El vismodegib es un IVH de primera clase que se administra por vía oral a una dosis de 150mg/día. Este actúa como un sustituto de PTCH que se une e inhibe a Smo, evitando así una proliferación y diferenciación celular descontroladas6. El vismodegib se puede administrar en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, tanto quirúrgicos como no quirúrgicos11. La idea es que el fármaco actúe como un tratamiento neoadyuvante, y que sea capaz de transformar los casos de CBC previamente inoperables en operables. Sin embargo, esto solo puede ser factible si los pacientes reciben el tratamiento por un periodo prolongado, de por lo menos 3 meses, requiriéndose para esto una buena adherencia de los pacientes, hecho que puede ser difícil en algunos casos, sobre todo debido a los efectos adversos (EA)3. Actualmente no existe una pauta de duración exacta en el tratamiento con el vismodegib. Los pacientes generalmente toman vismodegib hasta que se observe una mejoría notable o hasta que presenten EA que justifiquen la interrupción del tratamiento14.

El vismodegib tiene una elevada tasa de capacidad de concentración dependiente de la unión a las proteínas plasmáticas (>99%), así mismo, tendrán una vida media de entre 4 y 12 días y una distribución de volumen/Vd (la cantidad de volumen del fármaco distribuido necesario para lograr la misma concentración plasmática) de alrededor de 27l19. Esto nos sugiere que el vismodegib se concentrará principalmente en el plasma y tendrá una mínima penetración tisular9.

Los EA del fármaco, aunque en su mayoría son leves, son una de las razones clave que reducen la adherencia al tratamiento20. Algunos de los EA notables son los espasmos musculares (64%), la alopecia (62%), la disgeusia (54%), la pérdida de peso (33%), la astenia (28%), la disminución del apetito (25%), la ageusia/hipogeusia (22%), la diarrea (17%), la fatiga (16%) y las náuseas (16%)6. Así mismo, se ha observado una alteración renal de grado leve/moderada; sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar este hallazgo21. El vismodegib también mostró efectos teratogénicos y, por lo tanto, el embarazo está contraindicado durante el tratamiento, así como en los 2 años posteriores a la última dosis. Igualmente, se recomienda a los pacientes de sexo masculino que utilicen métodos anticonceptivos fiables si están tomando vismodegib11,20,21. Por otro lado, se ha informado una posible hepatotoxicidad asociada al tramiento11.

La alopecia es uno de los EA más comunes en el tratamiento con el vismodegib, ya que la inhibición de la vía de señalización del Hh también puede afectar la formación del folículo piloso. Afortunadamente, este EA es reversible y los pacientes presentan una mejoría después de 6 a 12 meses de haber interrumpido el tratamiento11. En un caso presentado por Villani et al., el uso de minoxidil tópico ayudó a reducir la pérdida difusa del cabello22. La disgeusia o la pérdida de las papilas gustativas también se atribuye al uso de vismodegib, ya que la vía de señalización del Hh afecta a la formación y al mantenimiento de las papilas gustativas; este hecho puede conllevar la subsiguiente pérdida de apetito, pérdida de peso y, en última instancia, la depresión11. De manera curiosa, una revisión realizada recientemente informó que la incidencia de los EA en aquellos pacientes que han realizado el tratamiento por más de 12 meses será significativamente menor en comparación con la incidencia de los EA presentados en los primeros 12 meses de tratamiento21.

En cuanto a las interacciones medicamentosas, en el resumen de la UE acerca de las características del producto, se indica que la concentración del vismodegib disminuye cuando se administra junto con inductores de CYP como son la carbamazepina, la rifampicina y la fenitoína21. Tampoco se recomienda tomar vismodegib junto con medicamentos que alteren el metabolismo hepático11.

La información acerca del desarrollo de resistencia al vismodegib aún es escasa, ya que al respecto solo existen pocos casos publicados. Rudin et al. informaron el caso de un paciente varón de 26 años, con el diagnóstico de meduloblastoma, quien presentó inicialmente una regresión tumoral. Sin embargo, tras 3 meses de tratamiento se observó una pérdida de eficacia24. En este caso se ha planteado que la resistencia podría deberse a mutaciones localizadas en Smo, desarrolladas durante el tratamiento. En otro estudio, se encontró que una mutación heterocigótica con cambio de sentido localizada en la posición 1497 de Smo provocó el cambio de ácido aspártico (Asp) por histidina (His) en el codón 473 (D473H). Las mutaciones en Smo que son las responsables de una menor eficacia en la capacidad de unión del vismodegib a Smo, también se mencionaron en un estudio publicado por Djikgraaf et al. En este caso los autores encontraron 21 mutaciones localizadas en la región de Smo, en particular en Smo-E518A, localización donde se observó el mayor pico de actividad25.

En el año 2009, von Hoff et al. publicaron por primera vez el ensayo clínico de fase 1 de vismodegib, en el cual se presentaron las tres dosis de 150mg, de 270mg y de 540mg al dia11,24. Posteriormente, en el año 2011, Loruso et al. publicaron un estudio de seguimiento en el que se concluyó que la dosis óptima del vismodegib era de 150mg una vez al día, ya que una dosis más alta no aumentaba la concentración plasmática27. La aprobación del uso de vismodegib por parte de la UE y EE.UU. se basó en dos ensayos clínicos importantes, ERIVANCE y STEVIE4,11,21.

ERIVANCE fue un ensayo clínico de fase 2, multicéntrico e internacional, de un brazo, con dos cohortes, y con revisión central. Se incluyeron 104 pacientes (33 de los pacientes con CBCm y 71 con CBCla) en quienes se pautó vismodegib 150mg oral una vez al día. Inicialmente, la ORR fue del 30% y del 43%, respectivamente. Sin embargo, tras un periodo de seguimiento de 30 meses, se observó un incremento de la ORR al 60% en el CBCla y al 48,5% en el CBCm con una mediana de duración del tratamiento de 26,2 meses en el CBCm y de 14,8 meses en el CBCla6. El estudio concluyó que una mayor duración del tratamiento se correspondía con un aumento en la ORR general8. Los tiempos de supervivencia libre de enfermedad fueron de 12,9 meses y de 9,3 meses, respectivamente6. La última actualización del estudio se publicó en el año 2017, con un periodo de seguimiento de 39 meses en total y con una ORR general del 60,3% en el CBCla y del 48,5% en el CBCm8. En total fallecieron 33 pacientes. La causa más frecuente de fallecimiento fueron tanto la progresión de la enfermedad como los EA8. La supervivencia libre de progresión promedio o la cantidad de tiempo durante y después del tratamiento en el que los pacientes no experimentaron una progresión de la enfermedad fue de 12,9 meses para el CBCla y de 9,3 meses en el CBCm. El promedio de la duración de la respuesta en el CBCla fue de aproximadamente 26,2 meses en el CBCla y de 14,8 meses en el CBCm11.

STEVIE fue el otro estudio realizado. Se trata de un estudio abierto no aleatorizado (no comparativo) de un solo brazo, con dos cohortes. Este es hasta la fecha el estudio de vismodegib que incluyó el mayor número de participantes. En este se incluyó durante 86 meses un total de 1215 pacientes, de los cuales 1119 tenían un CBCla (208 pacientes con BCNS) y 96 pacientes tenían un CBCm. El análisis preliminar encontró que la ORR del CBCla fue del 68,5% y la del CBCm fue del 36,9%. De manera similar, en un ensayo clínico de fase 2, se observó una ORR del 38% en el CBCm2,14. La supervivencia libre de progresión fue de 23,2 meses en el CBCla y de 13,1 meses en el CBCm. Además, la duración de la respuesta fue de 23,0 meses en el CBCla y de 13,9 meses en el CBCm11.

En una revisión realizada por Brancaccio et al. se llevó a cabo un análisis acerca de la eficacia del vismodegib en el tratamiento del CBCla tras un periodo de seguimiento de 21 meses. En este estudio se encontró que el porcentaje medio de la ORR fue del 47,6%, donde un 25,4% mostró una tasa de respuesta parcial, mientras que un 22,2% logró una respuesta completa. Además, el 34,9% de los pacientes se encontraban en condición estable tras recibir el tratamiento con vismodegib y el 12,7% experimentó una progresión de la enfermedad19. Un estudio realizado por Chang et al. encontró resultados similares en la ORR, con 46,4% en el CBCla y 30,8% en el CBC28. Sin embargo, la supervivencia libre de progresión y la duración de la respuesta no se pudieron evaluar debido a que el periodo de seguimiento fue limitado11.

Recientemente, un estudio sugirió que GAS-1, uno de los 40 genes de la vía de señalización de Hh, fue el que presentó la disminución más llamativa en su expresión tras haber recibido el vismodegib. Por lo tanto, la cuantificación de GAS-1 se ha convertido en un indicador potencial de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, dado que este estudio se realizó con un tamaño muestral relativamente pequeño (22 pacientes), más estudios al respecto serán necesarios25.

El último estudio acerca de vismodegib se publicó en el año 2021 en la forma del estudio VISMONEO. En este ensayo abierto de fase 2, se analizó la eficacia y la seguridad del vismodegib como tratamiento neoadyuvante en el CBCla. El vismodegib se administró por vía oral a una dosis de 150mg durante 4 a 10 meses tanto en el CBC operable como en el no operable. Se incluyeron un total de 55 pacientes con una mediana de edad de 73 años. La tasa de respuesta global según los criterios RECIST fue del 71% (IC 95%). También se observó que el vismodegib será responsable de una regresión tumoral en el CBCla, especialmente importante en aquellas localizaciones de mayor relevancia funcional26.

Tras el éxito inicial de vismodegib, se desarrolló otro IVH oral con características similares. El sonidegib tiene un mecanismo de acción similar al del vismodegib27. Este fármaco fue aprobado por la FDA y por la EMA en el año 201519,28. El sonidegib actúa uniéndose a la proteína Smo, suprimiendo así las proteínas Gli y de esta forma evita la posterior proliferación y el crecimiento tumoral28.

Hasta la fecha, los datos comparativos entre el vismodegib y el sonidegib aún no están disponibles9. Por otro lado, los estudios realizados previamente en ambos medicamentos utilizaron métodos diferentes para determinar la ORR. El estudio ERIVANCE del vismodegib utilizó los criterios RECIST, mientras que en el estudio del sonidegib se utilizaron los criterios mRECIST9,19. El sonidegib posee una farmacocinética diferente a la del vismodegib. La primera diferencia es la dependencia de la concentración. Si bien tanto el vismodegib como el sonidegib tienen una alta capacidad de unión (>99%) a las proteínas plasmáticas alfa-1-cicloproteínas ácidas (AAG) y a la albúmina sérica humana (ASH), la capacidad de unión del sonidegib no dependerá de la concentración, mientras que en el caso del vismodegib esta capacidad de unión será dependiente de la concentración9,19. Además, el VD del sonidegib será significativamente más alto (9170l) en comparación con el del vismodegib (27l). Esto puede explicar por qué la concentración del sonidegib en la piel es 6 veces mayor que en la del plasma, y por qué la vida media del sonidegib es de 28 días en comparación con los 4 días del vismodegib9,19. Estas diferencias justificarían además una posible discrepancia en cuanto a la eficacia de ambos fármacos.

En cuanto a las interacciones medicamentosas, se recomienda no coadministrar sonidegib con inhibidores de CYP3A4, ya que el sonidegib es un sustrato de CYP3A4. Por el contrario, también se deben evitar los inductores de CYP3A4 o, alternativamente, se puede aumentar la dosis del sonidegib a 400-800mg19. En un estudio en fase 1 también se observó que la absorción del sonidegib se reduce cuando se administra junto con 40mg de esomeprazol19. El fármaco se metabolizará en el hígado vía la oxidación e hidrólisis de amidas, procesos en los que la enzima CYP tiene un papel27.

Los datos acerca de la resistencia al sonidegib son aún muy limitados. Un ensayo abierto sobre su uso en el CBCla demostró que los pacientes que habían desarrollado una resistencia al vismodegib y que posteriormente recibieron sonidegib desarrollaron también una resistencia al sonidegib. Cinco de los 9 pacientes estudiados tenían mutaciones en Smo. Las mutaciones eran diferentes entre los pacientes; estas se localizaron en Q477, D473 (2 pacientes), S533 y W535. El resultado de presentar estas mutaciones fue la incapacidad del sonidegib para unirse a Smo. Sin embargo, se debe de tener en cuenta que se trataba de un pequeño tamaño muestral, con una mediana de la duración del tratamiento corta (5 semanas). La interrupción prematura del tratamiento se debió principalmente a los EA del medicamento29.

Uno de los principales ensayos clínicos responsable de la aprobación del sonidegib fue el ensayo BOLT. Este fue un ensayo multicéntrico de fase 1, bajo revisión centralizada, aleatorizado y doble ciego, realizado en el año 2014. Durante este estudio, se encontró que la dosis máxima tolerable del fármaco era de 800mg o 2×500mg al día. En el estudio también se determinó que 200mg era la dosis óptima teniendo en cuenta la biodisponibilidad, la eficacia y los EA28. En un estudio a largo plazo de 42 meses, se encontró una eficacia similar al vismodegib con una ORR del 56,1% y del 46,1% en pacientes con CBCla que recibieron una dosis de 200mg y de 800mg, respectivamente28. Sin embargo, en el CBCm se observó que la dosis de 800mg producía una ORR más elevada (17,4%) en comparación con la dosis de 200mg (7,7%). Además, en el estudio LDE225, un estudio de fase 2 aleatorizado, multicéntrico doble ciego, se observó que 200mg de sonidegib presentaba una mejor ORR del 43% en el CBCla en comparación con el 38% obtenido en aquellos pacientes que habían recibido 800mg de sonidegib. Por otro lado, la dosis de 800mg fue superior en el CBCm con una ORR del 17%, en comparación con un 15% utilizando una dosis de 200mg19. Además, este estudio también determinó el uso potencial de la dosis de 800mg de sonidegib por vía oral en el tratamiento del BCNS. En un pequeño estudio de 13 pacientes con BCNS, 8 de los pacientes experimentaron una respuesta completa. El sonidegib tópico con una concentración del 0,75% también se investigó como una posibilidad para el tratamiento del BCNS, y 3 de los 13 pacientes experimentaron una respuesta completa. Se necesitan más ensayos, pero los resultados iniciales mostraron que el sonidegib podría ser un tratamiento prometedor en el BCNS19,27,28.

En una revisión de Brancaccio et al. se objetivó que la ORR del sonidegib, en un estudio basado en los criterios RECIST, tras un periodo de 18 meses de tratamiento del CBCla, fue del 60,6%. El 21,2% de los pacientes lograron una respuesta completa y el 39,4% logró una respuesta parcial. El 30,3% de los pacientes se mantuvieron con enfermedad estable, mientras que el 1,5% de los pacientes experimentaron una progresión de la enfermedad19.

Al igual que con el vismodegib, el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente es un factor importante que puede afectar a la eficacia. El cumplimiento en aquellos pacientes con una dosis más baja fue significativamente mayor, con casi un 30% de diferencia en comparación con aquellos pacientes que recibieron una dosis más alta. El cumplimiento promedio fue de 8,9 meses en aquellos que recibieron la dosis de 200mg de sonidegib y de 6,5 meses en los que recibieron la dosis de 800mg6. Además, la dosis más baja se relacionó con un menor grado de EA, objetivándose EA similares a los observados con el vismodegib. El espasmo muscular fue el EA más frecuente (67%) en pacientes que recibieron una dosis de 800mg de sonidegib, mientras que la incidencia fue menor (49%) en los pacientes tratados con 200mg de sonidegib. La alopecia y la disgeusia son el segundo y tercer EA más frecuentes (43% y 38%), pero la tasa sigue siendo inferior en comparación con el vismodegib (62% y 54%). Curiosamente, no se encontró ageusia/hipogeusia en pacientes con 200mg de sonidegib, mientras que casi una quinta parte de los pacientes con 150mg de vismodegib las experimentaban6,27. Además, un pequeño número de pacientes que recibieron 200mg de sonidegib presentaron EA más graves, como hipertensión (3%), aumento de la CK (3-4%) y aumento de la lipasa (5%)28. Por último, el uso del sonidegib está contraindicado en las pacientes embarazadas, ya que este está clasificado como un fármaco de clase D. Este, además de ser teratogénico, podría causar la muerte fetal27. Antes de pautar la medicación se necesitará realizar una evaluación completa, incluyendo un hemograma y la función renal, y también será necesario instruir y educar adecuadamente a los pacientes. Si los EA persisten, el tratamiento debe suspenderse.

El estudio más reciente acerca de sus EA es algo limitado; este fue realizado por Villani et al. y publicado en el año 2021. El objetivo de este estudio, en el que se incluyó un único centro, fue el de evaluar si la reducción de la dosis del sonidegib disminuiría los EA. Nueve pacientes recibieron un tratamiento diario con 200mg de sonidegib entre las 12 y 24 semanas, seguido de un ajuste de dosis, pautándose una dosis cada 2 días durante las siguientes 8 a 16 semanas. Se observó que los pacientes presentaron EA de menor intensidad, por lo que se logró aumentar la tolerabilidad a tratamientos más prolongados. Este hecho remarca la necesidad de realizar más estudios que puedan confirmar esta observación30.