La incidencia del melanoma cutáneo ha aumentado en las últimas décadas más que la de ninguna otra neoplasia maligna1–3. Paralelamente han aumentado también el interés científico y las publicaciones relacionadas con el melanoma. Sin embargo, son escasos los estudios clínicos que analizan el patrón de recidiva cutánea del melanoma maligno4–7. Algunos estudios incluyen las metástasis cutáneas en modelos multivariantes, como el estudio realizado recientemente por la AJCC, donde la presencia de metástasis cutáneas regionales y metástasis cutáneas a distancia constituyen factores independientes con valor pronóstico. Sin embargo, dichos estudios no analizan específicamente el patrón de recidiva cutánea ni su correlación con otros parámetros8.

Nuestro objetivo fue analizar el significado pronóstico del tipo de recidiva cutánea del melanoma maligno y su relación con otras características clínico-patológicas de los pacientes.

Todos los pacientes con melanoma maligno cutáneo en estadio I, II y III en el momento del diagnóstico que quedaron libres de enfermedad tras el tratamiento inicial, efectuado en el Hospital de Bellvitge de Barcelona entre 1988 y 2008, con un seguimiento mínimo de dos años, fueron incluidos en el estudio. Se trata de un hospital universitario que proporciona asistencia sanitaria de tercer nivel a una población de aproximadamente un millón de personas. Los pacientes en estadio IV en el momento del diagnóstico, y los pacientes con melanoma de origen desconocido, no fueron incluidos en el estudio.

Los melanomas in situ fueron extirpados con un margen de 5mm, los melanomas con fase vertical de menos de 1mm de profundidad máxima (índice de Breslow) fueron extirpados con márgenes de 1cm, los melanomas de entre 1,01 y 2mm con márgenes de 2cm y los tumores de más de 2mm de profundidad con márgenes de 3cm. Hasta el año 2000 se practicó vaciamiento ganglionar regional cuando los tumores primarios presentaban índice de Breslow superior a 1,5mm y estaban localizados en las extremidades. Cuando se localizaban en el tronco y la cabeza solamente se practicó cuando el tumor primario estaba cercano a un territorio de drenaje linfático que podía asumirse que correspondía al territorio de drenaje del tumor primario. Desde el año 2000 se practicó biopsia del ganglio centinela en todos los melanomas con índice de Breslow superior a 1mm, realizándose vaciamiento ganglionar regional en caso de invasión por melanoma del ganglio centinela.

Los pacientes fueron seguidos clínicamente en el Servicio de Dermatología cada 4 meses los dos primeros años tras el diagnóstico, y cada 6 meses hasta los 5 años. Los pacientes con melanomas de menos de 1mm de índice de Breslow fueron seguidos durante 5 años y posteriormente remitidos a su dermatólogo de zona para realizar controles anuales de por vida. Los pacientes con melanomas de más de 1mm de índice de Breslow fueron seguidos durante 10 años en el Servicio de Dermatología y posteriormente remitidos a su dermatólogo de zona para realizar controles anuales de por vida.

Durante los dos primeros años de seguimiento se realizaron determinaciones analíticas con LDH en cada control y radiografía de tórax anual, practicándose otras exploraciones complementarias según los hallazgos clínicos y analíticos.

Los datos obtenidos retrospectivamente a partir de las historias clínicas de los pacientes fueron introducidos en una base de datos digital a la que solamente tienen acceso los autores del artículo. Los datos recogidos incluyen el sexo de los pacientes, la edad en el momento del diagnóstico, la localización del tumor primario, la fecha de diagnóstico, la fecha de recidiva cutánea, la fecha del último seguimiento y, cuando procedía, la fecha de fallecimiento debido a melanoma. En cada caso se valoró el tipo clínico de recidiva cutánea según los siguientes criterios: recidiva local ante la presencia de infiltración cutánea por melanoma en continuidad con la cicatriz de exéresis del tumor primario tras la extirpación del mismo, con márgenes correctos según nuestro protocolo; metástasis regional o recidiva regional cuando las lesiones se mantenían en el territorio de drenaje linfático regional del tumor primario (satelitosis en caso de lesiones limitadas a 5cm de la cicatriz de exéresis del tumor primario y metástasis en tránsito cuando se encontraban a mayor distancia). Finalmente se clasificaron como metástasis cutánea a distancia cuando las lesiones se localizaron fuera del territorio de drenaje linfático del tumor primario. Los datos histológicos revisados fueron el tipo clinicopatológico de melanoma, la profundidad máxima de invasión o índice de Breslow, el nivel Clark y la presencia de ulceración.

En cuanto al análisis estadístico las variables cuantitativas fueron comparadas mediante análisis de varianza y las cualitativas mediante tablas de contingencia. Debido al número de casos limitado la prueba de la Ji cuadrado no ha sido aplicable en muchos casos, y sólo hemos podido estimar la existencia de correlaciones. Las curvas de supervivencia fueron analizadas con el método de Kaplan-Meier. El test long-rank fue usado para detectar diferencias significativas entre las distintas curvas de supervivencia. El paquete estadístico utilizado fue SPSS 13.0 para Windows. Un valor de p inferior a 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. No hemos podido realizar un análisis multivariante debido al pequeño número de casos.

Un total de 1.080 pacientes con melanoma maligno cutáneo que quedaron libres de enfermedad tras el tratamiento inicial completaron un mínimo de dos años de seguimiento. Se detectó recidiva cutánea de melanoma en 85 pacientes (7,87%). En 71 de ellos la recidiva cutánea fue la primera evidencia de recidiva del melanoma tras el tratamiento inicial (83,53%). Se trata de 27 varones y 44 mujeres con edad media de 60,68 años. Treinta y dos pacientes presentaron recidiva local como primera recidiva, 32 metástasis cutáneas regionales y 7 metástasis cutáneas a distancia.

La tabla 1 muestra para cada tipo de recidiva cutánea los siguientes datos: sexo, edad media de los pacientes, localización del tumor primario, media de la profundidad máxima de invasión (índice de Breslow), presencia o ausencia de ulceración, tipo clinicopatológico de melanoma, el número de pacientes fallecidos a causa del melanoma en cada categoría y las medias del tiempo de supervivencia libre de enfermedad, supervivencia específica desde la recidiva cutánea y supervivencia específica desde el diagnóstico del melanoma.

La relación entre los patrones de recidiva y las variables cualitativas ha sido comparada mediante tablas de contingencia, y aunque los test estadísticos no son aplicables se observa una marcada tendencia a la asociación del patrón de recidiva cutánea con la localización del tumor primario y, en menor medida, con el sexo. Algunos tipos clínico-patológicos de melanona también tienden a estar relacionados con determinados patrones de recidiva cutánea (lentigo maligno melanoma con recidiva local) (tabla 1).

Mediante análisis de la varianza se detectaron diferencias significativas en la edad de los pacientes entre las tres categorías de recidiva cutánea (p=0,037), pero no en índice de Breslow (tabla 1). La supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia específica desde la recidiva cutánea y la supervivencia específica desde el diagnóstico del tumor primario no mostraron diferencias significativas en el análisis de la varianza (tabla 1).

Sin embargo, mediante el método de Kaplan-Meier las curvas de supervivencia para cada tipo de recidiva cutánea mostraron diferencias significativas en el tiempo de supervivencia desde el diagnóstico del melanoma (p=0,044) (fig. 1A) y en el tiempo de supervivencia desde el diagnóstico de la recidiva cutánea (p<0,001) (fig. 1B).

Figura 1.

a. Supervivencia específica desde el diagnóstico del tumor primario. Curvas de supervivencia para cada tipo de recidiva cutánea desde el momento del diagnóstico del tumor primario hasta la muerte por melanoma. (Kaplan-Meier p=0,044). b. Supervivencia específica desde la recidiva cutánea. Curvas de supervivencia para cada tipo de recidiva desde el momento del diagnóstico de la recidiva cutánea hasta la muerte por melanoma (Kaplan-Meier p<0,001).

(0.36MB).

En cuanto al tratamiento los pacientes con recidiva local y regional fueron tratados quirúrgicamente siempre que fue posible. Cuando las lesiones eran múltiples o cuando reaparecían tras la extirpación quirúrgica recibieron tratamiento con radioterapia. Dos pacientes con recidiva cutánea regional en forma de múltiples lesiones de pequeño tamaño fueron tratados tópicamente con imiquimod, pero sólo respondieron parcialmente, y posteriormente recibieron tratamiento con radioterapia. En cuanto a los pacientes con metástasis cutáneas a distancia, si las lesiones eran poco numerosas fueron extirpadas quirúrgicamente. Sin embargo, dado que en pocos meses la mayoría de los pacientes desarrollaron metástasis viscerales, recibieron tratamiento con quimioterapia (en la mayoría de los casos con dacarbacina).

Según la literatura las metástasis cutáneas son relativamente frecuentes en la historia natural del melanoma, oscilando entre el 2 y el 20% según las series4,7,9,10. Sin embargo, existe escaso conocimiento sobre los factores de riesgo implicados en el desarrollo de diferentes patrones de recidiva cutánea (local, metástasis regional o metástasis a distancia) y su significado pronóstico4. Algunos estudios distinguen entre recidiva local, regional y a distancia, pero otros no distinguen entre recidiva local y regional o se centran únicamente en una de ellas, y no todos están de acuerdo en sus conclusiones4–6. Según algunos estudios los pacientes con distintos patrones de recidiva cutánea no presentan diferencias significativas en la supervivencia7. Por el contrario, el significado pronóstico de las metástasis cutáneas ha sido analizado recientemente en el estudio multivariante de la AJCC realizado por Balch et al, en el que las metástasis regionales definen la categoría N2c y las metástasis cutáneas a distancia la categoría M1a y, por lo tanto, tienen significado pronóstico8. Sin embargo, se trata de un estudio muy amplio que no analiza el significado pronóstico de la recidiva local ni la correlación del patrón de recidiva cutánea con otros parámetros.

También existen discrepancias en cuanto la proporción de pacientes en los que la recidiva cutánea es el primer signo de progresión del melanoma. Por ejemplo, en un reciente estudio sólo en el 56,3% de pacientes con recidiva cutánea esta constituyó el primer signo de progresión del melanoma4. Sin embargo, en nuestro estudio, cuando el melanoma se diseminó a la piel constituyó con frecuencia el primer signo de recidiva del melanoma (83,53%).

En un reciente estudio realizado por Savoia et al el patrón de recidiva cutánea se mostró estrechamente relacionado con la localización del tumor primario4. En nuestros pacientes también la localización del tumor primario influyó en el patrón de diseminación cutánea (tabla 1). Efectivamente, los pacientes con melanomas en las extremidades inferiores y en la cabeza desarrollaron únicamente recidivas cutáneas locales y regionales. Los pacientes con melanoma en el tronco presentaron con similar frecuencia recidivas locales, regionales y a distancia, mientas que las recidivas cutáneas fueron excepcionales en los tumores localizados en extremidades superiores (únicamente tres casos) (tabla 1). Cabe destacar que la mayoría de las metástasis cutáneas a distancia se produjeron en melanomas localizados en el tronco (6 de los 7 pacientes con metástasis cutáneas a distancia tenían el tumor primario localizado en el tronco) y que 20 de los 32 pacientes con metástasis cutáneas regionales tenían el melanoma primario localizado en las extremidades inferiores. El motivo por el cual las metástasis cutáneas regionales suelen observarse en las extremidades inferiores es desconocido. Según la literatura, las metástasis locorregionales pueden verse favorecidas por la embolización en los vasos linfáticos dérmicos entre el tumor primario y los ganglios linfáticos regionales, y se ha detectado correlación entre invasión linfática y subsecuente recidiva locorregional11. Algunos autores consideran que la estasis linfática tras el vaciamiento ganglionar representa un riesgo adicional, argumentando que la mayoría de sus pacientes con metástasis regionales tenían el tumor primario en las extremidades inferiores, donde el linfedema tras el vaciamiento ganglionar es un fenómeno frecuente4. Sin embargo, también pueden aparecer linfedemas en los brazos tras vaciamiento ganglionar axilar, y en nuestro estudio solo hemos observado un caso de metástasis cutáneas regionales en las extremidades superiores, lo cual contradice esta hipótesis.

Del análisis de la relación entre el patrón de recidiva cutánea y las otras variables estudiadas destaca que en nuestros pacientes con recidiva local y regional hay una mayor proporción de mujeres, lo cual puede ser debido a una mayor frecuencia de tumores primarios en las extremidades inferiores en el sexo femenino (en nuestra serie el 83% de melanomas localizados en las extremidades inferiores corresponden a mujeres, y solo el 17% corresponden a varones). También cabe destacar que la edad media de nuestros pacientes con metástasis a distancia es significativamente inferior (47,86 años) a la de los pacientes con recidiva local (60,47 años) y regional (63,69 años). En cuanto al índice de Breslow nuestros resultados indican que el patrón de recidiva cutánea no está relacionado con la profundidad de invasión, puesto que no hemos detectado diferencias significativas entre los tres patrones. Tampoco hemos detectado diferencias significativas en el resto de las características clinicopatológicas analizadas entre los distintos patrones de recidiva cutánea (tabla 1).

En cuanto a la supervivencia, nuestros pacientes con recidiva local de melanoma in situ evolucionaron favorablemente simplemente con tratamiento quirúrgico local. Del resto de nuestros pacientes con recidiva local de melanomas invasivos fallecieron de melanoma 11 de 30, mientras que en el grupo de pacientes con recidiva cutánea regional fallecieron 17 de 32 y en el de pacientes con metástasis cutáneas a distancia 6 de 7. Aunque las diferencias no fueron significativas mediante análisis de la varianza, los pacientes con recidiva local y regional presentaron un tiempo libre de recidiva más corto desde la exéresis del tumor primario (40,45 y 45,88 meses respectivamente), en comparación con los casos con metástasis cutáneas a distancia (69,43 meses) (tabla 1). Sin embargo, una vez desarrollada la primera recidiva cutánea el periodo hasta la muerte por melanoma fue más largo para los pacientes con recidiva local y regional (38,00 y 24,00 meses respectivamente) que para los pacientes con diseminación cutánea a distancia (13,17 meses) (tabla 1) (fig. 1B). En cuanto al análisis de las curvas de supervivencia, la supervivencia de los pacientes se vio significativamente influenciada por el patrón de recidiva cutánea. Tanto las curvas de supervivencia específica desde el diagnóstico del tumor primario, como las curvas de supervivencia específica desde el diagnóstico de la recidiva cutánea, mostraron diferencias significativas con el método de Kaplan-Meier (fig. 1A y B). Estos resultados están de acuerdo con el valor pronóstico observado para la recidiva cutánea regional y a distancia en el estudio de Balch et al, en el cual se basa la actual clasificación pronóstica AJCC8.

Nuestros resultados sugieren que el distinto pronóstico entre los diferentes tipos de recidiva cutánea debe ser tenido en cuenta en su manejo clínico y en la elección de las posibles opciones terapéuticas. En los pacientes con recidiva cutánea local o regional, dado su relativamente buen pronóstico, los tratamientos de primera elección son tratamientos locales poco agresivos como cirugía, radioterapia, perfusión o electro-quimioterapia, mientras que los pacientes con metástasis cutáneas a distancia con un corto periodo hasta el desarrollo de metástasis viscerales (solo 13,17 meses) pueden beneficiarse de tratamientos sistémicos más agresivos4,12. El seguimiento de este último grupo de pacientes debe ser más cuidadoso por la frecuente y rápida aparición de metástasis viscerales.

Las limitaciones de nuestro estudio son que se trata de un estudio retrospectivo y que el limitado número de casos no permite realizar un estudio multivariante, y por dicho motivo pueden existir factores de confusión. La prueba Ji cuadrado no ha sido aplicable en muchos casos, y solo hemos podido estimar la existencia de correlaciones.

Nuestros resultados sugieren que el patrón de recidiva cutánea tiene significado pronóstico y que depende de la localización del tumor primario, puesto que la mayoría de las recidivas locales y regionales se producen en melanomas localizados en las extremidades inferiores y en la cabeza.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.