En todos los casos revisados se observaron características histológicas alarmantes, como un patrón lentiginoso juntural melanocítico prominente y la presencia de melanocitos névicos ocasionales, de aspecto benigno, ubicados en las zonas medias de la epidermis (acrales y sitios de flexura), un aumento del tamaño, un conglomerado o la cohesión de nidos de melanocitos en la dermis y en la zona de la unión, con una llamativa variabilidad de su tamaño, forma y alineación (NOSS de todas las localizaciones). Los melanocitos névicos presentaban una atipia citológica leve (aumento de tamaño del núcleo, núcleos vesiculares, nucléolos pequeños, citoplasma claro y presencia de un pigmento melánico fino). Dentro de la dermis, se observó una respuesta del huésped en forma de fibroplasia, la presencia de melanófagos y un infiltrado linfocítico leve (nevos genitales y acrales). Los casos más representativos se muestran en las figuras 1-3.

Figura 1.

Características inmunohistoquímicas de un nevo melanocítico del área umbilical y con una atipia relacionada con su localización. A-D) Biopsia por afeitado de la piel umbilical que muestra un nevo melanocítico compuesto pequeño, simétrico y bien circunscrito. El crecimiento en el área de la unión revela un patrón lentiginoso y de nidos confluentes horizontalmente. En el interior de la dermis, se observan nidos melanocíticos en maduración, acompañados de fibroplasia y de algunos melanófagos. E) Tinción con melan-A intensa y difusa tanto de los melanocitos névicos localizados en la unión como de los localizados a nivel dérmico. F) Tinción parcheada de HMB45 de los melanocitos lentiginosos y de los nidos localizados a lo largo de la unión dermoepidérmica. En los nidos dérmicos se observan células raras positivas a HMB45. El HMB45 también tiñe para melanocitos solitarios ocasionales de la epidermis Aumento original: A) 20x; B) x200; C) x200; D) x 400; E) x100 y F) 200.

(0.84MB).

Figura 2.

Características inmunohistoquímicas del nevo melanocítico de la línea axilar posterior con atipia relacionada con su localización. A-D) Se observa un nevo melanocítico simétrico compuesto que presenta un patrón predominantemente de nidos y algunos melanocitos névicos solitarios ubicados en la unión dermoepidérmica. Hay nidos de melanocitos que confluyen horizontalmente a nivel de la unión y que maduran siguiendo un gradiente decreciente en la profundidad de la dermis. Los melanocitos son cohesivos, están aumentados en tamaño y tienen un citoplasma claro con presencia de pigmento melánico fino. E) Se observa una reactividad difusa del HMB45 de los melanocitos de la unión, así como en los nidos de la dermis superficial. F) Se observa un Ki-67 positivo tanto de los queratinocitos de la unión como en los melanocitos. Aumento original: A) 20x; B) x100; C) x200; D) x 200; E) x200 y F) 200.

(0.86MB).

Figura 3.

Características inmunohistoquímicas del nevo melanocítico acral del primer dedo del pie derecho (MANIAC). A-C) Las secciones muestran piel acral con un pequeño nevo melanocítico compuesto simétrico y bien delimitado. No hay confluencia de los nidos. Los melanocitos carecen de atipia citológica significativa. Dentro de la dermis hay fibroplasia y escasos melanófagos. D-E) El Melan-A tiñe para los melanocitos de la unión y dérmicos. Se observa un patrón lentiginoso con la extensión pagetoide ascendente de algunos melanocitos (sin atipia citológica) dispuestos como unidades solitarias en la capa espinosa (MANIAC). F) Se observa una tinción parcheada de HMB45 en los melanocitos con patrón lentiginoso a lo largo de la unión dermoepidérmica. El HMB45 también tiñe ocasionalmente melanocitos solitarios localizados en las zonas basales de la epidermis. Casi todos los melanocitos dérmicos carecen de expresión de la proteína HMB45, es decir, se observa una maduración inmunohistoquímica.Aumento original: A) 20x; B) x200; C) x200; D) x 400; E) x200 y F) 400.

(0.85MB).

En todos los casos revisados, hubo una expresión intensa y difusa de las proteínas S100 y Melan-A en toda la lesión (el porcentaje de células positivas varió entre el 91% y el 95%. La proteína HMB45 se expresó intensamente en el componente de la unión (melanocitos lentiginosos y nidos). Dentro de la dermis, la expresión de la proteína HMB45 seguía una gradiente que iba disminuyendo desde la zona de la unión hacia el área dérmica más profunda, con melanocitos névicos positivos ocasionales en la porción dérmica media y con una pérdida casi completa de la positividad en las porciones dérmicas profundas de los nevos. Esto indica una maduración inmunohistoquímica (característica que habla en favor de la benignidad) de estas lesiones. El valor medio del porcentaje de células positivas para HMB45 fue de 39,6 ± 4,5. Los valores de la expresión de la proteína HMB45 fueron elevados en los nevos acrales y en los de cabeza y cuello. Los valores medios del porcentaje de células positivas para S100 o Melan-A fueron significativamente mayores en comparación con los de la proteína HMB45 (prueba U de Mann-Whitney, p < 0,0001). No hubo una correlación entre los valores de expresión de la proteína HMB45 y las características clínicas de las lesiones (edad y sexo del paciente, o sitio y tamaño de las lesiones). El índice del Ki-67 fue extremadamente bajo en los NOSS (el Ki-67 medio fue de 1,1 ± 0,1, una particularidad que hablaba en favor de la benignidad). Un resumen de estos hallazgos se muestra en la tabla 2 y en las figuras 1-3.

Las características histológicas del NOSS en esta serie coinciden con las de estudios previos1–5. A pesar de presentar cambios morfológicos alarmantes, se observaron especificidades histológicas que hablaban a favor de la benignidad, donde se incluyen la simetría, las lesiones bien circunscriptas, el predominio de nidos sobre el componente lentiginoso, la maduración dérmica y la ausencia de una importante extensión ascendente de los melanocitos o de una actividad mitótica que fuese significativa4,6. En el NOSS, los posibles mecanismos patogénicos que subyacen al desarrollo de las características histológicas alarmantes (nidos grandes, conglomerados, cohesión y la extensión pagetoide intraepidérmica de bajo grado) incluyen los efectos hormonales latentes específicos para cada localización10 (NOSS de la línea mamaria embrionaria o en áreas genitales), traumatismos repetitivos relacionados con el sitio (NOSS de las regiones acrales y de cabeza y cuello), irradiación ultravioleta (UV) relacionada con la localización (NOSS de cabeza y cuello)11, alteración de las interacciones melanocíticas-queratinocíticas10 y algunos cambios mutacionales.

El patrón de nidos cohesivos en el NOSS se puede deber a una regulación negativa o a la pérdida de moléculas de adhesión celular. Los hallazgos histológicos alarmantes observados en el NOSS de cabeza y cuello son el resultado de los efectos de la irradiación UV. En apoyo a esta teoría, la irradiación UV inducirá cambios morfológicos que recordarán al melanoma al acentuar la actividad proliferativa y metabólica de los melanocitos névicos11.

La extensión pagetoide de bajo grado (en nevos acrales y genitales) representa «un mecanismo pasivo pasajero a través de la vía de maduración de los queratinocitos»12,13 o refleja una alteración de la interacción entre melanocitos-queratinocitos10. Los melanocitos localizados en la capa espinosa (melanocitosis pagetoide) pueden ser más evidentes en algunos nevos acrales, también conocidos como nevos melanocíticos acrales con ascenso de células intraepiteliales (MANIAC). Estos nevus se diferencian de los melanomas acrales gracias a varios hallazgos, incluido el hecho de que estos melanocitos con extensión pagetoide carecen de atipia citológica y no se extienden más allá del centro de la lesión. Los MANIAC generalmente son lesiones simétricas, están bien circunscriptas y maduran según descienden en la profundidad por la dermis14,15.

En el presente estudio, se evidenció una fuerte expresión de la proteína HMB45 en el componente de la unión del NOSS, lo que indica que estos nevos tienen focalmente un fenotipo activado con formación de melanosomas. Los mecanismos subyacentes a este incluyen la liberación de factores de crecimiento melanocíticos16. Este documento también reveló una disminución gradual en la expresión de la proteína HMB45, la cual seguía un gradiente que iba desde la zona de la unión hacia el área más profunda dérmica en el NOSS, es decir, presentando una maduración inmunohistoquímica. La reactividad del HMB-45 puede constatar la presencia o ausencia de la «maduración inmunohistoquímica» de una lesión melanocítica determinada. Los melanocitos de tipo A activados (células epitelioides) de la unión o superficiales expresan HMB45, mientras que los melanocitos de tipo C localizados profundamente (células fusiformes) no expresan este anticuerpo17–19. Según la opinión del autor, un Ki-67 extremadamente bajo, junto con una maduración inmunohistoquímica, son características importantes que favorecen la benignidad de una lesión melanocítica determinada (localizada en los sitios especiales) con características histológicas alarmantes. El patrón decreciente del HMB45 en las zonas profundas, así como la ausencia del Ki-67 en el NOSS, se había descrito en estudios previos, donde se señalaban como clave diagnóstica entre nevo y melanoma20–23.

En conclusión, el diagnóstico de NOSS se debe de tener en cuenta ante cualquier proliferación melanocítica que ocurra en una zona específica (como cabeza y el cuello, línea mamaria embrionaria, en genitales, perineo, conjuntiva y zonas acrales). La expresión de la proteína HMB45 en el NOSS indica que las células melanocíticas névicas tendrán un fenotipo activado. La expresión de la proteína HMB45, siguiendo un gradiente decreciente desde la zona de la unión hacia la parte más profunda dérmica del NOSS es una característica que evidenciará una maduración inmunohistoquímica.