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Actualmente&#44; Australia lidera el mayor n&#250;mero de casos de CBC en el mundo&#44; con una incidencia de 1531 por cada 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo general&#44; el CBC es una tumoraci&#243;n localizada&#44; relativamente indolente que se caracteriza por ser una lesi&#243;n de peque&#241;o y mediano tama&#241;o&#44; con bordes bien definidos&#46; Las opciones terap&#233;uticas convencionales pueden ser quir&#250;rgicas y no quir&#250;rgicas&#46; El tratamiento est&#225;ndar de oro para el CBC es la cirug&#237;a&#44; en particular la cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs &#40;MMS&#41; con control de m&#225;rgenes de seguridad&#46; Los tratamientos t&#243;picos como el imiquimod&#44; el 5-fluorouracilo &#40;5-FU&#41; y el mebutato de ingenol suelen reservarse para casos de bajo riesgo como son el CBC superficial&#44; el CBC peque&#241;o &#40;di&#225;metro &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; o el CBC en &#225;reas de bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a>&#46; La terapia fotodin&#225;mica &#40;TFD&#41; es otra opci&#243;n no quir&#250;rgica para el CBC de bajo riesgo con una eficacia similar a los tratamientos t&#243;picos&#46; Seg&#250;n el NCCN &#40;National Comprehensive Cancer Network&#41;&#44; el CBC se puede clasificar en dos categor&#237;as&#44; una de bajo riesgo y otra de alto riesgo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que a menudo est&#225; bien localizado&#44; en casos raros el CBC puede progresar a un CBC localmente avanzado &#40;CBCla&#41; o incluso metast&#225;sico &#40;CBCm&#41;&#44; especialmente cuando el tratamiento no es oportuno&#46; La definici&#243;n de CBCla no se ha establecido de manera clara&#44; sin embargo&#44; este se considera cuando el tumor llega a infiltrar en profundidad tanto la piel como los tejidos circundantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; La met&#225;stasis en el CBC es extremadamente rara&#44; con una tasa de solo 0&#44;0028-0&#44;55&#37; de todos los casos de CBC&#44; siendo los huesos&#44; el h&#237;gado y los pulmones las localizaciones afectadas con mayor frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; La mediana de la tasa de supervivencia de los pacientes con un CBCm est&#225; aproximadamente entre los 8 meses y los 7&#44;3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En los casos de CBCla y CBCm&#44; las mutaciones localizadas en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del Hedgehog &#40;Hh&#41; ser&#225;n m&#225;s frecuentes si se comparan con el CBC cl&#225;sico&#59; estas mutaciones dar&#225;n como resultado una proliferaci&#243;n celular descontrolada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En estos casos&#44; las opciones quir&#250;rgicas no son factibles y&#44; por lo tanto&#44; se deben considerar enfoques terap&#233;uticos no quir&#250;rgicos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia ha sido durante mucho tiempo la opci&#243;n terap&#233;utica convencional en el CBC que no era operable&#44; especialmente en aquellos pacientes con m&#225;s de 60 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Si bien la radioterapia tendr&#225; un resultado considerablemente bueno&#44; este ser&#225; menos eficaz si se compara con la CMM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen algunas desventajas a tener en cuenta&#44; desde el aspecto cosm&#233;tico&#44; el posible desarrollo de nuevos CBC inducidos por la radioterapia y la duraci&#243;n prolongada del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En un art&#237;culo de revisi&#243;n de Dummer et al&#46; se determin&#243; que la cirug&#237;a y la radioterapia no eran los tratamientos m&#225;s adecuados en algunas condiciones espec&#237;ficas&#58; en pacientes con s&#237;ndromes gen&#233;ticos con &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 CBC&#44; en CBC con un di&#225;metro &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm tras 2 cirug&#237;as y en CBC con una localizaci&#243;n cr&#237;tica&#44; como en la regi&#243;n perioral&#47;periocular&#44; as&#237; como en CBC inoperables que infiltren el hueso y el cart&#237;lago&#44; en CBC con m&#250;ltiples recidivas tras cirug&#237;a&#47;radioterapia&#44; o finalmente en aquellos pacientes en los que la anestesia general est&#233; contraindicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Otras t&#233;cnicas sencillas y rentables en el tratamiento del CBC son la crioterapia y el curetaje&#46; Estos m&#233;todos son menos invasivos y son alternativas terap&#233;uticas en el CBC&#59; as&#237; mismo&#44; requerir&#225;n menos recursos en comparaci&#243;n con la radioterapia o la cirug&#237;a&#59; sin embargo&#44; su uso es limitado&#44; especialmente cuando se realiza en &#225;reas faciales&#59; tambi&#233;n se requerir&#225; tener cierta experiencia y estar bien capacitados para poder evitar complicaciones&#44; tales como son el sangrado&#44; el da&#241;o de tejidos y la hipopigmentaci&#243;n postinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por todo lo previamente comentado&#44; se hizo evidente la necesidad de desarrollar nuevos enfoques terap&#233;uticos&#44; m&#225;s avanzados y adecuados&#44; que permitiesen tratar aquellos casos de CBC inoperables&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de investigaci&#243;n acerca del uso de la terapia dirigida utilizando un tratamiento sist&#233;mico&#44; como son los inhibidores de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del Hh&#44; vismodegib y sonidegib&#44; han ganado terreno en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Tanto su eficacia como la tasa de respuesta &#40;ORR&#41; se han estudiado de manera amplia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;11</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de la ORR se ha basado en los criterios RECIST &#40;Response Evaluation Criteria in Solid Tumors&#41;&#44; ya ampliamente aceptados&#46; Estos criterios se establecieron por primera vez en el a&#241;o 2000&#44; y una versi&#243;n actualizada de la gu&#237;a&#44; llamada RECIST modificada &#40;mRECIST&#41;&#44; se public&#243; en el a&#241;o 2008&#59; esta &#250;ltima con la principal finalidad de poder evaluar los cambios tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">V&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del Hedhog</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Hedgehog &#40;Hh&#41; es una serie de prote&#237;nas secretadas que tienen su funci&#243;n en una v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n entre la membrana y el n&#250;cleo celular&#44; v&#237;a denominada &#171;v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del Hedgehog &#40;Hh&#41;&#187;&#46; El t&#233;rmino &#171;erizo&#187; &#40;Hedhog en ingl&#233;s&#41; se origin&#243; a partir del descubrimiento de dicha prote&#237;na&#44; la cual fue observada por primera vez en las moscas de la fruta <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Drosophila melanogaster&#41;</span> mediante un estudio gen&#233;tico&#44; observ&#225;ndose en sus embriones la presencia de una estructura similar a la de un cabello&#44; y que presentaban alelos nulos&#44; los que recordaban las espinas de los erizos&#46; Tras su descripci&#243;n inicial&#44; se describieron otros 3 tipos de ligandos Hh en mam&#237;feros&#44; los que se denominaron Hh s&#243;nico &#40;SHH&#41;&#44; Hh indio &#40;IHH&#41; y Hh del desierto &#40;DHH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; La v&#237;a del Hh jugar&#225; un papel integral durante la embriog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas prote&#237;nas tienen un papel importante en el desarrollo humano precoz&#46; Por ejemplo&#44; el SHH participa en la formaci&#243;n de las extremidades&#44; el desarrollo del sistema nervioso central&#44; el desarrollo del tubo neural y la formaci&#243;n de los pulmones&#44; de los dientes&#44; de los intestinos y de los fol&#237;culos pilosos&#59; el IHH regula el desarrollo de los huesos y el cart&#237;lago&#44; y el DHH tiene una funci&#243;n integral en el desarrollo de las c&#233;lulas germinales y en la formaci&#243;n de la vaina de los nervios perif&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Despu&#233;s de la edad adulta&#44; la actividad del Hh disminuir&#225; en la gran mayor&#237;a de casos&#44; pero incluso entonces tendr&#225; un papel importante en la homeostasis y en la cicatrizaci&#243;n de las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del Hh se origina a partir de los cilios primarios&#44; y est&#225; regulada de forma positiva por la prote&#237;na de membrana Smoothened &#40;Smo&#41;&#44; un receptor acoplado a la prote&#237;na de clase FG &#40;GPCR&#41;&#44; y cuya actividad est&#225; regulada por la prote&#237;na de membrana Patched &#40;PTCH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Existen dos tipos de receptores PTCH&#44; PTCH1 y PTCH2&#46; En ausencia de un ligando Hh&#44; PTCH inhibir&#225; la actividad de Smo y conllevar&#225; la separaci&#243;n proteol&#237;tica del GliFL &#40;del ingl&#233;s&#44; full-length glioma associated oncogene&#41; a GliR &#40;GLi represor&#41;&#44; a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n por la prote&#237;na quinasa A &#40;PKA&#41;&#44; la gluc&#243;geno sintasa cinasa 3 &#40;GSK3&#41; y la case&#237;na quinasa 1 &#40;CK1&#41;&#46; Luego&#44; el GliR se unir&#225; a los promotores del gen diana del Hh para evitar la activaci&#243;n de este&#44; desactivando as&#237; esta v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n&#46; Por el contrario&#44; en presencia de ligandos Hh&#44; estos se unir&#225;n a PTCH y liberar&#225;n la inhibici&#243;n de Smo&#44; iniciando la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; Smo luego ser&#225; fosforilado por PKA y CK1&#46; Posteriormente&#44; la se&#241;al puede viajar a trav&#233;s del complejo de prote&#237;na citoplasm&#225;tica compuesto por Kif7&#44; SUFU y GliFL hasta el extremo de los cilios primarios&#46; A continuaci&#243;n&#44; se formar&#225; el activador Gli &#40;GliA&#41; y este activar&#225; los genes de transcripci&#243;n&#46; Esto da como resultado la liberaci&#243;n de factores de transcripci&#243;n&#44; como son los factores oncog&#233;nicos asociados al glioma &#40;&#91;Gli&#93; - Gli1&#44; Gli2 y Gli3&#41; que act&#250;an como el efector final de la v&#237;a y que resultar&#225; en la diferenciaci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y el mantenimiento celular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el papel del gen TP53&#44; aunque no forma parte de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de Hh&#44; tambi&#233;n puede alterar la v&#237;a&#44; ya que su efecto supresor de tumores puede inhibir la transcripci&#243;n de Gli&#46; Por lo tanto&#44; la activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de Hh puede suprimir la actividad del gen TP53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El papel de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de Hh en el carcinoma de c&#233;lulas basales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n aberrante de la v&#237;a del Hh a trav&#233;s de la mutaci&#243;n en PTCH1&#44; como sucede con la p&#233;rdida de funci&#243;n del gen&#44; dejar&#225; sin inhibici&#243;n a Smo&#44; seguido de la posterior liberaci&#243;n de Gli1 y formaci&#243;n de oncogenes precursores de CBC&#46; Las mutaciones de PTCH son un factor de riesgo conocido en los CBC recurrentes que se presentan en la enfermedad autos&#243;mica dominante del s&#237;ndrome del carcinoma basocelular nevoide &#40;BCNS&#41;&#47;s&#237;ndrome de Gorlin&#46; Adem&#225;s&#44; los factores como la radiaci&#243;n UVB tambi&#233;n pueden inducir la mutaci&#243;n en PTCH&#44; especialmente en pieles con fototipo I y II&#46; En estudios posteriores se demostr&#243; la presencia de mutaciones en PTCH en el 90&#37; de los casos de los CBC espor&#225;dicos&#46; As&#237; mismo&#44; se encontraron mutaciones en el locus 9q22&#46;3 de PTCH1 &#40;Gen ID&#58; 5727&#41; y en el locus 1p34&#46;1 de PTCH2 &#40;Gen ID&#58; 8643&#41;&#44; lo que lo convierte en una diana excelente para el desarrollo de terapias dirigidas en el tratamiento del CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Otras mutaciones en la v&#237;a&#44; como ocurren en el gen Smo&#44; est&#225;n presentes hasta en una quinta parte de todos los casos de CBC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17</span></a>&#46; Con menor frecuencia&#44; las mutaciones en Smo o TP53 tambi&#233;n pueden conducir al desarrollo de un CBC&#44; ya que las mutaciones en estos genes tambi&#233;n pueden inducir potencialmente la reactivaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de Hh<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibidores de la v&#237;a Hh</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la v&#237;a de Hh &#40;IVH&#41; son una clase de f&#225;rmacos biol&#243;gicos indicados para el tratamiento del CBCla&#47;CBCm no operable&#44; CBC que con frecuencia recidiva tras el tratamiento quir&#250;rgico o que no son tributarios del tratamiento con radioterapia&#46; Adem&#225;s&#44; los IVH tambi&#233;n se pueden utilizar para tratar BCNS&#46; Hasta la fecha dos IVH han sido aprobados para su uso en EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; y Europa&#44; el vismodegib y el sonidegib&#46; De estos dos medicamentos&#44; el vismodegib es el agente m&#225;s utilizado y su uso ya ha sido aprobado en m&#225;s de 60 pa&#237;ses de todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;14</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Vismodegib</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El vismodegib es un IVH de primera clase que se administra por v&#237;a oral a una dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46; Este act&#250;a como un sustituto de PTCH que se une e inhibe a Smo&#44; evitando as&#237; una proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular descontroladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El vismodegib se puede administrar en monoterapia o en combinaci&#243;n con otros tratamientos&#44; tanto quir&#250;rgicos como no quir&#250;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La idea es que el f&#225;rmaco act&#250;e como un tratamiento neoadyuvante&#44; y que sea capaz de transformar los casos de CBC previamente inoperables en operables&#46; Sin embargo&#44; esto solo puede ser factible si los pacientes reciben el tratamiento por un periodo prolongado&#44; de por lo menos 3 meses&#44; requiri&#233;ndose para esto una buena adherencia de los pacientes&#44; hecho que puede ser dif&#237;cil en algunos casos&#44; sobre todo debido a los efectos adversos &#40;EA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Actualmente no existe una pauta de duraci&#243;n exacta en el tratamiento con el vismodegib&#46; Los pacientes generalmente toman vismodegib hasta que se observe una mejor&#237;a notable o hasta que presenten EA que justifiquen la interrupci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El vismodegib tiene una elevada tasa de capacidad de concentraci&#243;n dependiente de la uni&#243;n a las prote&#237;nas plasm&#225;ticas &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99&#37;&#41;&#44; as&#237; mismo&#44; tendr&#225;n una vida media de entre 4 y 12 d&#237;as y una distribuci&#243;n de volumen&#47;Vd &#40;la cantidad de volumen del f&#225;rmaco distribuido necesario para lograr la misma concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#41; de alrededor de 27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Esto nos sugiere que el vismodegib se concentrar&#225; principalmente en el plasma y tendr&#225; una m&#237;nima penetraci&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los EA del f&#225;rmaco&#44; aunque en su mayor&#237;a son leves&#44; son una de las razones clave que reducen la adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Algunos de los EA notables son los espasmos musculares &#40;64&#37;&#41;&#44; la alopecia &#40;62&#37;&#41;&#44; la disgeusia &#40;54&#37;&#41;&#44; la p&#233;rdida de peso &#40;33&#37;&#41;&#44; la astenia &#40;28&#37;&#41;&#44; la disminuci&#243;n del apetito &#40;25&#37;&#41;&#44; la ageusia&#47;hipogeusia &#40;22&#37;&#41;&#44; la diarrea &#40;17&#37;&#41;&#44; la fatiga &#40;16&#37;&#41; y las n&#225;useas &#40;16&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; se ha observado una alteraci&#243;n renal de grado leve&#47;moderada&#59; sin embargo&#44; se necesitan m&#225;s estudios para confirmar este hallazgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El vismodegib tambi&#233;n mostr&#243; efectos teratog&#233;nicos y&#44; por lo tanto&#44; el embarazo est&#225; contraindicado durante el tratamiento&#44; as&#237; como en los 2 a&#241;os posteriores a la &#250;ltima dosis&#46; Igualmente&#44; se recomienda a los pacientes de sexo masculino que utilicen m&#233;todos anticonceptivos fiables si est&#225;n tomando vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;20&#44;21</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha informado una posible hepatotoxicidad asociada al tramiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alopecia es uno de los EA m&#225;s comunes en el tratamiento con el vismodegib&#44; ya que la inhibici&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del Hh tambi&#233;n puede afectar la formaci&#243;n del fol&#237;culo piloso&#46; Afortunadamente&#44; este EA es reversible y los pacientes presentan una mejor&#237;a despu&#233;s de 6 a 12 meses de haber interrumpido el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En un caso presentado por Villani et al&#46;&#44; el uso de minoxidil t&#243;pico ayud&#243; a reducir la p&#233;rdida difusa del cabello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La disgeusia o la p&#233;rdida de las papilas gustativas tambi&#233;n se atribuye al uso de vismodegib&#44; ya que la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del Hh afecta a la formaci&#243;n y al mantenimiento de las papilas gustativas&#59; este hecho puede conllevar la subsiguiente p&#233;rdida de apetito&#44; p&#233;rdida de peso y&#44; en &#250;ltima instancia&#44; la depresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; De manera curiosa&#44; una revisi&#243;n realizada recientemente inform&#243; que la incidencia de los EA en aquellos pacientes que han realizado el tratamiento por m&#225;s de 12 meses ser&#225; significativamente menor en comparaci&#243;n con la incidencia de los EA presentados en los primeros 12 meses de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las interacciones medicamentosas&#44; en el resumen de la UE acerca de las caracter&#237;sticas del producto&#44; se indica que la concentraci&#243;n del vismodegib disminuye cuando se administra junto con inductores de CYP como son la carbamazepina&#44; la rifampicina y la fenito&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Tampoco se recomienda tomar vismodegib junto con medicamentos que alteren el metabolismo hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n acerca del desarrollo de resistencia al vismodegib a&#250;n es escasa&#44; ya que al respecto solo existen pocos casos publicados&#46; Rudin et al&#46; informaron el caso de un paciente var&#243;n de 26 a&#241;os&#44; con el diagn&#243;stico de meduloblastoma&#44; quien present&#243; inicialmente una regresi&#243;n tumoral&#46; Sin embargo&#44; tras 3 meses de tratamiento se observ&#243; una p&#233;rdida de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En este caso se ha planteado que la resistencia podr&#237;a deberse a mutaciones localizadas en Smo&#44; desarrolladas durante el tratamiento&#46; En otro estudio&#44; se encontr&#243; que una mutaci&#243;n heterocig&#243;tica con cambio de sentido localizada en la posici&#243;n 1497 de Smo provoc&#243; el cambio de &#225;cido asp&#225;rtico &#40;Asp&#41; por histidina &#40;His&#41; en el cod&#243;n 473 &#40;D473H&#41;&#46; Las mutaciones en Smo que son las responsables de una menor eficacia en la capacidad de uni&#243;n del vismodegib a Smo&#44; tambi&#233;n se mencionaron en un estudio publicado por Djikgraaf et al&#46; En este caso los autores encontraron 21 mutaciones localizadas en la regi&#243;n de Smo&#44; en particular en Smo-E518A&#44; localizaci&#243;n donde se observ&#243; el mayor pico de actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2009&#44; von Hoff et al&#46; publicaron por primera vez el ensayo cl&#237;nico de fase 1 de vismodegib&#44; en el cual se presentaron las tres dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; de 270<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y de 540<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al dia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;24</span></a>&#46; Posteriormente&#44; en el a&#241;o 2011&#44; Loruso et al&#46; publicaron un estudio de seguimiento en el que se concluy&#243; que la dosis &#243;ptima del vismodegib era de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a&#44; ya que una dosis m&#225;s alta no aumentaba la concentraci&#243;n plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La aprobaci&#243;n del uso de vismodegib por parte de la UE y EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; se bas&#243; en dos ensayos cl&#237;nicos importantes&#44; ERIVANCE y STEVIE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ERIVANCE fue un ensayo cl&#237;nico de fase 2&#44; multic&#233;ntrico e internacional&#44; de un brazo&#44; con dos cohortes&#44; y con revisi&#243;n central&#46; Se incluyeron 104 pacientes &#40;33 de los pacientes con CBCm y 71 con CBCla&#41; en quienes se paut&#243; vismodegib 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg oral una vez al d&#237;a&#46; Inicialmente&#44; la ORR fue del 30&#37; y del 43&#37;&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; tras un periodo de seguimiento de 30 meses&#44; se observ&#243; un incremento de la ORR al 60&#37; en el CBCla y al 48&#44;5&#37; en el CBCm con una mediana de duraci&#243;n del tratamiento de 26&#44;2 meses en el CBCm y de 14&#44;8 meses en el CBCla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El estudio concluy&#243; que una mayor duraci&#243;n del tratamiento se correspond&#237;a con un aumento en la ORR general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los tiempos de supervivencia libre de enfermedad fueron de 12&#44;9 meses y de 9&#44;3 meses&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La &#250;ltima actualizaci&#243;n del estudio se public&#243; en el a&#241;o 2017&#44; con un periodo de seguimiento de 39 meses en total y con una ORR general del 60&#44;3&#37; en el CBCla y del 48&#44;5&#37; en el CBCm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En total fallecieron 33 pacientes&#46; La causa m&#225;s frecuente de fallecimiento fueron tanto la progresi&#243;n de la enfermedad como los EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La supervivencia libre de progresi&#243;n promedio o la cantidad de tiempo durante y despu&#233;s del tratamiento en el que los pacientes no experimentaron una progresi&#243;n de la enfermedad fue de 12&#44;9 meses para el CBCla y de 9&#44;3 meses en el CBCm&#46; El promedio de la duraci&#243;n de la respuesta en el CBCla fue de aproximadamente 26&#44;2 meses en el CBCla y de 14&#44;8 meses en el CBCm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">STEVIE fue el otro estudio realizado&#46; Se trata de un estudio abierto no aleatorizado &#40;no comparativo&#41; de un solo brazo&#44; con dos cohortes&#46; Este es hasta la fecha el estudio de vismodegib que incluy&#243; el mayor n&#250;mero de participantes&#46; En este se incluy&#243; durante 86 meses un total de 1215 pacientes&#44; de los cuales 1119 ten&#237;an un CBCla &#40;208 pacientes con BCNS&#41; y 96 pacientes ten&#237;an un CBCm&#46; El an&#225;lisis preliminar encontr&#243; que la ORR del CBCla fue del 68&#44;5&#37; y la del CBCm fue del 36&#44;9&#37;&#46; De manera similar&#44; en un ensayo cl&#237;nico de fase 2&#44; se observ&#243; una ORR del 38&#37; en el CBCm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;14</span></a>&#46; La supervivencia libre de progresi&#243;n fue de 23&#44;2 meses en el CBCla y de 13&#44;1 meses en el CBCm&#46; Adem&#225;s&#44; la duraci&#243;n de la respuesta fue de 23&#44;0 meses en el CBCla y de 13&#44;9 meses en el CBCm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n realizada por Brancaccio et al&#46; se llev&#243; a cabo un an&#225;lisis acerca de la eficacia del vismodegib en el tratamiento del CBCla tras un periodo de seguimiento de 21 meses&#46; En este estudio se encontr&#243; que el porcentaje medio de la ORR fue del 47&#44;6&#37;&#44; donde un 25&#44;4&#37; mostr&#243; una tasa de respuesta parcial&#44; mientras que un 22&#44;2&#37; logr&#243; una respuesta completa&#46; Adem&#225;s&#44; el 34&#44;9&#37; de los pacientes se encontraban en condici&#243;n estable tras recibir el tratamiento con vismodegib y el 12&#44;7&#37; experiment&#243; una progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Un estudio realizado por Chang et al&#46; encontr&#243; resultados similares en la ORR&#44; con 46&#44;4&#37; en el CBCla y 30&#44;8&#37; en el CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la supervivencia libre de progresi&#243;n y la duraci&#243;n de la respuesta no se pudieron evaluar debido a que el periodo de seguimiento fue limitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; un estudio sugiri&#243; que GAS-1&#44; uno de los 40 genes de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de Hh&#44; fue el que present&#243; la disminuci&#243;n m&#225;s llamativa en su expresi&#243;n tras haber recibido el vismodegib&#46; Por lo tanto&#44; la cuantificaci&#243;n de GAS-1 se ha convertido en un indicador potencial de la respuesta al tratamiento&#46; Sin embargo&#44; dado que este estudio se realiz&#243; con un tama&#241;o muestral relativamente peque&#241;o &#40;22 pacientes&#41;&#44; m&#225;s estudios al respecto ser&#225;n necesarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo estudio acerca de vismodegib se public&#243; en el a&#241;o 2021 en la forma del estudio VISMONEO&#46; En este ensayo abierto de fase 2&#44; se analiz&#243; la eficacia y la seguridad del vismodegib como tratamiento neoadyuvante en el CBCla&#46; El vismodegib se administr&#243; por v&#237;a oral a una dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg durante 4 a 10 meses tanto en el CBC operable como en el no operable&#46; Se incluyeron un total de 55 pacientes con una mediana de edad de 73 a&#241;os&#46; La tasa de respuesta global seg&#250;n los criterios RECIST fue del 71&#37; &#40;IC 95&#37;&#41;&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; que el vismodegib ser&#225; responsable de una regresi&#243;n tumoral en el CBCla&#44; especialmente importante en aquellas localizaciones de mayor relevancia funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Sonidegib</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el &#233;xito inicial de vismodegib&#44; se desarroll&#243; otro IVH oral con caracter&#237;sticas similares&#46; El sonidegib tiene un mecanismo de acci&#243;n similar al del vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Este f&#225;rmaco fue aprobado por la FDA y por la EMA en el a&#241;o 2015<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;28</span></a>&#46; El sonidegib act&#250;a uni&#233;ndose a la prote&#237;na Smo&#44; suprimiendo as&#237; las prote&#237;nas Gli y de esta forma evita la posterior proliferaci&#243;n y el crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; los datos comparativos entre el vismodegib y el sonidegib a&#250;n no est&#225;n disponibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los estudios realizados previamente en ambos medicamentos utilizaron m&#233;todos diferentes para determinar la ORR&#46; El estudio ERIVANCE del vismodegib utiliz&#243; los criterios RECIST&#44; mientras que en el estudio del sonidegib se utilizaron los criterios mRECIST<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;19</span></a>&#46; El sonidegib posee una farmacocin&#233;tica diferente a la del vismodegib&#46; La primera diferencia es la dependencia de la concentraci&#243;n&#46; Si bien tanto el vismodegib como el sonidegib tienen una alta capacidad de uni&#243;n &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99&#37;&#41; a las prote&#237;nas plasm&#225;ticas alfa-1-cicloprote&#237;nas &#225;cidas &#40;AAG&#41; y a la alb&#250;mina s&#233;rica humana &#40;ASH&#41;&#44; la capacidad de uni&#243;n del sonidegib no depender&#225; de la concentraci&#243;n&#44; mientras que en el caso del vismodegib esta capacidad de uni&#243;n ser&#225; dependiente de la concentraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;19</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el VD del sonidegib ser&#225; significativamente m&#225;s alto &#40;9170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#41; en comparaci&#243;n con el del vismodegib &#40;27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#41;&#46; Esto puede explicar por qu&#233; la concentraci&#243;n del sonidegib en la piel es 6 veces mayor que en la del plasma&#44; y por qu&#233; la vida media del sonidegib es de 28 d&#237;as en comparaci&#243;n con los 4 d&#237;as del vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;19</span></a>&#46; Estas diferencias justificar&#237;an adem&#225;s una posible discrepancia en cuanto a la eficacia de ambos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las interacciones medicamentosas&#44; se recomienda no coadministrar sonidegib con inhibidores de CYP3A4&#44; ya que el sonidegib es un sustrato de CYP3A4&#46; Por el contrario&#44; tambi&#233;n se deben evitar los inductores de CYP3A4 o&#44; alternativamente&#44; se puede aumentar la dosis del sonidegib a 400-800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En un estudio en fase 1 tambi&#233;n se observ&#243; que la absorci&#243;n del sonidegib se reduce cuando se administra junto con 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de esomeprazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El f&#225;rmaco se metabolizar&#225; en el h&#237;gado v&#237;a la oxidaci&#243;n e hidr&#243;lisis de amidas&#44; procesos en los que la enzima CYP tiene un papel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos acerca de la resistencia al sonidegib son a&#250;n muy limitados&#46; Un ensayo abierto sobre su uso en el CBCla demostr&#243; que los pacientes que hab&#237;an desarrollado una resistencia al vismodegib y que posteriormente recibieron sonidegib desarrollaron tambi&#233;n una resistencia al sonidegib&#46; Cinco de los 9 pacientes estudiados ten&#237;an mutaciones en Smo&#46; Las mutaciones eran diferentes entre los pacientes&#59; estas se localizaron en Q477&#44; D473 &#40;2 pacientes&#41;&#44; S533 y W535&#46; El resultado de presentar estas mutaciones fue la incapacidad del sonidegib para unirse a Smo&#46; Sin embargo&#44; se debe de tener en cuenta que se trataba de un peque&#241;o tama&#241;o muestral&#44; con una mediana de la duraci&#243;n del tratamiento corta &#40;5 semanas&#41;&#46; La interrupci&#243;n prematura del tratamiento se debi&#243; principalmente a los EA del medicamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los principales ensayos cl&#237;nicos responsable de la aprobaci&#243;n del sonidegib fue el ensayo BOLT&#46; Este fue un ensayo multic&#233;ntrico de fase 1&#44; bajo revisi&#243;n centralizada&#44; aleatorizado y doble ciego&#44; realizado en el a&#241;o 2014&#46; Durante este estudio&#44; se encontr&#243; que la dosis m&#225;xima tolerable del f&#225;rmaco era de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#46; En el estudio tambi&#233;n se determin&#243; que 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg era la dosis &#243;ptima teniendo en cuenta la biodisponibilidad&#44; la eficacia y los EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En un estudio a largo plazo de 42 meses&#44; se encontr&#243; una eficacia similar al vismodegib con una ORR del 56&#44;1&#37; y del 46&#44;1&#37; en pacientes con CBCla que recibieron una dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el CBCm se observ&#243; que la dosis de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg produc&#237;a una ORR m&#225;s elevada &#40;17&#44;4&#37;&#41; en comparaci&#243;n con la dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;7&#44;7&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en el estudio LDE225&#44; un estudio de fase 2 aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico doble ciego&#44; se observ&#243; que 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib presentaba una mejor ORR del 43&#37; en el CBCla en comparaci&#243;n con el 38&#37; obtenido en aquellos pacientes que hab&#237;an recibido 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib&#46; Por otro lado&#44; la dosis de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fue superior en el CBCm con una ORR del 17&#37;&#44; en comparaci&#243;n con un 15&#37; utilizando una dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; este estudio tambi&#233;n determin&#243; el uso potencial de la dosis de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib por v&#237;a oral en el tratamiento del BCNS&#46; En un peque&#241;o estudio de 13 pacientes con BCNS&#44; 8 de los pacientes experimentaron una respuesta completa&#46; El sonidegib t&#243;pico con una concentraci&#243;n del 0&#44;75&#37; tambi&#233;n se investig&#243; como una posibilidad para el tratamiento del BCNS&#44; y 3 de los 13 pacientes experimentaron una respuesta completa&#46; Se necesitan m&#225;s ensayos&#44; pero los resultados iniciales mostraron que el sonidegib podr&#237;a ser un tratamiento prometedor en el BCNS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n de Brancaccio et al&#46; se objetiv&#243; que la ORR del sonidegib&#44; en un estudio basado en los criterios RECIST&#44; tras un periodo de 18 meses de tratamiento del CBCla&#44; fue del 60&#44;6&#37;&#46; El 21&#44;2&#37; de los pacientes lograron una respuesta completa y el 39&#44;4&#37; logr&#243; una respuesta parcial&#46; El 30&#44;3&#37; de los pacientes se mantuvieron con enfermedad estable&#44; mientras que el 1&#44;5&#37; de los pacientes experimentaron una progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que con el vismodegib&#44; el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente es un factor importante que puede afectar a la eficacia&#46; El cumplimiento en aquellos pacientes con una dosis m&#225;s baja fue significativamente mayor&#44; con casi un 30&#37; de diferencia en comparaci&#243;n con aquellos pacientes que recibieron una dosis m&#225;s alta&#46; El cumplimiento promedio fue de 8&#44;9 meses en aquellos que recibieron la dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib y de 6&#44;5 meses en los que recibieron la dosis de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la dosis m&#225;s baja se relacion&#243; con un menor grado de EA&#44; objetiv&#225;ndose EA similares a los observados con el vismodegib&#46; El espasmo muscular fue el EA m&#225;s frecuente &#40;67&#37;&#41; en pacientes que recibieron una dosis de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib&#44; mientras que la incidencia fue menor &#40;49&#37;&#41; en los pacientes tratados con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib&#46; La alopecia y la disgeusia son el segundo y tercer EA m&#225;s frecuentes &#40;43&#37; y 38&#37;&#41;&#44; pero la tasa sigue siendo inferior en comparaci&#243;n con el vismodegib &#40;62&#37; y 54&#37;&#41;&#46; Curiosamente&#44; no se encontr&#243; ageusia&#47;hipogeusia en pacientes con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib&#44; mientras que casi una quinta parte de los pacientes con 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vismodegib las experimentaban<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;27</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes que recibieron 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib presentaron EA m&#225;s graves&#44; como hipertensi&#243;n &#40;3&#37;&#41;&#44; aumento de la CK &#40;3-4&#37;&#41; y aumento de la lipasa &#40;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el uso del sonidegib est&#225; contraindicado en las pacientes embarazadas&#44; ya que este est&#225; clasificado como un f&#225;rmaco de clase D&#46; Este&#44; adem&#225;s de ser teratog&#233;nico&#44; podr&#237;a causar la muerte fetal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Antes de pautar la medicaci&#243;n se necesitar&#225; realizar una evaluaci&#243;n completa&#44; incluyendo un hemograma y la funci&#243;n renal&#44; y tambi&#233;n ser&#225; necesario instruir y educar adecuadamente a los pacientes&#46; Si los EA persisten&#44; el tratamiento debe suspenderse&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio m&#225;s reciente acerca de sus EA es algo limitado&#59; este fue realizado por Villani et al&#46; y publicado en el a&#241;o 2021&#46; El objetivo de este estudio&#44; en el que se incluy&#243; un &#250;nico centro&#44; fue el de evaluar si la reducci&#243;n de la dosis del sonidegib disminuir&#237;a los EA&#46; Nueve pacientes recibieron un tratamiento diario con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sonidegib entre las 12 y 24 semanas&#44; seguido de un ajuste de dosis&#44; paut&#225;ndose una dosis cada 2 d&#237;as durante las siguientes 8 a 16 semanas&#46; Se observ&#243; que los pacientes presentaron EA de menor intensidad&#44; por lo que se logr&#243; aumentar la tolerabilidad a tratamientos m&#225;s prolongados&#46; Este hecho remarca la necesidad de realizar m&#225;s estudios que puedan confirmar esta observaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Rol de los inhibidores de la v&#237;a Hh en el tratamiento del carcinoma de c&#233;lulas basales</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo el mundo existen diversas gu&#237;as cl&#237;nicas que han aprobado el uso de los IVH en el tratamiento del CBC&#46; Esto incluye la gu&#237;a del National Comprehensive Cancer Network &#40;NCCN&#41;&#44; la de la Academia Americana de Dermatolog&#237;a &#40;AAD&#41; y la de Asociaci&#243;n Europea de Dermatolog&#237;a Oncol&#243;gica &#40;EADO&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tratamiento a&#250;n se encontraba en fase de investigaci&#243;n cuando la gu&#237;a de la NCCN fue publicada en el a&#241;o 2016&#46; Por lo tanto&#44; el uso de una terapia sist&#233;mica&#44; como son los IVH&#44; en el tratamiento del CBC metast&#225;sico a&#250;n estaba en estudio&#46; Actualmente&#44; se est&#225; elaborando la gu&#237;a de revisi&#243;n del 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En el a&#241;o 2017&#44; la gu&#237;a de la AAD ya recomendaba un enfoque multidisciplinario en el tratamiento del CBC metast&#225;sico&#46; Se debe considerar el uso de los IVH en los casos en que la radioterapia est&#233; contraindicada&#44; y si existe persistencia tumoral tras la cirug&#237;a y&#47;o la radioterapia&#44; as&#237; como si estamos frente a lesiones inoperables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Al igual que las dos gu&#237;as anteriores&#44; la gu&#237;a de la EADO tambi&#233;n ha recomendado el uso de IVH en el tratamiento de los CBC &#171;de dif&#237;cil tratamiento&#187;&#44; como es el caso de los CBCla&#44; del CBCm y del s&#237;ndrome de Gorlin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Rol de los inhibidores de la v&#237;a Hh como tratamiento neoadyuvante en el carcinoma de c&#233;lulas basales</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que inicialmente se aprob&#243; como tratamiento de primera l&#237;nea en el CBCla no operable y en el CBCm&#44; existen algunos estudios acerca de la posibilidad de su uso como tratamiento neoadyuvante para poder reducir de esta forma las cirug&#237;as muy extensas y as&#237; tambi&#233;n incrementar el &#233;xito del tratamiento quir&#250;rgico&#46; Los pacientes ser&#225;n tratados con IVH hasta que no se observe un estancamiento de la respuesta y luego se someter&#225;n a las cirug&#237;as&#46; Como qued&#243; demostrado con los estudios realizados por Ching et al&#46; y Wong et al&#46;&#44; este m&#233;todo puede presentar tanto una respuesta completa como parcial&#46; En el primer estudio&#44; se encontr&#243; que el uso del vismodegib como terapia neoadyuvante podr&#237;a evitar la resecci&#243;n &#243;sea en el 50&#37; de los sujetos&#44; y en el segundo estudio&#44; realizado en pacientes con CBC ocular y periorbitario&#44; se logr&#243; una respuesta completa en el 67&#37; y en un paciente&#44; de manera notable&#44; se pudo rescatar la &#243;rbita<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; La gu&#237;a de la EADO tambi&#233;n recomienda su uso como terapia neoadyuvante para as&#237; tratar el CBCla&#46; No obstante&#44; todav&#237;a no hay datos aleatorios disponibles que puedan comprobar su eficacia&#46; Sin embargo&#44; un estudio inicial&#44; realizado en 15 pacientes&#44; demostr&#243; un resultado satisfactorio&#44; donde solo un paciente present&#243; una recidiva a los 22 meses postoperatorios tras haber recibido vismodegib durante 3-6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusi&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IVH&#44; vismodegib y sonidegib&#44; son tratamientos novedosos indicados en el CBCla inoperable y en el CBCm&#44; siendo adem&#225;s un tratamiento prometedor para el BCNS&#46; De forma general&#44; ambos f&#225;rmacos producen una muy buena respuesta y se pueden usar tanto en monoterapia como en combinaci&#243;n con otras terapias o como terapia neoadyuvante en el CBC&#46; Los EA de los IVH&#44; aunque son leves&#44; son frecuentes y pueden influir en la adherencia de los pacientes al tratamiento&#46; Se necesitar&#225;n nuevos estudios que determinen si existen diferencias en cuanto a la eficacia entre ambos tratamientos&#44; y en los que se incluyan criterios de evaluaci&#243;n similares&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no declararon ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Localizaci&#243;n y tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#193;rea L<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#193;rea M<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#193;rea H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#193;rea L<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#193;rea L<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#193;rea H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bien definidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mal definidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Primario vs&#46; Recidiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Recidiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunosupresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;-&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sitio de radioterapia previa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anatom&#237;a patol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Subtipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nodular&#44; superficial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Patr&#243;n de crecimiento agresivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Compromiso perineural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;-&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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