El impacto de los nuevos corticosteroides tópicos en el tratamiento de la dermatitis atópica
The impact of new topical corticosteroids on the management of atopic dermatitits.
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Su mecanismo de acción se basa en la regulación de las anomalías de la respuesta inmune que aparecen como consecuencia de la activación de la fosfodiesterasa en los leucocitos de la sangre periférica, en especial los monocitos: disminución del AMPc, bloqueo de la actividad betaadrenérgica, aumento de la estimulación alfa y aumento de IL-10 y prostaglandina E2 que inducen la respuesta inflamatoria de tipo Th2 (1).</p><p class="elsevierStylePara">--Los moduladores de la respuesta inmune como los que actúan de forma selectiva sobre el linfocito T en las fases más iniciales de la respuesta inmune: la ciclosporina, ya conocida; el tacró-limus (2) o el derivado de la ascomicina SDZ ASM 981 (3). Compuestos todos ellos que pueden unirse a diferentes proteínas citoplasmáticas, llamadas inmunofilinas, y constituir complejos capaces de bloquear la actividad de la calcineurina, evitando así la activación de la región promotora del gen que a su vez permite la transcripción y, por tanto, la síntesis de diferentes citoquinas que conllevan la activación de los linfocitos T.</p><p class="elsevierStylePara">--El IFN-gamma, citoquina que inhibe la función de las células Th2, de elevado coste pero eficaz y segura en el tratamiento de la dermatitis atópica grave (4).</p><p class="elsevierStylePara">Estas nuevas líneas de investigación tal vez consigan eliminar temporalmente o al menos disminuir mediante técnicas rotatorias el uso de los corticosteroides tópicos en esta enfermedad. Sin embargo, en el momento actual los llamados nuevos corticosteroides tópicos, con su potencia de grado medio y su prácticamente ausencia de efectos secundarios, ocupan todavía un lugar no sólo destacado, sino insustituible. Si el impacto de los corticosteroides tópicos en el tratamiento de las dermatosis inflamatorias fue grande, el de los modernos corticosteroides tópicos en el tratamiento de la dermatitis atópica ha sido revolucionario al permitir mantener a muchos pacientes libres de lesiones, sin riesgos sistémicos ni locales.</p><p class="elsevierStylePara">LA INVESTIGACION DE LOS CORTICOSTEROIDES</p><p class="elsevierStylePara">No es arriesgado afirmar que la introducción de los corticosteroides dividió a la terapéutica dermatológica en un antes y un después de ellos. La historia del tratamiento de las enfermedades de la piel con corticosteroides comienza en 1949 con el descubrimiento de la cortisona o sustancia E, llevado a cabo por dos investigadores de forma simultánea y por separado: el polaco Tadeus Reichtein en la Universidad de Basilea y el norteamericano Edward C. Kendall en la Clínica Mayo. También el científico de la Clínica Mayo Philip S. Hench fue el primero en comprobar los efectos que producían, consiguiendo la mejoría de los síntomas de un grupo de pacientes con artritis (5). Un año después los tres investigadores recibían el premio Nobel de forma absolutamente merecida.</p><p class="elsevierStylePara">En 1952, Sulzberguer y Witten describieron por primera vez los efectos beneficiosos del uso tópico de un nuevo preparado llamado componente F o hidrocortisona en las dermatosis inflamatorias (6). Desde entonces los cambios sobre la molécula inicial que consta de 17 átomos de carbono repartidos en cuatro anillos, dos grupos metilo en posición 10 y 13 y un grupo etil en la posición 17, junto al desarrollo de vehículos adecuados y a la adición de sustancias que favorecen su penetración, han logrado avances sorprendentes en el tratamiento de la patología cutánea inflamatoria.</p><p class="elsevierStylePara">Así fue como la introducción de un átomo de flúor en posición 9-alfa supuso un primer avance a expensas de un mayor efecto mineralocorticoide. Para contrarrestar este inconveniente se añadieron grupos alfa-hidroxi, alfa-metil o beta-metil en la posición 16, dando lugar a la síntesis de triamcinolona, dexametasona y betametasona, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">Otras modificaciones interesantes fueron la adición de grupos ésteres en las posiciones 16, 17 y 21, permitiendo una mayor liposolubilidad en la capa córnea. También se logró mejorar la penetración, introduciendo cadenas laterales que dieron lugar a valeratos y propionatos.</p><p class="elsevierStylePara">Con estos cambios se fueron consiguiendo grandes diferencias de actividad de los corticosteroides, que permitieron y permiten todavía clasificarlos siguiendo a McKenzie y Stoughton (1962) en cuatro grupos, basándose en el efecto vasoconstrictor o de blanquea-miento de la piel (tabla I).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n11-13020860tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Pero al mismo tiempo que aumentaba la potencia de los corticosteroides tópicos, aumentaban sus efectos secundarios. Por ejemplo, el propionato de clobetasol, 1.000 veces más activo que la hidrocortisona, puede disminuir la tasa de cortisol plasmático con dosis tan bajas como 14 gramos semanales.</p><p class="elsevierStylePara">Estos inconvenientes supusieron un reto para la investigación, que finalmente dio su fruto. Los verdaderos avances en actividad y menores efectos secundarios se han conseguido en las dos últimas décadas en las que han aparecido los llamados «nuevos corticosteroides», con una transformación metabólica controlable in vivo, que tras la consecución de su rápido efecto terapéutico dan paso a metabolitos no tóxicos al llegar al torrente circulatorio. De este modo evitan la mayoría de los efectos secundarios no deseados.</p><p class="elsevierStylePara">Sus características se resumen en: a) potencia elevada clase III; b) efectos secundarios sistémicos nulos o bajos por su rápida biotransformación en productos de degración con escasa o ninguna actividad, y c) inocuidad local en tratamientos cortos.</p><p class="elsevierStylePara"> FARMACOCINÉTICA Y MECANISMO DE ACCION</p><p class="elsevierStylePara">Los corticosteroides se almacenan en la capa córnea, de donde son liberados de forma gradual en las primeras 24 horas. Esta cualidad puede alterarse si la función barrera está dañada, lo que ocurre con frecuencia en las dermatosis inflamatorias. Los corticosteroides liposolubles penetran mejor y tienen más afinidad por los receptores citoplasmáticos. La absorción también se modifica con las distintas localizaciones. Por ejemplo, la piel del escroto absorbe 40 veces más que la del antebrazo. La oclusión incrementa 100 ve-ces la absorción. Igualmente el vehículo influye en la penetración, que aumenta con algunas sustancias como el polietilenglicol, la urea al 10%, el etanol o el ácido salicílico entre otros.</p><p class="elsevierStylePara"> Después de atravesar la capa córnea se unen a receptores citosólicos específicos en el citoplasma y posteriormente a receptores nucleares, llevando a un cambio en su configuración, que a su vez induce o suprime la transcripción de genes conteniendo elementos de respuesta al corticoide, consiguiendo así sus correspondientes efectos antiinflamatorios y antiproliferativos.</p><p class="elsevierStylePara">LOS NUEVOS CORTICOSTEROIDES</p><p class="elsevierStylePara"> Budesonida</p><p class="elsevierStylePara">Es un corticosteroide no halogenado, aldolizado en los grupos C16, alfa 17, y alfa hidroxi con n-butiraldehído, que se une con mayor fuerza a los receptores esteroideos, consiguiendo una actividad similar a la de los esteroides fluorados potentes (7). Sufre una rápida biotransformación hepática, por lo que prácticamente carece de efectos secundarios sistémicos. Sin embargo, actúa como alergeno y sensibilizante primario en muchas ocasiones, provocando dermatitis de contacto (8).</p><p class="elsevierStylePara"> Furoato de mometasona</p><p class="elsevierStylePara">Es el (2') furoato-17 éster, con cloro en posiciones 9 y 21. Al 0,1% mantiene una actividad equivalente o superior a la del valerato de betametasona (9). Tiene una baja absorción percutánea (0,7% en pomada y 0,4% en crema) y una rápida biotransformación hepática, por lo que no existen efectos clínicos significativos en la función del eje hipotalámico hipofisario. Su potencial de atrofia cutánea en un tratamiento de 6 se-manas es comparable al de la pomada de hidrocortisona al 1% (10).</p><p class="elsevierStylePara"> Prednicarbato</p><p class="elsevierStylePara">Es un corticoide tópico no halogenado esterificado con un etilcarbonato en C17 y un éster de propionato en C21. El 21 propionato se elimina rápidamente de la piel, y el 17 etil carbonato se hidroliza parcialmente (11). El metabolito final es la prednisolona y su actividad es similar a ella. Presenta una rápida disminución del gradiente de concentración según se profundiza en las capas de la piel, de forma que actúa más en las capas más altas y menos en las más profundas. Del mismo modo en la piel lesionada en la que la función barrera está alterada penetra más que en la piel normal (12). La piel sana absorbe el principio activo en una proporción del 0,1%.</p><p class="elsevierStylePara"> Aceponato de metilprednisolona</p><p class="elsevierStylePara">Es un éster no halogenado de la metilprednisolona. En la posición 21 está esterificado con ácido acético y en la c17 con ácido propiónico. Así la molécula es muy lipofílica y aumenta su penetración en piel. Las esterasas cutáneas lo hidrolizan rápidamente transformándolo en metil-prednisolona, que es el producto activo (13).</p><p class="elsevierStylePara"> Propionato de fluticasona</p><p class="elsevierStylePara">El C21 está sustituido por un éster tiofluorado denominado carbotiato. Además existe un grupo propiónico en C17 y un grupo metilo en C16. Es una molécula lipofílica muy específica para el receptor de los glucocorticosteroides, que se metaboliza rápidamente en el hígado a ácido 17 beta carboxílico, que es inactivo. Los efectos secundarios por la unión con esteroides sexuales o mineralcorticosteroides son mínimos (14). En España no existen presentaciones para aplicación cutánea.</p><p class="elsevierStylePara">EFECTOS SECUNDARIOS LOCALES DE LOS NUEVOS CORTICOSTEROIDES</p><p class="elsevierStylePara">La hipocromía, la atrofia, las estrías, la fragilidad capilar y la hipertricosis, efectos secundarios locales habituales de los corticosteroides tópicos, y la supresión de la función adrenocortical por absorción percutánea (15) apenas se perciben en los pacientes tratados con estos nuevos corticosteroides. Sin embargo, sí se han encontrado más alergias de contacto a estos productos terapéuticos novedosos.</p><p class="elsevierStylePara">Entre el 0,2 y el 5,98% de los pacientes a los que se les practican pruebas de contacto son alérgicos a los corticosteroides tópicos (16). Los síntomas no son llamativos, por lo que a veces sólo de sospecha por una falta de mejoría del cuadro clínico para el que se prescribió el tratamiento. Degreef y cols. (14) encuentran que los corticosteroides son el séptimo alérgeno en frecuencia. Sin embargo, el riesgo aumenta cuando la dermatosis tratada es crónica. Corazza y cols. (8) encontraron en su serie de pacientes con enfermedades cutáneas de larga evolución un 13,3% de positividades a los parches de corticosteroides tópicos, de los que el 11% se debían a la budesonida.</p><p class="elsevierStylePara">En general ante la falta de respuesta de una dermatitis eccematosa a los corticosteroides tópicos y una vez eliminados los factores desencadenantes se deben realizar pruebas epicutáneas de contacto. Sin embargo, todavía no existe unanimidad en la concentración del producto a testar en el momento adecuado para la lectura o en si existen distintos patrones de sensibilidad cruzada. Se deben leer las pruebas a las 24 y 48 horas, pero también a los 6-7 días, ya que el efecto antiinflamatorio de los corticosteroides puede suprimir durante cierto tiempo la reacción cutánea positiva (14). Por ejemplo, el efecto vasoconstrictor puede enmascarar el eritema. Por este motivo a veces la prueba puede tener aspecto anular al ser más intensa la respuesta en la periferia, donde el corticoide tiene menos acción. La budesonida es el corticoide causante de más sensibilizaciones de contacto, actuando muchas veces como alergeno y sensibilizante primario. Sin embargo, los corticosteroides fluorados clásicos son los que dan menos alergias de contacto. Es excepcional la reactividad combinada de dermatitis de contacto a corticosteroides tópicos y orales (17).</p><p class="elsevierStylePara">DERMATITIS ATOPICA Y NUEVOS CORTICOSTEROIDES</p><p class="elsevierStylePara">La dermatitis atópica es una forma de eccema crónico que padecen entre un 5 y un 15% de la población según las distintas áreas geográficas. Se inicia en la infancia, evoluciona en forma de brotes junto a algunos síntomas cutáneos como picor y piel seca y otros como asma, rinitis o alteraciones psicológicas. El 60% de todos los casos debutan en el primer año de vida y sólo el 10% lo hacen después de los 7 años de edad. Aunque se considera un proceso de tipo autoinmune con claras influencias genéticas, ya que el 70% de los afectados tienen antecedentes familiares, los factores ambientales como clima, irritación cutánea, estrés o infecciones tienen una importancia decisiva en su aparición y mantenimiento (18). El picor, a veces intratable; las lesiones cutáneas, la pérdida de sueño y el estigma social que a menudo representa la enfermedad repercuten negativamente en la calidad de vida de los pacientes y de sus familiares (19).</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento se basa en el control de los factores que pueden desencadenar y perpetuar la dermatitis, restaurar la barrera epidérmica mediante una correcta hidratación y reducir la inflamación cutánea. Es necesario luchar contra los factores desencadenantes, bien climáticos o estacionales, como la baja humedad y temperaturas extremas; ambientales, como irritantes o alergenos, o personales, como la piel seca, el calor y el sudor, y el estrés emocional con unas medidas higiénicas tales como el baño, el tipo de ropa o la forma de vida que disminuyan la especial sensibilidad cutánea del paciente atópico. Los baños con avena coloidal y las cremas hidratantes juegan un importante papel en esta prevención (20).</p><p class="elsevierStylePara">Pero aun así las lesiones eccematosas aparecerán en brotes periódicos, requiriendo tratamientos farmacológicos, generalmente de tipo tópico. Hoare y cols. (21) han analizado los tratamientos prescritos para la dermatitis atópica, revisando los datos de los ensayos clínicos randomizados obtenidos de <span class="elsevierStyleItalic">MEDLINE, Embase, Cochrane Controlled Clinical Trial Register, Cochrane Skin Group</span> y otras fuentes de compañías farmacéuticas relevantes, así como resúmenes de congresos y conferencias internacionales. En los 1.165 ensayos clínicos encontrados se obtuvieron más de 47 tratamientos diferentes. Los más repetidos y, por tanto, los más recomendados eran la ciclosporina oral y los corticosteroides tópicos. Aunque durante años ha existido un rechazo por parte de muchos médicos y pacientes (22) al empleo de las cremas de corticosteroides, éstos juegan un papel terapéutico importantísimo ya que en la gran mayoría de los casos son suficientes para controlar las manifestaciones de la enfermedad (23)</p><p class="elsevierStylePara">Para valorar cuál de ellos es más eficaz en el control de las lesiones de dermatitis atopica, Ainley-Walker y cols. (24) hicieron un interesante estudio comparando la eficacia de las cremas de corticosteroides, aplicadas por separado en las dos mitades del cuerpo, sobre lesiones relativamente simétricas.</p><p class="elsevierStylePara">Para ello valoraron 82 pacientes que tuvieron un ingreso hospitalario a consecuencia de su dermatits atópica desde el 1 de junio de 1993 hasta el 31 de octubre de 1995, con una duración media de 5 días. Clasificaron la extensión de piel afecta en menor del 10%, entre el 10 y el 50% y más del 50%. Las comparaciones terapéuticas se hicieron entre corticosteroides de potencia media frente a emolientes, corticosteroides de potencia media frente a corticosteroides de potencia baja y corticosteroides de la misma potencia en ambos lados con o sin agentes antimicrobianos.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos demostraron la mayor eficacia de los corticosteroides más potentes frente a los emolientes o a los corticosteroides de baja potencia. Sin embargo, estos resultados no fueron absolutos como se podría pensar. En algunos pacientes los corticosteroides de alta potencia y los de baja potencia obtuvieron la misma mejoría, al igual que frente a algunos emolientes. La interpretación de estos casos, según el autor, estriba en los factores externos, mucho más controlados en el ambiente hospitalario, tales como el cumplimiento cuidadoso de las normas de la aplicación tópica, los cambios de temperatura, la ausencia de sustancias irritantes ambientales o la disminución de la tensión psíquica que produjeron por sí mismos la mejoría inicial necesaria. Por otra parte sí existió unanimidad en la comparación de agentes tópicos con o sin agentes antimicrobianos, ya que en ningún caso se demostró un aumento de la eficacia de los primeros frente a los segundos.</p><p class="elsevierStylePara">NORMAS DE ADMINISTRACION DE CORTICOSTEROIDES TOPICOS EN LA DERMATITIS ATOPICA</p><p class="elsevierStylePara">A la hora de aplicar corticosteroides se prefieren en general los llamados «nuevos corticosteroides» con un nivel de actividad alta (III) y escasos efectos secundarios. Es preciso no mostrar ambivalencia e inseguridad sobre el uso de los corticosteroides tópicos, pues irá en detrimento de los pacientes. Desde el primer momento se debe transmitir la idea de la gran eficacia y seguridad de este tratamiento tópico si se utiliza apropiadamente (tabla II).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n11-13020860tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a las formas galénicas, la consistencia del vehículo se elegirá en función de la localización y del grado de hidratación que se desee. Habitualmente se recomiendan las cremas para la cara y las manos, las pomadas para el tronco y las extremidades, las lociones y geles para las zonas pilosas y los ungüentos para zonas hiperqueratósicas.</p><p class="elsevierStylePara">Deben utilizarse en pequeña cantidad. Se suele decir que el volumen de un garbanzo es suficiente para un antebrazo. La administración, una vez al día, será siempre después del baño sobre las lesiones eccematosas no exudativas, sin oclusión. Se aconseja la aplicación nocturna, ya que se ha demostrado que la mayor actividad de los glucocorticosteroides se produce por la noche, cuando son más bajos los niveles endógenos de corticosteroides (25). Hay que distinguir la lesión inflamatoria de la piel seca en la que no se debe utilizar el corticoide.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento se debe mantener hasta que la lesión cure, lo que suele suceder en 1 ó 2 semanas. Si no es así se puede mantener 3-4 semanas de forma continuada, y después de un período de descanso necesario para evitar el fenómeno de taquifilaxia o tolerancia aguda se puede repetir la misma pauta. Los emolientes coadyuvan a la mejoría y al ahorro del corticosteroide (24).</p>" "pdfFichero" => "103v92n11a13020860pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec553924" "palabras" => array:9 [ 0 => "Dermatitis atópica" 1 => "Corticoides" 2 => "Nuevos corticoides" 3 => "Dermatitis alérgica de contacto" 4 => "Budesonida" 5 => "Prednicarbato" 6 => "Aceponato de metilprednisolona" 7 => "Furoato de mometasona" 8 => "Propionato de fluticasona" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec553925" "palabras" => array:9 [ 0 => "Atopic dermatitis" 1 => "Corticosteroids" 2 => "New corticosteroids" 3 => "Allergic contact dermatitis" 4 => "Budesonide" 5 => "Prednicarbate" 6 => "Methylprednisolone aceponate" 7 => "Mometasone furoate" 8 => "Fluticasone propionate" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La dermatitis atópica es una frecuente enfermedad inflamatoria cutánea de los niños. Aunque las formas graves requieren terapias agresivas (corticosteroides sistémicos, ciclosporina), en la mayoría de los casos el uso de los corticoides tópicos pueden resultar satisfactorio. En los últimos 10 años han aparecido nuevos preparados de uso tópico eficaces y seguros. Las características comunes a todos ellos son su potencia alta tipo clase III y la escasez de efectos secundarios. Entre ellos se encuentran la budesonida, prednicarbato, metilprednisolona aceponato, furoato de mometasona y propionato de fluticasona. Los pacientes afectados por dermatitis atópica tienen un alto riesgo de desarrollar una sensibilización a los corticoides. Éste es uno de los efectos secundarios más importantes causados por los nuevos corticoides, en particular la budesonida." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Atopic dermatitis is very common inflammatory skin condition in children. Although occasionally severe dermatitis atopic require intensive therapic (systemic corticosteroids, cyclosporine and others) the appopiate use of topical corticosteroid may be successful treatment. In the last ten years, new corticosteroids have been developed for topical use. They are effective and safe. Characteristics common to these several chemically different corticosteroids are their class III, or high potency designation, and their improved safety profile. They are budesonide, prednicarbate, methylprednisolone aceponate, mometasone furoate and fluticasone propionate. Patients affected by chronic dermatitis atopic are high risk for the development of sensitization to corticosteroids. Allergic contact dermatitis is an unespected adverse effect that is caused by some of them, in particular budesonide." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v92n11-13020860tab01.gif" "imagenAlto" => 347 "imagenAncho" => 405 "imagenTamanyo" => 12799 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v92n11-13020860tab02.gif" "imagenAlto" => 434 "imagenAncho" => 399 "imagenTamanyo" => 10457 ] ] ] ] ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Biochemical and immunologic mechanisms in atopic dermatitis: new targets for emerging therapies. 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Información del artículo
ISSN: 00017310Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
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| 2024 Octubre | 1010 | 69 | 1079 |
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| 2021 Enero | 468 | 51 | 519 |
| 2020 Diciembre | 531 | 53 | 584 |
| 2020 Noviembre | 363 | 34 | 397 |
| 2020 Octubre | 343 | 52 | 395 |
| 2020 Septiembre | 406 | 34 | 440 |
| 2020 Agosto | 313 | 38 | 351 |
| 2020 Julio | 298 | 43 | 341 |
| 2020 Junio | 293 | 72 | 365 |
| 2020 Mayo | 361 | 64 | 425 |
| 2020 Abril | 334 | 77 | 411 |
| 2020 Marzo | 200 | 49 | 249 |
| 2020 Febrero | 1 | 9 | 10 |
| 2020 Enero | 0 | 10 | 10 |
| 2019 Diciembre | 0 | 21 | 21 |
| 2019 Noviembre | 2 | 13 | 15 |
| 2019 Octubre | 3 | 25 | 28 |
| 2019 Septiembre | 0 | 29 | 29 |
| 2019 Agosto | 1 | 26 | 27 |
| 2019 Julio | 0 | 24 | 24 |
| 2019 Junio | 0 | 58 | 58 |
| 2019 Mayo | 0 | 154 | 154 |
| 2019 Abril | 2 | 99 | 101 |
| 2019 Marzo | 16 | 45 | 61 |
| 2019 Febrero | 0 | 45 | 45 |
| 2019 Enero | 2 | 31 | 33 |
| 2018 Diciembre | 10 | 30 | 40 |
| 2018 Noviembre | 0 | 4 | 4 |
| 2018 Octubre | 1 | 3 | 4 |
| 2018 Septiembre | 354 | 45 | 399 |
| 2018 Agosto | 886 | 72 | 958 |
| 2018 Julio | 779 | 49 | 828 |
| 2018 Junio | 627 | 37 | 664 |
| 2018 Mayo | 756 | 25 | 781 |
| 2018 Abril | 565 | 6 | 571 |
| 2018 Marzo | 606 | 16 | 622 |
| 2018 Febrero | 574 | 56 | 630 |
| 2018 Enero | 526 | 60 | 586 |
| 2017 Diciembre | 517 | 41 | 558 |
| 2017 Noviembre | 683 | 94 | 777 |
| 2017 Octubre | 579 | 73 | 652 |
| 2017 Septiembre | 472 | 81 | 553 |
| 2017 Agosto | 549 | 83 | 632 |
| 2017 Julio | 436 | 63 | 499 |
| 2017 Junio | 499 | 81 | 580 |
| 2017 Mayo | 584 | 68 | 652 |
| 2017 Abril | 705 | 65 | 770 |
| 2017 Marzo | 619 | 128 | 747 |
| 2017 Febrero | 785 | 125 | 910 |
| 2017 Enero | 499 | 40 | 539 |
| 2016 Diciembre | 531 | 45 | 576 |
| 2016 Noviembre | 676 | 83 | 759 |
| 2016 Octubre | 730 | 78 | 808 |
| 2016 Septiembre | 817 | 89 | 906 |
| 2016 Agosto | 778 | 51 | 829 |
| 2016 Julio | 425 | 26 | 451 |
| 2016 Junio | 7 | 17 | 24 |
| 2016 Mayo | 10 | 13 | 23 |
| 2016 Abril | 10 | 2 | 12 |
| 2016 Marzo | 14 | 5 | 19 |
| 2016 Febrero | 4 | 11 | 15 |
| 2016 Enero | 9 | 25 | 34 |
| 2015 Diciembre | 11 | 16 | 27 |
| 2015 Noviembre | 15 | 30 | 45 |
| 2015 Octubre | 20 | 27 | 47 |
| 2015 Septiembre | 6 | 26 | 32 |
| 2015 Agosto | 12 | 15 | 27 |
| 2015 Julio | 534 | 3 | 537 |
| 2015 Junio | 542 | 20 | 562 |
| 2015 Mayo | 482 | 31 | 513 |
| 2015 Abril | 546 | 20 | 566 |
| 2015 Marzo | 523 | 9 | 532 |
| 2015 Febrero | 504 | 11 | 515 |
| 2015 Enero | 424 | 15 | 439 |
| 2014 Diciembre | 311 | 6 | 317 |
| 2014 Noviembre | 377 | 10 | 387 |
| 2014 Octubre | 415 | 18 | 433 |
| 2014 Septiembre | 342 | 16 | 358 |
| 2014 Agosto | 362 | 14 | 376 |
| 2014 Julio | 369 | 16 | 385 |
| 2014 Junio | 291 | 19 | 310 |
| 2014 Mayo | 336 | 23 | 359 |
| 2014 Abril | 195 | 11 | 206 |
| 2014 Marzo | 181 | 40 | 221 |
| 2014 Febrero | 131 | 38 | 169 |
| 2014 Enero | 138 | 20 | 158 |
| 2013 Diciembre | 108 | 26 | 134 |
| 2013 Noviembre | 117 | 28 | 145 |
| 2013 Octubre | 102 | 40 | 142 |
| 2013 Septiembre | 95 | 40 | 135 |
| 2013 Agosto | 97 | 44 | 141 |
| 2013 Julio | 97 | 53 | 150 |
| 2013 Junio | 93 | 62 | 155 |
| 2013 Mayo | 88 | 61 | 149 |
| 2013 Abril | 61 | 42 | 103 |
| 2013 Marzo | 87 | 46 | 133 |
| 2013 Febrero | 64 | 17 | 81 |
| 2013 Enero | 68 | 14 | 82 |
| 2012 Diciembre | 38 | 12 | 50 |
| 2012 Noviembre | 25 | 6 | 31 |
| 2012 Octubre | 34 | 5 | 39 |
| 2012 Septiembre | 6 | 1 | 7 |
| 2011 Mayo | 7 | 0 | 7 |
| 2011 Abril | 7 | 0 | 7 |
| 2011 Marzo | 27 | 0 | 27 |
| 2011 Febrero | 39 | 0 | 39 |
| 2011 Enero | 24 | 0 | 24 |
| 2010 Diciembre | 19 | 0 | 19 |
| 2010 Noviembre | 34 | 0 | 34 |
| 2010 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2010 Septiembre | 4 | 0 | 4 |
| 2010 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2010 Julio | 13 | 0 | 13 |
| 2010 Junio | 7 | 0 | 7 |
| 2010 Mayo | 13 | 0 | 13 |
| 2010 Abril | 12 | 0 | 12 |
| 2010 Marzo | 6 | 0 | 6 |
| 2010 Febrero | 3 | 0 | 3 |
| 2010 Enero | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Noviembre | 7 | 0 | 7 |
| 2009 Octubre | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Septiembre | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Agosto | 4 | 0 | 4 |
| 2009 Julio | 6 | 0 | 6 |
| 2009 Junio | 7 | 0 | 7 |
| 2009 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2009 Abril | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Marzo | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2008 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2008 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2008 Julio | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Junio | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Mayo | 6 | 0 | 6 |
| 2008 Abril | 2 | 0 | 2 |
| 2008 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2007 Julio | 2 | 0 | 2 |
| 2007 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2007 Marzo | 2 | 0 | 2 |
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