El melanoma cutáneo representa aproximadamente un 4% de los cánceres dermatológicos a nivel mundial, siendo uno de los tumores con mayor carga mutacional1 y el responsable del 80% de las muertes por cáncer de piel2.

En los últimos años, su incidencia ha aumentado en España, desde una tasa bruta (TB) de incidencia de 8,8 casos por 100.000 personas-año en 20153 hasta 13,1 nuevos casos estimados en 20204. En regiones como Cataluña, la tasa de incidencia ajustada por edad es superior a la nacional, alcanzando los 13,8 casos5. Estos datos provienen de registros referentes a aproximadamente un 30% de la población española, por lo que la incidencia podría infraestimarse6. Tampoco discriminan la etapa patológica o estadio, ni la transición entre estadios a consecuencia de recaídas, por lo que es difícil precisar el número de pacientes de nuevo diagnóstico por estadio.

Actualmente, el estadio del tumor, considerado uno de los principales factores determinantes del pronóstico, se establece de acuerdo con el sistema TNM, propuesto por el American Joint Cancer Committee (AJCC)7. La evidencia previa muestra una importante reducción de la supervivencia en estadios avanzados, estimándose una supervivencia a los cinco años del 95-100% para el estadio I, frente a un 9-28% para el estadio IV8. Además, en la valoración del pronóstico, es importante considerar el riesgo de recaídas asociado a cada estadio, siendo mayor en estadios avanzados9. Por otra parte, la presencia de mutación en el gen BRAF, presente en cerca del 50% de los melanomas10, podría asociarse a la progresión. Tanto el número de ganglios linfáticos positivos como la presencia de mutación en BRAF se han identificado como factores pronósticos asociados de manera independiente y significativa a la supervivencia y a las recurrencias en pacientes en estadios IIIB/C con melanoma resecado11. La supervivencia específica de la enfermedad en estos pacientes es menor que en pacientes sin mutación, y su tasa de recaídas y riesgo de mortalidad resultan superiores11,12.

Con el objetivo de reducir el riesgo de recaída y mortalidad en pacientes con melanoma en estadio III y IV resecado, las guías clínicas recomiendan la administración de tratamiento sistémico adyuvante como terapia complementaria a la resección13,14. Un estudio de vida real llevado a cabo en esta población, demostró que la adyuvancia con interferón α-2b aumentaba significativamente la supervivencia libre de recaída frente a la estrategia «observar y esperar»15. Las nuevas terapias adyuvantes han demostrado en ensayos clínicos un mayor beneficio en la supervivencia libre de recaída del obtenido hasta el momento con interferón16. Por contra, la evidencia indica que las tasas de supervivencia específica de melanoma en estadio III sin tratamiento adyuvante se reducen significativamente en subestadios más avanzandos17.

Disponer de datos referentes a la incidencia del melanoma por estadio y subestadio permitiría analizar la transición a estadios más avanzados y, por tanto, proveer de información sobre su pronóstico, así como del impacto de las terapias adyuvantes sobre dicha transición. Sin embargo, estos datos en España son muy limitados. Asimismo, obtener información sobre la población candidata al tratamiento adyuvante en España, ayudaría en la estimación de la carga real de la enfermedad y establecer el impacto económico del manejo de estos pacientes para el sistema sanitario.

El presente estudio tiene como objetivo estimar la incidencia de melanoma por estadio y determinar el número de pacientes en estadio III que podrían beneficiarse de la adyuvancia en España, basándose en un modelo epidemiológico elaborado con datos de vida real previos a la introducción de nuevas terapias adyuvantes.

Se elaboró un modelo epidemiológico basado en datos recogidos prospectivamente durante cinco años por cuatro unidades de melanoma, pertenecientes a centros sanitarios públicos de referencia en el tratamiento y manejo del melanoma: el Instituto Valenciano de Oncología (IVO), el Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM), el Hospital Clínic de Barcelona (HCB) y el Hospital Universitario 12 de Octubre (HU12O). Dichos centros cubren una población de aproximadamente dos millones de habitantes.

Actualmente, se consideran candidatos al tratamiento adyuvante aquellos pacientes con un riesgo alto de recaída. Las estimaciones llevadas a cabo en el presente trabajo permiten realizar una aproximación al número de pacientes con melanoma en estadio III en España que pueden ser candidatos a adyuvancia.

Los resultados obtenidos indican que el 14% de los pacientes con melanoma de nuevo diagnóstico se encuentran en estadio III. Estos datos son superiores a los estimados en un estudio previo realizado en España con base en datos poblacionales del registro nacional de melanoma desde 1997 hasta 2011 (9,9%)20, o a los publicados en EE. UU. entre 2008 y 2017 (8,5%)21. Estas diferencias podrían deberse a que nuestros datos provienen de centros de referencia en el manejo del melanoma situados en ciudades con alta densidad poblacional y que diagnostican un mayor número de melanomas en estadios avanzados que la media nacional. De manera similar, la proporción de melanomas en estadio IV en estos centros, cercana al 10%, también resulta superior a datos previos20,21.

Aunque nuestras estimaciones pueden no ser representativas de la realidad nacional, evidencian que cerca del 25% de los pacientes de nuevo diagnostico atendidos en estos centros se encuentran en estadios avanzados y, por tanto, en mayor riesgo de recaída. Un estudio realizado previamente a la introducción de los nuevos tratamientos para el melanoma avanzado, evidenció que la supervivencia libre de recaída a los cinco años en pacientes en subestadios IIIA, IIIB y IIIC, se encontraba entre un 10 y un 60%, siendo el subestadio IIIC el de mayor tasa de recaídas22. Otro estudio de 2018 sobre los patrones de recaída indicó que el 50% de recaídas desde estadio III progresaban a metástasis a distancia9. Según nuestro estudio, aproximadamente la mitad de las recaídas a estadio III progresan desde otros subestadios III, mientras que el 44% de recaídas a estadio IV lo hacen desde estadio III.

Respecto a la procedencia de las recaídas, estudios previos realizados en Europa con datos de vida real indican una mayor frecuencia de recurrencia a nivel regional para estadios I/II23, y de metástasis a distancia para estadio III9,24. Sin embargo, hay poca evidencia sobre la procedencia de la recaída. Según nuestros datos, tanto la incidencia de recaídas como su procedencia es similar en estadios III y IV, siendo ligeramente mayores las recaídas desde estadios I/II que desde estadio III en ambos casos, a pesar del mayor riesgo de metástasis a distancia desde estadio III.

Estos datos revelan la necesidad de introducción de nuevas estrategias terapéuticas para esta población. Estudios recientes en pacientes con melanoma resecado en estadio III indican que los nuevos tratamientos, tanto la inmunoterapia como las terapias dirigidas frente a mutaciones en BRAF reducen el riesgo de recaídas25, principalmente locorregionales26, mientras mantienen un perfil de seguridad aceptable10. Se ha estimado que 1.190 pacientes serían candidatos a la adyuvancia en 2020. Nuestros resultados indican que cerca del 50% de los pacientes en estadio III resecable presentan mutación BRAF, por lo que podrían beneficiarse del tratamiento adyuvante con terapias dirigidas.

Pese a los avances en la terapia, las diferencias en la disponibilidad de los fármacos a nivel regional y hospitalario, así como las barreras en la implementación de biomarcadores para una adecuada selección de los tratamientos podrían suponer un retraso en el acceso a estas nuevas terapias27. Estas diferencias podrían deberse en gran medida al elevado coste de los tratamientos, sin embargo, es necesario determinar si su introducción en la práctica clínica reduciría tanto el riesgo de recurrencias como los costes asociados al uso de recursos sanitarios. Los datos de incidencia de melanoma por estadio podrían servir para estimar el impacto económico de estas terapias sobre el sistema de salud y así optimizar la asignación de los recursos sanitarios.

El estudio presenta algunas limitaciones. Primero, al tratarse de centros de referencia, el uso de su información podría sobreestimar las cifras nacionales, por ello se aplicaron correcciones en los porcentajes de pacientes sometidos a resección para aproximarlo a la realidad nacional. En relación con la TB de incidencia de melanoma utilizada en el modelo, si bien un metaanálisis de Tejera-Vaquerizo et al.3 de 2016 estimó una incidencia inferior a 13,1 casos, los datos publicados por REDECAN4 en 2015 fueron similares. Del mismo modo, un estudio más reciente de Podlipnik5 et al. aportaba una cifra de incidencia inferior en Cataluña, sin embargo, se consideró utilizar en el modelo una cifra actualizada a nivel nacional (REDECAN). Segundo, este modelo fue elaborado previamente a la introducción de nuevas terapias adyuvantes, estando vigente la séptima edición del AJCC. En la actualidad, se utiliza la octava edición que introduce importantes cambios en la estadificación del estadio III, y que implican en algunos pacientes un cambio de estadio con respecto a la edición anterior26. No obstante, no cabe esperar cambios significativos en el manejo del melanoma en España hasta la actualidad, no habiendo cambiado los potenciales tratamientos adyuvantes. Con la introducción de nuevos tratamientos adyuvantes, se espera una reducción en el número de recaídas desde estadio III, por lo que se sugiere replicar el modelo tras su introducción. Tercero, cabe destacar que al no disponerse de datos concretos de carga tumoral, se consideró candidatos a adyuvancia a todos los pacientes en estadio IIIA, a pesar de que en los pacientes con un tamaño máximo de la metástasis ganglionar inferior a 1 mm no se recomienda el tratamiento adyuvante sistémico, por lo que nuestras cifras podrían sobreestimarse. Finalmente, no se ha tenido en cuenta la edad de la población estudiada, así como otros datos descriptivos, por lo que no se puede verificar su representatividad de la población nacional. Puesto que la edad avanzada sería un factor asociado al rechazo del tratamiento o a la existencia de comorbilidades que puedan contraindicar su administración, el número de candidatos a adyuvancia podría verse limitado en poblaciones más envejecidas. Sin embargo, la información proviene de hospitales geográficamente distantes, localizados en zonas de alta densidad poblacional, de manera que la población sea lo más representativa posible de la realidad.

Por último, cabe señalar que las estimaciones publicadas previamente a partir de registros no discriminaban el estadio del melanoma y podían subestimarse28, mientras este estudio presenta el cálculo de la incidencia por estadio a nivel nacional desde un nuevo enfoque.

Teniendo en cuenta la tasa de supervivencia de los pacientes con melanoma en estadio III y su elevado riesgo de recaídas, la indicación de tratamiento adyuvante para esta población adquiere especial relevancia. Las estimaciones del presente estudio podrían tener un impacto importante en la planificación de los recursos sanitarios. La proyección en el número de potenciales candidatos a la adyuvancia puede ayudar a decisores y clínicos a anticiparse a futuras necesidades en el manejo del melanoma.

Novartis Farmacéutica S.A. ha financiado la publicación de este artículo. La compañía no ha intervenido en la obtención y el tratamiento de los datos.

P. Ortiz-Romero ha recibido honorarios por labores de consultoría por parte de Kyowa, Takeda, 4SC, Helsinn, Recordati Rare Diseases, Innate Pharma y Miragen.

S. Puig ha recibido honorarios por labores de consultoría o conferenciante, y/o ha participado en ensayos clínicos patrocinados por Abbvie, Almirall, Amgen, BMS, Biofrontera, Canfield, Cantabria, Fotofinder, GSK, ISDIN, La Roche Posay, Leo Pharma, MSD, MEDA, Novartis, Polychem, y Roche.

E. Martín-Sánchez y A. Martínez-Fernández son empleados a tiempo completo de Novartis Farmacéutica S.A.

El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.