El penfigoide ampolloso (PA) es la enfermedad ampollosa autoinmune más frecuente1. La morbilidad y mortalidad de los pacientes con PA está incrementada, principalmente a causa de la edad avanzada y los trastornos subyacentes, aunque también debido a los efectos adversos de las terapias inmunosupresoras utilizadas para esta situación1,2. Los corticosteroides tópicos y orales son el tratamiento de base para el PA1. La segunda línea de tratamiento incluye diversas terapias no validadas tales como tetraciclinas, azatioprina, micofenolato, metotrexato, clorambucil o dapsona1,2. El difícil equilibrio entre el beneficio y el riesgo conduce a la búsqueda constante de terapias más seguras y nuevas.

Rituximab ha sido utilizado para el tratamiento de las enfermedades ampollosas autoinmunes. Las dosis estándar aprobadas para linfomas (375 mg/m2 a la semana durante cuatro semanas) y artritis reumatoide (AR) (dos infusiones de 1.000 mg que se repiten transcurridas dos semanas) son los protocolos más utilizados, habiendo sido efectivos para el pénfigo vulgar (PV)3,4, PA2,5,6 y otras enfermedades ampollosas autoinmunes7. También se ha utilizado para el PV un protocolo de rituximab a bajas dosis, dos infusiones de 500 mg, que ha reflejado un buen perfil de seguridad y una buena respuesta terapéutica3,4. Por ello, nuestra hipótesis es que esta baja dosis podría resultar efectiva también para el PA. Describimos nuestra experiencia en el tratamiento del PA con bajas dosis de rituximab.

Se incluyó a cinco varones y una mujer, con una edad media de 78,6 años (rango 65–89), con índice de comorbilidad de Charlson medio de 5,6 (rango 3–9). La historia media de PA anterior al tratamiento de rituximab fue de 6,7 meses (rango 2–16), asociándose a enfermedad de Alzheimer en dos pacientes e ingesta de inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) en un paciente. Antes del tratamiento con rituximab, todos los pacientes habían recibido terapia convencional sistémica incluyendo prednisona (seis pacientes), doxiciclina (cuatro pacientes) o azatioprina (tres pacientes), además de pomada de propionato de clobetasol 0,05% (seis pacientes). El seguimiento medio de los pacientes fue de 52 semanas (rango 6–77). La tabla 1 y la fig. 1 muestran las características y criterios de valoración de los pacientes, respectivamente.

Figura 1.

Fases de la enfermedad y criterios de valoración tras el tratamiento con rituximab. Cada barra representa un paciente, y su longitud muestra la duración del seguimiento. Tras un único ciclo de baja dosis de rituximab (en la semana 0), se reflejan el tiempo hasta el control de la enfermedad (azul), el tiempo hasta el final de la consolidación (rojo), el tiempo hasta el criterio de valoración final (amarillo) y su duración (verde).

RC ady.: remisión completa con terapia superior a la mínima adyuvante (también denominada «remisión completa durante la reducción gradual»); RC OFF: remisión completa sin terapia alguna; RC ON: remisión completa con terapia mínima; RP OFF: remisión parcial sin terapia alguna; RP ON: remisión parcial con terapia mínima.

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Criterios de valoración iniciales

Observamos una respuesta rápida y acusada tras las dos infusiones de rituximab (probablemente influyó también la premedicación con metilprednisolona) (fig. 2). El tiempo medio hasta el control de la enfermedad fue de 1,9 semanas (rango 1–3), y el tiempo medio hasta el final de la fase de consolidación fue de cuatro semanas (rango 3–5).

Figura 2.

Imagen clínica del paciente 4 el día de la primera infusión de rituximab 500 mg (A) y el día de la segunda infusión transcurridas 2 semanas (B).

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Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humanizado dirigido contra el antígeno de CD-20 de los linfocitos B, con diversas indicaciones aprobadas y fuera de ficha técnica. Ha sido recientemente autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) de E.E. U.U. en 2018, y la European Medicines Agency (EMA) en 2019 como tratamiento para el PV. Desde entonces se ha incrementado el número de artículos que plantean el tratamiento del PA con rituximab a dosis estándar (tabla 2)2,5,6. El protocolo para el linfoma se utiliza con mayor frecuencia que el protocolo para la AR, aunque un estudio no encontró diferencia entre ambos en términos de eficacia6. A dichas dosis estándar, la remisión completa osciló entre 352 y 85%5 de los pacientes, y la remisión parcial entre 155 y 40%.2 Dichos estudios reportaron episodios adversos graves, principalmente infecciosos, e incluso casos de muerte. En general, los datos sugieren que rituximab a dosis estándar es efectivo para el PA, y también útil como terapia ahorradora de esteroides e inmunosupresores, aunque puede tener efectos adversos graves2,5,6. Además, un estudio recientemente publicado ha reflejado que la mortalidad en los pacientes con PA tratados con rituximab es menor que en aquellos que reciben tratamiento estándar9.

Se ha demostrado que la baja dosis de rituximab es efectiva en varias enfermedades autoinmunes, tales como miastenia grave, artritis reumatoide o trombocitopenia inmune10. En dermatología, el rituximab a dosis bajas se ha utilizado principalmente en el PV, con datos satisfactorios en cuanto a efectividad y seguridad3,4. En un metaanálisis realizado por Wang et al. no se encontró diferencia entre las dosis estándar y las dosis bajas en términos de tiempo hasta el control de la enfermedad, tasa de remisión completa y tasa de recidiva en los pacientes con PV11.

En nuestro estudio presentamos seis pacientes con PA tratados con rituximab a dosis bajas (dos infusiones de 500 mg), que supone 39% de la dosis utilizada en hematología y 50% de la utilizada en reumatología, con un perfil aceptable de efectividad y seguridad. La administración conjunta de dosis altas de metilprednisolona ha producido probablemente este rápido efecto beneficioso, según lo observado en otras enferedades12, aunque el buen control a largo plazo de la enfermedad se deriva del uso de rituximab. Solo un paciente de nuestra serie experimentó un episodio adverso leve, en comparación con diversos episodios adversos graves con las dosis estándar2,5,6. La RC (incluyendo ausencia de terapia, terapia mínima y terapia superior a la mínima) se logró en 40% de los pacientes (en comparación con 352–85%5 con dosis estándar), y la RP en 60% de los pacientes (en comparación con 155–40%2 con dosis estándar) (tabla 2). Solo un paciente experimentó recidiva y tuvo que continuar con terapia inmunosupresora, lo cual respalda que la dosis baja de rituximab es útil también para evitar la terapia de esteroides e inmunosupresores, reduciendo la morbilidad y los episodios adversos en los pacientes de PA con edad avanzada.

Subrayamos que se trata de pacientes dependientes, con alta comorbilidad y polimedicación, lo cual supone una baja adherencia al tratamiento de primera línea (corticosteroides tópicos de alta potencia). El objetivo de este tratamiento es mejorar la calidad de vida de los pacientes, reduciendo su necesidad de cuidados, sin incrementar los efectos secundarios.

Nuestro estudio tuvo diversas limitaciones, incluyendo su naturaleza retrospectiva, el pequeño tamaño de la muestra y el corto periodo de seguimiento, que no permite apreciar los efectos a largo plazo. Sin embargo, se trata de la primera serie de PA tratada con baja dosis de rituximab, lo cual será de utilidad para futuros estudios prospectivos.

En conclusión, el tratamiento del PA con dosis bajas de rituximab logró unas tasas aceptables de remisión y una actividad ahorradora de esteroides, con un mejor perfil de seguridad, en comparación con las dosis estándar. Aunque son necesarios estudios futuros, este trabajo piloto sugiere que rituximab a dosis baja podría ser una opción terapéutica para el PA.

Este estudio no ha recibido ninguna subvención específica de entidades financieras de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro.