la capa basal&#44; con tinci&#243;n predominante en la membrana celular&#46; De forma consistente encontramos tinci&#243;n de la membrana celular de los queratinocitos suprabasales&#44; pero limitada a la epidermis situada sobre los v&#233;rtices de las papilas d&#233;rmicas &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46; Los ep&#237;topos de activaci&#243;n se detectaron&#44; de manera consistente&#44; s&#243;lo en la membrana celular de las c&#233;lulas basales en contacto con la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; con escasa o ninguna tinci&#243;n en el resto del queratinocito basal &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46; No se observ&#243; tinci&#243;n en otras capas epid&#233;rmicas&#46; El control interno de la tinci&#243;n de endotelio d&#233;rmico fue similar en todas las preparaciones&#44; lo que indica que las diferencias entre piezas no se deben a problemas en la t&#233;cnica&#46; Adem&#225;s&#44; el control externo CD44 mostr&#243; una tinci&#243;n similar en piel normal y psori&#225;sica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n de las tetraspaninas en queratinocitos en cultivo por citometr&#237;a de flujo</p><p class="elsevierStylePara">Encontramos una alta expresi&#243;n de CD9 y CD81&#44; mientras que CD151 y CD63 mostraron una intensidad de fluorescencia menor&#44; pero consistentemente positiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Localizaci&#243;n de las tetraspaninas en queratinocitos en cultivo con inmunofluorescencia</p><p class="elsevierStylePara">En c&#233;lulas aisladas encontramos que los acm anti-CD9 y anti-CD81 delineaban claramente los filopodios y los microvillis de toda la membrana de los queratinocitos&#46; Tambi&#233;n observamos algo de tinci&#243;n parcheada intracelular con ambos acm&#46; Los acm anti-CD151 mostraron una tinci&#243;n intracelular difusa de las c&#233;lulas individuales sin delimitar los filopodios&#44; mientras que el acm anti-CD63 te&#241;&#237;a predominantemente ves&#237;culas intracelulares con algo de fluorescencia de los filopodios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para analizar m&#225;s detalladamente la localizaci&#243;n y el posible papel de las tetraspaninas en estructuras de adhesi&#243;n crecimos queratinocitos en medios con calcio alto &#40;1 mM&#41; y calcio bajo &#40;&#60; 0&#44;1 mM&#41; hasta que formaron peque&#241;as colonias&#46; Las c&#233;lulas cultivadas en calcio alto mostraban unas uniones intercelulares muy estechas con tendencia a la estratificaci&#243;n&#46; Los acm antiintegrinas &#946;1 mostraron un esfuerzo de la tinci&#243;n en los contactos intercelulares&#46; Las mol&#233;culas CD9&#44; CD81 y CD151 se concentraban claramente en las uniones intercelulares y&#44; adem&#225;s&#44; CD9 y CD81 te&#241;&#237;an los filopodios&#46; En medio con calcio bajo la actividad de las cadherinas desaparece&#44; las uniones intercelulares se relajan&#44; observ&#225;ndose la formaci&#243;n de una cremallera de filopodios que conecta c&#233;lulas adyacentes y los queratinocitos no se estratifican&#46; En estas condiciones los acm antiintegrinas &#946;1 y &#945;3 mostraban un refuerzo de la fluorescencia en los filopodios que contactaban con las c&#233;lulas vecinas &#40;Fig&#46; 5&#41;&#46; La fluorescencia con acm antitetraspaninas CD9 y CD81 mostr&#243; el mismo refuerzo de los filopodios que enlazaban c&#233;lula a c&#233;lula &#40;Fig&#46; 5&#41;&#46; Los acm anti-CD151 mostraron una tinci&#243;n m&#225;s d&#233;bil en la membrana&#44; pero espec&#237;ficamente localizada en algunas uniones intercelulares y sin te&#241;ir filopodios&#46; No se encontr&#243; tinci&#243;n celular con acm anti-CD63&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 5&#46;--Las tetraspaninas se acumulan en las uniones intercelulares&#46; En medios con calcio bajo &#40;&#60; 0&#44;1 mM&#41; las uniones intercelulares se relajan por ausencia de la actividad de las cadherinas y se observa que en los filopodios que unen las c&#233;lulas se acumulan tanto integrinas &#945;3&#223;1 como tetraspaninas CD9 y CD81&#46; Barra de escala&#58; 30 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n en piel sana de tetraspaninas con inmunofluorescencia</p><p class="elsevierStylePara">Comprobamos que CD9&#44; CD81 y CD151 se expresan en las uniones intercelulares en los queratinocitos de las capas basal y espinosa &#40;Fig&#46; 6&#41;&#46; Como era esperable&#44; las integrinas &#946;1 mostraron tinci&#243;n exclusivamente en la capa basal&#44; con un refuerzo en las uniones intercelulares&#46; La fluorescencia doble permiti&#243; comprobar que en las uniones intercelulares se expresaban tanto integrinas &#946;1 como tetraspaninas &#40;Fig&#46; 6&#41;&#46; Los estudios con acm anti-CD63 no demostraron fluorescencia en ninguna estructura&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 6&#46;--Las tetraspaninas se expresan en piel normal&#46; CD9&#44; CD81 y CD151 ti&#241;en las capas basal y espinosa mientras que las integrinas &#223;1 s&#243;lo ti&#241;e la capa basal&#46; Ambos grupos de mol&#233;culas se localizan en uniones intercelulares de los queratinocitos basales&#46; Las flechas est&#225;n dispuestas en paralelo para se&#241;alar las mismas estructuras&#46; Se utiliz&#243; un anticuerpo secundario marcado con Alexa fl&#250;or para la primera columna y con avidina marcada con Cy3 para la segunda&#46; Barra de escala&#58; 30 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Migraci&#243;n de queratinocitos&#58; detecci&#243;n de integrinas a3b1 y tetraspaninas en las huellas</p><p class="elsevierStylePara">Mientras realizamos los estudios de localizaci&#243;n celular observamos que los acm antitetraspaninas mostraban una intensa se&#241;al de fluorescencia en las huellas que los queratinocitos dejan al desplazarse por los cubreobjetos en los que se cultivan&#46; Decidimos estudiar la composici&#243;n de las huellas&#44; evaluando la probable colocalizaci&#243;n con integrinas &#946;1 y su relaci&#243;n con los contactos focales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los acm antiintegrinas &#946;1 y &#945;3 mostraron una intensa fluorescencia en las huellas tanto en medios con calcio bajo como alto&#46; CD9 y CD81 tambi&#233;n estaban claramente presentes en las huellas de los queratinocitos&#46; En calcio bajo la tinci&#243;n era m&#225;s intensa y m&#225;s llamativa y los rastros eran m&#225;s largos que con calcio alto &#40;Fig&#46; 7&#41;&#46; CD63 mostr&#243; una fluorescencia d&#233;bil&#44; pero consistente en los cubreobjetos cultivados en medio con calcio bajo&#44; pero no se detect&#243; en calcio alto&#46; Con anti-CD151 no encontramos tinci&#243;n&#46; Usando doble inmunofluorescencia confirmamos que tanto CD9 como CD81 se expresaban en los rastros de los queratinocitos con un patr&#243;n similar al de las integrinas &#946;1&#46; Adicionalmente observamos&#44; como era esperable&#44; que ambos tipos de mol&#233;culas colocalizaban en las uniones intercelulares y en los filopodios  &#40;Fig&#46; 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 7&#46;--En las huellas de los queratinocitos se encuentran tetraspaninas e integrinas &#945;3&#223;1&#46; La se&#241;al es m&#225;s intensa en los cultivos con calcio bajo &#40;&#60; 0&#44;1 mM&#41; que calcio alto &#40;2 mM&#41;&#46; Barra de escala&#58; 30 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para valorar el estado de conformaci&#243;n de las integrinas &#946;1 en los complejos integrina-tetraspanina y la presencia de prote&#237;nas del citoesqueleto en los rastros realizamos inmunofluorescencias dobles usando&#44; adem&#225;s de los acm antitetraspaninas&#44; HUTS-21&#44; que reconoce las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa&#44; y un acm antitalina&#44; prote&#237;na que media la uni&#243;n al citoesqueleto de las integrinas &#946;1 en los contactos focales&#46; Ambos acm&#44; HUTS-21 y antitalina te&#241;&#237;an claramente los contactos focales&#44; mientras que las tetrasplaninas estaban ausentes en esas localizaciones &#40;Fig&#46; 8&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en los rastros&#44; aunque se observaba una fluorescencia d&#233;bil con HUTS-21&#44; no encontramos expresi&#243;n de talina&#46; Finalmente&#44; la reactividad intermolecular de los acm antitetraspaninas no se correspond&#237;a con los acm HUTS-21 o antitalina &#40;Fig&#46; 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 8&#46;--CD9 y CD81 colocalizan con integrinas &#223;1 en las uniones intercelulares&#44; filopodios y huellas&#44; pero no en los contactos focales&#46; Se observa c&#243;mo CD9 y CD81 colocalizan con las integrinas &#223;1 valoradas con TS2&#47;16 en uniones intercelulares&#44; filopodios y huellas&#46; Sin embargo&#44; ambas tetraspaninas no colocalizan con HUTS-21&#44; anticuerpo monoclonal que detecta las integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa&#46; Tanto HUTS-21 como el anticuerpo antitalina delimitan perfectamente los contactos focales&#46; Las flechas est&#225;n dispuestas en paralelo para se&#241;alar las mismas estructuras&#46; Se utilizaron un anticuerpo secundario marcado con FITC para la primera columna y avidina marcada con Cy3 para la segunda&#46; Barra&#58; 20 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Implicaci&#243;n funcional de los complejos integrina-tetraspanina en la curaci&#243;n de heridas</p><p class="elsevierStylePara">Dado que hab&#237;amos detectado tetraspaninas junto con integrinas &#945;3&#223;1 en los rastros decidimos estudiar la posible implicaci&#243;n funcional de los complejos integrina-tetraspanina en la migraci&#243;n&#46; Valoramos el efecto de la presencia de acm contra tetraspaninas &#40;CD9&#44; CD81 y CD151&#41;&#44; as&#237; como contra las cadenas &#945;3 y &#946;1 de las integrinas en el modelo de curaci&#243;n de heridas&#46; En una monocapa de queratinocitos creamos una &#171;herida&#187; ara&#241;ando la superficie y evaluamos el movimiento de invasi&#243;n durante 28 horas&#46; El acm activante de integrinas &#946;1 TS2&#47;16 y el antiintegrina &#945;3 P1B5 inhibieron fuertemente la migraci&#243;n &#40;Figs&#46; 9 y 10&#41;&#46; Los acm anti-CD9 VJ10&#47;10 tambi&#233;n retrasaron la migraci&#243;n &#40;Fig&#46; 10&#41;&#46; Observamos que el acm anti-CD81 5A6 inhib&#237;a la migraci&#243;n&#44; mientras que el I&#46;33&#46;22 mostr&#243; s&#243;lo un efecto inhibitorio ligero &#40;Figs&#46; 9 y 10&#41;&#46; De la misma manera&#44; el acm anti-CD151 VJ1&#47;16 mostr&#243; mayor efecto inhibitorio que el LIA1&#47;1 &#40;Fig&#46; 10&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab10.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 9&#46;--Modelo de cicatrizaci&#243;n de heridas&#46; Situaci&#243;n a las 28 horas de haber provocado una herida en la monocapa de queratinocitos&#46; Mientras que en el control los queratinocitos est&#225;n cerrando el defecto&#44; el uso de acm contra &#945;3&#44; CD81 o CD151 retrasa el proceso en distinto grado&#46; Las placas se fijaron y se ti&#241;eron con violeta-cristal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab11.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 10&#46;--Efecto inhibitorio de algunos anticuerpos monoclonales en el modelo de cicatrizaci&#243;n de heridas&#46; Los anticuerpos contra integrinas &#223;1 y &#945;3 inhiben fuertemente la movilidad de los queratinocitos&#46; Los anticuerpos anti-CD9 y alguno anti-CD81 tambi&#233;n muestran un importante efecto&#44; que es moderado con los anti-CD151&#46; Unidades en micrometros cuadrados de herida cubiertos con queratinocitos a diversos tiempos en un &#225;rea de 1&#46;000 &#181;m&#46; Se muestra la media &#177; error est&#225;ndar de los experimentos realizados por duplicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">Las integrinas son unas mol&#233;culas muy importantes en las interacciones c&#233;lula-matriz extracelular y c&#233;lula-c&#233;lula&#46; Tambi&#233;n son capaces de regular las funciones celulares y el comportamiento de las mismas en muchos tipos celulares &#40;8&#41;&#46; Las propiedades de la adhesi&#243;n celular son reguladas mediante la expresi&#243;n selectiva de integrinas &#40;5&#41;&#44; as&#237; como mediante la modulaci&#243;n de sus propiedades adhesivas&#46; La afinidad y la avidez de las integrinas para sus ligandos no es constante y est&#225; regulada de manera din&#225;mica &#40;7&#41;&#46; La existencia de diversas conformaciones de integrinas &#946;1 in vivo hab&#237;a sido inferida de estudios de adhesi&#243;n y de la observaci&#243;n de la expresi&#243;n de la conformaci&#243;n activa de las integrinas &#946;1 in vitro &#40;26&#41;&#46; Sin embargo&#44; no se hab&#237;a realizado hasta ahora una valoraci&#243;n directa de la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 activadas en piel normal y enferma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hemos encontrado que los queratinocitos expresan ep&#237;topos de activaci&#243;n de las integrinas &#946;1 y que la aparici&#243;n de estos ep&#237;topos puede ser modulada por manganeso&#44; un inductor de adhesi&#243;n en queratinocitos &#40;55&#41; y un potente inductor de ep&#237;topos de activaci&#243;n de integrinas &#946;1 en otros tipos celulares &#40;15&#41;&#46; Tambi&#233;n hemos visto c&#243;mo este aumento de expresi&#243;n est&#225; relacionado con un aumento de adhesi&#243;n a fibronectina y a col&#225;geno tipo I como se hab&#237;a obervado previamente en los linfocitos T &#40;15&#41;&#46; En cultivo de queratinocitos humanos normales nuestros resultados muestran que mientras las integrinas &#946;1 se encuentran en toda la membrana de los queratinocitos&#44; las dispuesta en conformaci&#243;n activa aparecen principalmente en los contactos focales &#40;26&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de integrinas &#946;1 ha sido relacionada con el estado de proliferaci&#243;n de los queratinocitos &#40;48&#44; 56&#41;&#46; De forma paralela al aumento de la proliferaci&#243;n aumenta la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 in vitro y seg&#250;n &#233;sta se enlentece&#44; la expresi&#243;n disminuye &#40;56&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; las integrinas &#946;1 sufren una regulaci&#243;n en disminuci&#243;n &#40;downregulation&#41; cuando los queratinocitos inician su diferenciaci&#243;n terminal &#40;48&#44; 57&#41;&#46; Sin embargo&#44; in vitro&#44; los queratinocitos est&#225;n en situaci&#243;n del alta proliferaci&#243;n &#40;58&#41; similar a la epidermis psori&#225;sica y expresan integrinas &#946;1 junto con marcadores de diferenciaci&#243;n &#40;involucrina o queratinas K1&#47;K10&#41; &#40;56&#44; 57&#41;&#46; Por otra parte&#44; los ratones transg&#233;nicos con expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 muestran lesiones cut&#225;neas similares a la psoriasis&#44; sugiriendo que la relaci&#243;n entre la expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 y la hiperproliferaci&#243;n podr&#237;a ser causal &#40;38&#41;&#46; No obstante&#44; la situaci&#243;n funcional de estas integrinas &#946;1 no ha sido estudiada hasta ahora&#46; Nuestros estudios de inmunohistoqu&#237;mica indican que aunque existe una expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 en la psoriasis&#44; estas mol&#233;culas parecen estar en conformaci&#243;n inactiva&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor parte de las integrinas &#946;1 en las caras laterales y apicales de los queratinocitos basales de la psoriasis tambi&#233;n est&#225;n en conformaci&#243;n inactiva&#44; implicando una disminuci&#243;n de la actividad cuando se compara con la piel sana&#44; en la que las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa est&#225;n distribuidas por toda la superficie del queratinocito basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto que la presencia de integrinas en los estratos diferenciados de la epidermis estimular&#237;a la proliferaci&#243;n de la capa basal&#44; quiz&#225; se&#241;alando que existe un d&#233;ficit en el comportamiento diferenciado que debe ser repuesto mediante un aumento de la proliferaci&#243;n &#40;38&#41;&#46; Nuestros resultados muestran una disminuci&#243;n de la actividad funcional de las integrinas &#946;1 en la psoriasis&#46; La expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 inactivas puede ser debido al estado hiperproliferativo de los queratinocitos&#44; o sea&#44; los mecanismos que conducen a la eliminaci&#243;n de las integrinas &#946;1 de la membrana &#40;59&#44; 60&#41; pueden no ser suficientemente eficaces para destruir la prote&#237;na en el corto espacio de tiempo que le lleva al queratinocito a migrar de la capa basal a la suprabasal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de integrinas &#946;1 en las superficies apicales y laterales del queratinocito en cultivo y en las biopsias de piel sana han sugerido su implicaci&#243;n en la adhesi&#243;n intracelular &#40;18&#44; 20&#44; 27&#41;&#46; Aunque los estudios en cultivos de queratinocitos con otros acm antiep&#237;topos de activaci&#243;n de integrinas &#946;1 &#40;26&#41; han mostrado que las integrinas &#946;1 en los contactos intercelulares no est&#225;n en la conformaci&#243;n activa&#44; tal como hemos encontrado con HUTS-21 y MG5A7&#44; nuestros resultados en piel normal implican que las integrinas &#946;1 intercelulares est&#225;n&#44; al menos en parte&#44; en un estado activado in vivo&#46; La disminuci&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n en la psoriasis sugiere que las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa en las superficies apicales y laterales de la c&#233;lula normal puede estar se&#241;alando una inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n&#46; Es tentador especular que la desaparici&#243;n de las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa en estas superficies laterales y apicales del queratinocito basal de la psoriasis activar&#237;a la proliferaci&#243;n de los queratinocitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la posible participaci&#243;n de las integrinas &#946;1 en las uniones intercelulares hemos estudiado la presencia y actividad de las tetraspaninas en el queratinocito&#46; Estas mol&#233;culas han sido recientemente implicadas en activaci&#243;n celular&#44; proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n&#44; adhesi&#243;n y motilidad en diversos tipos celulares &#40;42&#41; y se ha demostrado que coprecipitan con integrinas &#946;1 &#40;43&#41;&#46; En queratinocitos&#44; hemos mostrado que tanto CD9 como CD81 perfilan claramente los filopodios en las superficies apicales y laterales&#46; CD63 est&#225; presente en su mayor parte en el comportamiento intracelular&#44; pero tambi&#233;n tiene algo de expresi&#243;n en la membrana&#44; sobre todo en los filopodios&#44; como en algunas l&#237;neas celulares &#40;61&#41;&#46; CD151&#44; que no ha sido estudiado previamente en queratinocitos en cultivo&#44; est&#225; localizado en las uniones intercelulares y en el comportamiento intracelular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando los queratinocitos contactan con otros queratinocitos se produce un ac&#250;mulo de las mol&#233;culas CD9&#44; CD81 y CD151 junto con las integrinas &#945;3 y &#946;1 en las zonas de contacto&#46; En medio con calcio bajo el contacto entre queratinocitos es m&#225;s l&#225;bil y el espacio intercelular est&#225; cruzado por una cremallera de filopodios donde se acumulan las tetraspaninas y las integrinas &#945;3&#946;1&#46; Estos resultados sugieren la implicaci&#243;n de los complejos integrina-tetraspanina en la adhesi&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula en condiciones en las que la adhesi&#243;n mediada por cadhrinas est&#225; abolida&#46; La presencia de estos complejos en los filopodios pueden estar indicando un papel de esta integrina en la exploraci&#243;n del ambiente celular&#46; En relaci&#243;n a esto&#44; ha sido publicado recientemente que la integrina &#945;3&#223;1 act&#250;a como un inhibidor transdominante de la funci&#243;n de las integrinas en queratinocitos de rat&#243;n &#40;62&#41;&#44; sugiriendo que las interacciones v&#237;a integrinas &#945;3&#223;1 induce se&#241;ales inhibitorias a otras integrinas&#59; adem&#225;s&#44; las especiales caracter&#237;sticas de esta integrina podr&#237;an venir de su fuerte asociaci&#243;n con tetraspaninas &#40;63&#41;&#46; Quiz&#225; los resultados aparentemente contradictorios en la implicaci&#243;n de las integrinas &#946;1 en la adhesi&#243;n intercelular provengan de que los estudios realizados hasta ahora nunca apuntaron a la expresi&#243;n y el efecto de las tetraspaninas&#46; Todos estos hallazgos podr&#225;n ser reinterpretados cuando se obtenga m&#225;s informaci&#243;n acerca del papel de la asociaci&#243;n molecular entre integrinas y tetraspaninas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios previos sobre la expresi&#243;n de las tetraspaninas en la piel han demostrado que tanto CD9 como CD81 se encuentran en todas las capas vivas de las epidermis &#40;45&#44; 46&#41;&#44; que CD151 lo hace en la capa basal de la epidermis y que no es posible encontrar marcaje con CD63 &#40;46&#44; 47&#41;&#46; Nuestros estudios de inmunofluorescencia doble en piel normal apoyan la colocalizaci&#243;n de las integrinas &#946;1 y las tetraspaninas en las uniones intercelulares de la capa basal&#46; Seg&#250;n el queratinocito se diferencia&#44; la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 desaparece mientras que persiste hasta la capa granulosa las de CD9&#44; CD81 y CD151&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hemos mostrado que la expresi&#243;n de CD9&#44; CD81 y CD63 en los rastros de queratinocitos m&#243;viles tiene un patr&#243;n similar al encontrado con integrinas &#946;1 o &#945;3&#46; Estos datos indican que las tetraspaninas est&#225;n tambi&#233;n asociadas a integrinas &#946;1 en los contactos c&#233;lula-matriz extracelular&#44; implic&#225;ndolas tanto en adhesi&#243;n a matriz extracelular como en la movilidad de los queratinocitos&#46; La presencia de CD9&#44; CD81 y CD63 en los rastros de los queratinocitos no ha sido previamente descrita&#44; aunque las tetraspaninas ya han sido detectadas en las huellas de otras l&#237;neas celulares &#40;43&#44; 61&#41;&#46; Nuestros resultados con los acm HUTS-21 y antitalina indican claramente que CD9 y CD81 est&#225;n presentes en algunas estructuras que contienen integrinas &#946;1&#44; como uniones intercelulares&#44; filopodios y rastros&#44; pero no en los contactos focales&#46; Recientemente ha sido publicada la ausencia de colocalizaci&#243;n de vinculina y paxilina con las tetraspaninas en l&#237;neas de c&#233;lulas tumorales &#40;64&#41;&#46; La ausencia de talina en los rastros apoya la idea de que los complejos integrina-tetraspanina pueden estar implicados en las adhesiones d&#233;biles y temporales que son necesarias para la migraci&#243;n&#46; Es tentador especular que el cambio de conformaci&#243;n en las integrinas &#946;1 que conduce a la formaci&#243;n de adhesiones fuertes &#40;contactos focales&#41; y al reclutamiento de prote&#237;nas de enlace con el citoesqueleto podr&#237;a ser la causa de la disociaci&#243;n de los complejos integrina-tetraspanina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La migraci&#243;n de los queratinocitos es crucial para restaurar las heridas&#46; Los complejos integrina-tetraspanina pueden tener un papel potencial en la migraci&#243;n dado que est&#225;n localizados tanto en las extensiones de membrana como en los sitios de adhesi&#243;n c&#233;lula-matriz&#46; De hecho hemos mostrado que tanto acm antiintegrinas &#946;1 y &#945;3 como algunos acm anti-tetraspaninas son capaces de inhibir la migraci&#243;n de queratinocitos en el modelo de curaci&#243;n de heridas&#46; Estos resultados concuerdan con una observaci&#243;n previa en la que un acm anti-CD9 inhib&#237;a la movilidad de queratinocitos aislados &#40;45&#41;&#46; Sin embargo&#44; es la primera vez que se demuestra que tanto CD9&#44; CD81 como CD151 est&#225;n implicadas en la curaci&#243;n de heridas&#46; Por otra parte&#44; el acm antiintegrina &#945;3 y el acm activante antiintegrina &#946;1 TS2&#47;16&#44; que aumenta la adhesi&#243;n de las integrinas &#946;1 a la matriz&#44; son tambi&#233;n capaces de bloquear la movilidad de las c&#233;lulas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es posible que el efecto de los acm antitetraspaninas en la migraci&#243;n celular est&#233;n debidos&#44; al menos parcialmente&#44; a la presencia de integrinas de la familia &#946;1 en los complejos con tetraspaninas que est&#225;n implicados en la adhesi&#243;n c&#233;lula-matriz&#46; CD9 y CD81 se coexpresan con las integrinas &#946;1 y &#945;3 en las huellas de los queratinocitos&#44; sugiriendo un efecto directo sobre las tetraspaninas asociadas a integrinas &#223;1&#46; El efecto de CD151&#44; que no expresa claramente en las huellas y s&#237; espec&#237;ficamente ti&#241;e las uniones intercelulares&#44; sugiere que la modificaci&#243;n de las interacciones c&#233;lula-c&#233;lula podr&#237;a llevar a una modificaci&#243;n en la migraci&#243;n de los queratinocitos&#46; No podemos excluir que esto se puede aplicar tambi&#233;n a CD9 y CD81 dada su alta expresi&#243;n en las uniones intercelulares&#46; Como otra posibilidad&#44; los acm antitetraspaninas pueden estar actuando en la red de tetraspaninas de la superficie celular y por tanto alterando otras mol&#233;culas que intervienen en distintas funciones celulares &#40;40&#44; 42&#44; 65&#44; 66&#41; y que influir&#237;an en la movilidad por v&#237;as distintas de las integrinas &#946;1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">A los compa&#241;eros de los Servicios de Dermatolog&#237;a&#44; Inmunolog&#237;a y Biolog&#237;a Molecular del Hospital Universitario de La Princesa&#46; Este trabajo ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias FIS 95&#47;0196 y FIS 96&#47;2009&#46;</p>"
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Adhesión y movilidad de los queratinocitos humanos: integrinas β1 y tetraspaninas*
Adhesion and mobility of human keratinocytes: β1 integrins and tetraspanins.
Pablo F Peñasa
a Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
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Se componen de dos subunidades contiguas y diferentes &#40;heterod&#237;meros&#41;&#44; unidas de manera no covalente y denominadas ay &#946;&#40;Fig&#46; 1&#41;&#46; En funci&#243;n de la cadena &#946;se han clasificado en subfamilias&#46; En humanos algunas subfamilias de integrinas se han descrito involucradas en interacciones entre c&#233;lula y matriz extracelular y otras en la uni&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula&#46; El lugar de uni&#243;n al ligando est&#225; formado por ambas cadenas y necesita de la presencia de cationes divalentes &#40;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; Mn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#41; &#40;2-4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 1&#46;--Esquema de integrinas &#223;1&#46; Cuando las integrinas &#223;1 adquieren la conformaci&#243;n activa exponen ep&#237;topos de activaci&#243;n en su superficie que pueden ser detectados con anticuerpos monoclonales&#46; En esta situaci&#243;n se pueden unir a ligandos extracelulares &#40;por ejemplo&#44; col&#225;geno&#41; y adem&#225;s se unen a las prote&#237;nas intracelulares &#40;talina&#44; vinculina&#41; que median la uni&#243;n al citoesqueleto de actina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n de las integrinas se regula a dos niveles diferentes&#58; expresi&#243;n selectiva &#40;5&#44; 6&#41; y modulaci&#243;n de sus propiedades de uni&#243;n &#40;7&#44; 8&#41;&#46; Respecto a esta &#250;ltima&#44; las integrinas tienen la capacidad de modificar de forma r&#225;pida&#44; reversible y transitoria tanto su afinidad como su avidez por su o sus ligandos &#40;7-9&#41;&#46; Esta capacidad se relaciona con dos fen&#243;menos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> --Cambio de la conformaci&#243;n de la integrina&#44; que incrementa su afinidad por el ligando&#46; Las integrinas se pueden encontrar en estado activo &#40;con alta afinidad por sus ligandos&#41; o inactivo&#46; Su activaci&#243;n ocurre en respuesta a ciertos agentes que se unen a sus dominios extracelulares &#40;se&#241;alizaci&#243;n fuera-dentro&#41;&#44; a se&#241;ales generadas dentro de la c&#233;lula &#40;se&#241;alizaci&#243;n dentro-fuera&#41; o a ambos &#40;7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> --Agrupamiento de las integrinas en un sitio determinado de la membrana celular&#44; lo que permite interacciones m&#250;ltiples y estables que se denomina avidez&#46; Esta regulaci&#243;n conlleva el cambio en la localizaci&#243;n topogr&#225;fica de las integrinas en la membrana celular&#44; influye en la fuerza de interacci&#243;n de las mol&#233;culas con su ligando y parece estar relacionado con modificaciones en el citoesqueleto &#40;7&#41;&#46; Recientemente se ha implicado a las tetraspaninas en la movilidad de las integrinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta ahora la mayor parte de los estudios se han centrado en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de las integrinas&#59; sin embargo&#44; la aparici&#243;n de anticuerpos que reconocen su estado de activaci&#243;n permite el estudio de la modulaci&#243;n de sus propiedades de adhesi&#243;n &#40;10-14&#41;&#46; Estos anticuerpos reconocen ep&#237;topos que aparecen en la integrina cuando cambia su conformaci&#243;n en el momento de su uni&#243;n al ligando &#40;Fig&#46; 1&#41;&#44; permitiendo diferenciar la conformaci&#243;n inactiva &#40;no unida al ligando&#41; de la activa &#40;o unida a ligando&#41;&#46; Para la familia de integrinas &#946;1 el anticuerpo monoclonal &#40;acm&#41; HUTS-21&#44; generado y caracterizado por el Servicio de Inmunolog&#237;a del Hospital de La Princesa &#40;15&#41;&#44; es capaz de detectar la conformaci&#243;n activa de las integrinas &#946;1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las integrinas &#946;1 se han implicado principalmente en la adhesi&#243;n a matriz extracelular y se considera que sirven como v&#237;a de integraci&#243;n entre los medios intra y extracelular &#40;16&#41;&#46; En los queratinocitos tienen una localizaci&#243;n preferente en unas regiones de la membrana denominadas contactos focales&#46; Estructuralmente est&#225;n compuestos por integrinas que por un extremo se ligan a la matriz extracelular y dentro de la c&#233;lula enlazan con el citoesqueleto de actina mediante un complejo de prote&#237;nas entre las que se incluyen la &#945;-actinina&#44; vinculina&#44; talina&#44; paxilina y tensina &#40;Fig&#46; 1&#41; &#40;17&#41;&#46; Cada una de estas prote&#237;nas parece tener misiones espec&#237;ficas singulares en la regulaci&#243;n de los contactos focales&#44; uni&#233;ndose o modificando otras prote&#237;nas intracelulares involucradas en la generaci&#243;n de se&#241;ales de activaci&#243;n como FAK&#44; tirosincinasas &#40;Src&#44; Csk&#41; y posiblemente GTPasas de bajo peso molecular&#46; La activaci&#243;n de estas enzimas inducir&#237;a fen&#243;menos tales como la reorganizaci&#243;n del citoesqueleto o la inducci&#243;n de la expresi&#243;n de diversos genes &#40;16&#41;&#46; Los queratinocitos basales expresan integrinas &#945;2&#946;1&#44; &#945;3&#946;1 y &#945;6&#946;4&#46; En situaciones especiales&#44; como la curaci&#243;n de heridas&#44; aparecen en el queratinocito la &#945;5&#946;1&#44; &#945;v&#946;5 y la &#945;v&#946;6 &#40;18&#44; 19&#41;&#46; En los contactos focales aparece &#945;2&#946;1 cuando los queratinocitos crecen sobre col&#225;geno y en cambio es &#945;3&#223;1 la que se encuentra si crecen sobre laminina &#40;20&#41;&#46; Adem&#225;s de &#945;3&#946;1&#44; la integrina &#945;6&#946;4 es un receptor abundante para la laminina 5&#44; aunque localizado exclusivamente en los hemidesmosomas &#40;21&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las integrinas parecen jugar un papel en otras funciones del queratinocito&#46; Durante la  estratificaci&#243;n&#44; los queratinocitos reducen su capacidad para adherirse a la matriz extracelular&#44; parece que mediante un cambio conformacional de las integrinas &#223;1 &#40;18&#41; ya que precede a la p&#233;rdida de las integrinas de la superficie del queratinocito &#40;22&#41;&#46; Se ha sugerido que es la proporci&#243;n de integrinas &#223;1 unidas a ligando&#44; sobre todo de &#945;5&#223;1&#44; uno de los factores que intervienen en la  regulaci&#243;n de la diferenciaci&#243;n &#40;23&#41;&#46; Es muy importante el papel de las integrinas &#223;1 en la migraci&#243;n celular&#46; Este proceso vincula la coordinaci&#243;n de la generaci&#243;n de proyecciones celulares &#40;filopodios y lamelipodios&#41; con la formaci&#243;n de contactos en el borde de avance y la rotura de estos contactos y retracci&#243;n celular en el polo caudal &#40;24&#41;&#46; Se piensa que los contactos focales sirven como lugares que coordinan la adhesi&#243;n celular y la movibilidad&#46; Los queratinocitos migran en col&#225;geno y fibronectina y permanecen fijos en vitronectina y laminina&#46; Adem&#225;s&#44; el uso de anticuerpos contra &#223;1 bloquean la migraci&#243;n de queratinocitos sobre fibronectina o col&#225;geno &#40;25&#41;&#46; La implicaci&#243;n de las integrinas &#223;1 en la adhesi&#243;n intercelular en queratinocitos ha sido muy debatida y no est&#225; aclarada &#40;20&#44; 26-28&#41;&#46; Es llamativo que las integrinas presentan una distribuci&#243;n pericelular y no quedan confinadas en la superficie de la c&#233;lula basal que se encuentra en contacto con la membrana basal&#46; Adem&#225;s&#44; en cultivo&#44; las integrinas tienden a concentrarse en las zonas de uni&#243;n intercelular&#46; Algunos autores piensan que &#945;2&#946;1 y &#945;3&#946;1 median la adhesi&#243;n queratinocito-queratinocito &#40;20&#44; 27&#41;&#44; mientras que otros lo ponen en duda &#40;29&#41;&#46; Recientemente se ha sugerido que el aumento de integrinas en las zonas de contacto intercelular se debe a digitaciones de la membrana y no a un aumento de densidad &#40;30&#41;&#46; Por otra parte se desconoce el ligando de las integrinas en la c&#233;lula vecina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Integrinas &#946;1 en patolog&#237;a cut&#225;nea</p><p class="elsevierStylePara">En la epidermis la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 est&#225; limitada a la capa basal&#46; Sin embargo&#44; en algunas situaciones los queratinocitos suprabasales diferenciados expresan integrinas &#946;1&#46; As&#237; ha sido descrita durante el proceso de curaci&#243;n de heridas &#40;31&#44; 32&#41; y en varias enfermedades cut&#225;neas&#58; psoriasis &#40;31&#44; 33-36&#41;&#44; eccema y liquen plano &#40;36&#41;&#46; Se ha demostrado que la expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 en la psoriasis no es consecuencia de la inflamaci&#243;n ya que no es inducida por la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica de citoquinas &#40;37&#41; y se ha sugerido que pueda ser un factor patog&#233;nico en la enfermedad &#40;38&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tetraspaninas</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se han descrito unas prote&#237;nas con cuatro regiones transmembrana&#44; conocidas como tetracruzadoras&#44; tetraspaninas o prote&#237;nas TM4 &#40;39&#41;&#46; Estas mol&#233;culas han sido implicadas en la regulaci&#243;n del desarrollo&#44; proliferaci&#243;n&#44; activaci&#243;n y movilidad celulares y se acoplan a diversas v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;ales &#40;39-42&#41;&#46; Las tetraspaninas coprecipitan con diversas prote&#237;nas transmembrana y con integrinas &#223;1 en particular &#40;41-44&#41;&#46; Se ha sugerido que las tetraspaninas podr&#237;an constituir un puente entre las integrinas &#946;1 y otras prote&#237;nas para generar complejos funcionales que regulan la adhesi&#243;n intercelular y con matriz extracelular y la movilidad celular &#40;42&#41;&#46; Estas uniones integrinas-tetraspaninas parecen ocurrir &#250;nicamente en la superficie externa de la c&#233;lula&#44; no involucran al dominio citopl&#225;smico de las integrinas&#44; y generalmente tienen lugar fuera de los contactos focales&#46; Entre las tetraspaninas se encuentran CD9&#44; CD37&#44; CD53&#44; CD63&#44; CD81&#44; CD82&#44; CD151&#46; El CD9 se expresa en todas las capas de la epidermis viva&#44; pero no ti&#241;e la membrana celular del queratinocito en contacto con la membrana basal &#40;45&#41;&#44; y en estudios in vitro se ha encontrado la colocalizaci&#243;n del CD9 y &#945;3&#946;1 en los queratinocitos basales&#44; pero no en los contactos focales&#46; El queratinocito expresa tambi&#233;n CD53&#44; CD81&#44; CD82 &#40;46&#41; y CD151 &#40;47&#41;&#46; &#201;ste se expresa en la membrana celular del queratinocito basal con mayor expresi&#243;n sobre la membrana en contacto con la l&#225;mina basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara"> Cultivo de queratinocitos humanos normales</p><p class="elsevierStylePara">Los queratinocitos fueron cultivados&#44; con peque&#241;as modificaciones&#44; tal como se ha descrito previamente &#40;28&#44; 48&#44; 49&#41;&#46; La piel&#44; obtenida de cirug&#237;a cosm&#233;tica o reductora&#44; se incub&#243; en una soluci&#243;n de dispasa &#40;Boehringer Mannheim&#41; a 1&#44;2 U&#47;ml durante 24 h a 4&#176; C&#46; Tras lavar en PBS se separ&#243; mec&#225;nicamente la epidermis de la dermis y se introdujo en tripsina 0&#44;05&#37; con EDTA 0&#44;02&#37; &#40;BioWittaker&#41; durante 25 mi-nutos&#46; La suspensi&#243;n obtenida fue filtrada y centrifugada y el residuo se resuspendi&#243; en medio basal de queratinocitos y se reparti&#243; en placas de pl&#225;stico &#40;Costar&#41; en una cantidad entre 40&#46;000-50&#46;000 c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; A las 24 horas se sustituy&#243; el medio por medio completo&#44; que se reemplazaba 3 d&#237;as en semana&#46; Todos los experimentos se realizaron con c&#233;lulas entre dos y cinco pases&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Medios de cultivo de queratinocitos</p><p class="elsevierStylePara"> Medio con suero</p><p class="elsevierStylePara">El medio basal se compone de tres partes de DMEM &#40;Life Technologies Inc&#41; y una parte de HAM F-12 &#40;Life Technologies Inc&#46;&#41;&#44; a la que se a&#241;ade gentamicina 20 &#181;&#47;ml&#44; adenina 1&#44;8 &#180;10<span class="elsevierStyleSup">4</span> M &#40;Sigma&#41; y 10&#37; de suero fetal bovino&#46; Se considera medio completo cuando se le a&#241;ade hidrocortisona 0&#44;5 &#181;g&#47;ml &#40;Sigma&#41;&#59; insulina&#44; 5 &#181;g&#47;ml &#40;Boehringer Mannheim&#41;&#59; factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#44; 10 &#181;g&#47;ml &#40;ICN&#41;&#59; transferrina&#44; 5 &#181;g&#47;ml &#40;Sigma&#41;&#44; y toxina col&#233;rica&#44; 10 ng&#47;ml &#40;ICN&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Medio sin suero</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; Defined Keratinocyte Serum Free Medium &#40;DKSFM&#44; Life Technologies Inc&#41;&#46; Se considera medio completo cuando se le a&#241;ade el suplemento incluido con el mismo&#46; El nivel de calcio es menor de 0&#44;1 mM seg&#250;n especifica la compa&#241;&#237;a fabricante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Anticuerpos &#40;tabla I&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los acm dirigidos contra la cadena &#946;1 de las integrinas fueron&#58; el acm activador TS2&#47;16 &#40;CD 29&#41; &#40;50&#41;&#44; los acm bloqueantes Lia1&#47;2 y VJ1&#47;14 &#40;51&#41; y el acm que reconoce ep&#237;topos de activaci&#243;n HUTS-21 &#40;15&#41;&#46; MG5A7 es un nuevo acm anti-&#946;1 que reconoce un ep&#237;topos de activaci&#243;n en las integrinas &#946;1 &#40;28&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El acm anti-CD44 HP2&#47;9 ha sido previamente descrito &#40;52&#41;&#46; Los acm que reconocen tetraspaninas fueron&#58; LIA1&#47; y VJ1&#47;16 &#40;anti-CD151&#41;&#44; 5A6 &#40;anti-CD81&#41;&#44; proporcionado por el doctor S&#46; Levy &#40;Oncology&#44; Stanford University School of Medicine&#44; Stanford&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; y el I&#46;33&#46;22 &#40;anti-CD81&#41;&#44; proporcionado por el doctor Vilella &#40;Hospital Cl&#237;nic de Barcelona&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TEA3&#47;18 &#40;anti-CD63&#41; y VJ1&#47;10 &#40;anti-CD9&#41; fueron obtenidos en el laboratorio de Inmunolog&#237;a del Hospital Universitario de La Princesa&#46; P1B5 &#40;antiintegrina &#945;3&#41; y 8D4 &#40;antitalina&#41; fueron comprados a Chemicon International Inc&#46; y Sigma&#44; respectivamente&#46; La prote&#237;na de mieloma de rat&#243;n P3X63 &#40;IgG1&#44; &#954;&#41; se utiliz&#243; como control negativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Citometr&#237;a de flujo</p><p class="elsevierStylePara">Los queratinocitos se repartieron en tubos a concentraci&#243;n de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>  c&#233;lulas&#47;ml &#40;100&#46;000 c&#233;lulas por tubo&#41;&#46; Se lavaron con PBS y se incubaron con los anticuerpos en estudio durante 30 minutos&#46; Tras un lavado con PBS se incubaron con el anticuerpo secundario conjugado con isotiocianato de fluoresce&#237;na &#91;fluorescein isothiocyanate &#40;FITC&#41;&#93; &#40;DAKO&#41; durante otros 20 minutos&#46; Tras volver a lavar se resuspendieron en PBS con yoduro de propidio a 10 mg&#47;ml&#46; La fluorescencia se cuantific&#243; pasando las c&#233;lulas por un cit&#243;metro de flujo FACScan<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Becton Dickinson Labware&#41; con el programa Lysys II&#46; En el an&#225;lisis se descartaron las c&#233;lulas muertas seg&#250;n los par&#225;metros de tama&#241;o y complejidad y la presencia de fluorescencia roja con yoduro de propidio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Experimentos de adhesi&#243;n celular</p><p class="elsevierStylePara">Los experimentos de adhesi&#243;n celular se realizaron como se ha descrito previamente &#40;15&#41;&#46; Se usaron placas de 96 pocillos de base plana &#40;Titertek&#41; que se cubrieron con col&#225;geno tipo I &#40;ICN&#41; o fibronectina &#40;Sigma&#41;&#46; Posteriormente se saturaron los sitios libres del pl&#225;stico con alb&#250;mina s&#233;rica bovina &#91;bovine serum albumine &#40;BSA&#41;&#93; y se lavaron con PBS y una vez m&#225;s con un tamp&#243;n Hepes&#47;NaC1&#46; En ese momento se a&#241;adi&#243; a cada pocillo 50 ml de tamp&#243;n Hepes&#47;NaC1 que conten&#237;a bien 2&#44;5 mg del acm purificado y&#47;o 2 mM MnC1<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Se a&#241;adieron posteriormente 2&#44;5 &#180; 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> queratinocitos en 50 ml del tamp&#243;n Hepes&#47; NaC1 a cada pocillo&#46; Se transfirieron las placas a un incubador de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> a 37&#176; C&#46; Despu&#233;s de 30 minutos se lavaron los pocillos en tres ocasiones&#46; El porcentaje de c&#233;lulas que permanecieron adheridas se calcul&#243; midiendo la absorbancia de cada pocillo a 540 nm tras fijar y te&#241;ir las c&#233;lulas con cristal violeta al 0&#44;5&#37; en metanol al 20&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Experimentos de migraci&#243;n de queratinocitos en un modelo de curaci&#243;n de heridas</p><p class="elsevierStylePara">Los experimentos de migraci&#243;n en un modelo de curaci&#243;n de herida se realizaron tal como ha sido descrito &#40;53&#41;&#46; En resumen&#44; las c&#233;lulas se sembraron en placas de 24 pocillos &#40;Costar&#41; y fueron cultivadas hasta confluencia usando medio completo sin suero&#46; Despu&#233;s se cambi&#243; a medio basal sin suero que conten&#237;a o no los acm purificados a 20 &#181;g&#47;ml&#46; Treinta minutos tras el cambio de medio&#44; la monocapa de queratinocitos fue rayada linealmente con un raspador celular&#46; Se tomaron fotograf&#237;as a diversos tiempos en un microscopio de inversi&#243;n de contraste de fases Nikon Diaphot 300 equipado con una videoc&#225;mara Sony SSC-M350CE CCD y un VCR &#40;Sony&#41;&#46; El &#225;rea de la herida se calcul&#243; utilizando un programa de an&#225;lisis de imagen OPTIMAS &#40;Bioscan&#41;&#46; Los experimentos se realizaron por duplicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> T&#233;cnica de inmunohistoqu&#237;mica e inmunofluorescencia sobre cortes de tejido</p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvo piel afecta de ocho pacientes con psoriasis y piel sana de 10 pacientes sometidos a cirug&#237;a en el Departamento de Dermatolog&#237;a del Hospital de La Princesa&#46; Inmediatamente tras la biopsia se introdujeron las muestras en nitr&#243;geno l&#237;quido tras embeberlas en OCT &#40;Miles&#41;&#46; Se realizaron cortes seriados de 4-6 &#181;m de cada pieza con un microtomo criost&#225;tico&#46; Los cortes se montaron sobre portaobjetos de cristal&#44; se cubrieron con acetona a 4&#176; C durante 10 mi-nutos y se secaron a temperatura ambiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las tinciones de inmunohistoqu&#237;mica de piel sana y psori&#225;sica se realizaron en paralelo sobre los cortes congelados usando la t&#233;cnica de inmunoperoxidasa en dos pasos previamente descrita &#40;54&#41;&#46; Los cortes se incubaron con el primer acm durante 45 minutos&#46; Despu&#233;s se lavaron en un tamp&#243;n de Tris-HC1 1M a pH 7&#44;6 y se cubrieron con un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de r&#225;bano &#40;DAKO-PATTS&#41;&#46; Despu&#233;s se incubaron con diaminobencidina y H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;Sigma&#41; para producir la tinci&#243;n enzim&#225;tica&#46; Finalmente se contrati&#241;eron con hematoxilina durante 1 minuto&#44; se deshidrataron y se termin&#243; montando con un cubreobjetos&#46; Como control externo se utiliz&#243; la tinci&#243;n con el receptor de hialuronato CD44 y como controles negativos el acm X63 e incubaciones sin anticuerpo&#46; Se anotaron la extensi&#243;n y la intensidad de la tinci&#243;n para cada acm y se tomaron fotograf&#237;as de las preparaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para los estudios de doble inmunofluorescencia las laminillas se lavaron con tamp&#243;n Tris pH 8&#44;3&#46; Se bloque&#243; con TNB y se incubaron con el primer anticuerpo durante 30 min a 37&#176; C&#46; Tras lavar se realiz&#243; una incubaci&#243;n con el anticuerpo secundario conjugado con Alexa Fluor<span class="elsevierStyleSup">TM</span>-488 &#40;Molecular Probes&#41; durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Posteriormente se lavaron las lami-nillas&#44; se realiz&#243; un bloqueo con suero de rat&#243;n y se incubaron con un anticuerpo biotinilado durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Tras nuevos lavados se realiz&#243; una &#250;ltima incubaci&#243;n con avidina marcada con Cy3 &#40;Amersham Pharmacia Biotech&#41;&#46; Como control nega-tivo se utilizaron X63 e incubaciones sin anticuerpo&#46; Una vez terminada la t&#233;cnica se cubrieron las laminillas con cubreobjetos fij&#225;ndolos con una mezcla de Mowiol y Dabco para evitar la p&#233;rdida de fluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Inmunofluorescencia sobre queratinocitos en cultivo</p><p class="elsevierStylePara">Los queratinocitos humanos normales se cultivaron sobre cubreobjetos de cristal usando medio completo&#46; Se fijaron con paraformaldeh&#237;do al 3&#44;7&#37; en PBS y tras lavar con un tamp&#243;n Tris pH 7&#44;8&#44; se incubaron con el primer anticuerpo secundario conjugado con FITC &#40;DAKO&#41; durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Cuando se realizaron inmunofluorescencias dobles&#44; tras el paso anerior se lavaron los cubreobjetos&#44; se realiz&#243; un bloqueo con suero de rat&#243;n y se incubaron con un anticuerpo biotinilado durante 30 minutos a 37&#176; C&#46; Tras nuevos lavados se realiz&#243; una &#250;ltima incubaci&#243;n con avidina marcada con Cy3 &#40;Amersham Pharmacia Biotech&#41;&#46; Una vez terminada la t&#233;cnica de tinci&#243;n&#44; los cubreobjetos se dispusieron sobre portaobjetos fij&#225;ndolos con una mezcla de Mowiol y Dabco para evitar la p&#233;rdida de fluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Microscop&#237;a</p><p class="elsevierStylePara"> Convencional</p><p class="elsevierStylePara">Las laminillas fueron estudiadas en un microscopio Nikon Labophot-2 con objetivos de inmersi&#243;n de  &#180;60 y &#180;100&#46; Las im&#225;genes se tomaron con pel&#237;cula Ektachrom 200 o con una c&#225;mara CCD de alto rendimiento &#40;COHU&#41;&#46; Esta &#250;ltima estaba conectada a una estaci&#243;n de trabajo Leica Q550CW&#46; Las im&#225;genes se visualizaron&#44; procesaron y almacenaron mediante el programa Leica Qfish versi&#243;n 1&#46;01 &#40;Leica Imaging Systems&#46; Ltd&#46;&#41; en discos Zip &#40;Iomega&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Digital confocal</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; un sistema digital MRC 1024 Bio-Rad &#40;Bio-Rad&#41; montado sobre un microscopio Zeiss Axiovert 135 microscope &#40;Zeiss&#41; equipado con un objetivo  &#180;63&#44; 1&#44;4 NA plano acrom&#225;tico&#46; Las im&#225;genes obtenidas se almacenaron en discos Zip&#46; Este sistema s&#243;lo detecta la se&#241;al luminosa del plano enfocado&#44; rechazando la se&#241;al que procede de planos superiores o inferiores&#44; permitiendo la realizaci&#243;n de una tomograf&#237;a &#243;ptica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Imagen digital</p><p class="elsevierStylePara">Todas las im&#225;genes digitales han sido tratadas corriegiendo el contraste y brillo utilizando el programa Adobe Photoshop 5&#46;0&#46;2 &#40;Adobe Systems Inc&#46;&#41; en un Macintosh G3 &#40;Apple Computer Inc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n de las integrinas &#946;1 por citometr&#237;a de flujo</p><p class="elsevierStylePara">Primero observamos que al incubar los queratinocitos a 4&#176; C exist&#237;a una alta expresi&#243;n de TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#44; acm que reconocen todas las integrinas &#946;1 sea cual sea su conformaci&#243;n &#40;reconocen ep&#237;topos expresados constitutivamente&#41;&#44; pero no se detectaban ep&#237;topos de activaci&#243;n &#40;que aparecen cuando las integrinas &#946;1 se unen al ligando&#41;&#46; Sin embargo&#44; a 37&#176; C encontramos una expresi&#243;n significativa de los ep&#237;topos de activaci&#243;n&#44; sin modificaci&#243;n de la expresi&#243;n de TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#46; En segundo lugar evaluamos la expresi&#243;n de estos ep&#237;topos en diversas condiciones de cationes divalentes&#44; que cambian las integrinas &#946;1 a un estado de alta afinidad&#46; Encontramos que el manganeso era el cati&#243;n que m&#225;s intensamente activaba las integrinas &#946;1 en el queratinocito&#46; Adem&#225;s pudimos demostrar que la inducci&#243;n de la expresi&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n se correlacionaba con la concentraci&#243;n de manganeso en el medio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Localizaci&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n de integrinas &#946;1 por inmunofluorescencia</p><p class="elsevierStylePara">Para precisar la localizaci&#243;n tanto de las integrinas &#223;1 totales como de las dispuestas en conformaci&#243;n activa usamos el microscopio de inmunofluorescencia digital confocal&#46; Los acm TS2&#47;16 y LIA1&#47;2 mostraron fluorescencia en las cuatro secciones &#243;pticas tomadas con un rango de 0&#44;5 &#181;m desde la base de la c&#233;lula&#44; delimitando toda la membrana celular&#44; y m&#225;s intensa en los espacios intercelulares &#40;Fig&#46; 2&#44; paneles A-D&#41;&#46; En contraste&#44; los acm contra los ep&#237;topos de activaci&#243;n &#40;HUTS-21 y MG5A7&#41; no mostraron tinci&#243;n en la membrana celular en las secciones &#243;pticas por encima de la superficie basal&#46; En las regiones intercelulares no se observ&#243; una tinci&#243;n reproducible&#46; S&#243;lo encontramos una llamativa fluorescencia en la zona basal de la c&#233;lula en forma de trayectos lineales que&#44; como veremos m&#225;s adelante&#44; corresponden con los contactos focales &#40;Fig&#46; 2&#44; paneles E y F&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 2&#46;--Localizaci&#243;n de integrinas &#223;1 en toda la superficie del queratinocito &#40;A-D&#41;&#44; mientras que la conformaci&#243;n activa s&#243;lo est&#225; presente en los contactos focales &#40;E y F&#41;&#46;  Mediante microscopia de inmunofluorescencia digital confocal determinamos que la conformaci&#243;n activa de las integrinas &#223;1 se sit&#250;a principalmente en los contactos focales&#46; Para cada campo se cog&#237;an cuatro secciones &#243;pticas desde la uni&#243;n a la matriz extracelular separadas 0&#44;5 &#181;m&#46; S&#243;lo se muestran dos secciones con HUTS-21 debido a la ausencia de fluorescencia en el resto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Influencia de la expresi&#243;n de ep&#237;topos de activaci&#243;n en la adhesi&#243;n de los queratinocitos</p><p class="elsevierStylePara">Para confirmar que el aumento en la expresi&#243;n de ep&#237;topos de activaci&#243;n se correlacionaba con una actividad funcional evaluamos la adhesi&#243;n de los queratinocitos a ligandos de integrinas &#946;1 en diversas condiciones&#46; Encontramos que tanto el acm activador TS2&#47;16 como el Mn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> aumentan la adhesi&#243;n a fibronectina &#40;0&#44;5 a 1 &#181;g&#47;ml&#41; y a col&#225;geno tipo I &#40;0&#44;25 a 0&#44;5 &#181;g&#47;ml&#41; &#40;Fig&#46; 3&#41;&#46; Tambi&#233;n observamos c&#243;mo este aumento de adhesi&#243;n&#44; en el caso del Mn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; es revertido por un potente inhibidor de integrinas &#946;1&#44; el acm VJ1&#47;14&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 3&#46;--El manganeso estimular la adhesi&#243;n de queratinocitos a col&#225;geno y fibronectina mediante las integrinas &#223;1&#46; Este efecto se demuestra por la parcial inhibici&#243;n del efecto que se consigue usando un anticuerpo monoclonal &#40;VJ1&#47;14&#41;&#44; que es un potente inhibidor de la actividad de las integrinas &#223;1&#46; El anticuerpo activador TS2&#47;16 utiliz&#243; como control positivo&#46; Se muestra un experimento representativo realizado en triplicado&#46; Los datos se dan como porcentaje de absorvancia con respecto al control&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n en piel sana y psoriasis de integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa</p><p class="elsevierStylePara">Debido a que se hab&#237;a implicado a la expresi&#243;n suprabasal de las integrinas &#946;1 como un factor etiopatog&#233;nico en la psoriasis&#44; decidimos valorar la actividad de dichas integrinas en biopsias de la enfermedad y compararlas con la piel sana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En piel normal las integrinas &#946;1&#44; evaluadas con TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#44; est&#225;n presentes s&#243;lo en la capa de c&#233;lulas basales&#44; con m&#225;s intensidad en la membrana celular&#44; tanto en la superficie en contacto con la membrana basal como en la situada en contacto con otros queratinocitos &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46; Los acm contra los ep&#237;topos de activaci&#243;n tambi&#233;n mostraron tinci&#243;n s&#243;lo de la capa basal de la epidermis&#46; La expresi&#243;n se localizaba en toda la membrana celular&#44; con una tinci&#243;n difusa citopl&#225;smica &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 4&#46;--Disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa en la psoriasis comparada con la piel sana&#46; Los estudios de inmunohistoqu&#237;mica mostraron que en piel psori&#225;sica exit&#237;a una expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#223;1&#46; Tanto estas integrinas como las situadas en caras laterales y apicales de los queratinocitos basales de piel psori&#225;sica se encuentran en conformaci&#243;n inactiva&#46; Sin embargo&#44; en piel sana exist&#237;a tinci&#243;n de integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa en caras laterales y apicales de los queratinocitos basales&#46; Barra de escala&#58; 50 um&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la piel psori&#225;sica&#44; exist&#237;a una fuerte expresi&#243;n de integrinas &#223;1&#44; evaluada con TS2&#47;16 y LIA1&#47;2&#44; en la capa basal&#44; con tinci&#243;n predominante en la membrana celular&#46; De forma consistente encontramos tinci&#243;n de la membrana celular de los queratinocitos suprabasales&#44; pero limitada a la epidermis situada sobre los v&#233;rtices de las papilas d&#233;rmicas &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46; Los ep&#237;topos de activaci&#243;n se detectaron&#44; de manera consistente&#44; s&#243;lo en la membrana celular de las c&#233;lulas basales en contacto con la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; con escasa o ninguna tinci&#243;n en el resto del queratinocito basal &#40;Fig&#46; 4&#41;&#46; No se observ&#243; tinci&#243;n en otras capas epid&#233;rmicas&#46; El control interno de la tinci&#243;n de endotelio d&#233;rmico fue similar en todas las preparaciones&#44; lo que indica que las diferencias entre piezas no se deben a problemas en la t&#233;cnica&#46; Adem&#225;s&#44; el control externo CD44 mostr&#243; una tinci&#243;n similar en piel normal y psori&#225;sica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n de las tetraspaninas en queratinocitos en cultivo por citometr&#237;a de flujo</p><p class="elsevierStylePara">Encontramos una alta expresi&#243;n de CD9 y CD81&#44; mientras que CD151 y CD63 mostraron una intensidad de fluorescencia menor&#44; pero consistentemente positiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Localizaci&#243;n de las tetraspaninas en queratinocitos en cultivo con inmunofluorescencia</p><p class="elsevierStylePara">En c&#233;lulas aisladas encontramos que los acm anti-CD9 y anti-CD81 delineaban claramente los filopodios y los microvillis de toda la membrana de los queratinocitos&#46; Tambi&#233;n observamos algo de tinci&#243;n parcheada intracelular con ambos acm&#46; Los acm anti-CD151 mostraron una tinci&#243;n intracelular difusa de las c&#233;lulas individuales sin delimitar los filopodios&#44; mientras que el acm anti-CD63 te&#241;&#237;a predominantemente ves&#237;culas intracelulares con algo de fluorescencia de los filopodios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para analizar m&#225;s detalladamente la localizaci&#243;n y el posible papel de las tetraspaninas en estructuras de adhesi&#243;n crecimos queratinocitos en medios con calcio alto &#40;1 mM&#41; y calcio bajo &#40;&#60; 0&#44;1 mM&#41; hasta que formaron peque&#241;as colonias&#46; Las c&#233;lulas cultivadas en calcio alto mostraban unas uniones intercelulares muy estechas con tendencia a la estratificaci&#243;n&#46; Los acm antiintegrinas &#946;1 mostraron un esfuerzo de la tinci&#243;n en los contactos intercelulares&#46; Las mol&#233;culas CD9&#44; CD81 y CD151 se concentraban claramente en las uniones intercelulares y&#44; adem&#225;s&#44; CD9 y CD81 te&#241;&#237;an los filopodios&#46; En medio con calcio bajo la actividad de las cadherinas desaparece&#44; las uniones intercelulares se relajan&#44; observ&#225;ndose la formaci&#243;n de una cremallera de filopodios que conecta c&#233;lulas adyacentes y los queratinocitos no se estratifican&#46; En estas condiciones los acm antiintegrinas &#946;1 y &#945;3 mostraban un refuerzo de la fluorescencia en los filopodios que contactaban con las c&#233;lulas vecinas &#40;Fig&#46; 5&#41;&#46; La fluorescencia con acm antitetraspaninas CD9 y CD81 mostr&#243; el mismo refuerzo de los filopodios que enlazaban c&#233;lula a c&#233;lula &#40;Fig&#46; 5&#41;&#46; Los acm anti-CD151 mostraron una tinci&#243;n m&#225;s d&#233;bil en la membrana&#44; pero espec&#237;ficamente localizada en algunas uniones intercelulares y sin te&#241;ir filopodios&#46; No se encontr&#243; tinci&#243;n celular con acm anti-CD63&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 5&#46;--Las tetraspaninas se acumulan en las uniones intercelulares&#46; En medios con calcio bajo &#40;&#60; 0&#44;1 mM&#41; las uniones intercelulares se relajan por ausencia de la actividad de las cadherinas y se observa que en los filopodios que unen las c&#233;lulas se acumulan tanto integrinas &#945;3&#223;1 como tetraspaninas CD9 y CD81&#46; Barra de escala&#58; 30 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Expresi&#243;n en piel sana de tetraspaninas con inmunofluorescencia</p><p class="elsevierStylePara">Comprobamos que CD9&#44; CD81 y CD151 se expresan en las uniones intercelulares en los queratinocitos de las capas basal y espinosa &#40;Fig&#46; 6&#41;&#46; Como era esperable&#44; las integrinas &#946;1 mostraron tinci&#243;n exclusivamente en la capa basal&#44; con un refuerzo en las uniones intercelulares&#46; La fluorescencia doble permiti&#243; comprobar que en las uniones intercelulares se expresaban tanto integrinas &#946;1 como tetraspaninas &#40;Fig&#46; 6&#41;&#46; Los estudios con acm anti-CD63 no demostraron fluorescencia en ninguna estructura&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 6&#46;--Las tetraspaninas se expresan en piel normal&#46; CD9&#44; CD81 y CD151 ti&#241;en las capas basal y espinosa mientras que las integrinas &#223;1 s&#243;lo ti&#241;e la capa basal&#46; Ambos grupos de mol&#233;culas se localizan en uniones intercelulares de los queratinocitos basales&#46; Las flechas est&#225;n dispuestas en paralelo para se&#241;alar las mismas estructuras&#46; Se utiliz&#243; un anticuerpo secundario marcado con Alexa fl&#250;or para la primera columna y con avidina marcada con Cy3 para la segunda&#46; Barra de escala&#58; 30 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Migraci&#243;n de queratinocitos&#58; detecci&#243;n de integrinas a3b1 y tetraspaninas en las huellas</p><p class="elsevierStylePara">Mientras realizamos los estudios de localizaci&#243;n celular observamos que los acm antitetraspaninas mostraban una intensa se&#241;al de fluorescencia en las huellas que los queratinocitos dejan al desplazarse por los cubreobjetos en los que se cultivan&#46; Decidimos estudiar la composici&#243;n de las huellas&#44; evaluando la probable colocalizaci&#243;n con integrinas &#946;1 y su relaci&#243;n con los contactos focales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los acm antiintegrinas &#946;1 y &#945;3 mostraron una intensa fluorescencia en las huellas tanto en medios con calcio bajo como alto&#46; CD9 y CD81 tambi&#233;n estaban claramente presentes en las huellas de los queratinocitos&#46; En calcio bajo la tinci&#243;n era m&#225;s intensa y m&#225;s llamativa y los rastros eran m&#225;s largos que con calcio alto &#40;Fig&#46; 7&#41;&#46; CD63 mostr&#243; una fluorescencia d&#233;bil&#44; pero consistente en los cubreobjetos cultivados en medio con calcio bajo&#44; pero no se detect&#243; en calcio alto&#46; Con anti-CD151 no encontramos tinci&#243;n&#46; Usando doble inmunofluorescencia confirmamos que tanto CD9 como CD81 se expresaban en los rastros de los queratinocitos con un patr&#243;n similar al de las integrinas &#946;1&#46; Adicionalmente observamos&#44; como era esperable&#44; que ambos tipos de mol&#233;culas colocalizaban en las uniones intercelulares y en los filopodios  &#40;Fig&#46; 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 7&#46;--En las huellas de los queratinocitos se encuentran tetraspaninas e integrinas &#945;3&#223;1&#46; La se&#241;al es m&#225;s intensa en los cultivos con calcio bajo &#40;&#60; 0&#44;1 mM&#41; que calcio alto &#40;2 mM&#41;&#46; Barra de escala&#58; 30 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para valorar el estado de conformaci&#243;n de las integrinas &#946;1 en los complejos integrina-tetraspanina y la presencia de prote&#237;nas del citoesqueleto en los rastros realizamos inmunofluorescencias dobles usando&#44; adem&#225;s de los acm antitetraspaninas&#44; HUTS-21&#44; que reconoce las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa&#44; y un acm antitalina&#44; prote&#237;na que media la uni&#243;n al citoesqueleto de las integrinas &#946;1 en los contactos focales&#46; Ambos acm&#44; HUTS-21 y antitalina te&#241;&#237;an claramente los contactos focales&#44; mientras que las tetrasplaninas estaban ausentes en esas localizaciones &#40;Fig&#46; 8&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en los rastros&#44; aunque se observaba una fluorescencia d&#233;bil con HUTS-21&#44; no encontramos expresi&#243;n de talina&#46; Finalmente&#44; la reactividad intermolecular de los acm antitetraspaninas no se correspond&#237;a con los acm HUTS-21 o antitalina &#40;Fig&#46; 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 8&#46;--CD9 y CD81 colocalizan con integrinas &#223;1 en las uniones intercelulares&#44; filopodios y huellas&#44; pero no en los contactos focales&#46; Se observa c&#243;mo CD9 y CD81 colocalizan con las integrinas &#223;1 valoradas con TS2&#47;16 en uniones intercelulares&#44; filopodios y huellas&#46; Sin embargo&#44; ambas tetraspaninas no colocalizan con HUTS-21&#44; anticuerpo monoclonal que detecta las integrinas &#223;1 en conformaci&#243;n activa&#46; Tanto HUTS-21 como el anticuerpo antitalina delimitan perfectamente los contactos focales&#46; Las flechas est&#225;n dispuestas en paralelo para se&#241;alar las mismas estructuras&#46; Se utilizaron un anticuerpo secundario marcado con FITC para la primera columna y avidina marcada con Cy3 para la segunda&#46; Barra&#58; 20 &#181;m&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Implicaci&#243;n funcional de los complejos integrina-tetraspanina en la curaci&#243;n de heridas</p><p class="elsevierStylePara">Dado que hab&#237;amos detectado tetraspaninas junto con integrinas &#945;3&#223;1 en los rastros decidimos estudiar la posible implicaci&#243;n funcional de los complejos integrina-tetraspanina en la migraci&#243;n&#46; Valoramos el efecto de la presencia de acm contra tetraspaninas &#40;CD9&#44; CD81 y CD151&#41;&#44; as&#237; como contra las cadenas &#945;3 y &#946;1 de las integrinas en el modelo de curaci&#243;n de heridas&#46; En una monocapa de queratinocitos creamos una &#171;herida&#187; ara&#241;ando la superficie y evaluamos el movimiento de invasi&#243;n durante 28 horas&#46; El acm activante de integrinas &#946;1 TS2&#47;16 y el antiintegrina &#945;3 P1B5 inhibieron fuertemente la migraci&#243;n &#40;Figs&#46; 9 y 10&#41;&#46; Los acm anti-CD9 VJ10&#47;10 tambi&#233;n retrasaron la migraci&#243;n &#40;Fig&#46; 10&#41;&#46; Observamos que el acm anti-CD81 5A6 inhib&#237;a la migraci&#243;n&#44; mientras que el I&#46;33&#46;22 mostr&#243; s&#243;lo un efecto inhibitorio ligero &#40;Figs&#46; 9 y 10&#41;&#46; De la misma manera&#44; el acm anti-CD151 VJ1&#47;16 mostr&#243; mayor efecto inhibitorio que el LIA1&#47;1 &#40;Fig&#46; 10&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab10.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 9&#46;--Modelo de cicatrizaci&#243;n de heridas&#46; Situaci&#243;n a las 28 horas de haber provocado una herida en la monocapa de queratinocitos&#46; Mientras que en el control los queratinocitos est&#225;n cerrando el defecto&#44; el uso de acm contra &#945;3&#44; CD81 o CD151 retrasa el proceso en distinto grado&#46; Las placas se fijaron y se ti&#241;eron con violeta-cristal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022505tab11.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 10&#46;--Efecto inhibitorio de algunos anticuerpos monoclonales en el modelo de cicatrizaci&#243;n de heridas&#46; Los anticuerpos contra integrinas &#223;1 y &#945;3 inhiben fuertemente la movilidad de los queratinocitos&#46; Los anticuerpos anti-CD9 y alguno anti-CD81 tambi&#233;n muestran un importante efecto&#44; que es moderado con los anti-CD151&#46; Unidades en micrometros cuadrados de herida cubiertos con queratinocitos a diversos tiempos en un &#225;rea de 1&#46;000 &#181;m&#46; Se muestra la media &#177; error est&#225;ndar de los experimentos realizados por duplicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">Las integrinas son unas mol&#233;culas muy importantes en las interacciones c&#233;lula-matriz extracelular y c&#233;lula-c&#233;lula&#46; Tambi&#233;n son capaces de regular las funciones celulares y el comportamiento de las mismas en muchos tipos celulares &#40;8&#41;&#46; Las propiedades de la adhesi&#243;n celular son reguladas mediante la expresi&#243;n selectiva de integrinas &#40;5&#41;&#44; as&#237; como mediante la modulaci&#243;n de sus propiedades adhesivas&#46; La afinidad y la avidez de las integrinas para sus ligandos no es constante y est&#225; regulada de manera din&#225;mica &#40;7&#41;&#46; La existencia de diversas conformaciones de integrinas &#946;1 in vivo hab&#237;a sido inferida de estudios de adhesi&#243;n y de la observaci&#243;n de la expresi&#243;n de la conformaci&#243;n activa de las integrinas &#946;1 in vitro &#40;26&#41;&#46; Sin embargo&#44; no se hab&#237;a realizado hasta ahora una valoraci&#243;n directa de la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 activadas en piel normal y enferma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hemos encontrado que los queratinocitos expresan ep&#237;topos de activaci&#243;n de las integrinas &#946;1 y que la aparici&#243;n de estos ep&#237;topos puede ser modulada por manganeso&#44; un inductor de adhesi&#243;n en queratinocitos &#40;55&#41; y un potente inductor de ep&#237;topos de activaci&#243;n de integrinas &#946;1 en otros tipos celulares &#40;15&#41;&#46; Tambi&#233;n hemos visto c&#243;mo este aumento de expresi&#243;n est&#225; relacionado con un aumento de adhesi&#243;n a fibronectina y a col&#225;geno tipo I como se hab&#237;a obervado previamente en los linfocitos T &#40;15&#41;&#46; En cultivo de queratinocitos humanos normales nuestros resultados muestran que mientras las integrinas &#946;1 se encuentran en toda la membrana de los queratinocitos&#44; las dispuesta en conformaci&#243;n activa aparecen principalmente en los contactos focales &#40;26&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de integrinas &#946;1 ha sido relacionada con el estado de proliferaci&#243;n de los queratinocitos &#40;48&#44; 56&#41;&#46; De forma paralela al aumento de la proliferaci&#243;n aumenta la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 in vitro y seg&#250;n &#233;sta se enlentece&#44; la expresi&#243;n disminuye &#40;56&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; las integrinas &#946;1 sufren una regulaci&#243;n en disminuci&#243;n &#40;downregulation&#41; cuando los queratinocitos inician su diferenciaci&#243;n terminal &#40;48&#44; 57&#41;&#46; Sin embargo&#44; in vitro&#44; los queratinocitos est&#225;n en situaci&#243;n del alta proliferaci&#243;n &#40;58&#41; similar a la epidermis psori&#225;sica y expresan integrinas &#946;1 junto con marcadores de diferenciaci&#243;n &#40;involucrina o queratinas K1&#47;K10&#41; &#40;56&#44; 57&#41;&#46; Por otra parte&#44; los ratones transg&#233;nicos con expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 muestran lesiones cut&#225;neas similares a la psoriasis&#44; sugiriendo que la relaci&#243;n entre la expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 y la hiperproliferaci&#243;n podr&#237;a ser causal &#40;38&#41;&#46; No obstante&#44; la situaci&#243;n funcional de estas integrinas &#946;1 no ha sido estudiada hasta ahora&#46; Nuestros estudios de inmunohistoqu&#237;mica indican que aunque existe una expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 en la psoriasis&#44; estas mol&#233;culas parecen estar en conformaci&#243;n inactiva&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor parte de las integrinas &#946;1 en las caras laterales y apicales de los queratinocitos basales de la psoriasis tambi&#233;n est&#225;n en conformaci&#243;n inactiva&#44; implicando una disminuci&#243;n de la actividad cuando se compara con la piel sana&#44; en la que las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa est&#225;n distribuidas por toda la superficie del queratinocito basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto que la presencia de integrinas en los estratos diferenciados de la epidermis estimular&#237;a la proliferaci&#243;n de la capa basal&#44; quiz&#225; se&#241;alando que existe un d&#233;ficit en el comportamiento diferenciado que debe ser repuesto mediante un aumento de la proliferaci&#243;n &#40;38&#41;&#46; Nuestros resultados muestran una disminuci&#243;n de la actividad funcional de las integrinas &#946;1 en la psoriasis&#46; La expresi&#243;n suprabasal de integrinas &#946;1 inactivas puede ser debido al estado hiperproliferativo de los queratinocitos&#44; o sea&#44; los mecanismos que conducen a la eliminaci&#243;n de las integrinas &#946;1 de la membrana &#40;59&#44; 60&#41; pueden no ser suficientemente eficaces para destruir la prote&#237;na en el corto espacio de tiempo que le lleva al queratinocito a migrar de la capa basal a la suprabasal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de integrinas &#946;1 en las superficies apicales y laterales del queratinocito en cultivo y en las biopsias de piel sana han sugerido su implicaci&#243;n en la adhesi&#243;n intracelular &#40;18&#44; 20&#44; 27&#41;&#46; Aunque los estudios en cultivos de queratinocitos con otros acm antiep&#237;topos de activaci&#243;n de integrinas &#946;1 &#40;26&#41; han mostrado que las integrinas &#946;1 en los contactos intercelulares no est&#225;n en la conformaci&#243;n activa&#44; tal como hemos encontrado con HUTS-21 y MG5A7&#44; nuestros resultados en piel normal implican que las integrinas &#946;1 intercelulares est&#225;n&#44; al menos en parte&#44; en un estado activado in vivo&#46; La disminuci&#243;n de los ep&#237;topos de activaci&#243;n en la psoriasis sugiere que las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa en las superficies apicales y laterales de la c&#233;lula normal puede estar se&#241;alando una inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n&#46; Es tentador especular que la desaparici&#243;n de las integrinas &#946;1 en conformaci&#243;n activa en estas superficies laterales y apicales del queratinocito basal de la psoriasis activar&#237;a la proliferaci&#243;n de los queratinocitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la posible participaci&#243;n de las integrinas &#946;1 en las uniones intercelulares hemos estudiado la presencia y actividad de las tetraspaninas en el queratinocito&#46; Estas mol&#233;culas han sido recientemente implicadas en activaci&#243;n celular&#44; proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n&#44; adhesi&#243;n y motilidad en diversos tipos celulares &#40;42&#41; y se ha demostrado que coprecipitan con integrinas &#946;1 &#40;43&#41;&#46; En queratinocitos&#44; hemos mostrado que tanto CD9 como CD81 perfilan claramente los filopodios en las superficies apicales y laterales&#46; CD63 est&#225; presente en su mayor parte en el comportamiento intracelular&#44; pero tambi&#233;n tiene algo de expresi&#243;n en la membrana&#44; sobre todo en los filopodios&#44; como en algunas l&#237;neas celulares &#40;61&#41;&#46; CD151&#44; que no ha sido estudiado previamente en queratinocitos en cultivo&#44; est&#225; localizado en las uniones intercelulares y en el comportamiento intracelular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando los queratinocitos contactan con otros queratinocitos se produce un ac&#250;mulo de las mol&#233;culas CD9&#44; CD81 y CD151 junto con las integrinas &#945;3 y &#946;1 en las zonas de contacto&#46; En medio con calcio bajo el contacto entre queratinocitos es m&#225;s l&#225;bil y el espacio intercelular est&#225; cruzado por una cremallera de filopodios donde se acumulan las tetraspaninas y las integrinas &#945;3&#946;1&#46; Estos resultados sugieren la implicaci&#243;n de los complejos integrina-tetraspanina en la adhesi&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula en condiciones en las que la adhesi&#243;n mediada por cadhrinas est&#225; abolida&#46; La presencia de estos complejos en los filopodios pueden estar indicando un papel de esta integrina en la exploraci&#243;n del ambiente celular&#46; En relaci&#243;n a esto&#44; ha sido publicado recientemente que la integrina &#945;3&#223;1 act&#250;a como un inhibidor transdominante de la funci&#243;n de las integrinas en queratinocitos de rat&#243;n &#40;62&#41;&#44; sugiriendo que las interacciones v&#237;a integrinas &#945;3&#223;1 induce se&#241;ales inhibitorias a otras integrinas&#59; adem&#225;s&#44; las especiales caracter&#237;sticas de esta integrina podr&#237;an venir de su fuerte asociaci&#243;n con tetraspaninas &#40;63&#41;&#46; Quiz&#225; los resultados aparentemente contradictorios en la implicaci&#243;n de las integrinas &#946;1 en la adhesi&#243;n intercelular provengan de que los estudios realizados hasta ahora nunca apuntaron a la expresi&#243;n y el efecto de las tetraspaninas&#46; Todos estos hallazgos podr&#225;n ser reinterpretados cuando se obtenga m&#225;s informaci&#243;n acerca del papel de la asociaci&#243;n molecular entre integrinas y tetraspaninas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios previos sobre la expresi&#243;n de las tetraspaninas en la piel han demostrado que tanto CD9 como CD81 se encuentran en todas las capas vivas de las epidermis &#40;45&#44; 46&#41;&#44; que CD151 lo hace en la capa basal de la epidermis y que no es posible encontrar marcaje con CD63 &#40;46&#44; 47&#41;&#46; Nuestros estudios de inmunofluorescencia doble en piel normal apoyan la colocalizaci&#243;n de las integrinas &#946;1 y las tetraspaninas en las uniones intercelulares de la capa basal&#46; Seg&#250;n el queratinocito se diferencia&#44; la expresi&#243;n de integrinas &#946;1 desaparece mientras que persiste hasta la capa granulosa las de CD9&#44; CD81 y CD151&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hemos mostrado que la expresi&#243;n de CD9&#44; CD81 y CD63 en los rastros de queratinocitos m&#243;viles tiene un patr&#243;n similar al encontrado con integrinas &#946;1 o &#945;3&#46; Estos datos indican que las tetraspaninas est&#225;n tambi&#233;n asociadas a integrinas &#946;1 en los contactos c&#233;lula-matriz extracelular&#44; implic&#225;ndolas tanto en adhesi&#243;n a matriz extracelular como en la movilidad de los queratinocitos&#46; La presencia de CD9&#44; CD81 y CD63 en los rastros de los queratinocitos no ha sido previamente descrita&#44; aunque las tetraspaninas ya han sido detectadas en las huellas de otras l&#237;neas celulares &#40;43&#44; 61&#41;&#46; Nuestros resultados con los acm HUTS-21 y antitalina indican claramente que CD9 y CD81 est&#225;n presentes en algunas estructuras que contienen integrinas &#946;1&#44; como uniones intercelulares&#44; filopodios y rastros&#44; pero no en los contactos focales&#46; Recientemente ha sido publicada la ausencia de colocalizaci&#243;n de vinculina y paxilina con las tetraspaninas en l&#237;neas de c&#233;lulas tumorales &#40;64&#41;&#46; La ausencia de talina en los rastros apoya la idea de que los complejos integrina-tetraspanina pueden estar implicados en las adhesiones d&#233;biles y temporales que son necesarias para la migraci&#243;n&#46; Es tentador especular que el cambio de conformaci&#243;n en las integrinas &#946;1 que conduce a la formaci&#243;n de adhesiones fuertes &#40;contactos focales&#41; y al reclutamiento de prote&#237;nas de enlace con el citoesqueleto podr&#237;a ser la causa de la disociaci&#243;n de los complejos integrina-tetraspanina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La migraci&#243;n de los queratinocitos es crucial para restaurar las heridas&#46; Los complejos integrina-tetraspanina pueden tener un papel potencial en la migraci&#243;n dado que est&#225;n localizados tanto en las extensiones de membrana como en los sitios de adhesi&#243;n c&#233;lula-matriz&#46; De hecho hemos mostrado que tanto acm antiintegrinas &#946;1 y &#945;3 como algunos acm anti-tetraspaninas son capaces de inhibir la migraci&#243;n de queratinocitos en el modelo de curaci&#243;n de heridas&#46; Estos resultados concuerdan con una observaci&#243;n previa en la que un acm anti-CD9 inhib&#237;a la movilidad de queratinocitos aislados &#40;45&#41;&#46; Sin embargo&#44; es la primera vez que se demuestra que tanto CD9&#44; CD81 como CD151 est&#225;n implicadas en la curaci&#243;n de heridas&#46; Por otra parte&#44; el acm antiintegrina &#945;3 y el acm activante antiintegrina &#946;1 TS2&#47;16&#44; que aumenta la adhesi&#243;n de las integrinas &#946;1 a la matriz&#44; son tambi&#233;n capaces de bloquear la movilidad de las c&#233;lulas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es posible que el efecto de los acm antitetraspaninas en la migraci&#243;n celular est&#233;n debidos&#44; al menos parcialmente&#44; a la presencia de integrinas de la familia &#946;1 en los complejos con tetraspaninas que est&#225;n implicados en la adhesi&#243;n c&#233;lula-matriz&#46; CD9 y CD81 se coexpresan con las integrinas &#946;1 y &#945;3 en las huellas de los queratinocitos&#44; sugiriendo un efecto directo sobre las tetraspaninas asociadas a integrinas &#223;1&#46; El efecto de CD151&#44; que no expresa claramente en las huellas y s&#237; espec&#237;ficamente ti&#241;e las uniones intercelulares&#44; sugiere que la modificaci&#243;n de las interacciones c&#233;lula-c&#233;lula podr&#237;a llevar a una modificaci&#243;n en la migraci&#243;n de los queratinocitos&#46; No podemos excluir que esto se puede aplicar tambi&#233;n a CD9 y CD81 dada su alta expresi&#243;n en las uniones intercelulares&#46; Como otra posibilidad&#44; los acm antitetraspaninas pueden estar actuando en la red de tetraspaninas de la superficie celular y por tanto alterando otras mol&#233;culas que intervienen en distintas funciones celulares &#40;40&#44; 42&#44; 65&#44; 66&#41; y que influir&#237;an en la movilidad por v&#237;as distintas de las integrinas &#946;1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">A los compa&#241;eros de los Servicios de Dermatolog&#237;a&#44; Inmunolog&#237;a y Biolog&#237;a Molecular del Hospital Universitario de La Princesa&#46; Este trabajo ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias FIS 95&#47;0196 y FIS 96&#47;2009&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 25 5 30
2024 Octubre 738 117 855
2024 Septiembre 808 108 916
2024 Agosto 449 104 553
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2024 Junio 530 89 619
2024 Mayo 741 104 845
2024 Abril 598 61 659
2024 Marzo 639 70 709
2024 Febrero 661 66 727
2024 Enero 696 60 756
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2023 Noviembre 766 78 844
2023 Octubre 682 74 756
2023 Septiembre 939 83 1022
2023 Agosto 537 90 627
2023 Julio 384 116 500
2023 Junio 558 73 631
2023 Mayo 717 80 797
2023 Abril 672 91 763
2023 Marzo 693 69 762
2023 Febrero 631 47 678
2023 Enero 399 53 452
2022 Diciembre 337 52 389
2022 Noviembre 659 67 726
2022 Octubre 601 71 672
2022 Septiembre 486 84 570
2022 Agosto 432 123 555
2022 Julio 239 78 317
2022 Junio 352 97 449
2022 Mayo 332 80 412
2022 Abril 321 66 387
2022 Marzo 323 87 410
2022 Febrero 323 92 415
2022 Enero 317 78 395
2021 Diciembre 244 75 319
2021 Noviembre 356 72 428
2021 Octubre 446 86 532
2021 Septiembre 456 79 535
2021 Agosto 257 104 361
2021 Julio 222 67 289
2021 Junio 291 51 342
2021 Mayo 342 78 420
2021 Abril 765 85 850
2021 Marzo 484 77 561
2021 Febrero 285 43 328
2021 Enero 204 47 251
2020 Diciembre 211 44 255
2020 Noviembre 294 46 340
2020 Octubre 209 54 263
2020 Septiembre 232 46 278
2020 Agosto 221 46 267
2020 Julio 222 32 254
2020 Junio 212 48 260
2020 Mayo 245 43 288
2020 Abril 254 66 320
2020 Marzo 155 33 188
2020 Febrero 12 37 49
2020 Enero 1 8 9
2019 Diciembre 0 13 13
2019 Noviembre 0 19 19
2019 Octubre 0 28 28
2019 Septiembre 1 37 38
2019 Agosto 2 18 20
2019 Julio 4 34 38
2019 Junio 0 63 63
2019 Mayo 7 185 192
2019 Abril 9 122 131
2019 Marzo 3 63 66
2019 Febrero 4 51 55
2019 Enero 0 47 47
2018 Diciembre 5 26 31
2018 Noviembre 1 40 41
2018 Octubre 0 1 1
2018 Septiembre 4 9 13
2018 Agosto 0 31 31
2018 Julio 0 9 9
2018 Junio 0 9 9
2018 Mayo 0 8 8
2018 Abril 0 3 3
2018 Marzo 17 1 18
2018 Febrero 94 25 119
2018 Enero 65 14 79
2017 Diciembre 64 20 84
2017 Noviembre 85 21 106
2017 Octubre 109 21 130
2017 Septiembre 50 34 84
2017 Agosto 66 18 84
2017 Julio 52 26 78
2017 Junio 71 31 102
2017 Mayo 92 56 148
2017 Abril 57 29 86
2017 Marzo 118 57 175
2017 Febrero 333 76 409
2017 Enero 77 14 91
2016 Diciembre 92 24 116
2016 Noviembre 193 30 223
2016 Octubre 177 35 212
2016 Septiembre 227 36 263
2016 Agosto 136 43 179
2016 Julio 66 27 93
2016 Junio 5 29 34
2016 Mayo 7 15 22
2016 Abril 16 2 18
2016 Marzo 7 3 10
2016 Febrero 8 5 13
2016 Enero 12 26 38
2015 Diciembre 10 27 37
2015 Noviembre 25 37 62
2015 Octubre 23 25 48
2015 Septiembre 15 27 42
2015 Agosto 13 10 23
2015 Julio 160 4 164
2015 Junio 148 21 169
2015 Mayo 185 31 216
2015 Abril 152 18 170
2015 Marzo 185 11 196
2015 Febrero 123 11 134
2015 Enero 91 10 101
2014 Diciembre 91 23 114
2014 Noviembre 169 14 183
2014 Octubre 180 16 196
2014 Septiembre 107 13 120
2014 Agosto 92 21 113
2014 Julio 95 23 118
2014 Junio 131 25 156
2014 Mayo 146 24 170
2014 Abril 109 13 122
2014 Marzo 111 37 148
2014 Febrero 101 28 129
2014 Enero 89 18 107
2013 Diciembre 92 28 120
2013 Noviembre 136 33 169
2013 Octubre 84 54 138
2013 Septiembre 94 20 114
2013 Agosto 54 47 101
2013 Julio 62 33 95
2013 Junio 64 45 109
2013 Mayo 109 59 168
2013 Abril 83 42 125
2013 Marzo 88 36 124
2013 Febrero 85 23 108
2013 Enero 103 16 119
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2012 Noviembre 64 7 71
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