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1</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span>&#46; El envejecimiento extr&#237;nseco est&#225; determinado mayormente por la exposici&#243;n solar &#40;fotoenvejecimiento&#41;&#44; aunque tambi&#233;n influyen el tabaco y la contaminaci&#243;n ambiental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; el envejecimiento cut&#225;neo intr&#237;nseco se solapa con el extr&#237;nseco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Actualmente existe una gran demanda para disminuir los signos de envejecimiento cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estudios recientes se&#241;alan que la actividad f&#237;sica rutinaria&#44; adem&#225;s de disminuir la mortalidad&#44; la incidencia de diversas enfermedades cr&#243;nicas y aumentar la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; podr&#237;a disminuir el grosor del estrato c&#243;rneo e incrementar el grosor de la dermis y del contenido de col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La dieta tambi&#233;n jugar&#237;a un rol importante&#46; Algunos estudios ponen de manifiesto la importancia de la dieta en la prevenci&#243;n del envejecimiento&#46; Destacan los referidos a micronutrientes antioxidantes&#44; como la vitamina C y el &#225;cido linoleico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; As&#237; tambi&#233;n&#44; diversos estudios han mostrado que la dieta de restricci&#243;n cal&#243;rica &#40;sin deficiencia de nutrientes esenciales&#41; y el ayuno intermitente tienen un efecto antioxidante y antiinflamatorio y podr&#237;an ser beneficiosos para la salud&#46; Estudios en modelos animales indican que podr&#237;a disminuir el envejecimiento cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversos tratamientos para el envejecimiento cut&#225;neo&#46; La mayor&#237;a son t&#243;picos o son procedimientos invasivos o m&#237;nimamente invasivos&#46; En la terapia t&#243;pica destacan los retinoides&#44; &#945;-hidroxi&#225;cidos y antioxidantes&#47;antiinflamatorios&#44; como los derivados de las vitaminas C y E&#44; niacinamida y los fotoprotectores de amplio espectro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; entre muchos otros&#46; Entre los procedimientos encontramos los l&#225;seres ablativos y no ablativos&#44; la luz pulsada intensa&#44; la radiofrecuencia&#44; la dermoabrasi&#243;n y los <span class="elsevierStyleItalic">peelings</span> qu&#237;micos&#46; Actualmente no existe un consenso sobre el uso de terapia oral o sist&#233;mica para el tratamiento del envejecimiento cut&#225;neo o del fotoenvejecimiento&#46; A continuaci&#243;n&#44; revisaremos los f&#225;rmacos sist&#233;micos y los suplementos alimenticios disponibles con evidencia cl&#237;nica en el tratamiento o manejo de estas condiciones&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Material y m&#233;todos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos una b&#250;squeda narrativa de la literatura en PubMed y Google Scholar&#44; desde el 1 enero de 1990 hasta marzo del 2022 con las palabras clave &#40;<span class="elsevierStyleItalic">keywords</span>&#41; &#171;oral&#187;&#44; &#171;systemic treatment&#187;&#44; &#171;treatment&#187;&#44; &#171;therapy&#187;&#44; &#171;skin aging&#187;&#44; &#171;photoaging&#187;&#44; &#171;oral collagen&#187;&#44; &#171;isotretinoin&#187;&#44; &#171;tranexamic acid&#187;&#44; &#171;Polypodium leucotomos&#187;&#44; &#171;niacinamide&#187;&#44; &#171;antioxidants&#187;&#44; &#171;metformin&#187;&#44; &#171;hormonal replacement therapy&#187;&#44; &#171;melatonin&#187;&#44; &#171;flavonoids&#187;&#44; &#171;vitamin&#187;&#44; &#171;vitamin C&#187;&#44; &#171;vitamin E&#187;&#44; &#171;vitamin D&#187;&#44; &#171;senolytics&#187;&#44; &#171;hyaluronan&#187;&#44; &#171;hyaluronic acid&#187;&#44; &#171;glucosamine&#187;&#44; &#171;coenzyme Q10&#187;&#44; &#171;glutathione&#187;&#44; &#171;marine complex&#187;&#44; &#171;pine bark extract&#187;&#44; &#171;food supplements&#187;&#44; &#171;aloe vera&#187;&#44; &#171;Hydrangea <span class="elsevierStyleItalic">serrata&#187;</span>&#46; Se incluyeron estudios prospectivos y ensayos cl&#237;nicos&#44; sin limitaci&#243;n en el n&#250;mero de pacientes&#46; La b&#250;squeda estuvo limitada a art&#237;culos en ingl&#233;s y espa&#241;ol&#44; se cribaron los art&#237;culos de acuerdo con su resumen &#40;<span class="elsevierStyleItalic">abstract</span>&#41; y se seleccionaron por su relevancia tras la lectura de los estudios&#46; Dos investigadores &#40;DMC y JPC&#41; estuvieron a cargo de la b&#250;squeda y selecci&#243;n de los art&#237;culos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resultados</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; se presentan los estudios m&#225;s relevantes realizados con diversos compuestos en el tratamiento sist&#233;mico del envejecimiento cut&#225;neo&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Isotretino&#237;na oral</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La isotretino&#237;na es un retinoide ampliamente utilizado en el acn&#233; y en m&#250;ltiples dermatosis&#46; Adem&#225;s de sus propiedades comedol&#237;ticas&#44; seborreguladoras y antiinflamatorias&#44; la isotretino&#237;na parece inhibir las metaloproteinasas de la matriz extracelular y aumentar la producci&#243;n de col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En un estudio prospectivo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41;&#44; se administr&#243; isotretino&#237;na oral &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces&#47;sem&#44; 12 semanas&#41;&#46; Se realizaron biopsias cut&#225;neas antes&#44; al finalizar el tratamiento y 12 semanas despu&#233;s&#44; y se observ&#243; un significativo incremento de la densidad del col&#225;geno y fibras m&#225;s gruesas&#46; Un 65&#37; de las pacientes mostr&#243; una mejor&#237;a en el aspecto y distribuci&#243;n de las fibras el&#225;sticas&#46; Todas las pacientes refirieron un incremento en la calidad de su piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos estudios previos tambi&#233;n hab&#237;an mostrado una mejor&#237;a histol&#243;gica de la elastosis solar&#44; adem&#225;s de par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; como la textura cut&#225;nea&#44; profundidad de las arrugas y color de la piel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;ECA&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32&#41; no encontr&#243; diferencias cl&#237;nicas ni histol&#243;gicas entre el grupo que recibi&#243; isotretino&#237;na oral &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces&#47;sem&#41; junto a fotoprotecci&#243;n t&#243;pica y cremas emolientes y el grupo control con emolientes y fotoprotecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; que incluy&#243; 6 estudios&#44; 3 de ellos ECA <span class="elsevierStyleBold">&#40;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span> &#40;251 pacientes en total&#41;&#44; se concluy&#243; que la isotretino&#237;na podr&#237;a ser &#250;til en el tratamiento del envejecimiento cut&#225;neo&#46; Sin embargo&#44; no hay evidencia suficiente para recomendarla por encima de los tratamientos t&#243;picos y se deben tener en cuenta sus potenciales efectos adversos&#44; como la sequedad mucocut&#225;nea&#44; alteraciones lip&#237;dicas y hep&#225;ticas y la teratogenicidad&#44; entre otros&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Col&#225;geno hidrolizado oral</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El col&#225;geno representa el 75&#37; del peso de la matriz extracelular y es la principal prote&#237;na estructural cut&#225;nea&#46; El col&#225;geno hidrolizado oral &#40;CHO&#41; se obtiene a trav&#233;s de la hidr&#243;lisis enzim&#225;tica del col&#225;geno natural de diversas fuentes &#40;pescado&#44; cerdo&#44; pollo&#44; entre otros&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Al ser digerido&#44; se degrada en dip&#233;ptidos y trip&#233;ptidos&#44; que son absorbidos a nivel gastrointestinal&#44; llegan al torrente sangu&#237;neo y se depositan mayoritariamente en la piel&#46; Estos dip&#233;ptidos estimulan el metabolismo&#44; migraci&#243;n y proliferaci&#243;n de los fibroblastos e incrementan la producci&#243;n de col&#225;geno y de &#225;cido hialur&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">12-14</span></a>&#46; Existe un creciente inter&#233;s en estos productos&#44; especialmente por el CHO en polvo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica y un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; que incluy&#243; 19 ECA doble ciego&#44; se evalu&#243; el efecto del CHO en el envejecimiento cut&#225;neo&#46; Los ECA seleccionados inclu&#237;an un total de 1&#46;125 individuos&#46; La posolog&#237;a de CHO utilizada fue de entre 372<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g al d&#237;a&#46; En la mayor&#237;a de los ECA se administraron de 2&#44;5 a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a durante 8-12 semanas&#46; La inmensa mayor&#237;a de los estudios revel&#243; un aumento de la elasticidad cut&#225;nea y reducci&#243;n de las arrugas faciales tras la suplementaci&#243;n con CHO&#46; El efecto positivo se mantuvo alrededor de 30 d&#237;as despu&#233;s de finalizado el tratamiento&#46; No se observaron efectos adversos asociados&#46; Algunos ECA tambi&#233;n revelaron una disminuci&#243;n de la fragilidad cut&#225;nea en pacientes ancianos hospitalizados tras procedimientos de enfermer&#237;a y una optimizaci&#243;n de la cicatrizaci&#243;n despu&#233;s de procedimientos con l&#225;ser&#46; El metaan&#225;lisis revel&#243; que el CHO se asoci&#243; a un aumento de la densidad &#40;z<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;48&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#44; elasticidad &#40;z<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;31&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41; e hidrataci&#243;n cut&#225;nea &#40;z<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;58&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;010&#41; y a la reducci&#243;n significativa de las arrugas faciales &#40;z<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;1&#44;11&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#41;&#46; Una de las limitaciones del metaan&#225;lisis fue la heterogeneidad en la composici&#243;n y origen del CHO utilizado&#44; as&#237; como su concentraci&#243;n&#44; veh&#237;culo &#40;s&#243;lido o l&#237;quido&#41; y formulaci&#243;n&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro ECA reciente &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>46&#41; no incluido en el metaan&#225;lisis <span class="elsevierStyleBold">&#40;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span>&#44; se observ&#243; un aumento significativo de la ecogenicidad de la dermis&#44; as&#237; como una reducci&#243;n de la elastosis y una mejor&#237;a de la apariencia de las fibras de col&#225;geno en la microscopia confocal en el grupo que recibi&#243; CHO durante 90 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; As&#237; tambi&#233;n&#44; en otro ECA doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99&#41;&#44; la administraci&#243;n de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g o 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de CHO se asoci&#243; a un aumento significativo del contenido de agua del estrato c&#243;rneo en ambos grupos y a una reducci&#243;n de la p&#233;rdida transepid&#233;rmica de agua en el grupo que recibi&#243; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a de CHO&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio reciente demostr&#243; en un modelo animal que la administraci&#243;n de una mezcla &#40;1&#58;1 o 3&#58;1&#41; de col&#225;geno hidrolizado &#40;col&#225;geno trip&#233;ptido&#41; junto a galacto-oligosac&#225;ridos disminu&#237;a los par&#225;metros cl&#237;nicos de fotoenvejecimiento y la inflamaci&#243;n secundaria a la exposici&#243;n a radiaci&#243;n UV-B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">&#193;cido hialur&#243;nico oral</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido hialur&#243;nico &#40;AH&#41; es un mucopolisac&#225;rido ampliamente distribuido en el tejido conectivo&#46; La piel contiene el 50&#37; del AH corporal&#44; que es sintetizado por queratinocitos y fibroblastos&#46; El AH regula el balance h&#237;drico y mantiene la estructura cut&#225;nea&#46; Los suplementos de AH se pueden obtener de fuentes animales o de fermentaci&#243;n bacteriana&#46; Su absorci&#243;n depende del peso molecular y puede alcanzar el 93&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En un ECA reciente doble ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&#41; se observ&#243; que la administraci&#243;n de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de AH oral durante 28 d&#237;as aument&#243; significativamente la hidrataci&#243;n y elasticidad cut&#225;nea y que disminuy&#243; objetivamente la p&#233;rdida transepid&#233;rmica de agua y las arrugas faciales&#46; Un 63&#37; de las participantes refiri&#243; una disminuci&#243;n de las arrugas faciales y un 90&#37;&#44; aumento de la elasticidad&#46; No se reportaron efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Otro ECA doble ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41; que evalu&#243; la administraci&#243;n de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 12 semanas report&#243; una significativa disminuci&#243;n de las arrugas y un aumento del contenido de agua del estrato c&#243;rneo&#44; de la elasticidad y grosor cut&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En ECA previos <span class="elsevierStyleBold">&#40;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">21-23</span></a> y otros estudios de dise&#241;o prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> se han observado resultados similares&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio con un suplemento alimenticio oral derivado de la c&#225;scara de huevo&#44; la cual contiene AH y col&#225;geno&#44; mostr&#243; un aumento en la elasticidad cut&#225;nea&#44; reducci&#243;n de la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea y una alt&#237;sima satisfacci&#243;n de los pacientes con relaci&#243;n a la suavidad e hidrataci&#243;n de la piel y al aspecto del pelo y u&#241;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Un ECA doble ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#41; de similares caracter&#237;sticas revel&#243; una disminuci&#243;n de las arrugas perioculares y un incremento del grosor y del crecimiento del cabello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">&#193;cido tranex&#225;mico oral</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido tranex&#225;mico &#40;AT&#41; es un inhibidor de la plasmina y presenta un potente efecto antiinflamatorio y despigmentante&#46; M&#250;ltiples ECA avalan la efectividad del AT oral en el melasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Debemos recordar que el melasma presenta caracter&#237;sticas como neovascularizaci&#243;n&#44; da&#241;o de la membrana basal y elastosis solar&#44; que sugieren que ser&#237;a un trastorno de fotoenvejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; El AT parece disminuir indirectamente la activaci&#243;n de la metaloproteinasa 1 y reducir las citocinas proinflamatorias&#44; como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa&#59; tambi&#233;n disminuye la expresi&#243;n de metaloproteinasa 9 y la generaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y aumenta la s&#237;ntesis de AH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; parece incrementar la proliferaci&#243;n de fibroblastos y la generaci&#243;n de col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios en modelos animales han mostrado una reducci&#243;n de las arrugas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; de los signos de envejecimiento cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; del fotoenvejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> e incluso cierto incremento de la longevidad de los ratones no expuestos a radiaci&#243;n ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AT oral presenta un buen perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; No hemos encontrado estudios cl&#237;nicos prospectivos que eval&#250;en su impacto en el envejecimiento cut&#225;neo&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Terapia de reemplazo hormonal</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mujeres pueden perder un 30&#37; del col&#225;geno cut&#225;neo en los primeros 5 a&#241;os posmenopausia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y presentar una disminuci&#243;n de la elasticidad cut&#225;nea de un 0&#44;55&#37; anual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El impacto de la terapia de reemplazo hormonal &#40;TRH&#41; estrog&#233;nica &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 17B estradiol&#47;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg didrogesterona&#41; en la piel de mujeres posmenop&#225;usicas fue evaluado en un ECA doble ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41;&#46; A los 7 meses de tratamiento se observ&#243; un incremento del grosor&#44; de la hidrataci&#243;n y de la elasticidad cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Otro estudio &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55&#41; mostr&#243; que mujeres posmenop&#225;usicas en TRH con estr&#243;genos y testosterona presentaban un 48&#37; m&#225;s de contenido de col&#225;geno en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Otro estudio similar &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#41; observ&#243; un contenido de col&#225;geno III significativamente mayor en las mujeres tratadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Asimismo&#44; un amplio estudio prospectivo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>176&#41; encontr&#243; un aumento de la elasticidad cut&#225;nea del 5&#44;2&#37; tras 12 meses de TRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores que evaluaron la viscoelasticidad cut&#225;nea &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200&#41; describieron un aumento significativo de la elasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un amplio ECA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>485&#41; no se encontraron diferencias en las arrugas faciales ni en la flacidez cut&#225;nea entre las mujeres menop&#225;usicas tratadas con TRH y el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a otras hormonas&#44; niveles bajos de hormona del crecimiento &#40;HC&#41; pueden ser detectados en ancianos&#46; En estos individuos se observa una disminuci&#243;n dr&#225;stica del grosor cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; La terapia con HC en individuos con deficiencia de esta hormona ha mostrado en 2 estudios incrementar el grosor de la piel &#40;epidermis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dermis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; La administraci&#243;n de HC puede producir ginecomastia y s&#237;ndrome del t&#250;nel carpiano como efectos secundarios&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070"><span class="elsevierStyleItalic">Polipodium leucotomos</span> oral</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">Polipodium leucotomos</span> es un helecho procedente de Am&#233;rica central y Sudam&#233;rica&#44; y exhibe propiedades antiinflamatorias y antioxidantes&#46; Estudios cl&#237;nicos han mostrado que el extracto de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; leucotomos</span> reduce el eritema inducido por radiaci&#243;n ultravioleta&#44; el da&#241;o al ADN y que puede servir como adyuvante en dermatosis fotoinducidas o fotoagravadas y en trastornos de la pigmentaci&#243;n&#44; como vit&#237;ligo o melasma&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Presenta un excelente perfil de seguridad&#46; M&#250;ltiples estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; en modelos animales y en humanos&#44; indican que podr&#237;a mitigar el fotoenvejecimiento inducido por radiaci&#243;n ultravioleta y luz visible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; un ECA doble ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41; mostr&#243; un incremento de la dosis eritem&#225;tica m&#237;nima&#44; de la capacidad antioxidante de la piel&#44; de la hidrataci&#243;n cut&#225;nea&#44; de mejor&#237;a del aspecto de la piel y de la elasticidad&#44; tras la ingesta de un suplemento alimenticio que conten&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; leucotomos</span> y t&#233; verde&#44; entre otros antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Coenzima Q10 oral</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La coenzima Q10 es antioxidante y antiinflamatoria&#46; En un ECA doble ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33&#41;&#44; la administraci&#243;n oral de coenzima Q10 se asoci&#243; a una disminuci&#243;n de las arrugas y a aumento de la suavidad cut&#225;nea&#44; pero sin impacto en la hidrataci&#243;n cut&#225;nea&#44; grosor de la dermis ni cambios en la dosis eritem&#225;tica m&#237;nima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Otro ECA doble ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34&#41; mostr&#243; que la ingesta de un suplemento alimenticio que conten&#237;a coenzima Q10&#44; CHO&#44; vitaminas C y A y biotina durante 12 semanas redujo las arrugas faciales e increment&#243; la densidad de la dermis&#46; No hubo diferencias en la hidrataci&#243;n cut&#225;nea ni en el grosor d&#233;rmico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Glucosamina oral</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sulfato de glucosamina oral es ampliamente utilizado en la artrosis&#46; Es fundamental para la s&#237;ntesis de glicoprote&#237;nas&#44; glicol&#237;pidos&#44; glicosaminoglicanos y proteoglicanos&#46; Un ensayo cl&#237;nico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; mostr&#243; que la administraci&#243;n de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de glucosamina durante 8 semanas induc&#237;a un aumento de la expresi&#243;n de col&#225;geno I y III&#44; y de hialuronano sintasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En un ECA ciego &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41;&#44; la ingesta de un suplemento alimenticio que conten&#237;a glucosamina&#44; minerales y antioxidantes disminuy&#243; significativamente el n&#250;mero de arrugas y de l&#237;neas finas faciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Glutati&#243;n sist&#233;mico</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El glutati&#243;n presenta propiedades antioxidantes&#44; antitumorales&#44; antivirales y antimelanog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Se ha administrado por v&#237;a oral o intravenosa para disminuir la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea y el fotoenvejecimiento&#46; Dos recientes revisiones sistem&#225;ticas de la literatura&#44; que incluyeron 3 ECA&#44; no encontraron evidencia suficiente para recomendar su utilizaci&#243;n en este contexto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ECA reciente &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>124&#41;&#44; no incluido en las revisiones previas&#44; mostr&#243; que la administraci&#243;n de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de glutati&#243;n junto a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de L-cistina durante 12 semanas reduc&#237;a significativamente los lentigos solares y m&#225;culas hiperpigmentadas en mujeres asi&#225;ticas&#46; La ingesta de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de glutati&#243;n no fue significativamente superior al placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; En otro ECA reciente &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>46&#41; se observ&#243; una disminuci&#243;n de la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea tras la ingesta de una combinaci&#243;n de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de glutati&#243;n&#44; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de &#225;cido &#945;-lipoico y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de cinc durante 8 semanas&#46; Aquellos pacientes que recibieron glutati&#243;n oral junto a glutati&#243;n t&#243;pico al 2&#37; tuvieron mejores resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un ECA multic&#233;ntrico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>83&#41; no encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas entre la administraci&#243;n de esta combinaci&#243;n de glutati&#243;n oral y el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Melatonina oral</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La melatonina es una hormona secretada por la gl&#225;ndula pineal&#44; pero tambi&#233;n es sintetizada y metabolizada en la piel&#46; Presenta potentes propiedades antioxidantes&#44; antiinflamatorias&#44; inmunomoduladoras y antitumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Se ha observado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que puede atenuar los efectos delet&#233;reos de la radiaci&#243;n ultravioleta y aumentar la capacidad antioxidante de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; No hemos encontrado estudios cl&#237;nicos sobre su uso en el envejecimiento cut&#225;neo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Metformina oral</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un f&#225;rmaco prometedor es la metformina&#44; ampliamente utilizada en el tratamiento de la <span class="elsevierStyleItalic">diabetes mellitus</span> de tipo 2&#46; M&#250;ltiples estudios han demostrado que la metformina reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento&#44; como enfermedades cardiovasculares&#44; neurol&#243;gicas y c&#225;ncer&#44; as&#237; como la mortalidad global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; tanto en individuos diab&#233;ticos como en no diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; y estudios en modelos animales han mostrado un incremento en la longevidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Actualmente&#44; est&#225; en curso el estudio Targeting Aging with Metformin &#40;TAME&#41;&#44; un amplio ensayo cl&#237;nico aleatorizado y multic&#233;ntrico para determinar los efectos de la metformina en el envejecimiento humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; No hemos encontrado estudios cl&#237;nicos de metformina en el tratamiento del envejecimiento cut&#225;neo&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Extracto de pino mar&#237;timo franc&#233;s</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El extracto de pino mar&#237;timo franc&#233;s es una mezcla de bioflavonoides&#44; potentes antioxidantes y antiinflamatorios&#46; Estudios cl&#237;nicos han mostrado diversas acciones antienvejecimiento&#44; propiedades cardio- y neuroprotectoras&#44; mejor&#237;a de las molestias osteoarticulares&#44; urol&#243;gicas y de las derivadas del climaterio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; as&#237; como un efecto fotoprotector y modulador de la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Diversos ECA han revelado que la administraci&#243;n de pino mar&#237;timo franc&#233;s disminuye significativamente los signos de envejecimiento facial&#44; como arrugas y lentigos solares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#44; e incrementa la expresi&#243;n de hialuronano sintasa y col&#225;geno de tipo I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Otro ECA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76&#41; mostr&#243; que la administraci&#243;n de pino mar&#237;timo franc&#233;s durante 12 semanas aument&#243; la elasticidad e hidrataci&#243;n cut&#225;nea y disminuy&#243; el oscurecimiento de la piel en asi&#225;ticos que trabajaban con alta contaminaci&#243;n del aire<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; No se reportaron efectos adversos relevantes&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Otros agentes</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ingesta de una combinaci&#243;n de 210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de un complejo marino junto a vitamina C&#44; cinc y otros antioxidantes se asoci&#243;&#44; en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECA dirigidos por el mismo grupo de autores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>152<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>72<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#41; y en estudios cl&#237;nicos prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#44; a una mejor&#237;a del aspecto facial&#46; Sin embargo&#44; un amplio ECA multic&#233;ntrico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>194&#41; no encontr&#243; diferencias significativas con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; El metaan&#225;lisis de los resultados de estos estudios &#40;un total de 480 pacientes&#41; revel&#243; un efecto favorable de la formulaci&#243;n en la apariencia facial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiples antioxidantes y antiinflamatorios orales&#44; como los derivados de las vitaminas A&#44; C&#44; D y E&#44; polifenoles del t&#233; verde&#44; niacinamida y oligoelementos como el cinc&#44; entre muchos otros&#44; podr&#237;an ayudar a disminuir los signos del envejecimiento cut&#225;neo&#46; Sin embargo&#44; los estudios disponibles eval&#250;an frecuentemente combinaciones de antioxidantes&#44; utilizan metodolog&#237;a variable y&#44; con frecuencia&#44; los resultados no han sido replicados por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Actualmente&#44; no existe una adecuada evidencia cl&#237;nica que permita hacer recomendaciones sobre el uso de suplementos alimenticios para el manejo del envejecimiento cut&#225;neo y algunos autores proponen cautela antes de indicar suplementos vitam&#237;nicos o alimenticios a individuos bien nutridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; As&#237; tambi&#233;n&#44; extractos de plantas como <span class="elsevierStyleItalic">Aloe vera</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Citrus paradisi</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Rosmarinus officinalis&#44; Cyclopia intermedia</span> e <span class="elsevierStyleItalic">Hydrangea serrata</span> son agentes prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; pero la evidencia cl&#237;nica es a&#250;n escasa&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los alimentos&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>91 y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#41; revelaron que la ingesta de almendras&#44; alimentos con alta concentraci&#243;n de vitamina E&#44; en una cantidad correspondiente al 20&#37; de la ingesta cal&#243;rica diaria&#44; se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa de las arrugas y pigmentaci&#243;n facial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; As&#237; tambi&#233;n&#44; la ingesta de 85&#160;g&#47;d&#237;a de mango redujo significativamente la profundidad de las arrugas faciales en un ECA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41;&#46; Sin embargo&#44; la ingesta de 250 g de este fruto se asoci&#243; a un aumento de la profundidad y del largo de las arrugas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; En un amplio estudio de cohortes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#46;025&#41;&#44; la ingesta incrementada de vitamina C se asoci&#243; a una disminuci&#243;n de la probabilidad de tener arrugas faciales y sequedad cut&#225;nea y la ingesta de &#225;cido linoleico&#44; con menor atrofia y sequedad cut&#225;nea&#46; Por el contrario&#44; un incremento en el consumo de 17 g de grasa y de 50 g de hidratos de carbono se asoci&#243; a mayor probabilidad de presentar arrugas y atrofia cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discusi&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una alta demanda de terapias antienvejecimiento cut&#225;neo y se estima que se incrementar&#225; a&#250;n m&#225;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La prescripci&#243;n de suplementos o medicamentos sist&#233;micos resulta atractiva&#44; ya que permitir&#237;a evitar o disminuir el uso de terapia t&#243;pica o de procedimientos invasivos o m&#237;nimamente invasivos&#44; los cuales pueden tener efectos adversos y estar limitados por su coste&#46; La poblaci&#243;n general tiende a utilizar polivitam&#237;nicos o suplementos alimenticios por m&#250;ltiples razones y&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; ha aumentado el inter&#233;s por los suplementos antienvejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se calcula que m&#225;s de la mitad de los adultos en Estados Unidos toman suplementos vitam&#237;nicos y se espera que este porcentaje aumente pr&#243;ximamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; La ingesta de vitaminas o suplementos es percibida como algo natural y seguro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la evidencia sobre su efectividad es muy cuestionable&#46; Una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica no encontr&#243; beneficios en reducir la mortalidad general o cardiovascular con la suplementaci&#243;n de vitaminas A&#44; C&#44; B<span class="elsevierStyleInf">12</span>&#44; B<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; B<span class="elsevierStyleInf">6</span>&#44; D &#40;con o sin calcio&#41; y polivitam&#237;nicos ni de selenio o calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; El organismo estadounidense de prevenci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">US Preventive Services Task Force</span>&#41; no recomienda la ingesta de vitaminas ni polivitam&#237;nicos para la prevenci&#243;n de enfermedad cardiovascular o c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; De hecho&#44; recomienda evitar la suplementaci&#243;n de betacaroteno&#44; debido a un posible aumento de la incidencia de c&#225;ncer de pulm&#243;n y de la mortalidad general y cardiovascular&#46; Tampoco recomienda la utilizaci&#243;n de vitamina E para la prevenci&#243;n de enfermedad cardiovascular o neopl&#225;sica y advierte de los potenciales riesgos de la suplementaci&#243;n de vitaminas o minerales en general&#58; es m&#225;s recomendable seguir una dieta sana y balanceada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tratamiento sist&#233;mico del envejecimiento cut&#225;neo se debe valorar rigurosamente el riesgo&#47;beneficio de las intervenciones&#44; ya que se intenta tratar o ralentizar un proceso natural&#44; y no una enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#46; En cuanto a la efectividad de los suplementos o f&#225;rmacos&#44; es muy dif&#237;cil hacer recomendaciones y extraer conclusiones v&#225;lidas&#44; ya que la mayor&#237;a de los estudios disponibles son de peque&#241;o tama&#241;o&#44; unic&#233;ntricos&#44; incluyen generalmente solo mujeres&#44; son de corta duraci&#243;n &#40;la mayor&#237;a de 2 a 4 meses&#41;&#44; de metodolog&#237;a heterog&#233;nea&#44; utilizan diversos par&#225;metros de evaluaci&#243;n y&#44; en algunos casos&#44; los estudios confirmatorios est&#225;n realizados por el mismo equipo de investigadores&#46; Adem&#225;s&#44; falta una definici&#243;n consensuada de qu&#233; respuestas son cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> y muchos estudios presentan evidentes conflictos de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra revisi&#243;n no hemos encontrado estudios cl&#237;nicos prospectivos que avalen adecuadamente la utilizaci&#243;n de metformina&#44; melatonina&#44; &#225;cido tranex&#225;mico&#44; vitaminas A&#44; C&#44; D&#44; E y niacinamida&#44; o cinc para el tratamiento del envejecimiento cut&#225;neo&#46; La evidencia sobre el uso de isotretino&#237;na es escasa y su perfil de seguridad requiere tomar diversas precauciones antes de indicar su uso&#46; Los resultados no son concluyentes para indicar TRH para el envejecimiento cut&#225;neo&#46; Adem&#225;s&#44; se debe evaluar el riesgo cardiovascular y de c&#225;ncer de mama antes de indicarla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Tampoco hemos encontrado evidencia suficiente para recomendar la utilizaci&#243;n de glucosamina&#44; glutati&#243;n y coenzima Q10&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La suplementaci&#243;n con CHO representar&#237;a el tratamiento con mayor evidencia para disminuir los signos del envejecimiento cut&#225;neo&#44; con 24 ECA disponibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;16&#44;17&#44;26&#44;80&#44;81</span></a>&#46; Es de bajo coste y buen perfil de seguridad y podr&#237;a presentar una sinergia con otros agentes antioxidantes o antiinflamatorios&#46; Tambi&#233;n el AH oral es un tratamiento novedoso y bien tolerado y podr&#237;a reducir el envejecimiento cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">19-22&#44;26</span></a>&#46; Queda por determinar la posolog&#237;a&#44; peso molecular y duraci&#243;n &#243;ptima de los tratamiento con CHO y AH&#46; Otros compuestos prometedores son el extracto del pino mar&#237;timo franc&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a> y el complejo marino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Futuro del tratamiento sist&#233;mico del envejecimiento cut&#225;neo</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha cobrado especial inter&#233;s el estudio de la senescencia celular&#44; caracterizada por la detenci&#243;n del ciclo celular&#44; cambios en el epigenoma&#44; transcriptoma&#44; protoma y secretoma&#46; Algunos marcadores de senescencia celular son niveles intracelulares incrementados de ADN de doble hebra da&#241;ado y fragmentado&#44; de lipofuscina&#44; de inhibidores del ciclo celular&#44; como p16 y p21&#44; y la presencia de un fenotipo secretor proinflamatorio&#46; La presencia cr&#243;nica de c&#233;lulas senescentes se ha relacionado con el envejecimiento y con enfermedades cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; La destrucci&#243;n de c&#233;lulas senescentes puede disminuir la carcinog&#233;nesis y la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y prolongar la sobrevida en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de agentes selectivos dirigidos contra las c&#233;lulas senescentes de la dermis podr&#237;a ser un tratamiento prometedor del envejecimiento cut&#225;neo&#46; Sin embargo&#44; existen dudas sobre sus efectos colaterales&#44; ya que&#44; parad&#243;jicamente&#44; la presencia transitoria de estas c&#233;lulas puede ser beneficiosa durante la embriog&#233;nesis y la cicatrizaci&#243;n de heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un enfoque m&#225;s conservador ser&#237;a el uso de senom&#243;rficos&#44; agentes capaces de modular las caracter&#237;sticas contraproducentes de c&#233;lulas senescentes y reiniciar la proliferaci&#243;n celular&#46; Ejemplos de estas mol&#233;culas son inhibidores de mTOR&#44; como la rapamicina&#46; La administraci&#243;n puntual de este f&#225;rmaco ha demostrado en modelos animales revertir diversas caracter&#237;sticas de los fibroblastos senescentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; proteger contra el da&#241;o de la radiaci&#243;n ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a> y reiniciar su proliferaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metformina tambi&#233;n ha presentado propiedades senom&#243;rficas en fibroblastos pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> y los flavonoides y extractos de plantas&#44; como la <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; virgaurea</span>&#44; son agentes con la capacidad de modular la senescencia celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de senol&#237;ticos y senom&#243;rficos parece una alternativa prometedora en el manejo del envejecimiento humano&#46; La realizaci&#243;n de estudios cl&#237;nicos es necesaria para evaluar su efectividad y seguridad real&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Limitaciones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisi&#243;n est&#225; limitada por ser narrativa y no una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor&#237;a de los estudios incluidos son estudios prospectivos o ensayos cl&#237;nicos de peque&#241;o tama&#241;o y de metodolog&#237;a heterog&#233;nea&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclusiones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos f&#225;rmacos sist&#233;micos y suplementos alimenticios podr&#237;an ser &#250;tiles en el tratamiento del envejecimiento cut&#225;neo&#46; Sin embargo&#44; en la mayor&#237;a de los casos&#44; la evidencia cl&#237;nica es limitada&#46; Antes de indicarlos&#44; se debe evaluar cuidadosamente su posible riesgo&#47;beneficio&#46; El CHO y al AH presentan un buen perfil de seguridad y parecen ser los m&#225;s avalados por la evidencia cl&#237;nica disponible&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DMC ha recibido honorarios de laboratorios Isdin&#44; Galenicum&#44; Galderma&#44; Cantabria Labs&#44; UCB y Janssen&#46; EJ es empleado de laboratorios Isdin&#46; JPC es consultor de laboratorios Isdin&#46; JGJ no refiere tener conflictos de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La industria no tuvo ning&#250;n papel en el dise&#241;o y la realizaci&#243;n del estudio&#44; ni en la recogida&#44; el an&#225;lisis y la interpretaci&#243;n de los datos&#44; ni en la preparaci&#243;n&#44; revisi&#243;n o aprobaci&#243;n del manuscrito&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Impacto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inducci&#243;n de metaloproteinasas de la matrizIncremento de citocinas proinflamatoriasDa&#241;o indirecto del ADNDa&#241;o mitocondrial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alteraci&#243;n de los micro-ARN y de la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Desregulaci&#243;n de la apoptosisAlteraci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica del col&#225;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inmunosupresi&#243;n relativaAngiog&#233;nesisProliferaci&#243;n celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disfunci&#243;n de la apoptosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Senescencia celularEstado protumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Da&#241;o directo del ADN por la radiaci&#243;n UVB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Formaci&#243;n de fotoproductos mutag&#233;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n realizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados principales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hern&#225;ndez-P&#233;rez et al&#46;&#44; 2000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ISO 10-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 v&#47;sem por 2 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de arrugas&#44; tama&#241;o poros e hiperpigmentaci&#243;n&#46; Aumento del espesor&#44; elasticidad y tonalidad cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rabello-Fonseca et al&#46;&#44; 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ISO 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 v&#47;sem 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin diferencias significativas entre ambos grupos&#46; En ambos&#44; evaluaci&#243;n subjetiva buena&#47;excelente por parte del paciente e investigador&#46; Por microscopia&#44; aumento de fibras de col&#225;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; y tendencia a disminuci&#243;n de la elastosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bagatin et al&#46;&#44; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ISO 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 v&#47;sem y fotoprotector t&#243;pico 3 meses vs&#46; fotoprotector t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin diferencias cl&#237;nicas ni histol&#243;gicas &#40;grosor epid&#233;rmico&#44; n&#250;mero de fibras el&#225;sticas y col&#225;geno d&#233;rmico&#41; entre ambos grupos&#46; Reducci&#243;n significativa de expresi&#243;n de p53 epid&#233;rmico en grupo con ISO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bagatin et al&#46;&#44; 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ISO 20 mg&#47;d vs&#46; &#225;cido retinoico t&#243;pico 0&#44;05&#37; por 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a cl&#237;nica en ambos grupos&#44; histol&#243;gica &#40;disminuci&#243;n de capa c&#243;rnea&#44; aumento grosor epid&#233;rmico y reducci&#243;n de elastosis&#41; e inmunohistoqu&#237;mica &#40;reducci&#243;n de p53&#44; aumento del col&#225;geno d&#233;rmico&#41;&#46; Sin diferencias significativas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ianhez et al&#46;&#44; 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ISO 10 mg&#47;d vs&#46; tretino&#237;na 0&#44;05&#37; en crema c&#47;48 h por 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin diferencias significativas entre ambos grupos&#46; Mejor&#237;a en ambas l&#237;neas del n&#250;mero de QA&#44; de variables histol&#243;gicas &#40;disminuci&#243;n del estrato c&#243;rneo&#44; aumento del grosor epitelial&#41; e inmunohistoqu&#237;micas &#40;disminuci&#243;n de p53 y bax&#44; aumento de bcl2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n realizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados principales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Kim et al&#46;&#44; 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 g&#47;d CHO &#40;O&#58; pescado&#41; 12 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a en hidrataci&#243;n y elasticidad cut&#225;nea&#46; Reducci&#243;n de arrugas perioculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Evans et al&#46;&#44; 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 g&#47;d CHO &#40;O&#58; pescado&#41; 12 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n en arrugas &#40;&#8211;15&#37;&#41;&#46; Aumento de elasticidad &#40;&#43;23&#37;&#41;&#44; hidrataci&#243;n &#40;&#43;14&#37;&#41; y firmeza &#40;&#43;25&#37;&#41; cut&#225;neas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Lin et al&#46;&#44; 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5-5&#44;5 g&#47;d &#40;O&#58; pescado&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#160;g extracto de <span class="elsevierStyleItalic">Djulis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> 8 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de hidrataci&#243;n &#40;&#43;17&#44;8&#37;&#41; y brillo cut&#225;neo &#40;&#43;5&#44;4&#37;&#41;&#46; Disminuci&#243;n de arrugas perioculares &#40;&#8211;14&#44;9&#37;&#41; y poros &#40;&#8211;9&#44;9&#37;&#41;&#46; Aumento en la cantidad de col&#225;geno d&#233;rmico &#40;&#43;22&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miyanaga et al&#46;&#44; 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 vs&#46; 5 g&#47;d CHO &#40;O&#58; pescado&#41; 90 d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de agua en estrato c&#243;rneo y reducci&#243;n de PTA&#46; Cambios mantenidos hasta 30 d&#237;as postratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Campos et al&#46;&#44; 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">500 mg&#47;d CHO &#40;O&#58; pescado&#41; 90 d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento en ecogenicidad d&#233;rmica y disminuci&#243;n de arrugas faciales&#46; En microscopia confocal&#58; disminuci&#243;n de elastosis y mejor&#237;a en la morfolog&#237;a de las fibras de col&#225;geno en dermis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados principales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Kawada et al&#46;&#44; 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">200 mg&#47;d de AH &#40;300 kDa y 800 KDa&#41; 6 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de la hidrataci&#243;n cut&#225;nea y disminuci&#243;n del espesor epitelial&#46; Aumento de expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">HAS2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oe et al&#46;&#44; 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">120 mg&#47;d de AH &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa o 300kDa&#41; 4 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de arrugas perioculares &#40;mejor&#237;a en volumen del surco&#44; volumen y &#225;rea total de arruga&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Kalman et al&#46;&#44; 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">450 mg&#47;d de c&#225;scara de huevo hidrolizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> 12 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de arrugas perioculares&#46; Aumento en el crecimiento y grosor del cabello&#46; Sin impacto en el crecimiento ungueal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hsu et al&#46;&#44; 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">120 mg&#47;d de AH 12 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de arrugas faciales&#46; Aumento de agua en estrato c&#243;rneo&#44; de elasticidad y del grosor cut&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">200 mg&#47;d de AH AEPM 28 d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 114. Issue 2.
Pages 114-124 (February 2023)
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Tratamiento mediante suplementación oral o fármacos sistémicos del envejecimiento cutáneo. Revisión narrativa de la literatura
Oral Supplementation and Systemic Drugs for Skin Aging: A Narrative Review
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19037
D. Morgado-Carrascoa, J. Gil-Lianesa,
Corresponding author
jgillianes@gmail.com

Autor para correspondencia.
, E. Jourdainb, J. Piquero-Casalsc
a Servicio de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, España
b Innovation and Development, ISDIN, Barcelona, España
c Dermik, Clínica Dermatológica Multidisciplinar, Barcelona, España
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Actas Dermosifiliogr. 2023;114:T114-T12410.1016/j.ad.2022.09.021
D. Morgado-Carrasco, J. Gil-Lianes, E. Jourdain, J. Piquero-Casals
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Resumen

El envejecimiento cutáneo está influido por factores intrínsecos y extrínsecos y múltiples mecanismos patogénicos están involucrados. Los tratamientos utilizados en la actualidad son sobre todo tópicos o son procedimientos mínimamente invasivos. La evidencia sobre la utilidad de la terapia sistémica es limitada: los estudios son en su mayoría de pequeño tamaño, de reducida duración, incluyen a mujeres de manera mayoritaria, la metodología de evaluación es heterogénea y no hay parámetros consensuados de respuesta clínica relevante. Además, los suplementos o fármacos sistémicos no están exentos de efectos adversos. El colágeno hidrolizado oral y el ácido hialurónico oral son bien tolerados y múltiples ensayos clínicos muestran que pueden mitigar algunos signos de envejecimiento cutáneo. La isotretinoína oral en dosis bajas es otra alternativa, pero con un mayor potencial de efectos adversos. Múltiples suplementos, como vitaminas, flavonoides, diversos extractos de plantas y oligoelementos, presentan escasa evidencia clínica. El futuro del manejo del envejecimiento cutáneo parece ser el tratamiento con agentes senolíticos o senomórficos dirigidos específicamente contra células cutáneas senescentes.

Palabras clave:
Fotoenvejecimiento
Envejecimiento cutáneo
Colágeno hidrolizado oral
Ácido hialurónico
Tratamiento
Oral
Abstract

Skin aging is influenced by intrinsic and extrinsic factors and involves multiple pathogenic mechanisms. The most widely used treatments are topical products and minimally invasive procedures. Evidence on the benefits of systemic therapy is limited for several reasons: Reliance on mostly small and predominantly female samples, short study durations, methodologic heterogeneity, and a lack of consensus on which outcome measures are clinically relevant. Furthermore, systemic drugs and oral supplements are not without adverse effects. Oral hydrolyzed collagen and oral hyaluronic acid are well tolerated, and numerous clinical trials show they can mitigate some signs of skin aging. Low-dose oral isotretinoin is another option, but it has a higher risk of adverse effects. Evidence is lacking on the effects of the many dietary supplements on offer, such as vitamins, flavonoids, plant extracts, and trace elements. The future of skin aging management would appear to lie in the use of senolytic and senomorphic agents targeting senescent cells in the skin.

Keywords:
Photoaging
Skin aging
Oral hydrolyzed collagen
Hyaluronic acid
Treatment
Oral
Full Text
Introducción

El envejecimiento cutáneo se caracteriza por la presencia de arrugas, disminución de la elasticidad, aumento de la fragilidad cutánea y de capilares visibles, presencia de lentigos solares, tono no homogéneo, incremento de la incidencia de cáncer cutáneo y de infecciones y alteración de la cicatrización, entre otros1. Está influido por factores intrínsecos y extrínsecos y múltiples mecanismos patogénicos están involucrados (tabla 1) (fig. 1). El envejecimiento extrínseco está determinado mayormente por la exposición solar (fotoenvejecimiento), aunque también influyen el tabaco y la contaminación ambiental1. En la práctica clínica, el envejecimiento cutáneo intrínseco se solapa con el extrínseco1. Actualmente existe una gran demanda para disminuir los signos de envejecimiento cutáneo2. Estudios recientes señalan que la actividad física rutinaria, además de disminuir la mortalidad, la incidencia de diversas enfermedades crónicas y aumentar la calidad de vida2, podría disminuir el grosor del estrato córneo e incrementar el grosor de la dermis y del contenido de colágeno3. La dieta también jugaría un rol importante. Algunos estudios ponen de manifiesto la importancia de la dieta en la prevención del envejecimiento. Destacan los referidos a micronutrientes antioxidantes, como la vitamina C y el ácido linoleico4. Así también, diversos estudios han mostrado que la dieta de restricción calórica (sin deficiencia de nutrientes esenciales) y el ayuno intermitente tienen un efecto antioxidante y antiinflamatorio y podrían ser beneficiosos para la salud. Estudios en modelos animales indican que podría disminuir el envejecimiento cutáneo5.

Tabla 1.

Mecanismos moleculares del envejecimiento cutáneo

Mecanismo molecular  Impacto 
Estrés oxidativo  Inducción de metaloproteinasas de la matrizIncremento de citocinas proinflamatoriasDaño indirecto del ADNDaño mitocondrial 
Acortamiento de los telómeros  Senescencia celular 
Alteración de los micro-ARN y de la regulación de la expresión génica  Desregulación de la apoptosisAlteración de la expresión génica del colágeno 
Incremento del estado proinflamatorio  Inmunosupresión relativaAngiogénesisProliferación celular 
Disfunción de la apoptosis  Senescencia celularEstado protumoral 
Daño directo del ADN por la radiación UVB  Formación de fotoproductos mutagénicos 
Figura 1.

Cambios cutáneos secundarios al envejecimiento intrínseco y extrínseco (exposoma).

La piel envejecida presenta una epidermis atrófica, con queratinocitos y melanocitos senescentes, y una membrana basal aplanada. La dermis papilar se reduce significativamente, hay fibroblastos senescentes y una remodelación significativa de la matriz extracelular. El tejido subcutáneo también disminuye su grosor.

MEC: matriz extracelular.

(0.34MB).

Existen diversos tratamientos para el envejecimiento cutáneo. La mayoría son tópicos o son procedimientos invasivos o mínimamente invasivos. En la terapia tópica destacan los retinoides, α-hidroxiácidos y antioxidantes/antiinflamatorios, como los derivados de las vitaminas C y E, niacinamida y los fotoprotectores de amplio espectro6, entre muchos otros. Entre los procedimientos encontramos los láseres ablativos y no ablativos, la luz pulsada intensa, la radiofrecuencia, la dermoabrasión y los peelings químicos. Actualmente no existe un consenso sobre el uso de terapia oral o sistémica para el tratamiento del envejecimiento cutáneo o del fotoenvejecimiento. A continuación, revisaremos los fármacos sistémicos y los suplementos alimenticios disponibles con evidencia clínica en el tratamiento o manejo de estas condiciones.

Material y métodos

Realizamos una búsqueda narrativa de la literatura en PubMed y Google Scholar, desde el 1 enero de 1990 hasta marzo del 2022 con las palabras clave (keywords) «oral», «systemic treatment», «treatment», «therapy», «skin aging», «photoaging», «oral collagen», «isotretinoin», «tranexamic acid», «Polypodium leucotomos», «niacinamide», «antioxidants», «metformin», «hormonal replacement therapy», «melatonin», «flavonoids», «vitamin», «vitamin C», «vitamin E», «vitamin D», «senolytics», «hyaluronan», «hyaluronic acid», «glucosamine», «coenzyme Q10», «glutathione», «marine complex», «pine bark extract», «food supplements», «aloe vera», «Hydrangea serrata». Se incluyeron estudios prospectivos y ensayos clínicos, sin limitación en el número de pacientes. La búsqueda estuvo limitada a artículos en inglés y español, se cribaron los artículos de acuerdo con su resumen (abstract) y se seleccionaron por su relevancia tras la lectura de los estudios. Dos investigadores (DMC y JPC) estuvieron a cargo de la búsqueda y selección de los artículos.

Resultados

A continuación, se presentan los estudios más relevantes realizados con diversos compuestos en el tratamiento sistémico del envejecimiento cutáneo.

Isotretinoína oral

La isotretinoína es un retinoide ampliamente utilizado en el acné y en múltiples dermatosis. Además de sus propiedades comedolíticas, seborreguladoras y antiinflamatorias, la isotretinoína parece inhibir las metaloproteinasas de la matriz extracelular y aumentar la producción de colágeno i y iii7. En un estudio prospectivo (n=20), se administró isotretinoína oral (20mg 3 veces/sem, 12 semanas). Se realizaron biopsias cutáneas antes, al finalizar el tratamiento y 12 semanas después, y se observó un significativo incremento de la densidad del colágeno y fibras más gruesas. Un 65% de las pacientes mostró una mejoría en el aspecto y distribución de las fibras elásticas. Todas las pacientes refirieron un incremento en la calidad de su piel8.

Dos estudios previos también habían mostrado una mejoría histológica de la elastosis solar, además de parámetros clínicos, como la textura cutánea, profundidad de las arrugas y color de la piel9,10. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) (n=32) no encontró diferencias clínicas ni histológicas entre el grupo que recibió isotretinoína oral (20mg 3 veces/sem) junto a fotoprotección tópica y cremas emolientes y el grupo control con emolientes y fotoprotección11. En una reciente revisión sistemática7, que incluyó 6 estudios, 3 de ellos ECA (tabla 2) (251 pacientes en total), se concluyó que la isotretinoína podría ser útil en el tratamiento del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para recomendarla por encima de los tratamientos tópicos y se deben tener en cuenta sus potenciales efectos adversos, como la sequedad mucocutánea, alteraciones lipídicas y hepáticas y la teratogenicidad, entre otros.

Tabla 2.

Ensayos clínicos aleatorizados sobre el uso de isotretinoína oral para el tratamiento del envejecimiento cutáneo

Autor/año  N total  Intervención realizada  Resultados principales 
Hernández-Pérez et al., 200087  120  ISO 10-20mg 3 v/sem por 2 meses*  Mejoría de arrugas, tamaño poros e hiperpigmentación. Aumento del espesor, elasticidad y tonalidad cutánea 
Rabello-Fonseca et al., 200910  30  ISO 10mg vs. 20mg 3 v/sem 3 meses  Sin diferencias significativas entre ambos grupos. En ambos, evaluación subjetiva buena/excelente por parte del paciente e investigador. Por microscopia, aumento de fibras de colágeno (p<0,05) y tendencia a disminución de la elastosis 
Bagatin et al., 201011  32  ISO 20mg 3 v/sem y fotoprotector tópico 3 meses vs. fotoprotector tópico  Sin diferencias clínicas ni histológicas (grosor epidérmico, número de fibras elásticas y colágeno dérmico) entre ambos grupos. Reducción significativa de expresión de p53 epidérmico en grupo con ISO 
Bagatin et al., 201488  24  ISO 20 mg/d vs. ácido retinoico tópico 0,05% por 6 meses  Mejoría clínica en ambos grupos, histológica (disminución de capa córnea, aumento grosor epidérmico y reducción de elastosis) e inmunohistoquímica (reducción de p53, aumento del colágeno dérmico). Sin diferencias significativas (p>0,05) 
Ianhez et al., 201989  61  ISO 10 mg/d vs. tretinoína 0,05% en crema c/48 h por 6 meses  Sin diferencias significativas entre ambos grupos. Mejoría en ambas líneas del número de QA, de variables histológicas (disminución del estrato córneo, aumento del grosor epitelial) e inmunohistoquímicas (disminución de p53 y bax, aumento de bcl2) 

d: día; ISO: isotretinoína oral; mg: miligramo; n: número de individuos; QA: queratosis actínicas; sem: semanas; v: veces.

*

En ambos grupos se aplicaron, además, otro tipo de técnicas para tratar el fotoenvejecimiento (peelings, láser, botox, liposucción), sin un control estricto en la distribución en ambos grupos, ni en el análisis estadístico.

Colágeno hidrolizado oral

El colágeno representa el 75% del peso de la matriz extracelular y es la principal proteína estructural cutánea. El colágeno hidrolizado oral (CHO) se obtiene a través de la hidrólisis enzimática del colágeno natural de diversas fuentes (pescado, cerdo, pollo, entre otros)12. Al ser digerido, se degrada en dipéptidos y tripéptidos, que son absorbidos a nivel gastrointestinal, llegan al torrente sanguíneo y se depositan mayoritariamente en la piel. Estos dipéptidos estimulan el metabolismo, migración y proliferación de los fibroblastos e incrementan la producción de colágeno y de ácido hialurónico12-14. Existe un creciente interés en estos productos, especialmente por el CHO en polvo15. En una revisión sistemática y un metaanálisis12, que incluyó 19 ECA doble ciego, se evaluó el efecto del CHO en el envejecimiento cutáneo. Los ECA seleccionados incluían un total de 1.125 individuos. La posología de CHO utilizada fue de entre 372mg y 12g al día. En la mayoría de los ECA se administraron de 2,5 a 5g/día durante 8-12 semanas. La inmensa mayoría de los estudios reveló un aumento de la elasticidad cutánea y reducción de las arrugas faciales tras la suplementación con CHO. El efecto positivo se mantuvo alrededor de 30 días después de finalizado el tratamiento. No se observaron efectos adversos asociados. Algunos ECA también revelaron una disminución de la fragilidad cutánea en pacientes ancianos hospitalizados tras procedimientos de enfermería y una optimización de la cicatrización después de procedimientos con láser. El metaanálisis reveló que el CHO se asoció a un aumento de la densidad (z=0,48; p=0,002), elasticidad (z=2,31; p=0,02) e hidratación cutánea (z=2,58; p=0,010) y a la reducción significativa de las arrugas faciales (z=–1,11; p=0,009). Una de las limitaciones del metaanálisis fue la heterogeneidad en la composición y origen del CHO utilizado, así como su concentración, vehículo (sólido o líquido) y formulación.

En otro ECA reciente (n=46) no incluido en el metaanálisis (tabla 3), se observó un aumento significativo de la ecogenicidad de la dermis, así como una reducción de la elastosis y una mejoría de la apariencia de las fibras de colágeno en la microscopia confocal en el grupo que recibió CHO durante 90 días16. Así también, en otro ECA doble ciego17 (n=99), la administración de 1g o 5g de CHO se asoció a un aumento significativo del contenido de agua del estrato córneo en ambos grupos y a una reducción de la pérdida transepidérmica de agua en el grupo que recibió 5g/día de CHO.

Tabla 3.

Colágeno hidrolizado oral en el tratamiento del envejecimiento cutáneo. Ensayos clínicos aleatorizados no incluidos o posteriores al metaanálisis de De Miranda et al. (2021)a

Autor/año  N total  Intervención realizada  Resultados principales 
Kim et al., 201880  64  1 g/d CHO (O: pescado) 12 sem  Mejoría en hidratación y elasticidad cutánea. Reducción de arrugas perioculares 
Evans et al., 202181  50  10 g/d CHO (O: pescado) 12 sem  Disminución en arrugas (–15%). Aumento de elasticidad (+23%), hidratación (+14%) y firmeza (+25%) cutáneas 
Lin et al., 202090  50  5-5,5 g/d (O: pescado)+1 g extracto de Djulisb 8 sem  Mejoría de hidratación (+17,8%) y brillo cutáneo (+5,4%). Disminución de arrugas perioculares (–14,9%) y poros (–9,9%). Aumento en la cantidad de colágeno dérmico (+22,3%) 
Miyanaga et al., 202117  99  1 vs. 5 g/d CHO (O: pescado) 90 d  Aumento de agua en estrato córneo y reducción de PTA. Cambios mantenidos hasta 30 días postratamiento 
Campos et al., 202116  46  500 mg/d CHO (O: pescado) 90 d  Aumento en ecogenicidad dérmica y disminución de arrugas faciales. En microscopia confocal: disminución de elastosis y mejoría en la morfología de las fibras de colágeno en dermis 

BPM: bajo peso molecular; CHO: colágeno hidrolizado oral; d: día; g: gramo; n: número de individuos; NC: no conocido; O: origen; PTA: pérdida transepidérmica de agua; sem: semanas.

a

Esta revisión sistemática incluyó 19 ensayos clínicos aleatorizados.

b

Chenopodium formosanum Koidz.

Un estudio reciente demostró en un modelo animal que la administración de una mezcla (1:1 o 3:1) de colágeno hidrolizado (colágeno tripéptido) junto a galacto-oligosacáridos disminuía los parámetros clínicos de fotoenvejecimiento y la inflamación secundaria a la exposición a radiación UV-B18.

Ácido hialurónico oral

El ácido hialurónico (AH) es un mucopolisacárido ampliamente distribuido en el tejido conectivo. La piel contiene el 50% del AH corporal, que es sintetizado por queratinocitos y fibroblastos. El AH regula el balance hídrico y mantiene la estructura cutánea. Los suplementos de AH se pueden obtener de fuentes animales o de fermentación bacteriana. Su absorción depende del peso molecular y puede alcanzar el 93,6%19. En un ECA reciente doble ciego (n=60) se observó que la administración de 200mg/día de AH oral durante 28 días aumentó significativamente la hidratación y elasticidad cutánea y que disminuyó objetivamente la pérdida transepidérmica de agua y las arrugas faciales. Un 63% de las participantes refirió una disminución de las arrugas faciales y un 90%, aumento de la elasticidad. No se reportaron efectos adversos19. Otro ECA doble ciego (n=40) que evaluó la administración de 120mg/día durante 12 semanas reportó una significativa disminución de las arrugas y un aumento del contenido de agua del estrato córneo, de la elasticidad y grosor cutáneos20. En ECA previos (tabla 4)21-23 y otros estudios de diseño prospectivo24 se han observado resultados similares.

Tabla 4.

Ensayos clínicos aleatorizados sobre el uso de ácido hialurónico oral para el tratamiento del envejecimiento cutáneo

Autor/año  N total  Intervención  Resultados principales 
Kawada et al., 201522  24  200 mg/d de AH (300 kDa y 800 KDa) 6 sem  Aumento de la hidratación cutánea y disminución del espesor epitelial. Aumento de expresión del gen HAS2 
Oe et al., 201721  60  120 mg/d de AH (2kDa o 300kDa) 4 sem  Mejoría de arrugas perioculares (mejoría en volumen del surco, volumen y área total de arruga) 
Kalman et al., 202026  88  450 mg/d de cáscara de huevo hidrolizadaa 12 sem  Disminución de arrugas perioculares. Aumento en el crecimiento y grosor del cabello. Sin impacto en el crecimiento ungueal 
Hsu et al., 202120  40  120 mg/d de AH 12 sem  Disminución de arrugas faciales. Aumento de agua en estrato córneo, de elasticidad y del grosor cutáneo 
Michelotti et al., 202119  60  200 mg/d de AH AEPM 28 d  Mejoría de la hidratación y elasticidad cutánea. Disminución de la PTA y de la profundidad y volumen de las arrugas faciales 

AEP: amplio espectro de peso molecular; AH: ácido hialurónico; d: día; g: gramo; kDa: kilo dalton; n: número de individuos; PTA: pérdida transepidérmica de agua; sem: semana.

a

El extracto de cáscara de huevo hidrolizada contiene ácido hialurónico y péptidos de colágeno.

Un estudio con un suplemento alimenticio oral derivado de la cáscara de huevo, la cual contiene AH y colágeno, mostró un aumento en la elasticidad cutánea, reducción de la pigmentación cutánea y una altísima satisfacción de los pacientes con relación a la suavidad e hidratación de la piel y al aspecto del pelo y uñas25. Un ECA doble ciego (n=88) de similares características reveló una disminución de las arrugas perioculares y un incremento del grosor y del crecimiento del cabello26.

Ácido tranexámico oral

El ácido tranexámico (AT) es un inhibidor de la plasmina y presenta un potente efecto antiinflamatorio y despigmentante. Múltiples ECA avalan la efectividad del AT oral en el melasma27. Debemos recordar que el melasma presenta características como neovascularización, daño de la membrana basal y elastosis solar, que sugieren que sería un trastorno de fotoenvejecimiento28. El AT parece disminuir indirectamente la activación de la metaloproteinasa 1 y reducir las citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa; también disminuye la expresión de metaloproteinasa 9 y la generación de especies reactivas del oxígeno29 y aumenta la síntesis de AH30. Además, parece incrementar la proliferación de fibroblastos y la generación de colágeno31.

Diversos estudios en modelos animales han mostrado una reducción de las arrugas31, de los signos de envejecimiento cutáneo30, del fotoenvejecimiento32 e incluso cierto incremento de la longevidad de los ratones no expuestos a radiación ultravioleta29.

El AT oral presenta un buen perfil de seguridad33. No hemos encontrado estudios clínicos prospectivos que evalúen su impacto en el envejecimiento cutáneo.

Terapia de reemplazo hormonal

Las mujeres pueden perder un 30% del colágeno cutáneo en los primeros 5 años posmenopausia34 y presentar una disminución de la elasticidad cutánea de un 0,55% anual35. El impacto de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) estrogénica (2mg 17B estradiol/10mg didrogesterona) en la piel de mujeres posmenopáusicas fue evaluado en un ECA doble ciego (n=40). A los 7 meses de tratamiento se observó un incremento del grosor, de la hidratación y de la elasticidad cutánea36. Otro estudio (n=55) mostró que mujeres posmenopáusicas en TRH con estrógenos y testosterona presentaban un 48% más de contenido de colágeno en la piel37. Otro estudio similar (n=25) observó un contenido de colágeno III significativamente mayor en las mujeres tratadas38. Asimismo, un amplio estudio prospectivo (n=176) encontró un aumento de la elasticidad cutánea del 5,2% tras 12 meses de TRH35.

Otros autores que evaluaron la viscoelasticidad cutánea (n=200) describieron un aumento significativo de la elasticidad39. Sin embargo, en un amplio ECA (n=485) no se encontraron diferencias en las arrugas faciales ni en la flacidez cutánea entre las mujeres menopáusicas tratadas con TRH y el grupo placebo40.

En cuanto a otras hormonas, niveles bajos de hormona del crecimiento (HC) pueden ser detectados en ancianos. En estos individuos se observa una disminución drástica del grosor cutáneo41. La terapia con HC en individuos con deficiencia de esta hormona ha mostrado en 2 estudios incrementar el grosor de la piel (epidermis+dermis)41,42. La administración de HC puede producir ginecomastia y síndrome del túnel carpiano como efectos secundarios.

Polipodium leucotomos oral

El Polipodium leucotomos es un helecho procedente de América central y Sudamérica, y exhibe propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Estudios clínicos han mostrado que el extracto de P. leucotomos reduce el eritema inducido por radiación ultravioleta, el daño al ADN y que puede servir como adyuvante en dermatosis fotoinducidas o fotoagravadas y en trastornos de la pigmentación, como vitíligo o melasma, entre otras43,44. Presenta un excelente perfil de seguridad. Múltiples estudios in vitro, en modelos animales y en humanos, indican que podría mitigar el fotoenvejecimiento inducido por radiación ultravioleta y luz visible43.

Recientemente, un ECA doble ciego (n=30) mostró un incremento de la dosis eritemática mínima, de la capacidad antioxidante de la piel, de la hidratación cutánea, de mejoría del aspecto de la piel y de la elasticidad, tras la ingesta de un suplemento alimenticio que contenía P. leucotomos y té verde, entre otros antioxidantes45.

Coenzima Q10 oral

La coenzima Q10 es antioxidante y antiinflamatoria. En un ECA doble ciego (n=33), la administración oral de coenzima Q10 se asoció a una disminución de las arrugas y a aumento de la suavidad cutánea, pero sin impacto en la hidratación cutánea, grosor de la dermis ni cambios en la dosis eritemática mínima46. Otro ECA doble ciego (n=34) mostró que la ingesta de un suplemento alimenticio que contenía coenzima Q10, CHO, vitaminas C y A y biotina durante 12 semanas redujo las arrugas faciales e incrementó la densidad de la dermis. No hubo diferencias en la hidratación cutánea ni en el grosor dérmico47.

Glucosamina oral

El sulfato de glucosamina oral es ampliamente utilizado en la artrosis. Es fundamental para la síntesis de glicoproteínas, glicolípidos, glicosaminoglicanos y proteoglicanos. Un ensayo clínico (n=8) mostró que la administración de 250mg de glucosamina durante 8 semanas inducía un aumento de la expresión de colágeno I y III, y de hialuronano sintasa48. En un ECA ciego (n=53), la ingesta de un suplemento alimenticio que contenía glucosamina, minerales y antioxidantes disminuyó significativamente el número de arrugas y de líneas finas faciales49.

Glutatión sistémico

El glutatión presenta propiedades antioxidantes, antitumorales, antivirales y antimelanogénicas50. Se ha administrado por vía oral o intravenosa para disminuir la pigmentación cutánea y el fotoenvejecimiento. Dos recientes revisiones sistemáticas de la literatura, que incluyeron 3 ECA, no encontraron evidencia suficiente para recomendar su utilización en este contexto50,51.

Un ECA reciente (n=124), no incluido en las revisiones previas, mostró que la administración de 250mg de glutatión junto a 500mg de L-cistina durante 12 semanas reducía significativamente los lentigos solares y máculas hiperpigmentadas en mujeres asiáticas. La ingesta de 250mg de glutatión no fue significativamente superior al placebo52. En otro ECA reciente (n=46) se observó una disminución de la pigmentación cutánea tras la ingesta de una combinación de 600mg de glutatión, 50mg de ácido α-lipoico y 4mg de cinc durante 8 semanas. Aquellos pacientes que recibieron glutatión oral junto a glutatión tópico al 2% tuvieron mejores resultados53. Sin embargo, un ECA multicéntrico (n=83) no encontró diferencias estadísticamente significativas entre la administración de esta combinación de glutatión oral y el placebo54.

Melatonina oral

La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal, pero también es sintetizada y metabolizada en la piel. Presenta potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antitumorales55. Se ha observado in vivo e in vitro que puede atenuar los efectos deletéreos de la radiación ultravioleta y aumentar la capacidad antioxidante de la piel55. No hemos encontrado estudios clínicos sobre su uso en el envejecimiento cutáneo.

Metformina oral

Un fármaco prometedor es la metformina, ampliamente utilizada en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. Múltiples estudios han demostrado que la metformina reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como enfermedades cardiovasculares, neurológicas y cáncer, así como la mortalidad global56, tanto en individuos diabéticos como en no diabéticos57, y estudios en modelos animales han mostrado un incremento en la longevidad58. Actualmente, está en curso el estudio Targeting Aging with Metformin (TAME), un amplio ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico para determinar los efectos de la metformina en el envejecimiento humano59. No hemos encontrado estudios clínicos de metformina en el tratamiento del envejecimiento cutáneo.

Extracto de pino marítimo francés

El extracto de pino marítimo francés es una mezcla de bioflavonoides, potentes antioxidantes y antiinflamatorios. Estudios clínicos han mostrado diversas acciones antienvejecimiento, propiedades cardio- y neuroprotectoras, mejoría de las molestias osteoarticulares, urológicas y de las derivadas del climaterio60, así como un efecto fotoprotector y modulador de la pigmentación cutánea61. Diversos ECA han revelado que la administración de pino marítimo francés disminuye significativamente los signos de envejecimiento facial, como arrugas y lentigos solares62,63, e incrementa la expresión de hialuronano sintasa y colágeno de tipo I64. Otro ECA (n=76) mostró que la administración de pino marítimo francés durante 12 semanas aumentó la elasticidad e hidratación cutánea y disminuyó el oscurecimiento de la piel en asiáticos que trabajaban con alta contaminación del aire65. No se reportaron efectos adversos relevantes.

Otros agentes

La ingesta de una combinación de 210mg de un complejo marino junto a vitamina C, cinc y otros antioxidantes se asoció, en 2ECA dirigidos por el mismo grupo de autores (n=15266 y n=7267) y en estudios clínicos prospectivos68,69, a una mejoría del aspecto facial. Sin embargo, un amplio ECA multicéntrico (n=194) no encontró diferencias significativas con el placebo70. El metaanálisis de los resultados de estos estudios (un total de 480 pacientes) reveló un efecto favorable de la formulación en la apariencia facial70.

Múltiples antioxidantes y antiinflamatorios orales, como los derivados de las vitaminas A, C, D y E, polifenoles del té verde, niacinamida y oligoelementos como el cinc, entre muchos otros, podrían ayudar a disminuir los signos del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, los estudios disponibles evalúan frecuentemente combinaciones de antioxidantes, utilizan metodología variable y, con frecuencia, los resultados no han sido replicados por otros autores71. Actualmente, no existe una adecuada evidencia clínica que permita hacer recomendaciones sobre el uso de suplementos alimenticios para el manejo del envejecimiento cutáneo y algunos autores proponen cautela antes de indicar suplementos vitamínicos o alimenticios a individuos bien nutridos72. Así también, extractos de plantas como Aloe vera, Citrus paradisi, Rosmarinus officinalis, Cyclopia intermedia e Hydrangea serrata son agentes prometedores73, pero la evidencia clínica es aún escasa.

En cuanto a los alimentos, 2ECA (n=91 y n=31) revelaron que la ingesta de almendras, alimentos con alta concentración de vitamina E, en una cantidad correspondiente al 20% de la ingesta calórica diaria, se asoció a una reducción significativa de las arrugas y pigmentación facial74,75. Así también, la ingesta de 85 g/día de mango redujo significativamente la profundidad de las arrugas faciales en un ECA (n=36). Sin embargo, la ingesta de 250 g de este fruto se asoció a un aumento de la profundidad y del largo de las arrugas76. En un amplio estudio de cohortes (n=4.025), la ingesta incrementada de vitamina C se asoció a una disminución de la probabilidad de tener arrugas faciales y sequedad cutánea y la ingesta de ácido linoleico, con menor atrofia y sequedad cutánea. Por el contrario, un incremento en el consumo de 17 g de grasa y de 50 g de hidratos de carbono se asoció a mayor probabilidad de presentar arrugas y atrofia cutánea4.

Discusión

Existe una alta demanda de terapias antienvejecimiento cutáneo y se estima que se incrementará aún más15. La prescripción de suplementos o medicamentos sistémicos resulta atractiva, ya que permitiría evitar o disminuir el uso de terapia tópica o de procedimientos invasivos o mínimamente invasivos, los cuales pueden tener efectos adversos y estar limitados por su coste. La población general tiende a utilizar polivitamínicos o suplementos alimenticios por múltiples razones y, en los últimos años, ha aumentado el interés por los suplementos antienvejecimiento15. Se calcula que más de la mitad de los adultos en Estados Unidos toman suplementos vitamínicos y se espera que este porcentaje aumente próximamente77. La ingesta de vitaminas o suplementos es percibida como algo natural y seguro77. Sin embargo, la evidencia sobre su efectividad es muy cuestionable. Una reciente revisión sistemática no encontró beneficios en reducir la mortalidad general o cardiovascular con la suplementación de vitaminas A, C, B12, B3, B6, D (con o sin calcio) y polivitamínicos ni de selenio o calcio78. El organismo estadounidense de prevención (US Preventive Services Task Force) no recomienda la ingesta de vitaminas ni polivitamínicos para la prevención de enfermedad cardiovascular o cáncer78. De hecho, recomienda evitar la suplementación de betacaroteno, debido a un posible aumento de la incidencia de cáncer de pulmón y de la mortalidad general y cardiovascular. Tampoco recomienda la utilización de vitamina E para la prevención de enfermedad cardiovascular o neoplásica y advierte de los potenciales riesgos de la suplementación de vitaminas o minerales en general: es más recomendable seguir una dieta sana y balanceada78.

En el tratamiento sistémico del envejecimiento cutáneo se debe valorar rigurosamente el riesgo/beneficio de las intervenciones, ya que se intenta tratar o ralentizar un proceso natural, y no una enfermedad per se. En cuanto a la efectividad de los suplementos o fármacos, es muy difícil hacer recomendaciones y extraer conclusiones válidas, ya que la mayoría de los estudios disponibles son de pequeño tamaño, unicéntricos, incluyen generalmente solo mujeres, son de corta duración (la mayoría de 2 a 4 meses), de metodología heterogénea, utilizan diversos parámetros de evaluación y, en algunos casos, los estudios confirmatorios están realizados por el mismo equipo de investigadores. Además, falta una definición consensuada de qué respuestas son clínicamente relevantes71 y muchos estudios presentan evidentes conflictos de interés.

En nuestra revisión no hemos encontrado estudios clínicos prospectivos que avalen adecuadamente la utilización de metformina, melatonina, ácido tranexámico, vitaminas A, C, D, E y niacinamida, o cinc para el tratamiento del envejecimiento cutáneo. La evidencia sobre el uso de isotretinoína es escasa y su perfil de seguridad requiere tomar diversas precauciones antes de indicar su uso. Los resultados no son concluyentes para indicar TRH para el envejecimiento cutáneo. Además, se debe evaluar el riesgo cardiovascular y de cáncer de mama antes de indicarla79. Tampoco hemos encontrado evidencia suficiente para recomendar la utilización de glucosamina, glutatión y coenzima Q10.

La suplementación con CHO representaría el tratamiento con mayor evidencia para disminuir los signos del envejecimiento cutáneo, con 24 ECA disponibles12,16,17,26,80,81. Es de bajo coste y buen perfil de seguridad y podría presentar una sinergia con otros agentes antioxidantes o antiinflamatorios. También el AH oral es un tratamiento novedoso y bien tolerado y podría reducir el envejecimiento cutáneo19-22,26. Queda por determinar la posología, peso molecular y duración óptima de los tratamiento con CHO y AH. Otros compuestos prometedores son el extracto del pino marítimo francés62,63 y el complejo marino70.

Futuro del tratamiento sistémico del envejecimiento cutáneo

Ha cobrado especial interés el estudio de la senescencia celular, caracterizada por la detención del ciclo celular, cambios en el epigenoma, transcriptoma, protoma y secretoma. Algunos marcadores de senescencia celular son niveles intracelulares incrementados de ADN de doble hebra dañado y fragmentado, de lipofuscina, de inhibidores del ciclo celular, como p16 y p21, y la presencia de un fenotipo secretor proinflamatorio. La presencia crónica de células senescentes se ha relacionado con el envejecimiento y con enfermedades cutáneas82. La destrucción de células senescentes puede disminuir la carcinogénesis y la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y prolongar la sobrevida en modelos animales83.

El uso de agentes selectivos dirigidos contra las células senescentes de la dermis podría ser un tratamiento prometedor del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, existen dudas sobre sus efectos colaterales, ya que, paradójicamente, la presencia transitoria de estas células puede ser beneficiosa durante la embriogénesis y la cicatrización de heridas82.

Un enfoque más conservador sería el uso de senomórficos, agentes capaces de modular las características contraproducentes de células senescentes y reiniciar la proliferación celular. Ejemplos de estas moléculas son inhibidores de mTOR, como la rapamicina. La administración puntual de este fármaco ha demostrado en modelos animales revertir diversas características de los fibroblastos senescentes84, proteger contra el daño de la radiación ultravioleta85 y reiniciar su proliferación84.

La metformina también ha presentado propiedades senomórficas en fibroblastos pulmonares86 y los flavonoides y extractos de plantas, como la S. virgaurea, son agentes con la capacidad de modular la senescencia celular82.

El uso de senolíticos y senomórficos parece una alternativa prometedora en el manejo del envejecimiento humano. La realización de estudios clínicos es necesaria para evaluar su efectividad y seguridad real.

Limitaciones

La presente revisión está limitada por ser narrativa y no una revisión sistemática de la literatura. Además, la mayoría de los estudios incluidos son estudios prospectivos o ensayos clínicos de pequeño tamaño y de metodología heterogénea.

Conclusiones

Diversos fármacos sistémicos y suplementos alimenticios podrían ser útiles en el tratamiento del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la evidencia clínica es limitada. Antes de indicarlos, se debe evaluar cuidadosamente su posible riesgo/beneficio. El CHO y al AH presentan un buen perfil de seguridad y parecen ser los más avalados por la evidencia clínica disponible.

Conflicto de intereses

DMC ha recibido honorarios de laboratorios Isdin, Galenicum, Galderma, Cantabria Labs, UCB y Janssen. EJ es empleado de laboratorios Isdin. JPC es consultor de laboratorios Isdin. JGJ no refiere tener conflictos de interés.

La industria no tuvo ningún papel en el diseño y la realización del estudio, ni en la recogida, el análisis y la interpretación de los datos, ni en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.

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