Actas Dermosifiliogr., 1998;89:385-391

ESTUDIOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO

Eritema acral inducido por quimioterapia. Descripción de cuatro casos y revisión de la literatura

M.ª CARMEN FARIÑA

JESUS ANDRADE*

M.ª LUISA SORIANO

RENATO GRILLI

MANUEL DOMINE*

LUCIA MARTIN

LUIS REQUENA

GUADALUPE RENEDO**

ANTONIO DE CASTRO

Servicios de Dermatología, Oncología* y Anatomía Patológica**. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid.

Correspondencia:

M.ª CARMEN FARIÑA SABARÍS. Departamento de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. Avda. Reyes Católicos, 2. 28040 Madrid.

Aceptado el 13 de abril de 1998.

Resumen.--El eritema acral o síndrome de eritrodisestesia acral es un cuadro clínico cutáneo característico inducido fundamentalmente por la quimioterapia, que se ha observado tanto en pacientes con tumores sólidos como con neoplasias hematológicas. Se caracteriza desde el punto de vista clínico por sensación de quemazón o disestesia seguida de eritema y edema doloroso que puede evolucionar hacia la formación de ampollas, descamación y fisuración, afectando fundamentalmente a palmas y plantas.

Describimos cuatro casos de eritema acral inducido por la quimioterapia. Dos pacientes presentaban un adenocarcinoma de colon, por lo cual eran tratados con 5-fluorouracilo IV y levamisol. Las otras dos pacientes eran una mujer de 53 años con un carcinoma de cavum en tratamiento poliquimioterápico a altas dosis con cisplatino, epirrubicina y 5-fluorouracilo en infusión continua y una mujer de 53 años con infección por el VIH y un linfoma de Burkitt en tratamiento poliquimioterápico según esquema Vanderbilt. Tres de los pacientes desarrollaron eritema y edema, junto con sensación disestésica, afectando a palmas y plantas y uno de ellos presentó afectación únicamente de las palmas.

Además realizamos una revisión de la literatura acerca de este cuadro.

Palabras clave: Eritema acral. Quimioterapia. Síndrome de eritrodisestesia acral. Síndrome mano-pie.

INTRODUCCIÓN

Aunque su descripción original se atribuye a Burgdorf, este cuadro fue descrito inicialmente por Zuehlke, en 1974, como una erupción eritematosa en las palmas y plantas asociada a la terapia con mitotane (1). En 1982, Burgdorf y cols. describieron una forma peculiar de eritema acral que apareció en un paciente que estaba recibiendo altas dosis de quimioterapia por una leucemia mieloide aguda (2). Posteriormente se han descrito otros casos bajo diferentes denominaciones como síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eritema palmo-plantar, síndrome mano-pie, reacción de Burgdorf y eritema acral. Los fármacos que producen esta reacción con más frecuencia son 5-fluorouracilo (3-10), doxorrubicina (10-14) y, especialmente, citarabina, (11, 14-24). También se ha descrito con metotrexate (25), hidroxiurea (26), mercaptopurina (27), ciclofosfamida (15), mitotane (1), etopósido (28), doxetacel (29), tegafur (30-34), taxol (35) y combinaciones de diversos fármacos quimioterápicos (36-38). Nielsen describió un caso de eritema acral en un paciente con un síndrome mieloproliferativo, que no había recibido quimioterapia, tras tratamiento antibiótico con ampicilina y gentamicina (39). Posteriormente se han descrito casos de eritema acral asociados a la administración de otros fármacos como didanosina (40) y quinolonas (41).

DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS

Caso 1

Mujer de 53 años de edad con antecedentes de linfoepitelioma de cavum estadio T3N3M0. El día 3/1/1997 comenzó el tratamiento quimioterápico con 120 mg/m2 de cisplatino el día 1, 1.000 mg/m2 de 5-fluorouracilo los días 1 a 5, en infusión continua, y 70 mg/m2 de epirrubicina el día 1 del ciclo. Durante el cuarto ciclo de quimioterapia, a las mismas dosis que los ciclos anteriores, la paciente desarrolló eritema, edema y sensación de acorchamiento y dolor afectando fundamentalmente a palmas y plantas. Las lesiones volvieron a reaparecer en ciclos posteriores.

La exploración mostraba eritema y edema de bordes netos afectando fundamentalmente a ambas palmas (Fig. 1) y de forma más discreta en las plantas.

FIG. 1.--Eritema parcheado de dordes bien delimitados y edema afectando a ambas palmas.

Se realizó estudio histopatológico que demostró una dermatitis de la interfase con «escamotización» y degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis, algún queratinocito necrótico y un infiltrado inflamatorio linfocitario discreto en la dermis superficial (Fig. 2).

FIG. 2.--A) Estudio histopatológico mostrando un patrón de dermatitis de la interfase con un infiltrado linfocitario perivascular discreto. B) Detalle de la anterior en la que se puede observar degeneración vacuolar de los queratinocitos basales. Además podemos observar que la capa basal en empalizada desaparece, dando la impresión de que la epidermis comienza por la capa de células espinosas (o escamosas) («escamotización de la capa basal»).

Durante el quinto ciclo de quimioterapia fue necesario reducir la dosis de quimioterapia por la toxicidad de la misma, mucositis de grado IV y pancitopenia de grado IV.

Caso 2

Varón de 71 años de edad con antecedentes de vitíligo y adenocarcinoma de colon estadio C de Dukes tratado con cirugía en junio del 96. Posteriormente, comenzó tratamiento quimioterápico con 5-fluorouracilo y levamisol. Del 8 al 12/7/1996 se administró dosis de inducción con 450 mg/m2 de 5-fluorouracilo intravenoso y posteriormente continuó con un ciclo semanal desde el 6/8/1996, a las mismas dosis. El levamisol se administró a las dosis de 50 mg cada ocho horas vía oral los días 1, 2, 3, 14, 15 y 16 del ciclo. Consultó en nuestro servicio por lesiones dolorosas en palmas y plantas desde el inicio del tratamiento.

En la exploración cutánea se observaba eritema y descamación, afectando a ambas plantas, de bordes bien delimitados (Fig. 3). En ambas palmas se apreciaba eritema, edema discreto y descamación. Además se observaba afectación del dorso de manos con eritema más llamativo en las áreas de vitíligo, distrofia ungueal y lineas de Beau.

FIG. 3.--Eritema y edema afectando a ambas plantas, en algunas zonas acompañado de descamación. Podemos observar además la presencia de ampollas hemorrágicas en los pulpejos de los dedos.

Caso 3

Mujer de 46 años de edad con antecedentes de infección por VIH y linfoma de Burkitt en tratamiento quimioterápico. Inició tratamiento quimioterápico en marzo del 97 con 2.175 mg de ciclofosfamida, 290 mg de etopósido, 90 mg de prednisona, 2 mg de vincristina, 15 U de bleomicina y 1.450 mg de metrotexato, según esquema Vanderbilt. Posteriormente, en abril del 97, recibió el segundo ciclo de quimioterapia con 2.200 mg de ciclofosfamida, 150 mg de etopósido, 65 mg de doxorrubicina, 2 mg de vincristina y 15 U de bleomicina, además de quimioterapia intratecal con 12 mg de metrotexate, 40 mg de citarabina y 40 mg de 6-metil prednisolona. Después del segundo ciclo de quimioterapia la paciente desarrolló edema, eritema y sensación disestésica en ambas palmas que evolucionó hacía la formación de ampollas y descamación. En el tercer ciclo la paciente desarrolló lesiones similares en ambas plantas, sin que en esta ocasión se observasen lesiones en las palmas.

En la exploración cutánea observamos descamación en forma de escamas gruesas y de gran tamaño afectando a ambas palmas, fundamentalmente en los pulpejos. Presentaba además hiperqueratosis plantar y en los codos.

Caso 4

Mujer de 52 años de edad con antecedentes de un adenocarcinoma rectosigmoideo estadio C de Dukes y eritema necrolítico migratorio no asociado a glucagonoma. La paciente recibía tratamiento quimioterápico con 5-fluorouracilo y levamisol. Inició el tratamiento quimioterápico el 24/5/96 con 5-fluorouracilo a dosis de 450 mg/m2 los días 24 a 28, continuando con dosis semanales de 450 mg/m2 intravenosos de 5-fluorouracilo. El levamisol se administró a dosis de 50 mg cada ocho horas por vía oral los días 1, 2, 3, 14, 15 y 16 del ciclo. En abril de 1997, tras varios ciclos de quimioterapia, apareció eritema, edema y sensación disestésica en ambas palmas, sin afectación de las plantas. Las lesiones recidivaron en ciclos posteriores.

En la exploración cutánea se observaba edema y eritema de bordes bien delimitados afectando a ambas palmas (Fig. 4A) y en el dorso (Fig. 4B).

FIG. 4.--A) Eritema parcheado afectando a ambas palmas. B) Eritema e hiperpigmentación afectando también al dorso de las manos, fundamentalmente a nivel de las articulaciones interfalángicas y región periungueal.

DISCUSIÓN

El eritema acral es un cuadro clínico asociado de forma característica al tratamiento quimioterápico, aunque se ha descrito, de forma aislada, algún caso asociado con la administración de otros fármacos (39-41). La incidencia de este cuadro, el intervalo de tiempo entre la administración de la quimioterapia y la aparición de los síntomas, las manifestaciones clínicas y la intensidad de las lesiones es variable. En la literatura, el eritema acral se describe en las distintas series con una incidencia que varía de un 6 a un 64% de los pacientes tratados con diferentes protocolos quimioterápicos (36). Así, en un estudio en fase II de pacientes con cáncer de colon que recibían 5-fluorouracilo de forma continua, 16 de 25 pacientes (64%) desarrollaron eritema acral; 11 de ellos no habían recibido previamente quimioterapia y cinco pacientes habían recibido quimioterapia con anterioridad (6). Crider y cols. describieron una incidencia del 35% de los pacientes que recibieron transplante de médula ósea, probablemente en relación con las altas dosis de quimioterápicos administradas, aunque siete de los ocho pacientes desarrollaron simultánea o posteriormente una enfermedad injerto contra húesped aguda (15). En un estudio de pacientes con cáncer de próstata tratados con doxorubicina, el 29% de ellos desarrollaron eritema acral (14). Demircay y cols. encontaron una incidencia del 19,7% en un grupo de pacientes con leucemia que recibían tratamiento con citarabina y antraciclinas (42). En los últimos años ha aumentado la incidencia de eritema acral, probablemente debido a que, al asociar factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), se utilizan regímenes terapéuticos mucho más agresivos, con dosis más altas de quimioterapia que las utilizadas convencionalmente (42). El tiempo de aparición y la intensidad de las lesiones es variable, oscilando de 24 horas a 10 meses. El eritema acral parece ser dosis dependiente, influyendo tanto del pico de concentración alcanzado por el fármaco como de la dosis acumulativa. En general, la reacción ocurre más precozmente y de forma más intensa en pacientes que reciben bolos de quimioterapia o altas dosis de quimioterapia en un corto plazo de tiempo (desde 24 horas a tres o cuatro semanas) que en aquellos pacientes que reciben infusión continua de quimioterapia a bajas dosis (más de dos o 10 meses). La readministración del fármaco produce generalmente recidiva de las lesiones. Las lesiones cutáneas en las recurrencias suelen ser menos intensas y el tiempo que transcurre desde la administración de la quimioterapia y la recurrencia de las lesiones generalmente es menor que en los primeros brotes (42). Característicamente, los pacientes con eritema acral inducido por la quimioterapia experimentan inicialmente una sensación de quemazón o disestesia en las manos y pies, seguida por eritema y edema doloroso, simétrico y bien delimitado. En las palmas, en ocasiones, tiene lugar la formación de ampollas, descamación y fisuración. Puede aparecer en forma de bandas alternantes y a veces se extiende al dorso de las manos. La aparición de lesiones ampollosas parece estar más relacionada con el uso de arabinósido de citosina y etopósido (43), aunque también se han descrito en relación con la administración de altas dosis de metrotexate (44). En ocasiones el eritema palmoplantar se asocia con onicólisis u onicomadesis (45). Pueden aparecer lesiones similares en los nudillos, áreas periungueales, cuero cabelludo, cuello y tórax. También se han descrito otras erupciones cutáneas que aparecen concomitantemente, hasta en el 80% de los pacientes, siendo las más comunes las erupciones morbiliformes localizadas fundamentalmente en la cara, tronco y extremidades (42). Las lesiones evolucionan en una o dos semanas hacia la resolución con descamación residual.

Las lesiones cutáneas del eritema acral por quimioterapia se cree que son debidas a un efecto tóxico directo, debido a la eliminación por el sudor de los quimioterápicos o sus metabolitos (36). La localización de las lesiones podría explicarse por la mayor densidad de glándulas ecrinas en palmas y plantas, lo que facilitaría una mayor concentración del quimioterápico a este nivel. A favor de esta patogenia está el hecho de que en algunos casos se ha encontrado metaplasia y necrosis de las glándulas ecrinas en pacientes con eritema acral (46). De todas formas, probablemente existen otros factores añadidos que favorecen la aparición del eritema acral, como tratamientos concomitantes, transfusiones, fiebre o el estado metabólico general del paciente. Así, en pacientes gravemente enfermos la reacción puede aparecer de forma más intensa y ser más dolorosa (42). La localización tan peculiar de las lesiones en este cuadro sugiere que otros factores locales como trauma, temperatura o flujo sanguíneo local pueden ser factores determinantes en su aparición (15). Beard y cols. consideran que las alteraciones histopatológicas observadas en los casos de eritema acral podrían ser debidas más a un mecanismo inmunológico similar al que ocurre en la enfermedad injerto contra huésped, que al efecto tóxico directo del quimioterápico (47).

El estudio histológico demuestra un patrón de dermatitis de la interfase tipo degeneración vacuolar con un infiltrado inflamatorio escaso. Se observa degeneración vacuolar de los queratinocitos basales, seguida por la aparición de queratinocitos necróticos que varían de pocos a muy numerosos. La hilera basal desaparece y da la impresión de que la epidermis comienza con una capa de células escamosas («escamotización de la capa basal»). En la dermis papilar podemos observar edema, capilares dilatados y un discreto infiltrado linfohistiocitario perivascular. Beard y cols. describieron cambios similares a los observados en la epidermis afectando a los conductos sudoríparos y folículos pilosos (47). Además, se han descrito dos casos de lesiones clínicamente idénticas al eritema acral con hallazgos histopatológicos de vasculitis leucocitoclástica, ambos probablemete asociados con la administración de metrotexate (48, 49).

En pacientes que han recibido un transplante de médula osea (TMO) es difícil diferenciar el eritema acral por quimioterapia de la fase inicial de la enfermedad injerto contra huésped (EICH), tanto desde el punto de vista clínico como histológico (50-52). La afectación de las palmas en la EICH aguda suele consistir generalmente en un eritema difuso macular, que puede evolucionar a pápulas, mientras que en el eritema acral por quimioterapia la afectación es más parcheada y las lesiones muestran bordes bien definidos. Además, en la EICH existen otras manifestaciones asociadas como fiebre, diarrea y aumento de las transaminasas que pueden ayudarnos en este diagnóstico diferencial. Algunos autores proponen que el eritema acral puede ser simplemente una manifestación local de EICH, sin embargo el eritema acral ocurre en pacientes que no han recibido TMO ni transfusiones, lo cual iría en contra de esta teoría. El reciente trabajo de Valks y cols. destaca la importancia de la biopsia cutánea para diferenciar las reacciones a la quimioterapia de la EICH precoz, ya que el hallazgo en las lesiones de siringometaplasia escamosa es un dato a favor de la etiología medicamentosa del proceso (53).

El tratamiento en general es poco satisfactorio y se basa fundamentalmente en cuidados locales como el enfriamiento local de las manos o esteroides tópicos. El tratamiento con esteroides orales proporciona resultados dispares (54). La intensidad de la reacción puede atenuarse por enfriamiento de las manos y pies durante el tratamiento. La piridoxina parece ser efectiva para disminuir el dolor en los casos asociados a 5-FU (6). También se han utilizado beta-bloqueantes con la intención de reducir el flujo sanguíneo local (38). En general es un cuadro autolimitado que no requiere la suspensión del tratamiento. Se puede prevenir su aparición ajustando la dosis del fármaco, ya que es dependiente de la dosis empleada (55).

Abstract.­Acral erythema or acral erythrodyasesthesic syndrome is a characteristic chemotherapy-induced cutaneous response that has been observed in patients with either hematologic malignancies or solid tumors. It consists of a debilitating erythema and tenderness of the skin of the hands and feet. It may be followed by blister formation and desquamation.

We report on four cases of acral erythema. Two patients had a colon adenocarcinoma and they were receiving chemotherapy with 5-fluorouracil and levamisole. Other of the patients was a 53-year-old woman with a cavum carcinoma who was receiving high dose of polychemotherapy with cisplatin, epirrubicin and 5-fluorouracil an the last patient was a 53-year-old woman infected by HIV and with a Burkitt lymphoma receiving chemotherapy according to Vanderbilt scheme. Three of them developed erythema, oedema and dysaesthesia on hands and feet and one of them developed lesions only on the hands.

We review the literature about acral erythema.

Fariña MC, Andrade J, Soriano ML, Grilli R, Dómine M, Martín L, Requena L, Renedo G, De Castro A. Chemotherapy induced acral erythema. Report of four cases and literature review. Actas Dermosifiliogr 1998;89:385-391.

Key words: Acral erythema. Chemotherapy. Acral erytrodysesthesic syndrome. Hand-foot syndrome.

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