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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dermatitis at&#243;pica &#40;DA&#41; es una enfermedad inflamatoria cr&#243;nica y recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; asociada a una gran morbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se trata de una enfermedad heterog&#233;nea en sus fenotipos cl&#237;nicos&#44; lo que refleja una diversidad de mecanismos fisiopatol&#243;gicos subyacentes&#44; as&#237; como la interacci&#243;n entre la predisposici&#243;n gen&#233;tica&#44; los factores ambientales y la desregulaci&#243;n inmunol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; se han producido grandes avances en el conocimiento de su patog&#233;nesis&#44; circunstancia que ha permitido el desarrollo de nuevas terapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La inflamaci&#243;n de la DA est&#225; mediada predominantemente por una respuesta Th2&#44; que incluye la participaci&#243;n de las interleucinas &#40;IL&#41;-4&#44; IL-13&#44; IL-33&#44; y tambi&#233;n la IL-31&#44; siendo esta &#250;ltima un potente mediador en el prurito&#46; En etapas cr&#243;nicas de la enfermedad&#44; tambi&#233;n existe una participaci&#243;n relevante de la IL-17&#44; IL-22 e interfer&#243;n-gamma &#40;IFN-&#947;&#41;&#46; Para llevar a cabo sus efectos finales sobre las c&#233;lulas&#44; la mayor&#237;a de citoquinas implicadas en la DA tienen que actuar sobre un receptor transmembrana&#58; los receptores de citoquinas tipo I y II&#46; Tras la uni&#243;n de la citoquina a su receptor&#44; se produce la autofosforilaci&#243;n de 2 isoformas de JAK &#40;como homo- o heterod&#237;mero&#41;&#44; lo que activa a las <span class="elsevierStyleItalic">Signal Transducer and Activator of Transcription</span> &#40;STAT&#41;&#44; que se translocan finalmente al n&#250;cleo donde modulan la transcripci&#243;n de los genes diana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aprobaci&#243;n del primer biol&#243;gico en la DA&#44; dupilumab&#44; dirigido frente a la subunidad alfa del receptor de la IL-4&#44; ha supuesto un salto cualitativo en el tratamiento de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Recientemente&#44; ha sido aprobado el uso de un anti-IL-13&#44; tralokinumab&#44; y se encuentran en etapas muy avanzadas de su desarrollo cl&#237;nico otros anticuerpos monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> como lebrikizumab &#40;un inhibidor de la se&#241;alizaci&#243;n de IL-13&#41;&#44; con buenas perspectivas de respuesta cl&#237;nica en signos y s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> y nemolizumab &#40;anti-IL31&#41;&#44; que consigue una r&#225;pida y sostenida reducci&#243;n del prurito&#44; sin alcanzar&#44; sin embargo&#44; mejor&#237;as tan significativas del eccema en comparaci&#243;n a las terapias innovadoras actualmente disponibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Por otro lado&#44; teniendo en cuenta la heterogeneidad cl&#237;nica entre pacientes y&#44; en ocasiones&#44; la variable expresi&#243;n fenot&#237;pica en el curso de la enfermedad en el mismo individuo&#44; a la que probablemente subyace la gran diversidad de citoquinas implicadas en los procesos patog&#233;nicos de la DA&#44; existe un inter&#233;s creciente en los inhibidores de las Janus Kinasa &#40;iJAK&#41;&#44; mol&#233;culas que interfieren&#44; simult&#225;neamente&#44; en la se&#241;alizaci&#243;n de m&#250;ltiples citoquinas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El papel de la v&#237;a JAK-STAT en la patog&#233;nesis de la dermatitis at&#243;pica</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estructura y funci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n JAK-STAT</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado mol&#233;culas eficaces en la DA&#44; que act&#250;an modulando la actividad de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n JAK&#47;STAT&#44; esencial en la inmunidad innata y adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Para que las citoquinas implicadas en la DA tengan sus efectos finales sobre las c&#233;lulas&#44; deben actuar a trav&#233;s de su receptor transmembrana&#44; los receptores de citoquinas de tipo I y II&#46; Estos receptores no disponen de actividad tirosin-kinasa intr&#237;nseca&#44; y precisan de la acci&#243;n de las enzimas citoplasm&#225;ticas JAK &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Se han identificado 4 subunidades de JAK en las c&#233;lulas humanas&#58; JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3 y TYK2&#46; Estas forman entre s&#237; heterod&#237;meros y heterotr&#237;meros&#59; JAK2 adem&#225;s puede formar homod&#237;meros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span></a>&#46; Cada receptor de citoquinas recluta y utiliza una combinaci&#243;n particular de JAK&#44; circunstancia con implicaci&#243;n en el uso terap&#233;utico de la inhibici&#243;n de JAK en distintas enfermedades inmunomediadas y neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">V&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n JAK-STAT en la patog&#233;nesis de la dermatitis at&#243;pica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patog&#233;nesis de la DA es compleja&#44; e implica la intersecci&#243;n de varios aspectos&#46; La respuesta inmune mediada por los linfocitos Th2 es central en la DA&#44; y la v&#237;a JAK&#47;STAT participa en la se&#241;alizaci&#243;n de las citoquinas Th2 &#40;IL-4&#44; IL-13&#44; IL-31&#41;&#46; Existen 2 tipos de receptor para la IL-4&#58; el tipo I &#40;formado por la cadena IL-4R&#945; y la cadena &#947; com&#250;n&#41;&#44; cuya se&#241;alizaci&#243;n se lleva a cabo a trav&#233;s de JAK1&#47;JAK3 con la posterior activaci&#243;n de STAT6&#44; y el tipo II &#40;formado por la cadena IL-4R&#945; y la cadena IL-13R&#945;1&#41;&#44; que lleva a la activaci&#243;n de JAK1 y TYTK2 y la posterior activaci&#243;n de STAT6 y STAT3&#46; El factor de transcripci&#243;n STAT6 es esencial para las funciones finales de IL-4 e IL-13&#46; Por otro lado&#44; la acci&#243;n de la IL-31 sobre su receptor IL-31R &#40;formado por la cadena IL-31R&#945; y la cadena &#946; del receptor de oncostatina M &#91;OSMR&#946;&#93;&#41; se lleva a cabo a trav&#233;s de la v&#237;a JAK&#47;STAT&#44; de la v&#237;a de la <span class="elsevierStyleItalic">Protein Kinase B</span> &#40;PKB&#41; y la v&#237;a de las <span class="elsevierStyleItalic">Mitogen-Activated Protein Kinase</span> &#40;MAPK&#41;&#46; As&#237;&#44; la se&#241;alizaci&#243;n del prurito&#44; s&#237;ntoma principal de la enfermedad&#44; se transmite tambi&#233;n a trav&#233;s de la v&#237;a JAK&#47;STAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del papel central de la respuesta Th2 en la DA&#44; las respuestas Th1&#44; Th17 y Th22 participan de forma variable en las etapas m&#225;s cr&#243;nicas de la enfermedad y de forma m&#225;s caracter&#237;stica en algunos fenotipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En particular&#44; la IL-22&#44; perteneciente a la familia IL-10&#44; ser&#225; fundamental en la hiperplasia epid&#233;rmica&#46; Su uni&#243;n al IL-22R &#40;compuesto por las cadenas IL-22R1 e IL-10R2&#41;&#44; induce la activaci&#243;n de JAK1 y TYK2&#44; con activaci&#243;n final de STAT3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La se&#241;alizaci&#243;n de IL-17&#44; en cambio&#44; no depende de la v&#237;a JAK&#47;STAT&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inhibici&#243;n de la v&#237;a JAK&#47;STAT en la dermatitis at&#243;pica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia basada en el uso de terapia biol&#243;gica podr&#237;a permitir una aproximaci&#243;n dirigida&#44; impidiendo la uni&#243;n de citoquinas espec&#237;ficas a sus receptores&#46; Teniendo en cuenta que JAK&#47;STAT es la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de los receptores de dichas citoquinas&#44; es esperable que los iJAK puedan ofrecer tambi&#233;n beneficios terap&#233;uticos en la DA&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a JAK-STAT es un paradigma de la r&#225;pida se&#241;alizaci&#243;n de la membrana al n&#250;cleo&#44; y los inhibidores de JAK parecen asociarse a una cin&#233;tica de respuesta relativamente r&#225;pida en comparaci&#243;n a los anticuerpos monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Cabe tener en cuenta&#44; sin embargo&#44; que existe cierta redundancia inmunol&#243;gica en el sistema JAK-STAT&#58; hay m&#225;s de 50 citoquinas y solo 4 isoformas de JAK&#46; Existe&#44; por tanto&#44; una convergencia de mecanismos inmunol&#243;gicos y&#44; por ello&#44; su inhibici&#243;n se asocia a una menor especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En la estrategia de inhibici&#243;n de las JAK se emplean mol&#233;culas peque&#241;as&#44; de administraci&#243;n v&#237;a oral y t&#243;pica&#44; que permiten interferir en la respuesta de citoquinas implicadas en la DA de una forma m&#225;s amplia&#44; aunque intermitente&#44; y que tambi&#233;n ser&#225; dependiente de la selectividad del f&#225;rmaco&#44; es decir&#44; de la inhibici&#243;n m&#225;s o menos predominante de alguna de las JAK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Inhibidores de JAK de administraci&#243;n oral</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado se revisan los iJAK sist&#233;micos&#44; recientemente autorizados o en v&#237;as de aprobaci&#243;n para el tratamiento de la DA moderada-grave &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Baricitinib</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baricitinib&#44; autorizado en septiembre de 2020 por la EMA para el tratamiento en adultos de la DA moderada-grave&#44; es un iJAK de primera generaci&#243;n&#44; que bloquea de forma selectiva y reversible JAK1 y JAK2&#44; con menor afinidad para JAK3 y TYK2&#46; Inhibe la transducci&#243;n de la se&#241;al de citoquinas Th2&#44; como la IL-4&#44; IL-5 e IL-13&#44; as&#237; como la acci&#243;n de la IL-22 e IL-31<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de este inhibidor de JAK1&#47;2 se demostr&#243; inicialmente en un ensayo cl&#237;nico &#40;EC&#41; de fase 2 en combinaci&#243;n con corticoides t&#243;picos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Posteriormente&#44; el programa de desarrollo de fase 3 &#40;BREEZE-AD&#41;&#44; incluy&#243; 7 EC en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;27</span></a>&#46; Los ensayos BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2&#44; de dise&#241;o id&#233;ntico&#44; evaluaron la eficacia en monoterapia de baricitinib a dosis diarias de 1&#44; 2 y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo por 16 semanas en 1&#46;239 pacientes&#46; El objetivo principal fue la respuesta <span class="elsevierStyleItalic">Investigator Global Assessment</span> &#40;IGA&#41; 0&#47;1&#44; equivalente al aclaramiento completo o casi completo&#44; con una mejor&#237;a de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos respecto al basal&#46; Un mayor porcentaje de los pacientes en los grupos de baricitinib 4 y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg alcanz&#243; la respuesta IGA 0&#47;1 en comparaci&#243;n a placebo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Cerca de uno de cada 4 pacientes alcanz&#243; una respuesta EASI75 a las 16 semanas de tratamiento para la dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Se objetiv&#243; una reducci&#243;n r&#225;pida del prurito&#44; significativamente superior para la dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo tras solo una semana de tratamiento&#46; Las mejor&#237;as en el n&#250;mero de despertares nocturnos&#44; el dolor cut&#225;neo&#44; y los &#237;ndices de calidad de vida fueron significativas para ambas dosis frente a placebo en la semana 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; BREEZE-AD4 se realiz&#243; sobre individuos que hab&#237;an experimentado fallo o intolerancia a ciclosporina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el BREEZE-AD7 se realiz&#243; con el objetivo de conocer la eficacia de baricitinib a dosis de 4 y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en combinaci&#243;n con corticoides t&#243;picos&#46; La respuesta EASI75 se alcanz&#243; en un 48&#37; para la dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y del 43&#37; para el grupo de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;no estad&#237;sticamente significativa para esta dosis&#41;&#44; en comparaci&#243;n con el 23&#37; en el grupo placebo&#44; a semana 16&#46; Para ambas dosis&#44; se produjo una reducci&#243;n significativa del prurito a las 24 horas despu&#233;s de la primera dosis del f&#225;rmaco&#46; Recientemente&#44; se han publicado los datos del ensayo a largo plazo de BREEZE-AD3&#44; en el que se observa un mantenimiento de la respuesta a 104 semanas de tratamiento&#46; En este ensayo&#44; los pacientes que hab&#237;an sido respondedores &#40;IGA 0&#47;1&#41; o respondedores parciales &#40;IGA 2&#41; a baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; a semana 52 fueron realeatorizados a recibir la misma dosis&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o placebo&#46; Entre los pacientes que mantuvieron baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; a semana 104 un 47&#44;6&#37; mantuvo la respuesta IGA 0&#47;1 &#40;vs&#46; 51&#44;2&#37; a semana 52&#41; y un 73&#44;8&#37; la respuesta EASI75 &#40;vs&#46; 82&#44;1&#37; a semana 52&#41;&#46; Entre los que se descendi&#243; la dosis a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h una mayor&#237;a mantuvieron la respuesta&#44; aunque con cierto descenso en la respuesta IGA 0&#47;1 &#40;35&#44;7&#37;&#41; y la respuesta EASI75 &#40;58&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista molecular&#44; se ha objetivado en 124 pacientes tratados con baricitinib una disminuci&#243;n gradual de los niveles de IL-19 s&#233;rica&#44; un marcador de proliferaci&#243;n de los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Un estudio sobre 14 pacientes japoneses encontr&#243; una asociaci&#243;n positiva entre la mejor&#237;a de la DA y el descenso de la IL-22 tras 4 semanas de tratamiento con baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la seguridad&#44; la mayor&#237;a de los acontecimientos adversos en el programa de desarrollo de baricitinib en la DA fueron leves o moderados en gravedad e incluyeron las elevaciones asintom&#225;ticas de las CK&#44; la nasofaringitis&#44; la cefalea y la diarrea&#46; Respecto a las alteraciones hematol&#243;gicas&#44; puede asociarse&#44; a diferencia de otros inhibidores de JAK&#44; a un incremento discreto en las cifras de plaquetas&#44; sin haberse asociado a acontecimientos adversos&#46; La infecci&#243;n grave m&#225;s frecuente fue el eccema herpeticum&#44; con una tasa de incidencia de 1&#44;4 por 100 pacientes&#47;a&#241;o en el grupo de todos los pacientes expuestos a baricitinib &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;636&#41;&#46; La incidencia de infecci&#243;n por herpes simple fue superior para la dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;6&#44;1&#37;&#41; comparada con la de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;3&#44;6&#37;&#41; y placebo &#40;2&#44;7&#37;&#41; a las 16W&#44; con una tasa de incidencia global de 6&#44;7 por 100 pacientes&#47;a&#241;o en todo el grupo expuesto a baricitinib&#46; La tasa de incidencia de <span class="elsevierStyleItalic">Major Adverse Cardiovascular Events</span> &#40;MACE&#41; fue de 0&#44;15 y hubo 3 casos de tromboembolismo pulmonar &#40;tasa de incidencia de 0&#44;06&#41;&#44; aunque no se consideraron atribuibles al f&#225;rmaco dado que la incidencia fue similar a la de la poblaci&#243;n general y los pacientes presentaban factores de riesgo para dichos eventos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha publicado una comparaci&#243;n de la seguridad de baricitinib en poblaci&#243;n con artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#44; alopecia areata y DA que estratifica a los pacientes&#44; adem&#225;s&#44; de acuerdo a factores de riesgo individuales&#46; Los resultados muestran que la incidencia de los acontecimientos adversos de inter&#233;s&#44; como los MACE&#44; la enfermedad tromboemb&#243;lica o las neoplasias&#44; son similares en la poblaci&#243;n de DA y alopecia areata tratada con baricitinib respecto a lo esperable de acuerdo a la literatura&#44; independientemente de la presencia de otros factores de riesgo&#44; como la edad &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 a&#241;os&#46; En cualquier caso&#44; se aconseja individualizar la decisi&#243;n del tratamiento de acuerdo los factores de riesgo y la carga de la enfermedad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto&#44; baricitinib a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ha demostrado una mayor magnitud en la respuesta terap&#233;utica y un inicio de acci&#243;n m&#225;s r&#225;pido vs&#46; placebo que la dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; con un perfil de seguridad aceptable para ambas dosis del f&#225;rmaco&#46; Por ello&#44; la dosis recomendada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> es de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#44; y se aconseja el uso de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en circunstancias particulares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41; siendo tambi&#233;n posible la optimizaci&#243;n del f&#225;rmaco a esta dosis en un subgrupo de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se encuentra en marcha un EC fase 3 en poblaci&#243;n pedi&#225;trica de 2 a 17 a&#241;os de edad &#40;NCT03952559&#41; cuyos primeros resultados demuestran un mayor beneficio para la dosis m&#225;s alta de baricitinib &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en pacientes de 10-17 a&#241;os y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg para los pacientes de 2-9 a&#241;os de edad&#41;&#44; alcanz&#225;ndose la respuesta IGA 0&#47;1 en el 41&#44;7&#37; y la respuesta EASI75 en el 52&#44;5&#37; a W16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado los primeros datos en vida real de baricitinib en la poblaci&#243;n adulta&#44; aunque a&#250;n limitados en n&#250;mero de pacientes&#44; tiempo de tratamiento y evaluaci&#243;n de la optimizaci&#243;n de dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;39</span></a>&#46; En una serie japonesa de 14 pacientes tratados con baricitinib&#44; el 64&#37; alcanz&#243; la respuesta EASI75 y el 36&#37; el EASI90 a W12&#46; Otro estudio japon&#233;s &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41;&#44; describe una mayor probabilidad de respuesta en las extremidades inferiores respecto a la localizaci&#243;n de cabeza y cuello a W12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Una serie alemana&#44; con 12 pacientes tratados&#44; con una respuesta EASI75 en el 90&#37; de los pacientes a W12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El registro Bioday&#44; de Pa&#237;ses Bajos&#44; incluye 51 pacientes tratados y reportan una posibilidad de respuesta IGA 0&#47;1 del 22&#37;&#44; dato similar al de los ensayos cl&#237;nicos&#46; En un tercio de los pacientes se suspendi&#243; el tratamiento por falta de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Considerando la indicaci&#243;n de baricitinib en alopecia areata&#44; existen casos descritos en la literatura del tratamiento de pacientes con DA y AA concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Upadacitinib</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Upadacitinib inhibe selectivamente JAK1&#46; El f&#225;rmaco fue aprobado por la EMA para el tratamiento de la DA moderada-grave en &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os de edad en agosto de 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; y su comercializaci&#243;n en Espa&#241;a fue autorizada en abril de 2022&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos EC de fase 3 de dise&#241;o id&#233;ntico evaluaron la eficacia de upadacitinib 15 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a en monoterapia comparado con placebo en pacientes con DA moderada-grave de 12 a 75 a&#241;os de edad &#40;Measure Up1 y Measure Up 2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Para ambas dosis&#44; se alcanzaron los enpoints principales &#40;vIGA 0&#47;1 y EASI75&#41; a la semana 16&#44; tanto en Measure Up 1 &#40;vIGA 0&#47;1&#58; upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;48&#44;1&#37;&#44; upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;62&#37;&#44; vs&#46; placebo 8&#44;4&#37; &#91;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#93;&#59; respuesta EASI75&#58; upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;69&#44;6&#37;&#44; upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;79&#44;9&#37;&#44; vs&#46; placebo 16&#44;3&#37; &#91;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#93;&#41; como en Measure Up 2 &#40;vIGA 0&#47;1&#58; upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;38&#44;8&#37;&#44; upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;52&#37;&#44; vs&#46; placebo 4&#44;7&#37; &#91;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#93;&#59; respuesta EASI75&#58; upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;60&#44;1&#37;&#44; upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;72&#44;9&#37;&#44; vs&#46; placebo 13&#44;3&#37; &#91;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#93;&#41;&#46; Tambi&#233;n se alcanzaron los objetivos secundarios para ambas dosis&#46; La incidencia de acontecimientos adversos &#40;AAs&#41; graves y aquellos que motivaron la salida del estudio fueron similares en los 3 grupos&#46; La incidencia de infecci&#243;n por herpes z&#243;ster fue superior en los grupos de upadacitinib 15 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg frente a placebo &#40;20 &#91;1&#44;8&#37;&#93; sobre el total de 1&#46;124 pacientes con upadacitinib&#44; vs&#46; 2 casos &#91;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#93; de 559 en los grupos placebo&#41;&#59; en ning&#250;n caso motiv&#243; la discontinuaci&#243;n del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Otro EC fase 3 a 52 semanas &#40;AD Up&#41;&#44; evalu&#243; la eficacia y seguridad de upadacitinib en combinaci&#243;n con corticoides t&#243;picos&#46; De nuevo&#44; se alcanzaron los objetivos de respuesta principales &#40;vIGA 0&#47;1 y EASI75&#41; para ambas dosis&#44; no solo en t&#233;rminos de eficacia si no tambi&#233;n en la rapidez para el inicio de acci&#243;n&#44; alcanzando diferencias significativas desde la semana 2 de tratamiento&#44; con una respuesta sostenida en la semana 52&#44; sin nuevos hallazgos en t&#233;rminos de seguridad en dicho per&#237;odo de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; el ensayo Heads Up<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; compar&#243; upadactinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; dupilumab a 24 semanas&#44; en este caso &#250;nicamente en adultos&#46; A las 16 semanas&#44; un 71&#37; de los tratados con upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h alcanz&#243; la respuesta EASI75&#44; comparado con el 61&#44;1&#37; en el grupo de dupilumab &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;006&#41;&#46; Updacitinib demostr&#243; un inicio de acci&#243;n m&#225;s r&#225;pido&#44; con un 43&#44;7&#37; alcanzando el EASI75 en la semana 2 en el grupo de upadacitinib&#44; comparado con el 17&#44;4&#37; del grupo de dupilumab&#46; A semana 16&#44; la proporci&#243;n de pacientes que alcanz&#243; la respuesta EASI90 &#40;60&#44;6&#37; en el grupo de upadactinib y 38&#44;7&#37; en el grupo de dupilumab&#41; y EASI100 &#40;23&#44;2 y 7&#44;6&#37;&#44; respectivamente&#41; fue superior con upadacitinib &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La respuesta&#44; sin embargo&#44; a W24 fue similar para ambos f&#225;rmacos&#46; Desde el punto de vista de la seguridad&#44; hubo una mayor incidencia de eccema herpeticum&#44; herpes z&#243;ster&#44; y alteraciones de laboratorio en el grupo de upadacitinib&#44; mientras que con dupilumab se reportaron m&#225;s casos de conjuntivitis y reacciones en el punto de inyecci&#243;n&#46; Se produjo una defunci&#243;n en el grupo de upadacitinib debido a bronconeumon&#237;a por influenza&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un n&#250;mero creciente de publicaciones en vida real sobre el uso de upadacitinib en la DA&#44; incluyendo adultos y poblaci&#243;n adolescente &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os de edad&#44; con unas perspectivas de respuesta similares a las observadas en los EC&#44; y destaca como efecto adverso la posible aparici&#243;n de acn&#233;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito la resoluci&#243;n de la conjuntivitis inducida por dupilumab tras el cambio a upadacitinib&#44; con buen control de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Abrocitinib</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abrocitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 aprobado por la EMA en diciembre del 2021 para el tratamiento de la DA moderada-grave en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Su eficacia en monoterapia &#40;100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; frente a placebo ha sido evaluada en 2 EC de dise&#241;o id&#233;ntico a 12 semanas &#40;JADE MONO-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> y JADE MONO-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#41; en pacientes adultos y adolescentes&#46; Para ambas dosis&#44; la respuesta EASI75 e IGA 0&#47;1 fue superior frente a placebo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Respecto a los datos de seguridad&#44; los AAs fueron m&#225;s frecuentes en el grupo de abrocitinib&#44; pero no hubo diferencias respecto los AAs graves&#46; Los AAs m&#225;s frecuentes con abrocitinib fueron las n&#225;useas&#44; la cefalea&#44; la nasofaringitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#44; y la aparici&#243;n de acn&#233;&#44; que fue dosis-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio JADE COMPARE a 16 semanas evalu&#243; la eficacia y la seguridad de abrocitinib &#40;a dosis de 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; frente a dupilumab a dosis est&#225;ndar y placebo&#46; Todos los pacientes recibieron corticoides t&#243;picos de forma concomitante&#46; El 70&#44;3&#37; de los pacientes en el grupo de abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y el 58&#44;7&#37; a dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg alcanzaron la respuesta EASI75&#44; en comparaci&#243;n al grupo de dupilumab &#40;58&#44;1&#37;&#41; y placebo &#40;27&#44;1&#37;&#41;&#46; No hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas respecto a los objetivos secundarios para abrocitinib vs&#46; dupilumab&#44; salvo en la mejor&#237;a del prurito a la semana 2 para abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">54-55</span></a>&#46; Los pacientes de los 2 EC en monoterapia y de JADE COMPARE pod&#237;an continuar en un ensayo de extensi&#243;n a largo plazo &#40;JADE EXTEND&#41; de abrocitinib a dosis de 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#44; con posibilidad de uso concomitante de corticoides t&#243;picos&#44; a 92 semanas&#46; Los resultados finales de este ensayo est&#225;n a&#250;n pendientes de publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; aunque se han publicado los primeros resultados&#58; los pacientes procedentes de JADE COMPARE que hab&#237;an recibido dupilumab hasta W14 recibieron placebo oral hasta W20 y posteriormente entraron en JADE EXTEND&#44; siendo realeatorizados a recibir abrocitinib 200 o 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#46; Entre los pacientes que no hab&#237;an sido respondedores a dupilumab&#44; la respuesta EASI75 se alcanz&#243; a W12 en un 80&#37; en los tratados con abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; y en un 67&#44;7&#37; para la dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Debe considerarse&#44; sin embargo&#44; que tras las 6 semanas de lavado con placebo &#40;W14 a W20&#41;&#44; a&#250;n pod&#237;a existir cierto efecto residual de dupilumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio JADE DARE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> ha comparado abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; dupilumab&#44; asociados a corticoides t&#243;picos&#46; Aunque abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fue superior a dupilumab para la respuesta EASI90 a W4 &#40;28&#44;5 vs&#46; 14&#44;6&#37;&#41; y la respuesta PP-NRS4 a W2 &#40;48 vs&#46; 26&#37;&#41;&#44; las diferencias entre ambos grupos disminuyeron a lo largo de las 26 semanas&#44; de forma similar a lo evidenciado en el ensayo Heads Up con upadacitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio JADE REGIMEN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; a 52 semanas&#44; consisti&#243; en un per&#237;odo de inducci&#243;n de 12 semanas en abierto&#44; con abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; en pacientes &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#46; Los pacientes que alcanzaron la respuesta EASI75 e IGA 0&#47;1 &#40;64&#44;7&#37;&#41; fueron randomizados a recibir abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o placebo durante 40 semanas&#46; Se evalu&#243; la proporci&#243;n de pacientes que no presentaba una p&#233;rdida de respuesta EASI50 y manten&#237;a un IGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; siendo superior en el grupo de abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;81&#44;1&#37;&#41; vs abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;57&#44;4&#37;&#41; y placebo &#40;19&#44;1&#37;&#41;&#44; de modo que ambas dosis mantuvieron la respuesta de forma superior a placebo&#46; Entre los que perd&#237;an respuesta&#44; el tratamiento de rescate &#40;abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>corticoides t&#243;picos&#41; permiti&#243; recuperar la respuesta IGA 0&#47;1 y EASI75 en una mayor&#237;a de los pacientes&#46; Por &#250;ltimo&#44; el ensayo JADE TEEN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#44; evalu&#243; la eficacia de abrocitinib en combinaci&#243;n con &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>corticoides t&#243;picos en adolescentes de 12 a 17 a&#241;os&#44; con datos de eficacia y seguridad similares para este grupo de edad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; en un an&#225;lisis de seguridad integrado del programa de ensayos cl&#237;nicos JADE&#44; se incluyeron 3&#46;582 pacientes tratados con abrocitinib&#44; con una exposici&#243;n de 4&#46;313&#44;4 personas&#47;a&#241;o&#46; La incidencia de SAE <span class="elsevierStyleItalic">&#40;severe adverse event&#41;</span> fue superior en pacientes &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 a&#241;os en comparaci&#243;n a los m&#225;s j&#243;venes&#46; Las infecciones graves fueron el SAEs m&#225;s frecuente&#44; con una tasa de incidencia de 2&#44;46 &#40;1&#44;79-3&#44;31&#41; para abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y de 2&#44;43 &#40;1&#44;66-3&#44;44&#41; para abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Entre las m&#225;s frecuentes se incluyeron la infecci&#243;n por herpes z&#243;ster&#44; herpes simple y neumon&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; En conjunto&#44; abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg es m&#225;s efectivo en el tratamiento de la DA&#44; aunque con una incidencia de efectos adversos leves y moderados superior a la observada para dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Otros inhibidores orales de JAK</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Gusacitinib &#40;ASN002&#41;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gusacitinib es el primer inhibidor oral dual JAK&#47;SYK&#58; adem&#225;s de inhibir los cuatro tipos de JAK&#44; inhibe la <span class="elsevierStyleItalic">Spleen tyrosine Kinase</span> &#40;SYK&#41;&#44; que regula la diferenciaci&#243;n de los linfocitos B y las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; as&#237; como la se&#241;alizaci&#243;n Th17&#47;IL-17&#46; La inhibici&#243;n de SYK permite controlar la se&#241;alizaci&#243;n Th17 y mejora la diferenciaci&#243;n terminal de los queratinocitos&#44; lo que podr&#237;a tener un beneficio adicional en determinados endotipos de DA&#44; a&#241;adido al que ofrece la inhibici&#243;n de JAK &#40;controlando la se&#241;alizaci&#243;n Th1&#44; Th2 y Th22&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Un EC fase 1b compar&#243; gusacitinib a dosis diarias de 20&#44; 40 y 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo por 4 semanas&#46; Una mayor proporci&#243;n de pacientes en los grupos de 40 y 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg alcanz&#243; una respuesta EASI50 vs&#46; placebo &#40;100&#37; para el grupo de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 83&#37; en el grupo de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; vs&#46; 22&#37; en el grupo placebo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Un EC fase 2b &#40;NCT03531957&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> no encontr&#243; diferencias en la reducci&#243;n absoluta del EASI respecto a placebo&#44; y el estudio de extensi&#243;n no se complet&#243; finalmente&#46; No hay nuevas investigaciones con gusacitinib en DA&#59; sin embargo&#44; sigue evalu&#225;ndose su posible indicaci&#243;n en eccema cr&#243;nico de manos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tofacitinib</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tofacitinib es un inhibidor de JAK1 y JAK3 estudiado a dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24 h v&#237;a oral &#250;nicamente en una prueba de concepto con 6 pacientes adultos con DA&#44; con una reducci&#243;n en el SCORAD del 66&#44;6&#37; a las 8-29 semanas de tratamiento respecto al basal&#46; Actualmente no parece que vaya a evaluarse su indicaci&#243;n en DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Inhibidores de JAK de administraci&#243;n t&#243;pica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia t&#243;pica es un pilar esencial en el tratamiento de la DA&#46; Actualmente se est&#225;n investigando algunos iJAK de administraci&#243;n t&#243;pica&#44; que podr&#237;an conseguir un beneficio local&#44; sin asociarse a los potenciales adversos sist&#233;micos relacionados con los iJAK de administraci&#243;n oral&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Delgocitinib</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Delgocitinib es un iJAK de primera generaci&#243;n&#44; con un perfil de inhibici&#243;n pan-JAK &#40;JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3 y TYK2&#41;&#46; Disponemos de los resultados de un EC fase 3&#44; controlado con veh&#237;culo&#44; que evalu&#243; la eficacia y seguridad de delgocitinib al 0&#44;5&#37; en 158 pacientes de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 a&#241;os&#46; De estos&#44; 106 aplicaron delgocitinib y 52 el veh&#237;culo&#44; 2 veces al d&#237;a&#44; durante 4 semanas&#46; El objetivo principal fue la reducci&#243;n en el EASI modificado o mEASI &#40;se excluye la regi&#243;n de cabeza y cuello del c&#225;lculo del EASI&#41;&#46; La reducci&#243;n en el mEASI fue significativamente superior para delgocitinib vs&#46; veh&#237;culo &#40;&#8722;44&#44;3 vs&#46; 1&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; un 51&#44;9&#37; alcanz&#243; una reducci&#243;n de al menos un 50&#37; respecto al mEASI basal &#40;respuesta mEASI50&#41; vs&#46; el 11&#37; en el grupo placebo&#46; La mejor&#237;a del prurito ocurri&#243; tras el primer d&#237;a de tratamiento&#46; El EC continu&#243; con una segunda etapa de extensi&#243;n de 24 semanas en abierto&#44; alcanzando la respuesta mEASI50 el 95&#37; de los pacientes y mEASI75 un 49&#37;&#44; con un perfil de seguridad aceptable&#46; Hubo 3 casos de erupci&#243;n variceliforme de Kaposi relacionados con delgocitinib&#46; No se reportaron linfopenias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Existe tambi&#233;n un EC fase 3 en edad pedi&#225;trica &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 a&#241;os&#41; a concentraciones del 0&#44;25 y 0&#44;5&#37;&#44; con resultados en la misma direcci&#243;n y sin nuevas alertas de seguridad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Como limitaciones&#44; la poblaci&#243;n de estudio en estos EC era &#250;nicamente japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Delgocitinib en crema al 0&#44;5&#37; est&#225; aprobado en Jap&#243;n desde enero de 2020 para el tratamiento de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Fuera de Jap&#243;n&#44; existen en marcha estudios evaluando la eficacia y seguridad de delgocitinib a distintas concentraciones &#40;1&#44; 3&#44; 8 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;g&#41; en adultos &#40;NCT03725722&#41;&#44; as&#237; como en poblaci&#243;n pedi&#225;trica a partir de 2 a&#241;os de edad &#40;NCT03826901&#41; con DA&#44; con una superficie corporal afectada &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#46; Por otro lado&#44; se est&#225; evaluando su potencial beneficio en el tratamiento del eccema cr&#243;nico de manos &#40;NCT04871711&#44; NCT04872101&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Ruxolitinib</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ruxolitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2&#46; Dos EC de fase 3 &#40;TRuE-AD1 y TRuE-AD2&#41; evaluaron la eficacia de ruxolitinib en un total de 1&#46;249 pacientes &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os con DA&#44; a concentraciones del 0&#44;75 y del 1&#44;5&#37; vs&#46; veh&#237;culo&#44; aplicado cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; durante 8 semanas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Alrededor del 50&#37; de los pacientes tratados con ruxolitinib alcanz&#243; el objetivo principal de evaluaci&#243;n IGA-<span class="elsevierStyleItalic">treatment success</span> &#40;IGA-TS&#41; 0&#47;1 y la reducci&#243;n del prurito fue significativa desde las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la primera aplicaci&#243;n de ruxolitinib 1&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Asimismo&#44; se alcanza un control sostenido a semana 52&#44; con una respuesta IGA-TS 0&#47;1 en un 74&#44;1-77&#44;8&#37; de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; En estudios de farmacocin&#233;tica&#44; la aplicaci&#243;n en una superficie corporal de hasta el 20&#37; no se ha asociado a concentraciones plasm&#225;ticas significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; En octubre de 2021&#44; ruxolitinib t&#243;pico fue aprobado por la FDA para el tratamiento a corto plazo o intermitente de la DA en pacientes &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os de edad&#44; siendo el primer inhibidor t&#243;pico de JAK autorizado en DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; A pesar de que este tratamiento se ha evaluado en monoterapia&#44; podr&#237;a emplearse en combinaci&#243;n con otros tratamientos t&#243;picos o sist&#233;micos&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Brepocitinib</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Brepocitinib es un inhibidor t&#243;pico de JAK1 y TYK2 que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la DA&#46; Recientemente se han publicado los resultados del EC fase 2b evaluando la eficacia y seguridad de brepocitinib a distintas concentraciones &#40;0&#44;1&#37; cada 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; 0&#44;3&#37; cada 24 o cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; 1&#37; cada 24 o cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y 3&#37; cada 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; frente a veh&#237;culo cada 24 o cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; A las 6 semanas&#44; los pacientes tratados en los grupos de brepocitinib 1&#37; alcanzaron una reducci&#243;n del EASI de &#8722;70&#44;1&#37; &#40;&#8722;82&#44;1 a &#8722;58&#41; para la aplicaci&#243;n cada 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y de &#8722;75 &#40;&#8722;83&#44;8 a 66&#44;2&#41; para la aplicaci&#243;n cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h frente a veh&#237;culo &#40;cada 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; &#8211;44&#44;4&#37; &#91;&#8211;57&#44;3 a &#8211;31&#44;6&#37;&#93;&#59; cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; &#8211;47&#44;6&#37; &#91;&#8211;57&#44;5 a &#8211;37&#44;7&#37;&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Tofacitinib</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2016 se public&#243; un EC de fase 2a de tofacitinib 2&#37; en crema&#46; La aplicaci&#243;n 2 veces al d&#237;a durante 4 semanas se asoci&#243; a una reducci&#243;n media del EASI del 81&#44;7 vs&#46; el 29&#44;9&#37; en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Actualmente no hay m&#225;s estudios registrados evaluando su desarrollo en esta formulaci&#243;n para la DA&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Cerdulatinib &#40;DMVT-502&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cerdulatinib es un inhibidor dual de JAK y SYK&#44; evaluado en DA &#250;nicamente en su administraci&#243;n al 0&#44;37&#37; en gel 2 veces al d&#237;a un EC fase 1b a 14 d&#237;as&#44; con reducciones significativas del EASI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; En el momento actual&#44; no hay nuevos EC registrados para su desarrollo en la DA&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Consideraciones de uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica</span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Elecci&#243;n del tratamiento</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado algunas revisiones sistem&#225;ticas y metaan&#225;lisis&#44; incluyendo los biol&#243;gicos e iJAK disponibles en la DA&#44; que muestran una alta eficacia para upadacitinib y abrocitinib&#44; superiores a dupilumab en las dosis m&#225;s altas de ambos iJAK&#46; Asimismo&#44; los iJAK son globalmente seguros en la poblaci&#243;n con DA&#44; pero presentan potenciales alertas de seguridad&#44; y los efectos adversos tambi&#233;n son&#44; en muchas ocasiones&#44; dependientes de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; En este sentido&#44; deber&#225;n considerarse distintos aspectos que pueden condicionar la elecci&#243;n del tratamiento en un determinado paciente&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las diferencias existentes para cada uno de los nuevos tratamientos disponibles en la DA&#44; pueden establecerse 2 estrategias terap&#233;uticas principales&#44; a trav&#233;s de los 2 grandes grupos de terapias innovadoras sist&#233;micas&#58; el uso de anticuerpos monoclonales o biol&#243;gicos &#8212;m&#225;s espec&#237;ficos&#8212;&#44; o bien la inhibici&#243;n de JAK &#8212;no espec&#237;fica&#44; aunque m&#225;s o menos selectiva a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de una o varias JAK&#8212; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de JAK presentan beneficios atendiendo a su inicio de acci&#243;n globalmente m&#225;s r&#225;pido&#44; que permitir&#237;a una respuesta r&#225;pida y profunda sobre los s&#237;ntomas y los signos&#46; Esto podr&#237;a ser potencialmente relevante en pacientes en los que se precise una r&#225;pida mejor&#237;a de la DA&#44; por ejemplo&#44; en pacientes con una alta carga de la enfermedad o en una DA eritrod&#233;rmica&#44; donde la mejor&#237;a r&#225;pida permita reducir la posible morbimortalidad asociada&#46; El r&#225;pido inicio de acci&#243;n&#44; as&#237; como la breve semivida de eliminaci&#243;n de estos f&#225;rmacos permite plantear la posibilidad de realizar ciclos de tratamiento&#44; particularmente en pacientes con un curso intermitente o estacional de la DA&#46; Esa breve semivida de eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco tambi&#233;n tiene como ventaja la r&#225;pida reversibilidad de algunos de sus potenciales efectos adversos al suspenderlo&#46; Asimismo&#44; atendiendo a una inhibici&#243;n m&#225;s amplia de citoquinas en comparaci&#243;n a los anticuerpos monoclonales&#44; podr&#237;a ser &#250;til &#8212;desde un punto de vista todav&#237;a te&#243;rico&#8212; en aquellas formas de la DA en las que existe una participaci&#243;n relevante de otras v&#237;as no Th2 como&#44; por ejemplo&#44; el eccema at&#243;pico psoriasiforme&#46; Por otro lado&#44; debe considerarse la posibilidad de su uso en pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento simult&#225;neo de otras enfermedades concomitantes&#44; fundamentalmente otras comorbilidades inflamatorias o autoinmunes no Th2&#58; por ejemplo&#44; baricitinib presenta indicaci&#243;n en alopecia areata&#44; y upadacitinib tiene autorizadas indicaciones en artritis inflamatorias y enfermedad inflamatoria intestinal&#44; y se encuentra en desarrollo su uso en el vit&#237;ligo y la hidradenitis supurativa&#46; El uso de un inhibidor de JAK puede ser relevante en pacientes que presenten afectaci&#243;n de la superficie ocular basal grave&#44; dado el potencial empeoramiento de la misma relacionado con los biol&#243;gicos en la DA&#46; Tambi&#233;n ser&#237;a de utilidad en casos en los que se desarrollen efectos adversos persistentes o refractarios&#44; fundamentalmente oculares o cut&#225;neos&#44; con el uso de anticuerpos monoclonales&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los biol&#243;gicos&#44; dupilumab presenta como ventaja su utilidad e indicaci&#243;n en otras comorbilidades Tipo 2&#44; como el asma&#46; El Consenso Europeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> en el tratamiento de la DA en poblaciones especiales aconseja priorizar el uso de biol&#243;gicos sobre los iJAK en pacientes mayores de 65 a&#241;os&#44; pacientes con historia de c&#225;ncer&#44; y en aquellos con infecciones frecuentes o infecciones cr&#243;nicas como el VHB&#46; Existen publicaciones en vida real acerca de la seguridad favorable de dupilumab en poblaci&#243;n con enfermedad renal cr&#243;nica grave y en pacientes trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; y datos que apuntan a su seguridad en el embarazo y la lactancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elecci&#243;n del tratamiento vendr&#225; condicionada por las gu&#237;as o acuerdos particulares de cada comunidad aut&#243;noma y centro particular&#44; las preferencias del paciente &#40;por ejemplo&#44; la v&#237;a de administraci&#243;n oral <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; subcut&#225;nea&#41; y la decisi&#243;n m&#233;dica en relaci&#243;n al perfil de paciente&#44; sus riesgos y comorbilidades individuales y las perspectivas de respuesta de acuerdo a la evidencia cient&#237;fica actual&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se comparan ambos grupos terap&#233;uticos&#44; considerando sus caracter&#237;sticas moleculares principales&#44; con implicaciones en sus ventajas e inconvenientes&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Seguridad de los iJAK</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos con iJAK sist&#233;micos en DA&#44; incluyendo un programa de desarrollo extenso para baricitinib&#44; upadacitinib y abrocitinib&#44; han demostrado un perfil de seguridad globalmente aceptable&#46; La mayor parte de los AAs emergentes fueron leves y transitorios&#44; sin diferencias significativas frente a placebo en el periodo controlado&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; es posible la aparici&#243;n de cefalea y n&#225;useas en alrededor de un 10&#37; de los pacientes&#44; siendo algo superiores para baricitinib y abrocitinib&#44; respectivamente&#44; as&#237; como el desarrollo de acn&#233; y&#47;o foliculitis&#44; cuya incidencia podr&#237;a ser superior con upadacitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Los datos en vida real permitir&#225;n una mejor caracterizaci&#243;n de estos hallazgos&#46; Desde el punto de vista de las infecciones&#44; y condicionado por la inhibici&#243;n de la respuesta a IFN&#44; destaca la mayor susceptibilidad a las infecciones v&#237;ricas&#44; habi&#233;ndose evidenciado un incremento en las tasas de reactivaci&#243;n de herpes simple &#8212;en su mayor&#237;a oral&#8212; y herpes z&#243;ster&#46; No hubo casos de reactivaci&#243;n de tuberculosis ni de infecciones oportunistas&#46; Sin embargo&#44; los iJAK no han sido estudiados en combinaci&#243;n con otros inmunosupresores como ciclosporina o metotrexato&#44; por lo que su uso concomitante no est&#225; recomendado en pacientes con DA&#46; Dicha combinaci&#243;n podr&#237;a incrementar el riesgo de inmunosupresi&#243;n e infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los efectos adversos de clase de los iJAK destaca la elevaci&#243;n de las CK&#44; en su mayor&#237;a de grado 1&#44; y sin repercusi&#243;n cl&#237;nica&#46; Tambi&#233;n se han detectado elevaciones tanto de LDL como de HDL&#44; sin que se produzca una alteraci&#243;n de la ratio LDL&#58;HDL&#44; por lo que se necesitan datos en el largo plazo para interpretar si estos hallazgos se relacionan o no con posibles AAs cardiovasculares&#46; Respecto al hemograma&#44; los iJAK pueden asociarse a la aparici&#243;n de neutropenia&#44; linfopenia y anemia&#44; aunque su tasa de incidencia entre los pacientes con DA tratados ha sido muy baja y en su mayor&#237;a de grado 1&#46; La administraci&#243;n de baricitinib podr&#237;a asociarse al desarrollo de trombocitosis&#44; y se han descrito casos de trombocitopenia con abrocitinib&#46; En ambos casos&#44; parece que los niveles presentar&#237;an su mayor alteraci&#243;n a la semana 4&#44; y posteriormente se recuperar&#237;an hasta los niveles basales durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;81&#8211;83</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las alertas m&#225;s importantes de seguridad es la relacionada con la enfermedad tromboemb&#243;lica&#46; En los ensayos publicados se han reportado muy escasos eventos de trombosis venosa profunda &#40;TVP&#41; y tromboembolismo pulmonar &#40;TEP&#41;&#44; ocurriendo en pacientes con factores de riesgo preexistentes&#44; como la mayor edad&#44; el tabaquismo&#44; o la inmovilizaci&#243;n prolongada&#46; Debido a la baja incidencia global en la poblaci&#243;n general&#44; es dif&#237;cil medir la fuerza de la asociaci&#243;n de estos eventos con el uso de los iJAK&#44; por lo que se recomienda considerar los factores de riesgo individuales en la selecci&#243;n del tratamiento&#46; De forma similar&#44; la baja incidencia de neoplasias en los estudios realizados no permite demostrar una mayor aparici&#243;n respecto a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;81&#8211;83</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la baja incidencia de efectos adversos graves en la poblaci&#243;n con DA&#44; el 23 de enero de 2023&#44; la EMA public&#243; unas recomendaciones para reducir su riesgo con el uso de iJAK en enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas&#46; La recomendaci&#243;n establece que deber&#237;a limitarse el uso de iJAK en los siguientes pacientes&#44; emple&#225;ndolos solo en aquellos casos en que no se dispongan de otras alternativas disponibles efectivas&#58; pacientes &#8805;65 a&#241;os&#44; pacientes con incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular grave como ictus o infarto de miocardio&#44; pacientes fumadores &#40;o exfumadores con un gran consumo acumulado&#41; y pacientes con riesgo de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se resumen los potenciales efectos adversos frecuentes e infrecuentes relacionados con el uso de iJAK orales&#44; as&#237; como las principales recomendaciones de la EMA en la selecci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;81&#8211;84</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> se resumen las consideraciones de evaluaci&#243;n previa al tratamiento y durante el seguimiento del mismo&#44; teniendo en cuenta los datos incluidos en la ficha t&#233;cnica de los iJAK orales aprobados para la DA y la experiencia publicada en la literatura en otras indicaciones&#44; principalmente la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;85&#8211;87</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de JAK podr&#237;an cambiar el paradigma de tratamiento de la DA&#44; teniendo en cuenta sus altos niveles de eficacia&#44; el r&#225;pido inicio de acci&#243;n y la inhibici&#243;n transversal de citoquinas&#44; de especial inter&#233;s considerando la variabilidad en fenotipos y endotipos de la enfermedad&#46; Aunque globalmente presentan un perfil de seguridad adecuado&#44; la posibilidad de alteraciones anal&#237;ticas y de acontecimientos adversos graves&#44; aunque infrecuentes&#44; hacen recomendable la adecuada evaluaci&#243;n de los factores de riesgo individuales del paciente al seleccionar el tratamiento y su monitorizaci&#243;n en el tiempo&#46; Ser&#225;n de gran utilidad los datos en vida real&#44; en t&#233;rminos de eficacia y de seguridad&#44; y evaluando su uso en distintos escenarios&#44; como el tratamiento continuado a largo plazo y en una estrategia m&#225;s breve o intermitente&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Financiaci&#243;n</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; Munera-Campos ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica&#44; presentaciones u otras actividades relacionadas de Abbvie&#44; LEO Pharma&#44; Janssen&#44; Sanofi y Galderma&#44; y ha participado como investigadora principal y subinvestigadora en ensayos cl&#237;nicos&#58; Lilly&#44; LEO Pharma&#44; Novartis&#44; Janssen&#44; Sanofi&#44; Pfizer&#44; AbbVie&#44; Almirall&#44; UCB y Galderma&#46; J&#46;M&#46; Carrascosa ha participado como investigador principal&#47;subinvestigador y&#47;o recibido honorarios como ponente y&#47;o miembro de comit&#233; de expertos o steering Comitee para AbbVie&#44; Novartis&#44; Janssen&#44; Lilly&#44; Sandoz&#44; Amgen&#44; Almirall&#44; BMS&#44; Boehringer ingelheim&#44; Biogen&#44; UCB&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ligandos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Funciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">JAK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">STAT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores de citoquinas de tipo I</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Homodim&#233;rico &#40;corto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EPOGHPRLTPO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Formaci&#243;n eritrocitosCrecimientoProducci&#243;n leche maternaFormaci&#243;n megacariocitos&#47;plaquetas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">JAK2&#47;JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">STAT5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Homodim&#233;rico &#40;largo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">LEPG-CSF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n del apetitoProducci&#243;n de granulocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">JAK2&#47;JAK2JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">STAT5STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Familia IL-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-2IL-4IL-7IL-9IL-15IL-21TSLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diferenciaci&#243;n c&#233;lulas TDiferenciaci&#243;n Th2Factor de crecimiento c&#233;lulas T&#44; c&#233;lulas BEstimulaci&#243;n c&#233;lulas T&#44; B y NKEstimulaci&#243;n c&#233;lulas T y NKEstimulaci&#243;n c&#233;lulas T&#44; B y NKInflamaci&#243;n&#44; estimulaci&#243;n c&#233;lulas T y B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK3&#47;JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">STAT5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-13&#44; IL-4 &#40;tipo II&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diferenciaci&#243;n Th2&#44; respuesta al&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&#47;TYK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">STAT6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Familia IL-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-3IL-5GM-CSF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento hematopoy&#233;ticoDesarrollo de c&#233;lulas B&#44; eosin&#243;filosFactor de crecimiento hematopoy&#233;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK2&#47;JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">STAT5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Familia IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLCCNTFCT-1IL-6IL-11IL-27IL-31LIFOSM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento neuronalFactor de crecimiento neuronalFactor de crecimiento de cardiomiocitosDiferenciaci&#243;n linfocitos&#44; respuesta agudaActividad hematopoy&#233;tica y linfopoy&#233;ticaRegulaci&#243;n actividad linfocitos T y BInmunidad celular&#44; se&#241;alizaci&#243;n pruritoImplantaci&#243;n blastocito&#44; remodelaci&#243;n &#243;seaPleiotr&#243;pica&#44; formaci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-12&#47;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-12IL-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimulaci&#243;n c&#233;lulas T y NKInflamaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">TYK2&#47;JAK2TYK2&#47;JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">STAT4STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores de citoquinas de tipo II</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interferones de tipo I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFN&#945;IFN&#946;IFN&#603;IFN&#954;IFN&#969;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta frente a virus &#40;linfocitos&#44; fibroblastos&#44; monocitos&#41;Respuesta frente a virus &#40;expresi&#243;n ubicua&#41;Respuesta frente a virus &#40;sistema reproductivo femenino&#41;Respuesta frente a virus &#40;queratinocitos&#41;Respuesta frente a virus &#40;leucocitos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">JAK1&#47;TYK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">STAT1&#44; STAT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interferones de tipo II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFN&#947;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pro-inflamatorio&#44; activaci&#243;n de macr&#243;fagos y monocitos &#40;secretado por las c&#233;lulas T y NK&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">JAK1&#47;JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">STAT1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interferones de tipo III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFN&#955;1-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta frente a virus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TYK2&#47;JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">STAT1&#44; STAT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Familia de citoquinas IL-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-10IL-19IL-20IL-22IL-24IL-26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta anti-inflamatoria&#44; inhibe activaci&#243;n macrof&#225;gicaInflamaci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n c&#233;lulas epitelialesInflamaci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n c&#233;lulas epitelialesInflamaci&#243;n&#44; hiperplasia epid&#233;rmica &#40;citoquina Th1&#41;Inflamaci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n c&#233;lulas epitelialesAntimicrobiana &#40;citoquina Th17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TYK2&#47;JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1&#46; Inhibidores orales de JAK</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Baricitinib &#40;inhibici&#243;n selectiva de JAK1 y JAK2&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N &#40;edad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esquema de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Endpoint</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados principales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acontecimientos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD1&#40;NCT0334396&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">624 &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MonoterapiaBaricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#58;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 11&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 11&#44;4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 16&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 4&#44;8&#37;EASI75 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 17&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 18&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 24&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 8&#44;8&#37;EASI90 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 8&#44;7&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 10&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 16&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 8&#44;8&#37;PP-NRS4 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 10&#44;5&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 12&#37;- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 21&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 7&#44;2&#37;Para la dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; la mejor&#237;a del PP-NRS4 se alcanz&#243; desde la W1&#46; Para la dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; desde la W2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA m&#225;s frecuentes &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#37;&#41;&#58;Elevaci&#243;n de las CK &#40;0&#44;8-3&#44;2&#37;&#41;&#44; cefalea&#44; &#40;5&#44;5-11&#44;4&#37;&#41;&#44; herpes simple &#40;3&#44;3-7&#44;2&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;5&#44;5-11&#44;4&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;9&#44;6-17&#44;3&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;0&#44;8-2&#44;4&#37;&#41;&#44; dolor abdominal &#40;0&#44;8-2&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD2&#40;NCT03334422&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">615 &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MonoterapiaBaricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#58;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 8&#44;8&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 10&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 13&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Placebo&#58; 4&#44;5&#37;EASI75 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 12&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 17&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 21&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 6&#44;1&#37;EASI90 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 6&#44;4&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 8&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 13&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 2&#44;5&#37;PP-NRS4 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 6&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 15&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 18&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 4&#44;7&#37;Para la dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; la mejor&#237;a del PP-NRS4 se alcanz&#243; desde la W1&#46; Para la dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; desde la W2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA m&#225;s frecuentes &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#37;&#41;&#58;Elevaci&#243;n de las CK &#40;3&#44;2-5&#44;7&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;4&#44;8-8&#44;9&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;8&#44;1-13&#37;&#41;&#44; herpes simple &#40;4&#44;1-5&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD3&#40;NCT03334435&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">221 respondedores parciales&#47;totales&#42; &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&#42;Ensayo de extensi&#243;n a largo plazo&#46; Incluy&#243; pacientes procedentes de BREEZE-AD1&#44;-AD2 y AD7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monoterapia &#40;CST permitidos&#41;Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W68 &#40;Estudio inicial 16W &#43; 52W&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1 &#40;W68&#41;&#58;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 59&#44;3&#37;- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 47&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nasofaringitis&#44; cefalea&#44; incremento de las CK&#44; diarrea&#46; No incremento en el riesgo de infecci&#243;n por herpes simple tras las 16W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD4&#40;NCT03428100&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">463 &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Combinaci&#243;n con CST&#40;refractariedad o intolerancia a CsA&#41;Barictinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16&#40;duraci&#243;n total del tratamiento a W104&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EASI75 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 23&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 27&#44;6&#37;- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 31&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Placebo &#43; CST&#58; 17&#44;2&#37;Viga 0&#47;1 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 13&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 15&#37;- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#43; CST&#58; 22&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nasofaringitis&#44; cefalea&#44; infecciones del tracto respiratorio superior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activo&#44; reclutamiento finalizado&#40;resultados publicados a la semana 16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD5&#40;NCT03435081&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#42;Solo EE&#46; UU&#46;&#47;Canada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">440 &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MonoterapiaBarictinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16&#40;duraci&#243;n tratamiento W104&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EASI75 &#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 12&#44;9&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 29&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 8&#44;2&#37;IGA 0&#47;1&#40;W16&#41;&#58;- Baricitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 12&#44;9&#37;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 24&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 5&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infeccion del tracto respiratorio superior&#44; nasofaringitis&#44; diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD6&#40;NCT03559270&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#42;Solo EE&#46; UU&#46;&#47;Canada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">380 &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monoterapia &#40;CST permitidos&#41;Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16&#40;duraci&#243;n tratamiento W104&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EASI75 &#40;W16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD7&#40;NCT0373301&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">329 &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Combinaci&#243;n con CSTBaricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1&#58;- Baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 24&#37;- Baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 31&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acne &#40;1-4&#37;&#41;&#44; diarrea &#40;1-3&#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de las CK &#40;0-3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREEZE-AD-PEDS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">483 &#40;2 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#42;Se permite el uso de CSTDosis alta &#40;10 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#58; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#59; 2 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;os&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#58; Dosis media &#40;10 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#59; 2 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;os&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; Dosis baja &#40;10 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#59; 2 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;os&#58; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#58; placebo&#40;1&#58;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1&#58;- Baricitinib dosis alta&#58; 41&#44;7&#37;&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;- Baricitinib dosis media&#58; 25&#44;8&#37; &#40;no significativo&#41;- Baricitinib dosis baja&#58; 18&#44;2&#37; &#40;no significativo&#41;- Placebo&#58; 16&#44;4&#37;EASI75&#58;- Baricitinib dosis alta&#58; 52&#44;5&#37;&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;- Baricitinib dosis media&#58; 40&#37; &#40;no significativo&#41;- Baricitinib dosis baja&#58; 32&#44;2&#37; &#40;no significativo&#41;- Placebo&#58; 32&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acne &#40;2&#44;5-5&#37;&#41;&#44; dolor abdominal &#40;2&#44;5-5&#37;&#41;&#44; diarrea &#40;0&#44;8-4&#44;2&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;2&#44;5-4&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Upadacitinib &#40;inhibidor selectivo de JAK1&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Measure Up 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#40;NCT03569293&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">847 &#40;12-75 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MonoterapiaUpadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16 &#40;con seguimiento hasta W52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 48&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 62&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 8&#44;4&#37;EASI75 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 69&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 79&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 16&#44;3&#37;EASI90 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 53&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 65&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 8&#44;1&#37;EASI100 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 16&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 27&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 1&#44;8&#37;El seguimiento a 52W mostr&#243; una respuesta sostenida para ambas dosis&#44; con una superioridad num&#233;rica para la dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#58; Acne &#40;7-17&#37;&#41;&#44; Infecciones respiratorias del tracto superior &#40;9-13&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;8-12&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;5-7&#37;&#41;&#44; incremento en las cifras de CK &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Measure Up 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#40;NCT03607422&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">836 &#40;12-75 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MonoterapiaUpadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W16 &#40;con seguimiento hasta W52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 38&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 52&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 4&#44;7&#37;EASI75 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 60&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 72&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 13&#44;3&#37;EASI90 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 42&#44;4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 58&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 5&#44;4&#37;EASI100 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 14&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 18&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Placebo&#58; 0&#44;7&#37;El seguimiento a 52W mostr&#243; una respuesta sostenida para ambas dosis&#44; con una superioridad num&#233;rica para la dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#58; Infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;6-7&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;6&#37;&#41;&#44; acn&#233; &#40;13-15&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;7&#37;&#41;&#44; incremento en las cifras de CK &#40;3-4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD Up<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#40;NCT03568318&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">901 &#40;12-75 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Combinaci&#243;n con CSTUpadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">vIGA 0&#47;1 &#40;W52&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 33&#44;5&#37;- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 45&#44;2&#37;- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 11&#44;2&#37;EASI75 &#40;W52&#41;&#58;- Upadacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 50&#44;8&#37;- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 69&#37;- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 26&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#58; Acne &#40;10-14&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;12-13&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;7-8&#37;&#41;&#44; incremento en las cifras de CK &#40;4-6&#37;&#41;&#44; VHS oral &#40;3-8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Heads Up<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#40;NCT03738397&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">692 &#40;18-75 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Head-to-head</span>Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 14 d&#237;as tras dosis inicial de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#40;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EASI75 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 71&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Dupilumab&#58; 61&#44;1&#37;EASI90 &#40;W16&#41;&#58;- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 60&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Dupilumab&#58; 38&#44;7&#37;EASI75 &#40;W24&#41;&#58;- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 64&#44;2&#37;- Dupilumab&#58; 59&#44;5&#37;EASI90 &#40;W24&#41;&#58;- Upadacitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 55&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Dupilumab&#58; 47&#44;6&#37;Hubo grandes diferencias en la respuesta EASI75 desde la W2 &#40;43&#44;7 vs&#46; 17&#44;3&#37;&#44; respectivamente&#41;&#59; sin embargo&#44; a W24&#44; las respuestas para ambos f&#225;rmacos fueron similares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#58; Acn&#233; &#40;15&#44;8&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;6&#44;3&#37;&#41;&#44; incremento en las cifras de CK &#40;6&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Abrocitinib &#40;inhibidor selectivo de JAK1&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JADE MONO-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#40;NCT03349060&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">387 pacientes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MonoterapiaAbrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; PBO&#40;2&#58;2&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IGA 0&#47;1 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 24&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 44&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 8&#37;EASI75 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 40&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 63&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 12&#37;EASI90 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 19&#37;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 39&#37;- Placebo&#58; 5&#37;&#40;IC&#44; no p valor&#41;PP-NRS4 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 38&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 57&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 15&#37;La mejor&#237;a en el prurito se objetiv&#243; desde el d&#237;a 2 de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AAs m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#58; n&#225;useas &#40;9-20&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;12-15&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;8-10&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JADE MONO-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#40;NCT03575871&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">391 pacientes&#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MonoterapiaAbrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; PBO&#40;2&#58;2&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IGA 0&#47;1 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 28&#44;4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 38&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 9&#44;1&#37;EASI75 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 44&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 61&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 10&#44;4&#37;EASI90 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 23&#44;9&#37;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 37&#44;7&#37;- Placebo&#58; 3&#44;9&#37;&#40;IC&#44; no p valor&#41;PP-NRS4 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 45&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 55&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 11&#44;5&#37;La mejor&#237;a en el prurito se objetiv&#243; desde las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h desde el inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aas m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#58; n&#225;useas &#40;7&#44;6-14&#44;2&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;7&#44;7-12&#44;7&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;5&#44;7-7&#44;7&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;3&#44;2-8&#44;9&#37;&#41;&#44; acn&#233; &#40;1&#44;3-5&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JADE COMPARE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#40;NCT03720470&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">838 pacientes&#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En combinaci&#243;n con CSTAbrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; cada 14 d&#237;as tras dosis inicial de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58;PBO&#40;2&#58;2&#58;2&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IGA 0&#47;1 &#40;W12 vs&#46; placebo&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 36&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 48&#44;4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 36&#44;5&#37;- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 14&#37;EASI75 &#40;W12 vs&#46; placebo&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 58&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 70&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 58&#44;1&#37;- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 27&#44;1&#37;Eficacia similar para las distintas regiones corporales &#40;cabeza y cuello&#44; troncos&#44; extremidades superiores e inferiores&#41;La dosis de abrocitinib de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; pero no la de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; due superior a dupilumab en la reducci&#243;n del prurito a semana 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AAs m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#58; N&#225;useas &#40;4&#44;2-11&#44;1&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;6&#44;6-9&#44;2&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;4&#44;2-6&#44;6&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;4-5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JADE EXTEND<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#40;NCT03422822&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;000 pacientes&#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#41;Ensayo de extensi&#243;n a largo plazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CST permitidosAbrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#40;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n de acontecimientos adversos cl&#237;nicos y de laboratorio------------------------------Entre los no respondedores a dupilumab&#44; tras un per&#237;odo de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>W de lavado&#58;IGA 0&#47;1 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 35&#44;2&#37;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 47&#44;2&#37;EASI75 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 67&#44;7&#37;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los AEs m&#225;s frecuentes fueron la nasofaringitis &#40;6&#44;9-11&#37;&#41;&#44; n&#225;usea &#40;0-8&#44;2&#37;&#41;&#44; acn&#233; &#40;2&#44;3-6&#44;8&#37;&#41; y cefalea &#40;0&#44;8-6&#44;8&#37;&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activo &#40;Resultados finales a&#250;n no publicados&#41;&#42;Se muestran los resultados publicados hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JADE DARE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#40;NCT04345367&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">727 pacientes&#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En combinaci&#243;n con CSTAbrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4h&#58; Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; cada 14 d&#237;as tras dosis inicial de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#40;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EASI90 &#40;W4&#41;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 28&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 14&#44;6&#37;EASI90 &#40;W16&#41;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 54&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 42&#37;EASI90 &#40;W26&#41;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 55&#37;- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 48&#37;PP-NRS4 &#40;W2&#41;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 48&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 26&#37;PP-NRS4 &#40;W16&#41;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 67&#37;- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 64&#37;PP-NRS4 &#40;W26&#41;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 68&#37;- Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 63&#37;A pesar de las diferencias num&#233;ricas superiores para abrocitinib&#44; las diferencias significativas en las respuestas EASI90 y PP-NRS4 observadas en las primeras semanas disminuyeron a W26 &#40;no significativas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;s pacientes en el grupo de abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;74&#37;&#41; experiment&#243; AEs frente a dupilumab &#40;65&#37;&#41;&#46;AAs m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41; para abrocitinib vs&#46; dupilumab&#58; n&#225;useas &#40;19 vs&#46; 2&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;13 vs&#46; 7&#37;&#41;&#44; acn&#233; &#40;13 vs&#46; 11&#37;&#41; y conjuntivitis &#40;3 vs&#46; 11&#37;&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JADE REGIMEN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#40;NCT03627767&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">798 randomizados de un total de 1&#46;233 del per&#237;odo de inducci&#243;n de 12W con abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inducci&#243;n 12W con abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; seguido de 40W de mantenimiento o retirada&#58; abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W52 &#40;12W inducci&#243;n &#43; 40W&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Probabilidad de brote &#40;tras 40W del per&#237;odo de mantenimiento&#41;&#58;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 18&#44;9&#37;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 42&#44;6&#37;- Placebo&#58; 90&#44;9&#37;Tras el tratamiento de rescate &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> CST&#41; de los pacientes que experimentaron brote&#58; el 36&#44;6&#37;&#44; el 58&#44;8&#37; y el 81&#44;6&#37; recuper&#243; la respuesta IGA 0&#47;1&#44; y el 55&#37;&#44; el 74&#44;5&#37; y el 91&#44;8&#37; recuper&#243; la respuesta EASI75 en los grupos de abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y placebo&#44; respectivamente&#46;Proporci&#243;n de pacientes que mantiene respuesta EASI50 e IGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#40;W52&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 57&#44;4&#37;- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 8&#44;1&#37;- Placebo&#58; 19&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AAs m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#37;&#41;&#58; Nnasofaringitis &#40;3&#44;8-6&#44;8&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n rel tracto respiratorio superior &#40;3&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;0&#44;4-2&#44;6&#37;&#41;&#44; acne &#40;1&#44;9-3&#37;&#41;&#44; anemia &#40;0&#44;4-2&#44;3&#37;&#41;&#44; n&#225;useas &#40;0&#44;8-3&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n por VHS &#40;0&#44;8-2&#44;6&#41;&#44; infecci&#243;n por herpes z&#243;oster &#40;0&#44;8-3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JADE TEEN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#40;NCT03796676&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">285 pacientes &#40;12-17 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En combinaci&#243;n con CSTAbrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; PBO&#40;1&#58;1&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12W&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IGA 0&#47;1 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 41&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 46&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 24&#44;5&#37;EASI75 &#40;W12&#41;&#58;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 68&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 72&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 41&#44;5&#37;PP-NRS4 &#40;W2&#41;- Abrocitinib 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 27&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CST&#58; 38&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>- Placebo&#58; 12&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AAs m&#225;s frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37;&#41;&#58; N&#225;useas &#40;7&#44;4-18&#44;1&#37;&#41;&#44; v&#243;mitos &#40;4&#44;2-5&#44;3&#37;&#41; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;9&#44;5-10&#44;6&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;5&#44;3-8&#44;5&#37;&#41;&#44; acn&#233; &#40;3&#44;2-5&#44;3&#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de las cifras de CK &#40;4&#44;2-4&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2&#46; Inhibidores t&#243;picos de JAK</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruxolitinib &#40;inhibici&#243;n selectiva de JAK1 y JAK2&#41;</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TRuE-AD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#40;NCT03745638&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">631 pacientes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ruxolitinib crema 0&#44;75&#37;&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Ruxolitinib crema 1&#44;5&#37;&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; veh&#237;culo&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#40;2&#58;2&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IGA-TS &#40;W8&#41;Ruxolitinib crema 0&#44;75&#37;&#58; 50&#37;Ruxolitinib crema 1&#44;5&#37;&#58; 53&#44;8&#37;Veh&#237;culo&#58; 15&#44;1&#37;PP-NRS4 &#40;W8&#41;Ruxolitinib crema 0&#44;75&#37;&#58; 40&#44;4&#37;Ruxolitinib crema 1&#44;5&#37;&#58; 52&#44;2&#37;Veh&#237;culo&#58; 15&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sensaci&#243;n de escozor o quemaz&#243;n en el lugar de aplicaci&#243;n &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41;&#46; Elevaci&#243;n transitoria leve en las cifras de plaquetas a semana 2&#44; manteni&#233;ndose en rango normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TRuE-AD2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#40;NCT03745651&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">618 pacientes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ruxolitinib crema 0&#44;75&#37;&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; Ruxolitinib crema 1&#44;5&#37;&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; veh&#237;culo&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#40;2&#58;2&#58;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">W8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IGA-TS &#40;W8&#41;Ruxolitinib crema 0&#44;75&#37;&#58; 39&#37;Ruxolitinib crema 1&#44;5&#37;&#58; 51&#44;3&#37;Veh&#237;culo&#58; 7&#44;6&#37;PP-NRS4 &#40;W8&#41;Ruxolitinib crema 0&#44;75&#37;&#58; 42&#44;7&#37;Ruxolitinib crema 1&#44;5&#37;&#58; 50&#44;7&#37;Veh&#237;culo&#58; 16&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sensaci&#243;n de escozor o quemaz&#243;n en el lugar de aplicaci&#243;n &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41;&#46; Elevaci&#243;n transitoria leve en las cifras de plaquetas a semana 2&#44; manteni&#233;ndose en rango normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Delgocitinib &#40;inhibici&#243;n pan-JAK&#58; JAK1&#44; JAK 2&#44; JAK3 y TYK2&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">JapicCTI-173554<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pacientes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Delgocitinib 0&#44;5&#37; crema&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; veh&#237;culo2&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">W4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n mEASI &#40;W4&#41;Delgocitinib 0&#44;5&#37; crema&#58; &#8722;44&#44;3&#37;Veh&#237;culo&#58; 1&#44;7&#37;mEASI50 &#40;W4&#41;Delgocitinib 0&#44;5&#37; crema&#58; 51&#44;9&#37;Veh&#237;culo&#58; 11&#44;5&#37;Entre los pacientes que continuaron recibiendo delgocitinib en el estudio de extensi&#243;n&#44; un 69&#44;3&#37; alcanz&#243; el mEASI50 a W28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n variceliforme de Kaposi&#44; acn&#233;&#44; paroniquia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">JapicCTI-184064<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">137 pacientes&#40;2-15 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Delgocitinib 0&#44;25&#37; crema&#47;cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#58; veh&#237;culo2&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">W4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n mEASI &#40;W4&#41;Delgocitinib 0&#44;5&#37; crema&#58; &#8722;39&#44;3&#37;Veh&#237;culo&#58; 10&#44;9&#37;mEASI50 &#40;W4&#41;Delgocitinib 0&#44;5&#37; crema&#58; 50&#44;7&#37;Veh&#237;culo&#58; 17&#44;6&#37;Entre los pacientes que continuaron recibiendo delgocitinib en el estudio de extensi&#243;n&#44; un 73&#44;6&#37; alcanz&#243; el mEASI50 a W56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Foliculitis en el lugar de aplicaci&#243;n&#44; acn&#233; en el lugar de aplicaci&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">molluscum contagiosum</span>&#44; verrugas v&#237;ricas&#44; imp&#233;tigo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticuerpos monoclonales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidores de JAK orales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Composici&#243;n qu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;na&#40;biotecnolog&#237;a y l&#237;neas celulares&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mol&#233;cula org&#225;nica&#40;s&#237;ntesis qu&#237;mica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Peso molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alto peso molecular &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Bajo peso molecular &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Extracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Intracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bloqueo y depleci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibici&#243;n enzim&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inicio de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inicio de acci&#243;n relativamente m&#225;s lento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gran rapidez de inicio de acci&#243;n en signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Curso terap&#233;utico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tratamiento continuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posibilidad de tratamiento intermitente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplitud de la inhibici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Especificidad&#40;una o 2 interleucinas&#47;su receptor&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Selectividad&#40;una o varias JAK&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Excelente seguridadNo se requieren controles anal&#237;ticos&#40;diversidad de efectos adversos m&#225;s limitada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad aceptableSe requieren controles anal&#237;ticos&#40;diversidad de efectos adversos m&#225;s amplia&#44; restricciones en determinadas poblaciones especiales&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Semivida de eliminaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Larga&#40;varias semanas&#41;Posibilidad de minorizaci&#243;n mediante augmento del intervalo de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corta&#40;horas&#44; pocos d&#237;as&#41;Posibilidad de minorizaci&#243;n mediante reducci&#243;n de dosis diaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estabilidad f&#237;sico-qu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sensible a la actividad enzim&#225;tica y los cambios de temperatura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;s estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mecanismo de degradaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Catabolismo&#40;menor potencial de interacciones&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MetabolismoInteracciones farmacol&#243;gicas potenciales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Costes de fabricaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Altos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desarrollo de f&#225;rmacos gen&#233;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Biosimilares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mol&#233;cula id&#233;ntica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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          "leyenda" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">NOTA&#58; Se incluyen los efectos adversos de acuerdo con los detalles contenidos en la ficha t&#233;cnica de los f&#225;rmacos&#46; Debe considerarse que se presentan los datos agregados&#44; incluyendo las distintas dosis del f&#225;rmaco y las potenciales poblaciones cl&#237;nicas tratadas para cada uno de los f&#225;rmacos&#46; Las frecuencias espec&#237;ficas depender&#225;n de la dosis empleada y la enfermedad tratada&#44; as&#237; como factores individuales del paciente&#44; como la edad&#46; Frecuencia estimada&#58; <span class="elsevierStyleBold">Muy frecuentes&#58; &#43;&#43;</span> &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10&#41;&#44; <span class="elsevierStyleBold">frecuent</span>es&#58; &#43; &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;100 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10&#41;&#44; poco frecuentes&#58; &#43;&#47;- &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;1000 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;100&#41;&#44; raras&#58; - &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10 000 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;1000&#41;&#44; muy raras&#58; - - &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10 000&#41;&#46; No reportada&#46;</p><p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">JAK&#58; Janus Kinasa&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1&#46; Potenciales efectos adversos de los inhibidores orales de JAK</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Baricitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Upadacitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Abrocitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones del tracto respiratorio superior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones del tracto urinario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sepsis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tuberculosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reactivaci&#243;n del VHB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Herpes simple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Herpes z&#243;ster&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acn&#233;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Foliculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#225;useas y&#47;o v&#243;mitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urticaria y&#47;o angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#177;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor abdominal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fatiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">- -</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&#233;rtigo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipercolesterolemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipertrigliceridemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de AST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Augmento de ALT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Augmento de CK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">- -</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">- -</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neutropenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8722;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trombocitosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;&#8722;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trombosis venosa profunda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">- -</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">- -</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Embolismo pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">- -</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diverticulitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;&#47;-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infarto de miocardio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2&#46; Recomendaciones de la EMA para minimizar el riesgo de efectos adversos graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Se recomienda emplear iJAK sist&#233;micos solo en ausencia de un tratamiento alternativo adecuado en pacientes con uno o m&#225;s de los siguientes factores&#58;</span>&#8226; Edad &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 a&#241;os&#8226; Fumadores o exfumadores&#8226; Factores de riesgo cardiovasculares adicionales&#8226; Factores de riesgo de desarrollo de neoplasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Se recomienda emplear con precauci&#243;n en pacientes con factores de riesgo de enfermedad tromboemb&#243;lica&#58;</span>&#8226; Antecedentes de enfermedad tromboemb&#243;lica&#8226; Cirug&#237;a mayor&#8226; Inmovilizaci&#243;n prolongada&#8226; Anticonceptivos hormonales combinados&#8226; Terapia hormonal sustitutiva&#8226; Trastorno hereditario de la coagulaci&#243;n&#8226; Antecedentes de infarto de miocardio&#8226; Insuficiencia card&#237;aca&#8226; Factores de riesgo adicionales&#58; obesidad&#44; diabetes mellitus&#44; hipertensi&#243;n arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Evaluaci&#243;n previa al inicio del f&#225;rmaco</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46; Anamnesis y exploraci&#243;n f&#237;sica&#58;</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Estimaci&#243;n del riesgo global de enfermedad tromboemb&#243;lica</span> &#40;antecedentes familiares o personales conocidos&#44; obesidad&#44; tabaquismo&#44; uso de anticonceptivos orales&#44; inmovilizaci&#243;n prolongada&#44; edad &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45 a&#241;os&#44; intervenciones quir&#250;rgicas mayores como neurocirug&#237;a&#44; cirug&#237;as urol&#243;gicas&#44; ginecol&#243;gicas o traumatol&#243;gicas&#44; factores hereditarios &#8212;factor V Leiden&#44; mutaci&#243;n 20210 de la protrombina&#8212; y trombofilia adquirida &#8212;SAF&#44; c&#225;ncer&#8212;&#41;&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Estimaci&#243;n del riesgo cardiovascular global</span> &#40;factores personales de riesgo cardiovascular&#44; uso concomitante de inhibidores de la COX2&#44; prednisona a dosis &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; anticonceptivos orales&#41;&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Exploraci&#243;n dermatol&#243;gica</span> &#40;evaluaci&#243;n basal en relaci&#243;n a c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma&#41;<span class="elsevierStyleItalic">2&#46; Evaluaci&#243;n anal&#237;tica basal &#40;hemograma y bioqu&#237;mica&#41;&#58;</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Hemograma completo</span> &#40;incluyendo f&#243;rmula leucocitaria&#41;&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Evaluaci&#243;n del perfil hep&#225;tico &#40;</span>en particular&#44; transaminasas&#41;&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Evaluaci&#243;n de la funci&#243;n renal</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Se aconseja la evaluaci&#243;n basal del perfil lip&#237;dico</span>&#8226; No se aconseja la evaluaci&#243;n de las CK de rutina<span class="elsevierStyleItalic">3&#46; Evaluaci&#243;n del riesgo de infecci&#243;n&#58;</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Serolog&#237;as del VHB</span> &#40;anti-HBs&#44; anti-HBc y anti-HBsAg&#41;&#58;<span class="elsevierStyleItalic">&#8728;</span> No aconsejado el uso en pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHB<span class="elsevierStyleItalic">&#8728;</span> En pacientes con exposici&#243;n previa &#40;anti-HBc<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; sin evidencia de replicaci&#243;n activa &#40;HBsAg<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41;&#44; debe evaluarse el ADN-VHB<span class="elsevierStyleItalic">&#8728;</span> En paciente con anti-HBc<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; HBsAG<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y con ADN<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#44; puede iniciarse un iJAK evaluando riesgos y beneficios&#44; y con control estrecho junto a hepatolog&#237;a&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Serolog&#237;as del VHC&#58;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#8728;</span> Debe evaluarse el ARN-VHC&#46; Si es positivo&#44; el paciente debe recibir tratamiento completo frente al VHC antes de iniciar un iJAK<span class="elsevierStyleItalic">Se recomienda solicitar serolog&#237;as del VIH</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Se recomienda el</span> screening <span class="elsevierStyleItalic">de TBC</span><span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> El riesgo de reactivaci&#243;n de TBC con los iJAK podr&#237;a ser similar al de los anti-TNF&#8226; Radiograf&#237;a de t&#243;rax&#8226; Test de tuberculina y&#47;o test de liberaci&#243;n de interfer&#243;n-&#947; &#40;IGRA&#41;&#8226; En caso de precisar tratamiento&#44; no debe iniciarse un iJAK hasta haber completado 1-2 meses de tratamiento antituberculoso&#8226; La respuesta terap&#233;utica de upadacitinib puede disminuir en caso de coadministraci&#243;n con rifampicina &#40;inductor de CYP 3A4&#41;&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Serolog&#237;a de varicela-z&#243;ster</span> en pacientes sin historia previa de inmunizaci&#243;n&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Otras serolog&#237;as&#58;</span> sarampi&#243;n&#44; rub&#233;ola y parotiditis &#40;estado vacunal&#41;<span class="elsevierStyleItalic">4&#46; Evaluaci&#243;n del estado vacunal&#58;</span>&#8226; Deben seguirse las recomendaciones nacionales y regionales respecto a la vacunaci&#243;n&#8226; Deben recogerse los antecedentes de varicela o infecci&#243;n por herpes z&#243;ster&#44; as&#237; como el antecedente de inmunizaci&#243;n previa&#58;<span class="elsevierStyleItalic">&#8728;</span> Los factores de riesgo para reactivaci&#243;n del VVZ incluyen la edad &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 a&#241;os&#44; el sexo femenino&#44; el uso concomitante de corticoides&#44; la infecci&#243;n y la hospitalizaci&#243;n<span class="elsevierStyleItalic">&#8728;</span> Actualmente se aconseja la vacunaci&#243;n previa mediante la vacuna frente al herpes z&#243;ster recombinante &#40;Shingrix&#174;&#44; 2 dosis administradas con 2 meses de diferencia&#41; en mayores de 18 en tratamiento con inhibidores de JAK&#46; La vacuna recombinante no est&#225; contraindicada durante el tratamiento con iJAK&#44; pero estos podr&#237;an afectar a la inmunogenicidad de la misma<span class="elsevierStyleItalic">&#8728;</span> Las vacunas de virus vivos y virus vivos atenuados est&#225;n contraindicadas en pacientes en tratamiento con iJAK<span class="elsevierStyleItalic">5&#46; Embarazo y lactancia&#46;</span> El uso de iJAK est&#225; contraindicado durante el embarazo y la lactancia&#46; Las mujeres en tratamiento con inhibidores de JAK deben emplear m&#233;todos anticonceptivos adecuados&#58;&#8226; Baricitinib&#58; durante el tratamiento y al menos durante una semana despu&#233;s de su suspensi&#243;n&#8226; Upadacitinib&#58; durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas despu&#233;s de su suspensi&#243;n&#8226; Abrocitinib&#58; durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas despu&#233;s de su suspensi&#243;n&#8226; No es necesaria la suspensi&#243;n preconcepcional del tratamiento con inhibidores de JAK en varones&#46; No se ha demostrado efectos sobre la espermatog&#233;nesis<span class="elsevierStyleItalic">6&#46; Evaluaci&#243;n de la medicaci&#243;n concomitante&#58;</span>&#8226; Interacciones farmacol&#243;gicas&#58;<span class="elsevierStyleItalic">&#8728; Baricitinib&#58;</span> inhibidores OAT3 --&#62; &#8593;&#91;baricitinib&#93; &#40;p&#46; ej&#46;&#44; probenecid&#58; se aconseja emplear la dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#8728; Upadacitinib&#58;</span>&#8226; Inhibidores de CYP3A4 --&#62; &#8593;&#91;upadacitinib&#93; &#40;p&#46; ej&#46;&#44; ketoconazol&#44; itraconazol&#44; posaconazol&#44; voriconazol y claritromicina&#41;&#46; Debe evitarse la dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h Se deben considerar alternativas a los inhibidores potentes del CYP3A4 cuando se utilicen a largo plazo&#8226; Inductores del CYP3A4 --&#62; &#8595;&#91;upadacitinib&#93; &#40;p&#46; ej&#46;&#44; rifampicina y fenito&#237;na&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#8728; Abrocitinib&#58;</span>&#8226; Inhibidores del CYP2C19&#47;CYP2C9&#58; &#8593;&#91;abrocitinib&#93; &#40;p&#46; ej&#46;&#44; fluvoxamina y fluconazol&#41;&#8226; Inductores del CYP2C19&#47;CYP2C9&#58; &#8595;&#91;abrocitinib&#93; &#40;p&#46; ej&#46;&#44; rifampicina&#41;&#8226; Incremento del riesgo de inmunosupresi&#243;n en combinaci&#243;n con otros f&#225;rmacos&#46; Se desaconseja el uso de iJAK con ciclosporina u otros inmunosupresores sist&#233;micos en DA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Seguimiento cl&#237;nico y anal&#237;tico durante el tratamiento</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46; Evaluar el riesgo individual respecto a infecciones</span> &#40;p&#46; ej&#46;&#44; exposici&#243;n profesional&#44; viajes&#44; comorbilidades&#44; f&#225;rmacos concomitantes&#44; signos o s&#237;ntomas de infecci&#243;n&#41;<span class="elsevierStyleItalic">2&#46; Se recomienda el control anal&#237;tico a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses&#46; Puede considerarse una primera evaluaci&#243;n a las 4 semanas del tratamiento en pacientes con determinados factores de riesgo&#58;</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Hemograma&#58;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#8728; Niveles de hemoglobina &#40;confirmado en 2 anal&#237;ticas consecutivas&#41;&#58;</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores &#8804;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">8</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">g&#47;dl y&#47;o disminuci&#243;n de los niveles &#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">g&#47;dl respecto al basal</span>&#58; interrumpir el tratamiento hasta su normalizaci&#243;n&#46; La reintroducci&#243;n debe considerarse individualmente&#44; evaluando riesgo&#47;beneficio&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores &#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">9</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">g&#47;dl</span> no requiere ajuste de dosis<span class="elsevierStyleItalic">&#8728; Valores absolutos de neutr&#243;filos &#40;confirmado en 2 anal&#237;ticas consecutivas&#41;&#58;</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores &#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">500</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> suspensi&#243;n del tratamiento&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores entre 500-1&#46;000</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> reducci&#243;n de dosis o interrupci&#243;n temporal hasta normalizaci&#243;n con niveles superiores a 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores &#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;000</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> no requiere ajuste de dosis<span class="elsevierStyleItalic">&#8728; Valores absolutos de linfocitos &#40;en 2 anal&#237;ticas consecutivas&#41;&#58;</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores &#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">500</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> suspensi&#243;n del tratamiento&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores entre 500-750</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#59;</span> reducci&#243;n de dosis o interrupci&#243;n temporal hasta normalizaci&#243;n con niveles superiores a 750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Valores &#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">750</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> no requiere ajuste de dosis&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Evaluaci&#243;n del perfil hep&#225;tico &#40;</span>ver ajustes de acuerdo al iJAK&#41;&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Evaluaci&#243;n de la funci&#243;n renal</span> &#40;ver ajustes de acuerdo al iJAK&#41;&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento del perfil lip&#237;dico</span> &#40;recomendado al tercer mes de tratamiento&#41;&#58; en caso de dislipemia&#44; seguir las gu&#237;as est&#225;ndar para su tratamiento&#46; Se ha evaluado la potencial interacci&#243;n farmacol&#243;gica de diversas estatinas con los inhibidores de JAK disponibles&#46;&#8226; La combinaci&#243;n de estatinas con baricitinib&#44; upadacitinib y abrocitinib no parece tener efectos farmacocin&#233;ticos relevantes&#8226; No se recomienda solicitar los niveles de CK&#44; salvo que exista cl&#237;nica que lo indique &#40;p&#46; ej&#46;&#44; mialgias&#41;<span class="elsevierStyleItalic">3&#46; Seguimiento del riesgo de infecciones&#58;</span>&#8226; La evaluaci&#243;n anual de las serolog&#237;as para VHB&#44; VHC y VIH solo est&#225; indicada en pacientes de riesgo para las mismas&#8226; La evaluaci&#243;n peri&#243;dica &#40;p&#46; ej&#46;&#44; anual&#41; de la TBC latente debe valorarse en grupos de riesgo para la misma &#40;p&#46; ej&#46;&#44; posibilidad de exposici&#243;n ocupacional&#41;&#8226; Si un paciente presenta herpes z&#243;ster durante el tratamiento&#44; debe considerarse la interrupci&#243;n temporal del iJAK hasta la resoluci&#243;n del episodio<span class="elsevierStyleItalic">4&#46; Evaluar el riesgo de neoplasias&#58;</span> programas de cribado de neoplasias de acuerdo a las recomendaciones nacionales para edad y sexo&#46; Evaluaci&#243;n dermatol&#243;gica &#40;c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma y melanoma&#41;<span class="elsevierStyleItalic">5&#46; Vacunaci&#243;n&#58;</span> las vacunas inactivadas pueden administrarse durante el tratamiento con iJAK&#44; aunque potencialmente podr&#237;a existir una disminuci&#243;n en su inmunogenicidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consideraciones particulares de los iJAK oral</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Baricitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Upadacitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Abrocitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dosis est&#225;ndar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18-74 a&#241;os&#58;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 a&#241;os&#58;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18-64 a&#241;os&#58;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; si alta carga de la enfermedad o respuesta inadecuada a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Para el mantenimiento se debe considerar la dosis efectiva m&#225;s baja&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 y adolescentes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os y &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#58; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#42;Datos limitados en &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 a&#241;os&#58; utilizar con precauci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18-64 a&#241;os&#58;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 a&#241;os&#58;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#42;Datos limitados en &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 a&#241;os&#58; utilizar con precauci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ajuste de dosis&#58; insuficiencia renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; desaconsejado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; no precisa ajuste de dosisFGe 15-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15ml&#47;min&#58; desaconsejado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">FGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hFGe 15-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; 50-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; desaconsejado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ajuste de dosis&#58;Insuficiencia hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Child-Pugh A-B&#58; no precisa ajuste de dosisChild-Pugh C&#58; desaconsejado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Child-Pugh A-B&#58; no precisa ajuste de dosisChild-Pugh C&#58; desaconsejado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Child-Pugh A-B&#58; no precisa ajuste de dosisChild-Pugh C&#58; desaconsejado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 114. Issue 8.
Pages 680-707 (September 2023)
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Inhibidores de JAK en dermatitis atópica, nuevas perspectivas
Janus Kinase Inhibitors in Atopic Dermatitis: New Perspectives
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M. Munera-Campos
Corresponding author
muneracampos@gmail.com

Autor para correspondencia.
, J.M. Carrascosa
Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), Badalona, Barcelona, España
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Tabla 1. Receptores de citoquinas de tipo I y II
Tabla 2. Resultados de los principales ensayos clínicos de los inhibidores de JAK en dermatitis atópica
Tabla 3. Características generales de los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de JAK
Tabla 4. Seguridad de los inhibidores de JAK
Tabla 5. Aspectos prácticos de los nuevos inhibidores de JAK
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Resumen

La vía Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT) es esencial en la señalización final de una gran mayoría de interleucinas (IL) fundamentales en la patogénesis de la dermatitis atópica (DA). El bloqueo transversal que consiguen los inhibidores de JAK a través de la inhibición intermitente de las acciones de múltiples citoquinas, permite modular la inflamación Th2, la disfunción de barrera epidérmica y la señalización del prurito. Sin embargo, esa inhibición amplia también puede asociarse con una mayor variedad de efectos adversos. En este artículo se revisan los inhibidores de JAK recientemente aprobados en la DA —baricitinib, upadacitinib y abrocitinib—, así como otros emergentes o en desarrollo como gusacitinib, delgocitinib, ruxolitinib, brepocitinib, tofacitinib y cerdulatinib. El bloqueo de la señalización de diversas citoquinas relevantes en esta dermatosis, compleja patogénicamente y con una expresión fenotípica heterogénea, a través de los inhibidores de JAK, ha supuesto una revolución en el tratamiento de la DA.

Palabras clave:
Dermatitis atópica
Tratamiento
JAK
Abrocitinib
Upadacitinib
Baricitinib
Delgocitinib
Abstract

The JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) pathway is an essential final step in the signaling process of most interleukins with a critical role in the pathogenesis of atopic dermatitis. By achieving broad, intermittent inhibition of the activity of multiple cytokines, JAK inhibitors help modulate T helper 2 cell–mediated inflammation, epidermal barrier dysfunction, and itch signaling. This comprehensive blockade, however, can result in a wider range of adverse effects. We review a number of JAK inhibitors that have been recently approved for use in atopic dermatitis, such as baricitinib, upadacitinib, and abrocitinib, as well as others that are currently in the pipeline or under development, such as gusacitinib, delgocitinib, ruxolitinib, brepocitinib, tofacitinib, and cerdulatinib. The use of JAK inhibitors to block the signaling of numerous cytokines with a critical role in the pathogenesis of atopic dermatitis has revolutionized the treatment of this pathogenically complex, phenotypically heterogeneous skin disease.

Keywords:
Atopic dermatitis
Treatment
Janus kinase inhibitors
Abrocitinib
Upadacitinib
Baricitinib
Delgocitinib
Full Text
Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente1, asociada a una gran morbilidad2. Se trata de una enfermedad heterogénea en sus fenotipos clínicos, lo que refleja una diversidad de mecanismos fisiopatológicos subyacentes, así como la interacción entre la predisposición genética, los factores ambientales y la desregulación inmunológica3. En la última década, se han producido grandes avances en el conocimiento de su patogénesis, circunstancia que ha permitido el desarrollo de nuevas terapias4. La inflamación de la DA está mediada predominantemente por una respuesta Th2, que incluye la participación de las interleucinas (IL)-4, IL-13, IL-33, y también la IL-31, siendo esta última un potente mediador en el prurito. En etapas crónicas de la enfermedad, también existe una participación relevante de la IL-17, IL-22 e interferón-gamma (IFN-γ). Para llevar a cabo sus efectos finales sobre las células, la mayoría de citoquinas implicadas en la DA tienen que actuar sobre un receptor transmembrana: los receptores de citoquinas tipo I y II. Tras la unión de la citoquina a su receptor, se produce la autofosforilación de 2 isoformas de JAK (como homo- o heterodímero), lo que activa a las Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT), que se translocan finalmente al núcleo donde modulan la transcripción de los genes diana3,5.

La aprobación del primer biológico en la DA, dupilumab, dirigido frente a la subunidad alfa del receptor de la IL-4, ha supuesto un salto cualitativo en el tratamiento de la DA6. Recientemente, ha sido aprobado el uso de un anti-IL-13, tralokinumab, y se encuentran en etapas muy avanzadas de su desarrollo clínico otros anticuerpos monoclonales7 como lebrikizumab (un inhibidor de la señalización de IL-13), con buenas perspectivas de respuesta clínica en signos y síntomas8,9 y nemolizumab (anti-IL31), que consigue una rápida y sostenida reducción del prurito, sin alcanzar, sin embargo, mejorías tan significativas del eccema en comparación a las terapias innovadoras actualmente disponibles10,11. Por otro lado, teniendo en cuenta la heterogeneidad clínica entre pacientes y, en ocasiones, la variable expresión fenotípica en el curso de la enfermedad en el mismo individuo, a la que probablemente subyace la gran diversidad de citoquinas implicadas en los procesos patogénicos de la DA, existe un interés creciente en los inhibidores de las Janus Kinasa (iJAK), moléculas que interfieren, simultáneamente, en la señalización de múltiples citoquinas.

El papel de la vía JAK-STAT en la patogénesis de la dermatitis atópicaEstructura y función de la vía de señalización JAK-STAT

En los últimos años se han desarrollado moléculas eficaces en la DA, que actúan modulando la actividad de la vía de señalización JAK/STAT, esencial en la inmunidad innata y adaptativa12. Para que las citoquinas implicadas en la DA tengan sus efectos finales sobre las células, deben actuar a través de su receptor transmembrana, los receptores de citoquinas de tipo I y II. Estos receptores no disponen de actividad tirosin-kinasa intrínseca, y precisan de la acción de las enzimas citoplasmáticas JAK (tabla 1)13,14. Se han identificado 4 subunidades de JAK en las células humanas: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Estas forman entre sí heterodímeros y heterotrímeros; JAK2 además puede formar homodímeros (fig. 1)12,15. Cada receptor de citoquinas recluta y utiliza una combinación particular de JAK, circunstancia con implicación en el uso terapéutico de la inhibición de JAK en distintas enfermedades inmunomediadas y neoplasias16.

Tabla 1.

Receptores de citoquinas de tipo I y II

Subtipos  Ligandos  Funciones  JAK  STAT 
Receptores de citoquinas de tipo I
Homodimérico (corto)  EPOGHPRLTPO  Formación eritrocitosCrecimientoProducción leche maternaFormación megacariocitos/plaquetas  JAK2/JAK2  STAT5 
Homodimérico (largo)  LEPG-CSF  Regulación del apetitoProducción de granulocitos  JAK2/JAK2JAK1  STAT5STAT3 
Familia IL-2  IL-2IL-4IL-7IL-9IL-15IL-21TSLP  Diferenciación células TDiferenciación Th2Factor de crecimiento células T, células BEstimulación células T, B y NKEstimulación células T y NKEstimulación células T, B y NKInflamación, estimulación células T y B  JAK3/JAK1  STAT5 
  IL-13, IL-4 (tipo II)  Diferenciación Th2, respuesta alérgica  JAK1/TYK2  STAT6 
Familia IL-3  IL-3IL-5GM-CSF  Factor de crecimiento hematopoyéticoDesarrollo de células B, eosinófilosFactor de crecimiento hematopoyético  JAK2/JAK2  STAT5 
Familia IL-6  CLCCNTFCT-1IL-6IL-11IL-27IL-31LIFOSM  Factor de crecimiento neuronalFactor de crecimiento neuronalFactor de crecimiento de cardiomiocitosDiferenciación linfocitos, respuesta agudaActividad hematopoyética y linfopoyéticaRegulación actividad linfocitos T y BInmunidad celular, señalización pruritoImplantación blastocito, remodelación óseaPleiotrópica, formación ósea  JAK1  STAT3 
IL-12/13  IL-12IL-23  Estimulación células T y NKInflamación  TYK2/JAK2TYK2/JAK2  STAT4STAT3 
Receptores de citoquinas de tipo II
Interferones de tipo I  IFNαIFNβIFNɛIFNκIFNω  Respuesta frente a virus (linfocitos, fibroblastos, monocitos)Respuesta frente a virus (expresión ubicua)Respuesta frente a virus (sistema reproductivo femenino)Respuesta frente a virus (queratinocitos)Respuesta frente a virus (leucocitos)  JAK1/TYK2  STAT1, STAT2 
Interferones de tipo II  IFNγ  Pro-inflamatorio, activación de macrófagos y monocitos (secretado por las células T y NK)  JAK1/JAK2  STAT1 
Interferones de tipo III  IFNλ1-3  Respuesta frente a virus  TYK2/JAK1  STAT1, STAT2 
Familia de citoquinas IL-10  IL-10IL-19IL-20IL-22IL-24IL-26  Respuesta anti-inflamatoria, inhibe activación macrofágicaInflamación, proliferación células epitelialesInflamación, proliferación células epitelialesInflamación, hiperplasia epidérmica (citoquina Th1)Inflamación, proliferación células epitelialesAntimicrobiana (citoquina Th17)  TYK2/JAK1  STAT3 

Receptores de citoquinas de tipo I y II. En la tabla se muestran las familias de citoquinas y los receptores a los que se unen, así como las JAK/STAT a través de las cuales se señalizan sus funciones.

CLC: Cardiotrophin cytokine; CNTF: Ciliary NeuroTrophic growth Factor; CT1: Cardiotrophin 1; EPO: eritropoyetina; G-CSF: Granulocyte Colony Stimulating Factor; GH: growth hormone; GM-CSF: Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor; IFNα: interferón alfa; IFNβ: interferón beta; IFNɛ: interferón épsilon; IFNκ: interferón kappa; IFNω: interferón omega; IFNγ: interferón gamma; IFNλ1-3: interferones lambda 1, 2 y 3. JAK: Janus Kinasa; LEP: leptina; LIF: Leukemia Inhibitory Factor; OSM: Oncostatin M; PRL: prolactina; STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription; TPO: trombopoyetina; TSLP: Thymic Stromal LymphoPoietin; TYK2: Tirosin-kinasa 2.

Figura 1.

Se han identificado 4 subunidades de JAK en las células humanas: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Estas forman entre sí heterodímeros y heterotrímeros; JAK2, además puede formar homodímeros. Existen 7 tipos de STAT (STAT1-6, incluyendo los homólogos STAT5a y STAT5b). Se han identificado más de 50 citoquinas y factores de crecimiento en esta vía de señalización, incluyendo interferones, citoquinas, hormonas y factores estimuladores de colonias. Los eventos posteriores mediados por JAK/STAT incluyen la hematopoyesis, la reparación tisular, la función inmune, la inflamación, la apoptosis y la adipogénesis. Las JAKs están asociadas mediante enlaces no covalentes a los receptores de citoquinas y median la fosforilación de dichos receptores y el reclutamiento de una o más proteínas STAT. Las STAT en su forma fosforilada posteriormente se dimerizan, tanto en forma de homo como heterodímeros, y se translocan al núcleo, donde se unen a secuencias específicas del promotor y regulan la expresión de genes diana, de acuerdo a la acción de las distintas citoquinas. JAK: Janus Kinase; STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription; TYK: Tirosin-kinasa 2.Fuente: Figura adaptada de «Cytokine Signaling through the JAK-STAT Pathway», por BioRender.com (2023). Obtenido de https://app.biorender.com/biorender-templates/figures/all/t-5fac3e99614e0c00aac4a356-cytokine-signaling-through-the-jak-stat-pathway

(0.41MB).
Vía de señalización JAK-STAT en la patogénesis de la dermatitis atópica

La patogénesis de la DA es compleja, e implica la intersección de varios aspectos. La respuesta inmune mediada por los linfocitos Th2 es central en la DA, y la vía JAK/STAT participa en la señalización de las citoquinas Th2 (IL-4, IL-13, IL-31). Existen 2 tipos de receptor para la IL-4: el tipo I (formado por la cadena IL-4Rα y la cadena γ común), cuya señalización se lleva a cabo a través de JAK1/JAK3 con la posterior activación de STAT6, y el tipo II (formado por la cadena IL-4Rα y la cadena IL-13Rα1), que lleva a la activación de JAK1 y TYTK2 y la posterior activación de STAT6 y STAT3. El factor de transcripción STAT6 es esencial para las funciones finales de IL-4 e IL-13. Por otro lado, la acción de la IL-31 sobre su receptor IL-31R (formado por la cadena IL-31Rα y la cadena β del receptor de oncostatina M [OSMRβ]) se lleva a cabo a través de la vía JAK/STAT, de la vía de la Protein Kinase B (PKB) y la vía de las Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK). Así, la señalización del prurito, síntoma principal de la enfermedad, se transmite también a través de la vía JAK/STAT17.

A pesar del papel central de la respuesta Th2 en la DA, las respuestas Th1, Th17 y Th22 participan de forma variable en las etapas más crónicas de la enfermedad y de forma más característica en algunos fenotipos4. En particular, la IL-22, perteneciente a la familia IL-10, será fundamental en la hiperplasia epidérmica. Su unión al IL-22R (compuesto por las cadenas IL-22R1 e IL-10R2), induce la activación de JAK1 y TYK2, con activación final de STAT3 (fig. 2). La señalización de IL-17, en cambio, no depende de la vía JAK/STAT.

Figura 2.

Principales receptores de citoquinas y su señalización a través de JAK/STAT. Para que las citoquinas implicadas en la DA tengan efectos finales sobre las células, deben unirse a su receptor transmembrana, que precisan de la acción de las enzimas citoplasmáticas JAK. De este modo, la señalización JAK/STAT resulta clave en la patogénesis de la DA. El bloqueo mediante inhibidores de JAK permite una inhibición transversal de las acciones de múltiples citoquinas a la vez. Algunos de ellos bloquen de forma más selectiva alguna de las enzimas JAK, mientras que otros pueden actuar frente a todas sus formas. DA: dermatitis atópica; IFN-γ: interferón-gamma; IL: interleucina; JAK: Janus Kinase; STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription; SYK: Spleen Tyrosine Kinase; TSLP: Thymic Stromal Lymphopoietin; TYK: Tirosin-kinasa 2.Fuente: Figura creada con BioRender.com

(0.25MB).
Inhibición de la vía JAK/STAT en la dermatitis atópica

La estrategia basada en el uso de terapia biológica podría permitir una aproximación dirigida, impidiendo la unión de citoquinas específicas a sus receptores. Teniendo en cuenta que JAK/STAT es la vía de señalización de los receptores de dichas citoquinas, es esperable que los iJAK puedan ofrecer también beneficios terapéuticos en la DA.

La vía JAK-STAT es un paradigma de la rápida señalización de la membrana al núcleo, y los inhibidores de JAK parecen asociarse a una cinética de respuesta relativamente rápida en comparación a los anticuerpos monoclonales18. Cabe tener en cuenta, sin embargo, que existe cierta redundancia inmunológica en el sistema JAK-STAT: hay más de 50 citoquinas y solo 4 isoformas de JAK. Existe, por tanto, una convergencia de mecanismos inmunológicos y, por ello, su inhibición se asocia a una menor especificidad19. En la estrategia de inhibición de las JAK se emplean moléculas pequeñas, de administración vía oral y tópica, que permiten interferir en la respuesta de citoquinas implicadas en la DA de una forma más amplia, aunque intermitente, y que también será dependiente de la selectividad del fármaco, es decir, de la inhibición más o menos predominante de alguna de las JAK16,20.

Inhibidores de JAK de administración oral

En este apartado se revisan los iJAK sistémicos, recientemente autorizados o en vías de aprobación para el tratamiento de la DA moderada-grave (tabla 2).

Tabla 2.

Resultados de los principales ensayos clínicos de los inhibidores de JAK en dermatitis atópica

1. Inhibidores orales de JAK
Baricitinib (inhibición selectiva de JAK1 y JAK2)
Ensayo clínico  N (edad)  Esquema de tratamiento  Endpoint  Resultados principales  Acontecimientos adversos  Estado 
BREEZE-AD1(NCT0334396)27  624 (≥18 años)  MonoterapiaBaricitinib 4mg: 2mg: 1mg: PBO(1:1:1:2)  W16  vIGA 0/1 (W16):- Baricitinib 1mg: 11,8%a- Baricitinib 2mg: 11,4%a- Baricitinib 4mg: 16,8%b- Placebo: 4,8%EASI75 (W16):- Baricitinib 1mg: 17,3%a- Baricitinib 2mg: 18,7%d- Baricitinib 4mg: 24,8%b- Placebo: 8,8%EASI90 (W16):- Baricitinib 1mg: 8,7%- Baricitinib 2mg: 10,6%a- Baricitinib 4mg: 16%b- Placebo: 8,8%PP-NRS4 (W16):- Baricitinib 1mg: 10,5%- Baricitinib 2mg: 12%- Baricitinib 4mg: 21,5%b- Placebo: 7,2%Para la dosis de 4mg, la mejoría del PP-NRS4 se alcanzó desde la W1. Para la dosis de 2mg, desde la W2  AA más frecuentes (>2%):Elevación de las CK (0,8-3,2%), cefalea, (5,5-11,4%), herpes simple (3,3-7,2%), cefalea (5,5-11,4%), nasofaringitis (9,6-17,3%), infección del tracto respiratorio superior (0,8-2,4%), dolor abdominal (0,8-2,4%)  Completado 
BREEZE-AD2(NCT03334422)27  615 (≥18 años)  MonoterapiaBaricitinib 4mg: 2mg: 1mg: PBO(1:1:1:2)  W16  vIGA 0/1 (W16):- Baricitinib 1mg: 8,8%- Baricitinib 2mg: 10,6%a- Baricitinib 4mg: 13,8%d- Placebo: 4,5%EASI75 (W16):- Baricitinib 1mg: 12,8%a- Baricitinib 2mg: 17,9%b- Baricitinib 4mg: 21,1%b- Placebo: 6,1%EASI90 (W16):- Baricitinib 1mg: 6,4%- Baricitinib 2mg: 8,9%d- Baricitinib 4mg: 13%b- Placebo: 2,5%PP-NRS4 (W16):- Baricitinib 1mg: 6%- Baricitinib 2mg: 15,1%d- Baricitinib 4mg: 18,7%b- Placebo: 4,7%Para la dosis de 4mg, la mejoría del PP-NRS4 se alcanzó desde la W1. Para la dosis de 2mg, desde la W2  AA más frecuentes (>2%):Elevación de las CK (3,2-5,7%), cefalea (4,8-8,9%), nasofaringitis (8,1-13%), herpes simple (4,1-5,7%)  Completado 
BREEZE-AD3(NCT03334435)26  221 respondedores parciales/totales* (≥18 años)*Ensayo de extensión a largo plazo. Incluyó pacientes procedentes de BREEZE-AD1,-AD2 y AD7  Monoterapia (CST permitidos)Baricitinib 4mg: 2mg  W68 (Estudio inicial 16W + 52W)  vIGA 0/1 (W68):- Baricitinib 2mg: 59,3%- Baricitinib 4mg: 47,1%  Nasofaringitis, cefalea, incremento de las CK, diarrea. No incremento en el riesgo de infección por herpes simple tras las 16W  Completado 
BREEZE-AD4(NCT03428100)25  463 (≥18 años)  Combinación con CST(refractariedad o intolerancia a CsA)Barictinib 4mg: 2mg: 1mg: PBO(1:1:1:1)  W16(duración total del tratamiento a W104)  EASI75 (W16):- Baricitinib 1mg+CST: 23%- Baricitinib 2mg+CST: 27,6%- Baricitinib 4mg+CST: 31,5%a- Placebo + CST: 17,2%Viga 0/1 (W16):- Baricitinib 1mg+CST: 13%- Baricitinib 2mg+CST: 15%- Baricitinib 4mg + CST: 22%a- Placebo+CST: 10%  Nasofaringitis, cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior  Activo, reclutamiento finalizado(resultados publicados a la semana 16) 
BREEZE-AD5(NCT03435081)24*Solo EE. UU./Canada  440 (≥18 años)  MonoterapiaBarictinib 2mg: 1mg: PBO(1:1:1)  W16(duración tratamiento W104)  EASI75 (W16):- Baricitinib 1mg: 12,9%- Baricitinib 2mg: 29,5%b- Placebo: 8,2%IGA 0/1(W16):- Baricitinib 1mg: 12,9%- Baricitinib 2mg: 24%b- Placebo: 5,4%  Infeccion del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, diarrea  Completado 
BREEZE-AD6(NCT03559270)17*Solo EE. UU./Canada  380 (≥18 años)  Monoterapia (CST permitidos)Baricitinib 2mg  W16(duración tratamiento W104)  EASI75 (W16)    No completado 
BREEZE-AD7(NCT0373301)23  329 (≥18 años)  Combinación con CSTBaricitinib 4mg: 2mg: PBO(1:1:1)  W16  vIGA 0/1:- Baricitinib 2mg+CST: 24%- Baricitinib 4mg+CST: 31%d- Placebo+CST: 15%  Acne (1-4%), diarrea (1-3%), elevación de las CK (0-3%)  Completado 
BREEZE-AD-PEDS35  483 (2 a <18 años)  *Se permite el uso de CSTDosis alta (10 a <18 años: 4mg; 2 a <10 años: 2mg): Dosis media (10 a <18 años: 2mg; 2 a <10 años: 1mg) Dosis baja (10 a <18 años: 1mg; 2 a <10 años: 0,5mg): placebo(1:1:1:1)  W16  vIGA 0/1:- Baricitinib dosis alta: 41,7%% (p<0,001)- Baricitinib dosis media: 25,8% (no significativo)- Baricitinib dosis baja: 18,2% (no significativo)- Placebo: 16,4%EASI75:- Baricitinib dosis alta: 52,5%% (p<0,01)- Baricitinib dosis media: 40% (no significativo)- Baricitinib dosis baja: 32,2% (no significativo)- Placebo: 32%  Acne (2,5-5%), dolor abdominal (2,5-5%), diarrea (0,8-4,2%), infección del tracto respiratorio superior (2,5-4,2%)  Activo 
Upadacitinib (inhibidor selectivo de JAK1)
Measure Up 143(NCT03569293)  847 (12-75 años)  MonoterapiaUpadacitinib 15mg: 30mg: PBO(1:1:1)  W16 (con seguimiento hasta W52)  vIGA 0/1 (W16):- Upadacitinib 15mg: 48,1%c- Upadacitinib 30mg: 62%c- Placebo: 8,4%EASI75 (W16):- Upadacitinib 15mg: 69,6%c- Upadacitinib 30mg: 79,9%c- Placebo: 16,3%EASI90 (W16):- Upadacitinib 15mg: 53,1%c- Upadacitinib 30mg: 65,8%c- Placebo: 8,1%EASI100 (W16):- Upadacitinib 15mg: 16,5%c- Upadacitinib 30mg: 27%c- Placebo: 1,8%El seguimiento a 52W mostró una respuesta sostenida para ambas dosis, con una superioridad numérica para la dosis de 30mg  AA más frecuentes (≥5%): Acne (7-17%), Infecciones respiratorias del tracto superior (9-13%), nasofaringitis (8-12%), cefalea (5-7%), incremento en las cifras de CK (6%)  Completado 
Measure Up 243(NCT03607422)  836 (12-75 años)  MonoterapiaUpadacitinib 15mg: 30mg: PBO(1:1:1)  W16 (con seguimiento hasta W52)  vIGA 0/1 (W16):- Upadacitinib 15mg: 38,8%c- Upadacitinib 30mg: 52%c- Placebo: 4,7%EASI75 (W16):- Upadacitinib 15mg: 60,1%c- Upadacitinib 30mg: 72,9%c- Placebo: 13,3%EASI90 (W16):- Upadacitinib 15mg: 42,4%c- Upadacitinib 30mg: 58,5%c- Placebo: 5,4%EASI100 (W16):- Upadacitinib 15mg: 14,1%c- Upadacitinib 30mg: 18,8%c- Placebo: 0,7%El seguimiento a 52W mostró una respuesta sostenida para ambas dosis, con una superioridad numérica para la dosis de 30mg  AA más frecuentes (≥5%): Infección del tracto respiratorio superior (6-7%), nasofaringitis (6%), acné (13-15%), cefalea (7%), incremento en las cifras de CK (3-4%)  Completado 
AD Up44(NCT03568318)  901 (12-75 años)  Combinación con CSTUpadacitinib 15mg: 30mg: PBO(1:1:1)  W52  vIGA 0/1 (W52):- Upadacitinib 15mg+CST: 33,5%- Upadacitinib 30mg+CST: 45,2%- Placebo+CST: 11,2%EASI75 (W52):- Upadacitinib 15mg+CST: 50,8%- Upadacitinib 30mg+CST: 69%- Placebo+CST: 26,3%  AA más frecuentes (≥5%): Acne (10-14%), nasofaringitis (12-13%), infección del tracto respiratorio superior (7-8%), incremento en las cifras de CK (4-6%), VHS oral (3-8%)  Completado 
Heads Up45(NCT03738397)  692 (18-75 años)  Head-to-headUpadacitinib 30mg: Dupilumab 300mg/cada 14 días tras dosis inicial de 600mg(1:1)  24W  EASI75 (W16):- Upadacitinib 30mg: 71%c- Dupilumab: 61,1%EASI90 (W16):- Upadacitinib 30mg: 60,6%b- Dupilumab: 38,7%EASI75 (W24):- Upadacitinib 30mg: 64,2%- Dupilumab: 59,5%EASI90 (W24):- Upadacitinib 30mg: 55,6%b- Dupilumab: 47,6%Hubo grandes diferencias en la respuesta EASI75 desde la W2 (43,7 vs. 17,3%, respectivamente); sin embargo, a W24, las respuestas para ambos fármacos fueron similares  AA más frecuentes (≥5%): Acné (15,8%), infección del tracto respiratorio superior (6,3%), incremento en las cifras de CK (6,3%)  Completado 
Abrocitinib (inhibidor selectivo de JAK1)
JADE MONO-152(NCT03349060)  387 pacientes (≥12 años)  MonoterapiaAbrocitinib 100mg/24h: Abrocitinib 200mg/24h: PBO(2:2:1)  12W  IGA 0/1 (W12):- Abrocitinib 100mg: 24%d- Abrocitinib 200mg: 44%b- Placebo: 8%EASI75 (W12):- Abrocitinib 100mg: 40%b- Abrocitinib 200mg: 63%b- Placebo: 12%EASI90 (W12):- Abrocitinib 100mg: 19%- Abrocitinib 200mg: 39%- Placebo: 5%(IC, no p valor)PP-NRS4 (W12):- Abrocitinib 100mg: 38%b- Abrocitinib 200mg: 57%b- Placebo: 15%La mejoría en el prurito se objetivó desde el día 2 de tratamiento  AAs más frecuentes (≥5%): náuseas (9-20%), nasofaringitis (12-15%), cefalea (8-10%), infección del tracto respiratorio superior (7%)  Completado 
JADE MONO-253(NCT03575871)  391 pacientes(≥12 años)  MonoterapiaAbrocitinib 100mg/24h: Abrocitinib 200mg/24h: PBO(2:2:1)  12W  IGA 0/1 (W12):- Abrocitinib 100mg: 28,4%b- Abrocitinib 200mg: 38,1%b- Placebo: 9,1%EASI75 (W12):- Abrocitinib 100mg: 44,5%b- Abrocitinib 200mg: 61%b- Placebo: 10,4%EASI90 (W12):- Abrocitinib 100mg: 23,9%- Abrocitinib 200mg: 37,7%- Placebo: 3,9%(IC, no p valor)PP-NRS4 (W12):- Abrocitinib 100mg: 45,2%b- Abrocitinib 200mg: 55,3%b- Placebo: 11,5%La mejoría en el prurito se objetivó desde las primeras 24h desde el inicio del tratamiento  Aas más frecuentes (≥5%): náuseas (7,6-14,2%), nasofaringitis (7,7-12,7%), cefalea (5,7-7,7%), infección del tracto respiratorio superior (3,2-8,9%), acné (1,3-5,2%)  Completado 
JADE COMPARE55(NCT03720470)  838 pacientes(≥18 años)  En combinación con CSTAbrocitinib 200mg/24h: Abrocitinib 100mg/24h: Dupilumab 300mg/ cada 14 días tras dosis inicial de 600mg:PBO(2:2:2:1)  16W  IGA 0/1 (W12 vs. placebo):- Abrocitinib 100mg +CST: 36,6%b- Abrocitinib 200mg +CST: 48,4%b- Dupilumab+CST: 36,5%- Placebo+CST: 14%EASI75 (W12 vs. placebo):- Abrocitinib 100mg +CST: 58,7%b- Abrocitinib 200mg+CST: 70,3%b- Dupilumab+CST: 58,1%- Placebo+CST: 27,1%Eficacia similar para las distintas regiones corporales (cabeza y cuello, troncos, extremidades superiores e inferiores)La dosis de abrocitinib de 200mg, pero no la de 100mg, due superior a dupilumab en la reducción del prurito a semana 2  AAs más frecuentes (≥5%): Náuseas (4,2-11,1%), nasofaringitis (6,6-9,2%), cefalea (4,2-6,6%), infección del tracto respiratorio superior (4-5%)  Completado 
JADE EXTEND56,57(NCT03422822)  3.000 pacientes(≥12 años)Ensayo de extensión a largo plazo  CST permitidosAbrocitinib 100mg/24h: Abrocitinib 200mg/24h(1:1)  92W  Evaluación de acontecimientos adversos clínicos y de laboratorio------------------------------Entre los no respondedores a dupilumab, tras un período de 6W de lavado:IGA 0/1 (W12):- Abrocitinib 100mg: 35,2%- Abrocitinib 200mg: 47,2%EASI75 (W12):- Abrocitinib 100mg: 67,7%- Abrocitinib 200mg: 80%  Los AEs más frecuentes fueron la nasofaringitis (6,9-11%), náusea (0-8,2%), acné (2,3-6,8%) y cefalea (0,8-6,8%).  Activo (Resultados finales aún no publicados)*Se muestran los resultados publicados hasta la fecha49 
JADE DARE59(NCT04345367)  727 pacientes(≥18 años)  En combinación con CSTAbrocitinib 200mg/24h: Dupilumab 300mg/ cada 14 días tras dosis inicial de 600mg(1:1)  26W  EASI90 (W4)- Abrocitinib 200mg +CST: 28,5%c- Dupilumab+CST: 14,6%EASI90 (W16)- Abrocitinib 200mg+CST: 54%b- Dupilumab+CST: 42%EASI90 (W26)- Abrocitinib 200mg+CST: 55%- Dupilumab+CST: 48%PP-NRS4 (W2)- Abrocitinib 200mg+CST: 48%c- Dupilumab+CST: 26%PP-NRS4 (W16)- Abrocitinib 200mg+CST: 67%- Dupilumab+CST: 64%PP-NRS4 (W26)- Abrocitinib 200mg+CST: 68%- Dupilumab+CST: 63%A pesar de las diferencias numéricas superiores para abrocitinib, las diferencias significativas en las respuestas EASI90 y PP-NRS4 observadas en las primeras semanas disminuyeron a W26 (no significativas)  Más pacientes en el grupo de abrocitinib 200mg (74%) experimentó AEs frente a dupilumab (65%).AAs más frecuentes (≥5%) para abrocitinib vs. dupilumab: náuseas (19 vs. 2%), cefalea (13 vs. 7%), acné (13 vs. 11%) y conjuntivitis (3 vs. 11%).  Completado 
JADE REGIMEN61(NCT03627767)  798 randomizados de un total de 1.233 del período de inducción de 12W con abrocitinib 200mg/24h(≥12 años)  Inducción 12W con abrocitinib 200mg, seguido de 40W de mantenimiento o retirada: abrocitinib 100mg/24h: Abrocitinib 200mg/24h: PBO(1:1:1)  W52 (12W inducción + 40W)  Probabilidad de brote (tras 40W del período de mantenimiento):- Abrocitinib 200mg: 18,9%- Abrocitinib 100mg: 42,6%- Placebo: 90,9%Tras el tratamiento de rescate (200mg + CST) de los pacientes que experimentaron brote: el 36,6%, el 58,8% y el 81,6% recuperó la respuesta IGA 0/1, y el 55%, el 74,5% y el 91,8% recuperó la respuesta EASI75 en los grupos de abrocitinib 200mg, 100mg y placebo, respectivamente.Proporción de pacientes que mantiene respuesta EASI50 e IGA<3 (W52):- Abrocitinib 100mg: 57,4%- Abrocitinib 200mg: 8,1%- Placebo: 19,1%  AAs más frecuentes (≥2%): Nnasofaringitis (3,8-6,8%), infección rel tracto respiratorio superior (3%), cefalea (0,4-2,6%), acne (1,9-3%), anemia (0,4-2,3%), náuseas (0,8-3%), infección por VHS (0,8-2,6), infección por herpes zóoster (0,8-3%)  Completado 
JADE TEEN62(NCT03796676)  285 pacientes (12-17 años)  En combinación con CSTAbrocitinib 200mg/24h: Abrocitinib 100mg: PBO(1:1:1)  12W  IGA 0/1 (W12):- Abrocitinib 100mg +CST: 41,6%a- Abrocitinib 200mg+CST: 46,2%d- Placebo+CST: 24,5%EASI75 (W12):- Abrocitinib 100mg+CST: 68,5%d- Abrocitinib 200mg+CST: 72%b- Placebo+CST: 41,5%PP-NRS4 (W2)- Abrocitinib 100mg+CST: 27,2%a- Abrocitinib 200mg+CST: 38,6%b- Placebo: 12,6%  AAs más frecuentes (≥3%): Náuseas (7,4-18,1%), vómitos (4,2-5,3%) infección del tracto respiratorio superior (9,5-10,6%), cefalea (5,3-8,5%), acné (3,2-5,3%), elevación de las cifras de CK (4,2-4,3%)  Completado 
2. Inhibidores tópicos de JAK
Ruxolitinib (inhibición selectiva de JAK1 y JAK2)
TRuE-AD172(NCT03745638)  631 pacientes (≥12 años)  Ruxolitinib crema 0,75%/cada 12h: Ruxolitinib crema 1,5%/cada 12h: vehículo/cada 12h(2:2:1)  W8  IGA-TS (W8)Ruxolitinib crema 0,75%: 50%Ruxolitinib crema 1,5%: 53,8%Vehículo: 15,1%PP-NRS4 (W8)Ruxolitinib crema 0,75%: 40,4%Ruxolitinib crema 1,5%: 52,2%Vehículo: 15,4%  Sensación de escozor o quemazón en el lugar de aplicación (<1%). Elevación transitoria leve en las cifras de plaquetas a semana 2, manteniéndose en rango normal  Completado 
TRuE-AD272(NCT03745651)  618 pacientes (≥12 años)  Ruxolitinib crema 0,75%/cada 12h: Ruxolitinib crema 1,5%/cada 12h: vehículo/cada 12h(2:2:1)  W8  IGA-TS (W8)Ruxolitinib crema 0,75%: 39%Ruxolitinib crema 1,5%: 51,3%Vehículo: 7,6%PP-NRS4 (W8)Ruxolitinib crema 0,75%: 42,7%Ruxolitinib crema 1,5%: 50,7%Vehículo: 16,3%  Sensación de escozor o quemazón en el lugar de aplicación (<1%). Elevación transitoria leve en las cifras de plaquetas a semana 2, manteniéndose en rango normal  Completado 
Delgocitinib (inhibición pan-JAK: JAK1, JAK 2, JAK3 y TYK2)
JapicCTI-17355469  Pacientes (≥16 años)  Delgocitinib 0,5% crema/cada 12h: vehículo2:1  W4  Reducción mEASI (W4)Delgocitinib 0,5% crema: −44,3%Vehículo: 1,7%mEASI50 (W4)Delgocitinib 0,5% crema: 51,9%Vehículo: 11,5%Entre los pacientes que continuaron recibiendo delgocitinib en el estudio de extensión, un 69,3% alcanzó el mEASI50 a W28  Erupción variceliforme de Kaposi, acné, paroniquia  Completado 
JapicCTI-18406470  137 pacientes(2-15 años)  Delgocitinib 0,25% crema/cada 12h: vehículo2:1  W4  Reducción mEASI (W4)Delgocitinib 0,5% crema: −39,3%Vehículo: 10,9%mEASI50 (W4)Delgocitinib 0,5% crema: 50,7%Vehículo: 17,6%Entre los pacientes que continuaron recibiendo delgocitinib en el estudio de extensión, un 73,6% alcanzó el mEASI50 a W56  Foliculitis en el lugar de aplicación, acné en el lugar de aplicación, molluscum contagiosum, verrugas víricas, impétigo  Completado 

AAs: acontecimientos adversos; CST: corticoesteroides tópicos; CK: Creatine kinase; EASI: Eczema Area and Severity Index; mEASI: EASI modificado: se excluye la región de cabeza y cuello del cálculo del EASI; IGA-treatment success (IGA-TS) definido como un eritema claro sin induración ni papulación (IGA-TS 0) o 1 (definido como un eritema claro con muy escasa induración o papulación); JAK: Janus Kinasa; N: número; PBO: placebo; PP-NRS4: ≥4-point improvement from baseline in the Peak Pruritus Numerical Rating Scale; vIGA: validated Investigator Global Assessment; W: Week.

a

p<0,05 (vs. placebo).

b

p<0,001 (vs. placebo).

c

p<0,0001 (vs. placebo).

d

p<0,01 (vs. placebo),

Baricitinib

Baricitinib, autorizado en septiembre de 2020 por la EMA para el tratamiento en adultos de la DA moderada-grave, es un iJAK de primera generación, que bloquea de forma selectiva y reversible JAK1 y JAK2, con menor afinidad para JAK3 y TYK2. Inhibe la transducción de la señal de citoquinas Th2, como la IL-4, IL-5 e IL-13, así como la acción de la IL-22 e IL-3121.

La eficacia de este inhibidor de JAK1/2 se demostró inicialmente en un ensayo clínico (EC) de fase 2 en combinación con corticoides tópicos21. Posteriormente, el programa de desarrollo de fase 3 (BREEZE-AD), incluyó 7 EC en adultos21–27. Los ensayos BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2, de diseño idéntico, evaluaron la eficacia en monoterapia de baricitinib a dosis diarias de 1, 2 y 4mg vs. placebo por 16 semanas en 1.239 pacientes. El objetivo principal fue la respuesta Investigator Global Assessment (IGA) 0/1, equivalente al aclaramiento completo o casi completo, con una mejoría de ≥2 puntos respecto al basal. Un mayor porcentaje de los pacientes en los grupos de baricitinib 4 y 2mg alcanzó la respuesta IGA 0/1 en comparación a placebo (tabla 2). Cerca de uno de cada 4 pacientes alcanzó una respuesta EASI75 a las 16 semanas de tratamiento para la dosis de 4mg. Se objetivó una reducción rápida del prurito, significativamente superior para la dosis de 4mg vs. placebo tras solo una semana de tratamiento. Las mejorías en el número de despertares nocturnos, el dolor cutáneo, y los índices de calidad de vida fueron significativas para ambas dosis frente a placebo en la semana 127. BREEZE-AD4 se realizó sobre individuos que habían experimentado fallo o intolerancia a ciclosporina25. Por último, el BREEZE-AD7 se realizó con el objetivo de conocer la eficacia de baricitinib a dosis de 4 y 2mg en combinación con corticoides tópicos. La respuesta EASI75 se alcanzó en un 48% para la dosis de 4mg y del 43% para el grupo de 2mg (no estadísticamente significativa para esta dosis), en comparación con el 23% en el grupo placebo, a semana 16. Para ambas dosis, se produjo una reducción significativa del prurito a las 24 horas después de la primera dosis del fármaco. Recientemente, se han publicado los datos del ensayo a largo plazo de BREEZE-AD3, en el que se observa un mantenimiento de la respuesta a 104 semanas de tratamiento. En este ensayo, los pacientes que habían sido respondedores (IGA 0/1) o respondedores parciales (IGA 2) a baricitinib 4mg/24h, a semana 52 fueron realeatorizados a recibir la misma dosis, 2mg o placebo. Entre los pacientes que mantuvieron baricitinib 4mg, a semana 104 un 47,6% mantuvo la respuesta IGA 0/1 (vs. 51,2% a semana 52) y un 73,8% la respuesta EASI75 (vs. 82,1% a semana 52). Entre los que se descendió la dosis a 2mg/24h una mayoría mantuvieron la respuesta, aunque con cierto descenso en la respuesta IGA 0/1 (35,7%) y la respuesta EASI75 (58,3%)28.

Desde el punto de vista molecular, se ha objetivado en 124 pacientes tratados con baricitinib una disminución gradual de los niveles de IL-19 sérica, un marcador de proliferación de los queratinocitos29. Un estudio sobre 14 pacientes japoneses encontró una asociación positiva entre la mejoría de la DA y el descenso de la IL-22 tras 4 semanas de tratamiento con baricitinib 4mg30.

En cuanto a la seguridad, la mayoría de los acontecimientos adversos en el programa de desarrollo de baricitinib en la DA fueron leves o moderados en gravedad e incluyeron las elevaciones asintomáticas de las CK, la nasofaringitis, la cefalea y la diarrea. Respecto a las alteraciones hematológicas, puede asociarse, a diferencia de otros inhibidores de JAK, a un incremento discreto en las cifras de plaquetas, sin haberse asociado a acontecimientos adversos. La infección grave más frecuente fue el eccema herpeticum, con una tasa de incidencia de 1,4 por 100 pacientes/año en el grupo de todos los pacientes expuestos a baricitinib (N=2.636). La incidencia de infección por herpes simple fue superior para la dosis de 4mg (6,1%) comparada con la de 2mg (3,6%) y placebo (2,7%) a las 16W, con una tasa de incidencia global de 6,7 por 100 pacientes/año en todo el grupo expuesto a baricitinib. La tasa de incidencia de Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) fue de 0,15 y hubo 3 casos de tromboembolismo pulmonar (tasa de incidencia de 0,06), aunque no se consideraron atribuibles al fármaco dado que la incidencia fue similar a la de la población general y los pacientes presentaban factores de riesgo para dichos eventos31. Recientemente, se ha publicado una comparación de la seguridad de baricitinib en población con artritis reumatoide (AR), alopecia areata y DA que estratifica a los pacientes, además, de acuerdo a factores de riesgo individuales. Los resultados muestran que la incidencia de los acontecimientos adversos de interés, como los MACE, la enfermedad tromboembólica o las neoplasias, son similares en la población de DA y alopecia areata tratada con baricitinib respecto a lo esperable de acuerdo a la literatura, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo, como la edad ≥65 años. En cualquier caso, se aconseja individualizar la decisión del tratamiento de acuerdo los factores de riesgo y la carga de la enfermedad del paciente32.

En conjunto, baricitinib a 4mg ha demostrado una mayor magnitud en la respuesta terapéutica y un inicio de acción más rápido vs. placebo que la dosis de 2mg, con un perfil de seguridad aceptable para ambas dosis del fármaco. Por ello, la dosis recomendada33 es de 4mg al día, y se aconseja el uso de 2mg/24h en circunstancias particulares (tabla 3) siendo también posible la optimización del fármaco a esta dosis en un subgrupo de los pacientes tratados34.

Tabla 3.

Características generales de los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de JAK

  Anticuerpos monoclonales  Inhibidores de JAK orales 
Administración  Parenteral (subcutánea)  Oral 
Composición química  Proteína(biotecnología y líneas celulares)  Molécula orgánica(síntesis química) 
Peso molecular  Alto peso molecular (>1kDa)  Bajo peso molecular (<200Da) 
Diana  Extracelular  Intracelular 
Mecanismo de acción  Bloqueo y depleción  Inhibición enzimática 
Eficacia  Alta eficacia  Alta eficacia 
Inicio de acción  Inicio de acción relativamente más lento  Gran rapidez de inicio de acción en signos y síntomas 
Curso terapéutico  Tratamiento continuado  Posibilidad de tratamiento intermitente 
Amplitud de la inhibición  Especificidad(una o 2 interleucinas/su receptor)  Selectividad(una o varias JAK) 
Seguridad  Excelente seguridadNo se requieren controles analíticos(diversidad de efectos adversos más limitada)  Seguridad aceptableSe requieren controles analíticos(diversidad de efectos adversos más amplia, restricciones en determinadas poblaciones especiales) 
Semivida de eliminación  Larga(varias semanas)Posibilidad de minorización mediante augmento del intervalo de dosis  Corta(horas, pocos días)Posibilidad de minorización mediante reducción de dosis diaria 
Estabilidad físico-química  Sensible a la actividad enzimática y los cambios de temperatura  Más estable 
Mecanismo de degradación  Catabolismo(menor potencial de interacciones)  MetabolismoInteracciones farmacológicas potenciales 
Costes de fabricación  Altos  Moderados 
Desarrollo de fármacos genéricos  Biosimilares  Molécula idéntica 

JAK: Janus Kinasa.

Actualmente se encuentra en marcha un EC fase 3 en población pediátrica de 2 a 17 años de edad (NCT03952559) cuyos primeros resultados demuestran un mayor beneficio para la dosis más alta de baricitinib (4mg en pacientes de 10-17 años y 2mg para los pacientes de 2-9 años de edad), alcanzándose la respuesta IGA 0/1 en el 41,7% y la respuesta EASI75 en el 52,5% a W1635.

Recientemente, se han publicado los primeros datos en vida real de baricitinib en la población adulta, aunque aún limitados en número de pacientes, tiempo de tratamiento y evaluación de la optimización de dosis36–39. En una serie japonesa de 14 pacientes tratados con baricitinib, el 64% alcanzó la respuesta EASI75 y el 36% el EASI90 a W12. Otro estudio japonés (N=36), describe una mayor probabilidad de respuesta en las extremidades inferiores respecto a la localización de cabeza y cuello a W1240. Una serie alemana, con 12 pacientes tratados, con una respuesta EASI75 en el 90% de los pacientes a W1238. El registro Bioday, de Países Bajos, incluye 51 pacientes tratados y reportan una posibilidad de respuesta IGA 0/1 del 22%, dato similar al de los ensayos clínicos. En un tercio de los pacientes se suspendió el tratamiento por falta de eficacia39. Considerando la indicación de baricitinib en alopecia areata, existen casos descritos en la literatura del tratamiento de pacientes con DA y AA concomitante41.

Upadacitinib

Upadacitinib inhibe selectivamente JAK1. El fármaco fue aprobado por la EMA para el tratamiento de la DA moderada-grave en ≥12 años de edad en agosto de 202142, y su comercialización en España fue autorizada en abril de 2022.

Dos EC de fase 3 de diseño idéntico evaluaron la eficacia de upadacitinib 15 y 30mg al día en monoterapia comparado con placebo en pacientes con DA moderada-grave de 12 a 75 años de edad (Measure Up1 y Measure Up 2)43. Para ambas dosis, se alcanzaron los enpoints principales (vIGA 0/1 y EASI75) a la semana 16, tanto en Measure Up 1 (vIGA 0/1: upadacitinib 15mg/48,1%, upadacitinib 30mg/62%, vs. placebo 8,4% [p<0,0001]; respuesta EASI75: upadacitinib 15mg/69,6%, upadacitinib 30mg/79,9%, vs. placebo 16,3% [p<0,0001]) como en Measure Up 2 (vIGA 0/1: upadacitinib 15mg/38,8%, upadacitinib 30mg/52%, vs. placebo 4,7% [p<0,0001]; respuesta EASI75: upadacitinib 15mg/60,1%, upadacitinib 30mg/72,9%, vs. placebo 13,3% [p<0,0001]). También se alcanzaron los objetivos secundarios para ambas dosis. La incidencia de acontecimientos adversos (AAs) graves y aquellos que motivaron la salida del estudio fueron similares en los 3 grupos. La incidencia de infección por herpes zóster fue superior en los grupos de upadacitinib 15 y 30mg frente a placebo (20 [1,8%] sobre el total de 1.124 pacientes con upadacitinib, vs. 2 casos [<1%] de 559 en los grupos placebo); en ningún caso motivó la discontinuación del fármaco43. Otro EC fase 3 a 52 semanas (AD Up), evaluó la eficacia y seguridad de upadacitinib en combinación con corticoides tópicos. De nuevo, se alcanzaron los objetivos de respuesta principales (vIGA 0/1 y EASI75) para ambas dosis, no solo en términos de eficacia si no también en la rapidez para el inicio de acción, alcanzando diferencias significativas desde la semana 2 de tratamiento, con una respuesta sostenida en la semana 52, sin nuevos hallazgos en términos de seguridad en dicho período de seguimiento44,45.

Por último, el ensayo Heads Up46, comparó upadactinib 30mg vs. dupilumab a 24 semanas, en este caso únicamente en adultos. A las 16 semanas, un 71% de los tratados con upadacitinib 30mg/24h alcanzó la respuesta EASI75, comparado con el 61,1% en el grupo de dupilumab (p=0,006). Updacitinib demostró un inicio de acción más rápido, con un 43,7% alcanzando el EASI75 en la semana 2 en el grupo de upadacitinib, comparado con el 17,4% del grupo de dupilumab. A semana 16, la proporción de pacientes que alcanzó la respuesta EASI90 (60,6% en el grupo de upadactinib y 38,7% en el grupo de dupilumab) y EASI100 (23,2 y 7,6%, respectivamente) fue superior con upadacitinib (p<0,001). La respuesta, sin embargo, a W24 fue similar para ambos fármacos. Desde el punto de vista de la seguridad, hubo una mayor incidencia de eccema herpeticum, herpes zóster, y alteraciones de laboratorio en el grupo de upadacitinib, mientras que con dupilumab se reportaron más casos de conjuntivitis y reacciones en el punto de inyección. Se produjo una defunción en el grupo de upadacitinib debido a bronconeumonía por influenza.

Existe un número creciente de publicaciones en vida real sobre el uso de upadacitinib en la DA, incluyendo adultos y población adolescente ≥12 años de edad, con unas perspectivas de respuesta similares a las observadas en los EC, y destaca como efecto adverso la posible aparición de acné47–49. Por otro lado, se ha descrito la resolución de la conjuntivitis inducida por dupilumab tras el cambio a upadacitinib, con buen control de la DA50.

Abrocitinib

Abrocitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 aprobado por la EMA en diciembre del 2021 para el tratamiento de la DA moderada-grave en adultos51. Su eficacia en monoterapia (100 y 200mg/cada 24h) frente a placebo ha sido evaluada en 2 EC de diseño idéntico a 12 semanas (JADE MONO-152 y JADE MONO-253) en pacientes adultos y adolescentes. Para ambas dosis, la respuesta EASI75 e IGA 0/1 fue superior frente a placebo (tabla 2). Respecto a los datos de seguridad, los AAs fueron más frecuentes en el grupo de abrocitinib, pero no hubo diferencias respecto los AAs graves. Los AAs más frecuentes con abrocitinib fueron las náuseas, la cefalea, la nasofaringitis52,53, y la aparición de acné, que fue dosis-dependiente53.

El estudio JADE COMPARE a 16 semanas evaluó la eficacia y la seguridad de abrocitinib (a dosis de 100 y 200mg) frente a dupilumab a dosis estándar y placebo. Todos los pacientes recibieron corticoides tópicos de forma concomitante. El 70,3% de los pacientes en el grupo de abrocitinib 200mg y el 58,7% a dosis de 100mg alcanzaron la respuesta EASI75, en comparación al grupo de dupilumab (58,1%) y placebo (27,1%). No hubo diferencias estadísticamente significativas respecto a los objetivos secundarios para abrocitinib vs. dupilumab, salvo en la mejoría del prurito a la semana 2 para abrocitinib 200mg54-55. Los pacientes de los 2 EC en monoterapia y de JADE COMPARE podían continuar en un ensayo de extensión a largo plazo (JADE EXTEND) de abrocitinib a dosis de 100 y 200mg al día, con posibilidad de uso concomitante de corticoides tópicos, a 92 semanas. Los resultados finales de este ensayo están aún pendientes de publicación56, aunque se han publicado los primeros resultados: los pacientes procedentes de JADE COMPARE que habían recibido dupilumab hasta W14 recibieron placebo oral hasta W20 y posteriormente entraron en JADE EXTEND, siendo realeatorizados a recibir abrocitinib 200 o 100mg al día. Entre los pacientes que no habían sido respondedores a dupilumab, la respuesta EASI75 se alcanzó a W12 en un 80% en los tratados con abrocitinib 200mg, y en un 67,7% para la dosis de 100mg57. Debe considerarse, sin embargo, que tras las 6 semanas de lavado con placebo (W14 a W20), aún podía existir cierto efecto residual de dupilumab58.

El estudio JADE DARE59 ha comparado abrocitinib 200mg vs. dupilumab, asociados a corticoides tópicos. Aunque abrocitinib 200mg fue superior a dupilumab para la respuesta EASI90 a W4 (28,5 vs. 14,6%) y la respuesta PP-NRS4 a W2 (48 vs. 26%), las diferencias entre ambos grupos disminuyeron a lo largo de las 26 semanas, de forma similar a lo evidenciado en el ensayo Heads Up con upadacitinib60.

El estudio JADE REGIMEN61, a 52 semanas, consistió en un período de inducción de 12 semanas en abierto, con abrocitinib 200mg/24h, en pacientes ≥12 años. Los pacientes que alcanzaron la respuesta EASI75 e IGA 0/1 (64,7%) fueron randomizados a recibir abrocitinib 100mg, abrocitinib 200mg o placebo durante 40 semanas. Se evaluó la proporción de pacientes que no presentaba una pérdida de respuesta EASI50 y mantenía un IGA<3, siendo superior en el grupo de abrocitinib 200mg (81,1%) vs abrocitinib 100mg (57,4%) y placebo (19,1%), de modo que ambas dosis mantuvieron la respuesta de forma superior a placebo. Entre los que perdían respuesta, el tratamiento de rescate (abrocitinib 200mg/24h+corticoides tópicos) permitió recuperar la respuesta IGA 0/1 y EASI75 en una mayoría de los pacientes. Por último, el ensayo JADE TEEN62,63, evaluó la eficacia de abrocitinib en combinación con +corticoides tópicos en adolescentes de 12 a 17 años, con datos de eficacia y seguridad similares para este grupo de edad (tabla 2).

Finalmente, en un análisis de seguridad integrado del programa de ensayos clínicos JADE, se incluyeron 3.582 pacientes tratados con abrocitinib, con una exposición de 4.313,4 personas/año. La incidencia de SAE (severe adverse event) fue superior en pacientes ≥65 años en comparación a los más jóvenes. Las infecciones graves fueron el SAEs más frecuente, con una tasa de incidencia de 2,46 (1,79-3,31) para abrocitinib 200mg y de 2,43 (1,66-3,44) para abrocitinib 100mg. Entre las más frecuentes se incluyeron la infección por herpes zóster, herpes simple y neumonía64. En conjunto, abrocitinib 200mg es más efectivo en el tratamiento de la DA, aunque con una incidencia de efectos adversos leves y moderados superior a la observada para dosis de 100mg/24h65.

Otros inhibidores orales de JAKGusacitinib (ASN002)

Gusacitinib es el primer inhibidor oral dual JAK/SYK: además de inhibir los cuatro tipos de JAK, inhibe la Spleen tyrosine Kinase (SYK), que regula la diferenciación de los linfocitos B y las células dendríticas, así como la señalización Th17/IL-17. La inhibición de SYK permite controlar la señalización Th17 y mejora la diferenciación terminal de los queratinocitos, lo que podría tener un beneficio adicional en determinados endotipos de DA, añadido al que ofrece la inhibición de JAK (controlando la señalización Th1, Th2 y Th22)66. Un EC fase 1b comparó gusacitinib a dosis diarias de 20, 40 y 80mg vs. placebo por 4 semanas. Una mayor proporción de pacientes en los grupos de 40 y 80mg alcanzó una respuesta EASI50 vs. placebo (100% para el grupo de 40mg y 83% en el grupo de 80mg, vs. 22% en el grupo placebo)67. Un EC fase 2b (NCT03531957)66 no encontró diferencias en la reducción absoluta del EASI respecto a placebo, y el estudio de extensión no se completó finalmente. No hay nuevas investigaciones con gusacitinib en DA; sin embargo, sigue evaluándose su posible indicación en eccema crónico de manos66.

Tofacitinib

Tofacitinib es un inhibidor de JAK1 y JAK3 estudiado a dosis de 5mg/12h y 5mg/24 h vía oral únicamente en una prueba de concepto con 6 pacientes adultos con DA, con una reducción en el SCORAD del 66,6% a las 8-29 semanas de tratamiento respecto al basal. Actualmente no parece que vaya a evaluarse su indicación en DA68.

Inhibidores de JAK de administración tópica

La terapia tópica es un pilar esencial en el tratamiento de la DA. Actualmente se están investigando algunos iJAK de administración tópica, que podrían conseguir un beneficio local, sin asociarse a los potenciales adversos sistémicos relacionados con los iJAK de administración oral.

Delgocitinib

Delgocitinib es un iJAK de primera generación, con un perfil de inhibición pan-JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2). Disponemos de los resultados de un EC fase 3, controlado con vehículo, que evaluó la eficacia y seguridad de delgocitinib al 0,5% en 158 pacientes de ≥16 años. De estos, 106 aplicaron delgocitinib y 52 el vehículo, 2 veces al día, durante 4 semanas. El objetivo principal fue la reducción en el EASI modificado o mEASI (se excluye la región de cabeza y cuello del cálculo del EASI). La reducción en el mEASI fue significativamente superior para delgocitinib vs. vehículo (−44,3 vs. 1,7%, respectivamente, p<0,001). Además, un 51,9% alcanzó una reducción de al menos un 50% respecto al mEASI basal (respuesta mEASI50) vs. el 11% en el grupo placebo. La mejoría del prurito ocurrió tras el primer día de tratamiento. El EC continuó con una segunda etapa de extensión de 24 semanas en abierto, alcanzando la respuesta mEASI50 el 95% de los pacientes y mEASI75 un 49%, con un perfil de seguridad aceptable. Hubo 3 casos de erupción variceliforme de Kaposi relacionados con delgocitinib. No se reportaron linfopenias69. Existe también un EC fase 3 en edad pediátrica (≥2 y ≤15 años) a concentraciones del 0,25 y 0,5%, con resultados en la misma dirección y sin nuevas alertas de seguridad (tabla 2). Como limitaciones, la población de estudio en estos EC era únicamente japonesa70. Delgocitinib en crema al 0,5% está aprobado en Japón desde enero de 2020 para el tratamiento de la DA71. Fuera de Japón, existen en marcha estudios evaluando la eficacia y seguridad de delgocitinib a distintas concentraciones (1, 3, 8 y 20mg/g) en adultos (NCT03725722), así como en población pediátrica a partir de 2 años de edad (NCT03826901) con DA, con una superficie corporal afectada <50%. Por otro lado, se está evaluando su potencial beneficio en el tratamiento del eccema crónico de manos (NCT04871711, NCT04872101).

Ruxolitinib

Ruxolitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2. Dos EC de fase 3 (TRuE-AD1 y TRuE-AD2) evaluaron la eficacia de ruxolitinib en un total de 1.249 pacientes ≥12 años con DA, a concentraciones del 0,75 y del 1,5% vs. vehículo, aplicado cada 12h, durante 8 semanas (tabla 2). Alrededor del 50% de los pacientes tratados con ruxolitinib alcanzó el objetivo principal de evaluación IGA-treatment success (IGA-TS) 0/1 y la reducción del prurito fue significativa desde las 12h tras la primera aplicación de ruxolitinib 1,5%71. Asimismo, se alcanza un control sostenido a semana 52, con una respuesta IGA-TS 0/1 en un 74,1-77,8% de los pacientes tratados72. En estudios de farmacocinética, la aplicación en una superficie corporal de hasta el 20% no se ha asociado a concentraciones plasmáticas significativas71. En octubre de 2021, ruxolitinib tópico fue aprobado por la FDA para el tratamiento a corto plazo o intermitente de la DA en pacientes ≥12 años de edad, siendo el primer inhibidor tópico de JAK autorizado en DA73. A pesar de que este tratamiento se ha evaluado en monoterapia, podría emplearse en combinación con otros tratamientos tópicos o sistémicos.

Brepocitinib

Brepocitinib es un inhibidor tópico de JAK1 y TYK2 que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la DA. Recientemente se han publicado los resultados del EC fase 2b evaluando la eficacia y seguridad de brepocitinib a distintas concentraciones (0,1% cada 24h, 0,3% cada 24 o cada 12h, 1% cada 24 o cada 12h y 3% cada 24h) frente a vehículo cada 24 o cada 12h. A las 6 semanas, los pacientes tratados en los grupos de brepocitinib 1% alcanzaron una reducción del EASI de −70,1% (−82,1 a −58) para la aplicación cada 24h y de −75 (−83,8 a 66,2) para la aplicación cada 12h frente a vehículo (cada 24h: –44,4% [–57,3 a –31,6%]; cada 12h: –47,6% [–57,5 a –37,7%])74.

Tofacitinib

En 2016 se publicó un EC de fase 2a de tofacitinib 2% en crema. La aplicación 2 veces al día durante 4 semanas se asoció a una reducción media del EASI del 81,7 vs. el 29,9% en el grupo placebo71. Actualmente no hay más estudios registrados evaluando su desarrollo en esta formulación para la DA.

Cerdulatinib (DMVT-502)

Cerdulatinib es un inhibidor dual de JAK y SYK, evaluado en DA únicamente en su administración al 0,37% en gel 2 veces al día un EC fase 1b a 14 días, con reducciones significativas del EASI71. En el momento actual, no hay nuevos EC registrados para su desarrollo en la DA.

Consideraciones de uso en la práctica clínicaElección del tratamiento

Recientemente, se han publicado algunas revisiones sistemáticas y metaanálisis, incluyendo los biológicos e iJAK disponibles en la DA, que muestran una alta eficacia para upadacitinib y abrocitinib, superiores a dupilumab en las dosis más altas de ambos iJAK. Asimismo, los iJAK son globalmente seguros en la población con DA, pero presentan potenciales alertas de seguridad, y los efectos adversos también son, en muchas ocasiones, dependientes de la dosis75,76. En este sentido, deberán considerarse distintos aspectos que pueden condicionar la elección del tratamiento en un determinado paciente.

A pesar de las diferencias existentes para cada uno de los nuevos tratamientos disponibles en la DA, pueden establecerse 2 estrategias terapéuticas principales, a través de los 2 grandes grupos de terapias innovadoras sistémicas: el uso de anticuerpos monoclonales o biológicos —más específicos—, o bien la inhibición de JAK —no específica, aunque más o menos selectiva a través de la inhibición de una o varias JAK— (tabla 3).

Los inhibidores de JAK presentan beneficios atendiendo a su inicio de acción globalmente más rápido, que permitiría una respuesta rápida y profunda sobre los síntomas y los signos. Esto podría ser potencialmente relevante en pacientes en los que se precise una rápida mejoría de la DA, por ejemplo, en pacientes con una alta carga de la enfermedad o en una DA eritrodérmica, donde la mejoría rápida permita reducir la posible morbimortalidad asociada. El rápido inicio de acción, así como la breve semivida de eliminación de estos fármacos permite plantear la posibilidad de realizar ciclos de tratamiento, particularmente en pacientes con un curso intermitente o estacional de la DA. Esa breve semivida de eliminación del fármaco también tiene como ventaja la rápida reversibilidad de algunos de sus potenciales efectos adversos al suspenderlo. Asimismo, atendiendo a una inhibición más amplia de citoquinas en comparación a los anticuerpos monoclonales, podría ser útil —desde un punto de vista todavía teórico— en aquellas formas de la DA en las que existe una participación relevante de otras vías no Th2 como, por ejemplo, el eccema atópico psoriasiforme. Por otro lado, debe considerarse la posibilidad de su uso en pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento simultáneo de otras enfermedades concomitantes, fundamentalmente otras comorbilidades inflamatorias o autoinmunes no Th2: por ejemplo, baricitinib presenta indicación en alopecia areata, y upadacitinib tiene autorizadas indicaciones en artritis inflamatorias y enfermedad inflamatoria intestinal, y se encuentra en desarrollo su uso en el vitíligo y la hidradenitis supurativa. El uso de un inhibidor de JAK puede ser relevante en pacientes que presenten afectación de la superficie ocular basal grave, dado el potencial empeoramiento de la misma relacionado con los biológicos en la DA. También sería de utilidad en casos en los que se desarrollen efectos adversos persistentes o refractarios, fundamentalmente oculares o cutáneos, con el uso de anticuerpos monoclonales.

En cuanto a los biológicos, dupilumab presenta como ventaja su utilidad e indicación en otras comorbilidades Tipo 2, como el asma. El Consenso Europeo77 en el tratamiento de la DA en poblaciones especiales aconseja priorizar el uso de biológicos sobre los iJAK en pacientes mayores de 65 años, pacientes con historia de cáncer, y en aquellos con infecciones frecuentes o infecciones crónicas como el VHB. Existen publicaciones en vida real acerca de la seguridad favorable de dupilumab en población con enfermedad renal crónica grave y en pacientes trasplantados78, y datos que apuntan a su seguridad en el embarazo y la lactancia79.

La elección del tratamiento vendrá condicionada por las guías o acuerdos particulares de cada comunidad autónoma y centro particular, las preferencias del paciente (por ejemplo, la vía de administración oral vs. subcutánea) y la decisión médica en relación al perfil de paciente, sus riesgos y comorbilidades individuales y las perspectivas de respuesta de acuerdo a la evidencia científica actual. En la tabla 3 se comparan ambos grupos terapéuticos, considerando sus características moleculares principales, con implicaciones en sus ventajas e inconvenientes.

Seguridad de los iJAK

Los ensayos con iJAK sistémicos en DA, incluyendo un programa de desarrollo extenso para baricitinib, upadacitinib y abrocitinib, han demostrado un perfil de seguridad globalmente aceptable. La mayor parte de los AAs emergentes fueron leves y transitorios, sin diferencias significativas frente a placebo en el periodo controlado. Desde el punto de vista clínico, es posible la aparición de cefalea y náuseas en alrededor de un 10% de los pacientes, siendo algo superiores para baricitinib y abrocitinib, respectivamente, así como el desarrollo de acné y/o foliculitis, cuya incidencia podría ser superior con upadacitinib35. Los datos en vida real permitirán una mejor caracterización de estos hallazgos. Desde el punto de vista de las infecciones, y condicionado por la inhibición de la respuesta a IFN, destaca la mayor susceptibilidad a las infecciones víricas, habiéndose evidenciado un incremento en las tasas de reactivación de herpes simple —en su mayoría oral— y herpes zóster. No hubo casos de reactivación de tuberculosis ni de infecciones oportunistas. Sin embargo, los iJAK no han sido estudiados en combinación con otros inmunosupresores como ciclosporina o metotrexato, por lo que su uso concomitante no está recomendado en pacientes con DA. Dicha combinación podría incrementar el riesgo de inmunosupresión e infecciones graves80.

Entre los efectos adversos de clase de los iJAK destaca la elevación de las CK, en su mayoría de grado 1, y sin repercusión clínica. También se han detectado elevaciones tanto de LDL como de HDL, sin que se produzca una alteración de la ratio LDL:HDL, por lo que se necesitan datos en el largo plazo para interpretar si estos hallazgos se relacionan o no con posibles AAs cardiovasculares. Respecto al hemograma, los iJAK pueden asociarse a la aparición de neutropenia, linfopenia y anemia, aunque su tasa de incidencia entre los pacientes con DA tratados ha sido muy baja y en su mayoría de grado 1. La administración de baricitinib podría asociarse al desarrollo de trombocitosis, y se han descrito casos de trombocitopenia con abrocitinib. En ambos casos, parece que los niveles presentarían su mayor alteración a la semana 4, y posteriormente se recuperarían hasta los niveles basales durante el tratamiento18,81–83.

Una de las alertas más importantes de seguridad es la relacionada con la enfermedad tromboembólica. En los ensayos publicados se han reportado muy escasos eventos de trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolismo pulmonar (TEP), ocurriendo en pacientes con factores de riesgo preexistentes, como la mayor edad, el tabaquismo, o la inmovilización prolongada. Debido a la baja incidencia global en la población general, es difícil medir la fuerza de la asociación de estos eventos con el uso de los iJAK, por lo que se recomienda considerar los factores de riesgo individuales en la selección del tratamiento. De forma similar, la baja incidencia de neoplasias en los estudios realizados no permite demostrar una mayor aparición respecto a la población general18,81–83.

A pesar de la baja incidencia de efectos adversos graves en la población con DA, el 23 de enero de 2023, la EMA publicó unas recomendaciones para reducir su riesgo con el uso de iJAK en enfermedades inflamatorias crónicas. La recomendación establece que debería limitarse el uso de iJAK en los siguientes pacientes, empleándolos solo en aquellos casos en que no se dispongan de otras alternativas disponibles efectivas: pacientes ≥65 años, pacientes con incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular grave como ictus o infarto de miocardio, pacientes fumadores (o exfumadores con un gran consumo acumulado) y pacientes con riesgo de cáncer84. En la tabla 4 se resumen los potenciales efectos adversos frecuentes e infrecuentes relacionados con el uso de iJAK orales, así como las principales recomendaciones de la EMA en la selección del tratamiento18,81–84.

Tabla 4.

Seguridad de los inhibidores de JAK

1. Potenciales efectos adversos de los inhibidores orales de JAK
  Baricitinib  Upadacitinib  Abrocitinib 
Infecciones del tracto respiratorio superior  ++  - 
Infecciones del tracto urinario  +     
Neumonía  +/-  +/-  +/- 
Sepsis       
Tuberculosis       
Reactivación del VHB       
Herpes simple  +  +  + 
Herpes zóster  +/-  +  + 
Acné  +  ++  + 
Foliculitis  +/-  +  +/- 
Náuseas y/o vómitos  +/-  +  ++ 
Diarrea      + 
Urticaria y/o angioedema  ±  +/-   
Dolor abdominal  +/-  +/-   
Fatiga  - -  +   
Cefalea  +  +  + 
Vértigo      + 
Hipercolesterolemia  ++  +  +/- 
Hipertrigliceridemia  +/-  +/-  +/- 
Aumento de AST  +/-  +/-  - 
Augmento de ALT  +/-  +/-  - 
Augmento de CK  +  +  + 
Anemia  - -  +  +/- 
Linfopenia  - -  +  +/- 
Neutropenia  +/-  +  +/- 
Trombocitopenia      +/- 
Trombocitosis  +/−     
Trombosis venosa profunda  - -  - -  - 
Embolismo pulmonar  -  - -  - 
Diverticulitis  +/-  +/-  - - 
Cáncer  - -  - -  - - 
Infarto de miocardio  - -  - -  - - 
       
2. Recomendaciones de la EMA para minimizar el riesgo de efectos adversos graves 
Se recomienda emplear iJAK sistémicos solo en ausencia de un tratamiento alternativo adecuado en pacientes con uno o más de los siguientes factores:• Edad ≥65 años• Fumadores o exfumadores• Factores de riesgo cardiovasculares adicionales• Factores de riesgo de desarrollo de neoplasias 
Se recomienda emplear con precaución en pacientes con factores de riesgo de enfermedad tromboembólica:• Antecedentes de enfermedad tromboembólica• Cirugía mayor• Inmovilización prolongada• Anticonceptivos hormonales combinados• Terapia hormonal sustitutiva• Trastorno hereditario de la coagulación• Antecedentes de infarto de miocardio• Insuficiencia cardíaca• Factores de riesgo adicionales: obesidad, diabetes mellitus, hipertensión arterial 

NOTA: Se incluyen los efectos adversos de acuerdo con los detalles contenidos en la ficha técnica de los fármacos. Debe considerarse que se presentan los datos agregados, incluyendo las distintas dosis del fármaco y las potenciales poblaciones clínicas tratadas para cada uno de los fármacos. Las frecuencias específicas dependerán de la dosis empleada y la enfermedad tratada, así como factores individuales del paciente, como la edad. Frecuencia estimada: Muy frecuentes: ++ (≥1/10), frecuentes: + (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes: +/- (≥1/1000 a <1/100), raras: - (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras: - - (<1/10 000). No reportada.

JAK: Janus Kinasa.

En la tabla 5 se resumen las consideraciones de evaluación previa al tratamiento y durante el seguimiento del mismo, teniendo en cuenta los datos incluidos en la ficha técnica de los iJAK orales aprobados para la DA y la experiencia publicada en la literatura en otras indicaciones, principalmente la artritis reumatoide80,85–87.

Tabla 5.

Aspectos prácticos de los nuevos inhibidores de JAK

Evaluación previa al inicio del fármaco 
1. Anamnesis y exploración física:Estimación del riesgo global de enfermedad tromboembólica (antecedentes familiares o personales conocidos, obesidad, tabaquismo, uso de anticonceptivos orales, inmovilización prolongada, edad >45 años, intervenciones quirúrgicas mayores como neurocirugía, cirugías urológicas, ginecológicas o traumatológicas, factores hereditarios —factor V Leiden, mutación 20210 de la protrombina— y trombofilia adquirida —SAF, cáncer—)• Estimación del riesgo cardiovascular global (factores personales de riesgo cardiovascular, uso concomitante de inhibidores de la COX2, prednisona a dosis >7,5mg/24h, anticonceptivos orales)• Exploración dermatológica (evaluación basal en relación a cáncer cutáneo no melanoma)2. Evaluación analítica basal (hemograma y bioquímica):Hemograma completo (incluyendo fórmula leucocitaria)• Evaluación del perfil hepático (en particular, transaminasas)• Evaluación de la función renalSe aconseja la evaluación basal del perfil lipídico• No se aconseja la evaluación de las CK de rutina3. Evaluación del riesgo de infección:Serologías del VHB (anti-HBs, anti-HBc y anti-HBsAg): No aconsejado el uso en pacientes con infección crónica por el VHB En pacientes con exposición previa (anti-HBc+) sin evidencia de replicación activa (HBsAg), debe evaluarse el ADN-VHB En paciente con anti-HBc+, HBsAG y con ADN, puede iniciarse un iJAK evaluando riesgos y beneficios, y con control estrecho junto a hepatología• Serologías del VHC: Debe evaluarse el ARN-VHC. Si es positivo, el paciente debe recibir tratamiento completo frente al VHC antes de iniciar un iJAKSe recomienda solicitar serologías del VIHSe recomienda el screening de TBC. El riesgo de reactivación de TBC con los iJAK podría ser similar al de los anti-TNF• Radiografía de tórax• Test de tuberculina y/o test de liberación de interferón-γ (IGRA)• En caso de precisar tratamiento, no debe iniciarse un iJAK hasta haber completado 1-2 meses de tratamiento antituberculoso• La respuesta terapéutica de upadacitinib puede disminuir en caso de coadministración con rifampicina (inductor de CYP 3A4)• Serología de varicela-zóster en pacientes sin historia previa de inmunización• Otras serologías: sarampión, rubéola y parotiditis (estado vacunal)4. Evaluación del estado vacunal:• Deben seguirse las recomendaciones nacionales y regionales respecto a la vacunación• Deben recogerse los antecedentes de varicela o infección por herpes zóster, así como el antecedente de inmunización previa: Los factores de riesgo para reactivación del VVZ incluyen la edad >50 años, el sexo femenino, el uso concomitante de corticoides, la infección y la hospitalización Actualmente se aconseja la vacunación previa mediante la vacuna frente al herpes zóster recombinante (Shingrix®, 2 dosis administradas con 2 meses de diferencia) en mayores de 18 en tratamiento con inhibidores de JAK. La vacuna recombinante no está contraindicada durante el tratamiento con iJAK, pero estos podrían afectar a la inmunogenicidad de la misma Las vacunas de virus vivos y virus vivos atenuados están contraindicadas en pacientes en tratamiento con iJAK5. Embarazo y lactancia. El uso de iJAK está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Las mujeres en tratamiento con inhibidores de JAK deben emplear métodos anticonceptivos adecuados:• Baricitinib: durante el tratamiento y al menos durante una semana después de su suspensión• Upadacitinib: durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas después de su suspensión• Abrocitinib: durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas después de su suspensión• No es necesaria la suspensión preconcepcional del tratamiento con inhibidores de JAK en varones. No se ha demostrado efectos sobre la espermatogénesis6. Evaluación de la medicación concomitante:• Interacciones farmacológicas:∘ Baricitinib: inhibidores OAT3 --> ↑[baricitinib] (p. ej., probenecid: se aconseja emplear la dosis de 2mg/24h)∘ Upadacitinib:• Inhibidores de CYP3A4 --> ↑[upadacitinib] (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol y claritromicina). Debe evitarse la dosis de 30mg/24h Se deben considerar alternativas a los inhibidores potentes del CYP3A4 cuando se utilicen a largo plazo• Inductores del CYP3A4 --> ↓[upadacitinib] (p. ej., rifampicina y fenitoína)∘ Abrocitinib:• Inhibidores del CYP2C19/CYP2C9: ↑[abrocitinib] (p. ej., fluvoxamina y fluconazol)• Inductores del CYP2C19/CYP2C9: ↓[abrocitinib] (p. ej., rifampicina)• Incremento del riesgo de inmunosupresión en combinación con otros fármacos. Se desaconseja el uso de iJAK con ciclosporina u otros inmunosupresores sistémicos en DA 
Seguimiento clínico y analítico durante el tratamiento 
1. Evaluar el riesgo individual respecto a infecciones (p. ej., exposición profesional, viajes, comorbilidades, fármacos concomitantes, signos o síntomas de infección)2. Se recomienda el control analítico a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses. Puede considerarse una primera evaluación a las 4 semanas del tratamiento en pacientes con determinados factores de riesgo:Hemograma:∘ Niveles de hemoglobina (confirmado en 2 analíticas consecutivas):Valores ≤8g/dl y/o disminución de los niveles >2g/dl respecto al basal: interrumpir el tratamiento hasta su normalización. La reintroducción debe considerarse individualmente, evaluando riesgo/beneficio• Valores >9g/dl no requiere ajuste de dosis∘ Valores absolutos de neutrófilos (confirmado en 2 analíticas consecutivas):Valores <500mm3: suspensión del tratamiento• Valores entre 500-1.000mm3: reducción de dosis o interrupción temporal hasta normalización con niveles superiores a 1.000mm3Valores >1.000mm3: no requiere ajuste de dosis∘ Valores absolutos de linfocitos (en 2 analíticas consecutivas):Valores <500mm3: suspensión del tratamiento• Valores entre 500-750mm3; reducción de dosis o interrupción temporal hasta normalización con niveles superiores a 750mm3Valores >750mm3: no requiere ajuste de dosis• Evaluación del perfil hepático (ver ajustes de acuerdo al iJAK)• Evaluación de la función renal (ver ajustes de acuerdo al iJAK)• Seguimiento del perfil lipídico (recomendado al tercer mes de tratamiento): en caso de dislipemia, seguir las guías estándar para su tratamiento. Se ha evaluado la potencial interacción farmacológica de diversas estatinas con los inhibidores de JAK disponibles.• La combinación de estatinas con baricitinib, upadacitinib y abrocitinib no parece tener efectos farmacocinéticos relevantes• No se recomienda solicitar los niveles de CK, salvo que exista clínica que lo indique (p. ej., mialgias)3. Seguimiento del riesgo de infecciones:• La evaluación anual de las serologías para VHB, VHC y VIH solo está indicada en pacientes de riesgo para las mismas• La evaluación periódica (p. ej., anual) de la TBC latente debe valorarse en grupos de riesgo para la misma (p. ej., posibilidad de exposición ocupacional)• Si un paciente presenta herpes zóster durante el tratamiento, debe considerarse la interrupción temporal del iJAK hasta la resolución del episodio4. Evaluar el riesgo de neoplasias: programas de cribado de neoplasias de acuerdo a las recomendaciones nacionales para edad y sexo. Evaluación dermatológica (cáncer cutáneo no melanoma y melanoma)5. Vacunación: las vacunas inactivadas pueden administrarse durante el tratamiento con iJAK, aunque potencialmente podría existir una disminución en su inmunogenicidad 
Consideraciones particulares de los iJAK oral
  Baricitinib  Upadacitinib  Abrocitinib 
Dosis estándar  18-74 años:4mg/24h≥75 años:2mg/24>18-64 años:30mg: si alta carga de la enfermedad o respuesta inadecuada a 15mg. Para el mantenimiento se debe considerar la dosis efectiva más baja≥65 y adolescentes>12 años y >30kg: 15mg/24h*Datos limitados en >75 años: utilizar con precaución  >18-64 años:200mg/24h≥65 años:100mg/24h*Datos limitados en >75 años: utilizar con precaución 
Ajuste de dosis: insuficiencia renal  FGe>30-60ml/min: 2mg/24hFGe<30ml/min: desaconsejado  FGe>30-60ml/min: no precisa ajuste de dosisFGe 15-30ml/min: 15mg/24hFGe<15ml/min: desaconsejado  FGe>30-60ml/min: 100mg/24hFGe 15-30ml/min: 50-100mg/24hFGe<15ml/min: desaconsejado 
Ajuste de dosis:Insuficiencia hepática  Child-Pugh A-B: no precisa ajuste de dosisChild-Pugh C: desaconsejado  Child-Pugh A-B: no precisa ajuste de dosisChild-Pugh C: desaconsejado  Child-Pugh A-B: no precisa ajuste de dosisChild-Pugh C: desaconsejado 

JAK: Janus Kinasa.

Conclusiones

Los inhibidores de JAK podrían cambiar el paradigma de tratamiento de la DA, teniendo en cuenta sus altos niveles de eficacia, el rápido inicio de acción y la inhibición transversal de citoquinas, de especial interés considerando la variabilidad en fenotipos y endotipos de la enfermedad. Aunque globalmente presentan un perfil de seguridad adecuado, la posibilidad de alteraciones analíticas y de acontecimientos adversos graves, aunque infrecuentes, hacen recomendable la adecuada evaluación de los factores de riesgo individuales del paciente al seleccionar el tratamiento y su monitorización en el tiempo. Serán de gran utilidad los datos en vida real, en términos de eficacia y de seguridad, y evaluando su uso en distintos escenarios, como el tratamiento continuado a largo plazo y en una estrategia más breve o intermitente.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación.

Conflicto de intereses

M. Munera-Campos ha recibido honorarios por asesoría científica, presentaciones u otras actividades relacionadas de Abbvie, LEO Pharma, Janssen, Sanofi y Galderma, y ha participado como investigadora principal y subinvestigadora en ensayos clínicos: Lilly, LEO Pharma, Novartis, Janssen, Sanofi, Pfizer, AbbVie, Almirall, UCB y Galderma. J.M. Carrascosa ha participado como investigador principal/subinvestigador y/o recibido honorarios como ponente y/o miembro de comité de expertos o steering Comitee para AbbVie, Novartis, Janssen, Lilly, Sandoz, Amgen, Almirall, BMS, Boehringer ingelheim, Biogen, UCB.

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