En este grupo, todos los genes causales están involucrados en la síntesis de colesterol.

• –

  Ictiosis recesiva ligada al cromosoma X sindrómica: los pacientes con este tipo de ictiosis presentan un fenotipo cutáneo similar al de la forma no sindrómica, pero asocian síntomas extracutáneos variables que pueden incluir anosmia, hipogonadismo hipogonadotrófico (síndrome de Kallman) y retraso mental. Se debe a la presencia de microdeleciones heterocigotas amplias que afectan tanto al gen STS2 como a los genes contiguos, cuya ausencia determina el espectro clínico asociado. En sentido estricto, este tipo de ictiosis podría ser considerada no sindrómica, ya que los síntomas extracutáneos no son provocados por la deficiencia de STS, sino por la deleción adicional de genes contiguos que provocan la sintomatología sindrómica.

• –

  SíndromeIchthyosis follicularis - alopecia – photophobia (IFAP): se caracteriza por afectación cutánea generalizada con eritema, hiperqueratosis folicular, queratodermia palmoplantar, alopecia y fotofobia. Algunos pacientes presentan adicionalmente retraso mental, opacidad corneal, displasia renal, criptorquidia y malformaciones esqueléticas (síndrome BRESHECK). Está causado por variantes patogénicas recesivas en MBTPS23. Es interesante destacar que existe una entidad fenotípicamente muy similar denominada displasia mucoepitelial hereditaria (o IFAP2) originada por variantes patogénicas dominantes en SREBF14, un gen que no se localiza en el cromosoma X sino en el cromosoma 17 (fig. 1). Ambos genes son factores de transcripción que activan la ruta de síntesis de colesterol.

  
  

  Figura 1.

  Displasia mucoepitelial hereditaria o ichthyosis follicularis, alopecia, and photophobia (IFAP2); ictiosis folicular, alopecia y fotofobia) en el paciente con variante patogénica en SREBF1. El eritema gingival es uno de los rasgos distintivos de la enfermedad.

  (0.22MB).
• –

  Condrodisplasia punctata tipo 2: esta entidad, letal en los varones, presenta un fenotipo peculiar de ictiosis de distribución blaschkoide debido a inactivación del cromosoma X. Es típica la presencia de cataratas, la asociación de anomalías esqueléticas como talla baja y acortamiento rizomélico de las extremidades, y las imágenes radiológicas puntiformes en las epífisis de los huesos largos Está causada por variantes patogénicas dominantes en EBP5, gen que codifica una enzima de la síntesis de colesterol.

Este grupo se caracteriza porque los pacientes presentan anomalías características en el pelo, hallazgo clínico que puede facilitar el diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo, tanto las manifestaciones clínicas como el sustrato molecular y etiopatogénico es muy diverso.

• –

  Síndrome de Netherton: es, probablemente, la ictiosis sindrómica más habitual y la que resulta más fácil de diagnosticar cuando se identifican las alteraciones del tallo del pelo. Aunque existen casos descritos de presentación neonatal como bebé colodión, la gran mayoría de los niños nacen eritrodérmicos y con una importante alteración de la barrera cutánea que condiciona la aparición de episodios recurrentes de deshidratación hipernatrémica y sepsis. Es característico el intenso eritema facial de los pacientes, que a menudo presentan un prurito intenso e incoercible. Con el tiempo, los pacientes pueden desarrollar la afectación cutánea característica denominada ictiosis lineal circunfleja, en las que se aprecian lesiones arciformes o polilobuladas con descamación en doble borde (fig. 2). La mayoría de los pacientes presentan tricorrexis invaginata o pelo en caña de bambú, una afectación del tallo del pelo que puede afectar tanto al cabello como a las cejas y las pestañas y que puede adivinarse en la exploración dermatoscópica (fig. 3). En consecuencia, el pelo de los pacientes es corto y desigual, ya que es frágil y se quiebra con facilidad a nivel de las zonas de tricorrexis invaginata. Muchos pacientes sufren también diátesis atópica, presentando brotes eccematiformes en la piel y alergias alimentarias, así como lesiones verruciformes, y predisposición a sufrir infecciones cutáneas por virus del papiloma humano. El síndrome de Netherton está causado por variantes patogénicas recesivas en SPINK56. Se puede diagnosticar por inmunohistoquímica de la piel, ya que los pacientes presentan una ausencia de expresión de LEKTI, la proteína que codifica este gen y que se expresa en el estrato córneo. Su ausencia impide la inactivación de las kalikreinas, enzimas epidérmicas responsables de la degradación de los corneocitos necesaria para la descamación fisiológica.

  
  

  Figura 2.

  Síndrome de Netherton. Lesiones arciformes polilobuladas con doble borde descamativo características de la ictiosis lineal circunfleja en el paciente con variante patogénica en el gen SPINK5.

  (0.34MB).
  
  

  Figura 3.

  Síndrome de Netherton. Imagen dermatoscópica del pelo de las cejas en la que se aprecian las alteraciones del pelo típicas de la enfermedad (tricorrexis invaginata).

  (0.17MB).
• –

  Síndrome Severe dermatitis - multiple allergies - metabolic wasting syndrome (SAM): es un trastorno desmosómico cuyo acrónimo resume sus rasgos clínicos fundamentales: Severe dermatitis (eritrodermia ictiosiforme), Allergies (alergias) y Metabolic wasting, es decir, fallo de medro y retraso estatoponderal grave. Fue descrito tiempo después de la última clasificación consenso, por lo que no está incluida en la misma. Sin embargo, creemos que su origen fisiopatológico y sus manifestaciones clínicas justifican la inclusión del SAM en el grupo de las ictiosis sindrómicas con anomalías del pelo. El cuadro comienza al nacer, y a menudo asocia infecciones sistémicas de repetición que ponen en peligro la vida del niño. Desde el punto de visto cutáneo, los pacientes presentan una eritrodermia descamativa grave con hipotricosis y onicodistrofia (fig. 4). No es infrecuente observar anomalías del esmalte dental y de las lesiones hiperpigmentadas transitorias cuyo análisis histológico sugiere origen postinflamatorio (fig. 5). El síndrome SAM está causado por variantes patogénicas recesivas en DSG17 o dominantes en DSP8. En este último caso, puede haber cardiomiopatía asociada, ya que la DSP se expresa también en el tejido cardiaco9.

  
  

  Figura 4.

  Síndrome de Severe dermatitis, multiple allergies, and metabolic wasting (SAM); dermatitis grave, alergias múltiples y desgaste metabólico. Eritrodermia ictiosiforme severa e hipotricosis de cuero cabelludo en un paciente con variante patogénica en DSG1. Obsérvese el picor asociado que provoca el rascado del niño en el hombro derecho.

  (0.34MB).
  
  

  Figura 5.

  Síndrome de Severe dermatitis, multiple allergies, and metabolic wasting (SAM); dermatitis grave, alergias múltiples y desgaste metabólico. Eritrodermia, onicodistrofia e hiperpigmentación parcheada de naturaleza postinflamatoria en el dorso de los dedos del paciente con variante patogénica en DSP.

  (0.52MB).
• –

  Tricotiodistrofia: se caracteriza por ictiosis junto con pelo y uñas quebradizas en los que se detecta deficiencia de azufre. La descamación ictiosiforme suele ser leve, de tono oscuro y relativamente grande, con afectación de la frente y el tronco (fig. 6). Es característica la observación de bandas alternantes claras y oscuras en el tallo del pelo bajo luz polarizada (bandeado en cola de tigre). Está causada por variantes patogénicas recesivas en AARS110, GTF2E211, MAARS110, MPLKIP12, RNF113A13 o TARS114, que codifican proteínas involucradas en la traducción de proteínas. También existe un subtipo que presenta adicionalmente fotosensibilidad, neuropatía progresiva y envejecimiento acelerado causado por variantes patogénicas recesivas en ERCC215, ERCC316 o GTF2H517, que codifican proteínas encargadas de la reparación del ADN además de la traducción de proteínas. Como en casos anteriores, este grupo presenta una llamativa heterogeneidad molecular que dificulta extraordinariamente la correlación geno y fenotípica.

  
  

  Figura 6.

  Tricotiodistrofia. Descamación marrón de aspecto laminar en el tronco de una paciente con variante patogénica en MPLKIP.

  (0.19MB).

El proceso más frecuente de este grupo es el síndrome de Sjögren-Larsson, que se caracteriza por discapacidad intelectual, parálisis espástica y anomalías oculares (retinopatía cristalina) muy sugerentes del diagnóstico. La afectación cutánea, poco expresiva, consiste en una discreta hiperqueratosis generalizada que en algunas zonas determina lesiones lineales paralelas denominadas en raíl de tren y que en las flexuras puede recordar a la liquenificación. Muchos pacientes presentan picor importante. Está causado por variantes patogénicas recesivas en ALDH3A218, un aldehído graso deshidrogenasa responsable de la síntesis de ácidos grasos utilizados en la síntesis de ceramidas.

Este grupo incluye diversas entidades que no responden a las características de los grupos anteriores.

• –

  Síndrome keratitis - ichthyosis - deafness (KID): se caracteriza por queratitis, hiperqueratosis espinulosa, queratodermia palmoplantar y sordera neurosensorial. Está causada por variantes patogénicas dominantes en GJB219 o GJB620 o recesivas en AP1B121, que codifican proteínas de las uniones gap encargadas de la comunicación intercelular y el complejo adaptador de las vesículas recubiertas de clatrina respectivamente. Adicionalmente, variantes patogénicas poscigóticas en GJB2 causan lesiones queratósicas siguiendo una distribución blasckoide, que si afectan a las gónadas pueden transmitirse a la descendencia como síndrome KID22. Estas formas mosaico tienen un menor impacto sistémico porque respetan la visión y la audición (fig. 7).

  
  

  Figura 7.

  Síndrome keratitis, ichthyosis, and deafness (KID); queratitis, ictiosis y sordera mosaico. Afectación en las líneas de Blaschko de las extremidades inferiores en el paciente con variante patogénica en GJB2 de aparición poscigótica. Obsérvese la importante queratodermia plantar asociada.

  (0.22MB).
• –

  Enfermedad por depósito de lípidos neutros: también conocida como enfermedad de Chanarin-Dorfman, este cuadro se caracteriza por ictiosis con fenotipo de eritrodermia ictiosiforme congénita leve, hepatoesplenomegalia, miopatía, hipoacusia y cataratas23. Histológicamente, se observa acumulación de vacuolas lipídicas en la mayoría de tejidos (fig. 8). Está causada por variantes patogénicas recesivas en ABHD524, que codifica una enzima que sintetiza ácido linoleico para la síntesis de ceramidas y cuya anomalía determina el depósito de ácidos grasos neutros intracelulares.

  
  

  Figura 8.

  Gotas lipídicas en el citoplasma de los granulocitos (anomalía de Jordan).

  (0.42MB).

Las características principales de las ictiosis sindrómicas más infrecuentes se detallan en la tabla 2.

La alteración generalizada de la barrera cutánea en los pacientes con trastornos de la diferenciación epidérmica (TDE) está presente desde el nacimiento o los primeros meses de vida, lo que facilita el diagnóstico clínico. Sin embargo, la escasa correlación entre el fenotipo y el genotipo dificulta un diagnóstico más preciso en muchos casos. En la figura 9 se propone un algoritmo diagnóstico en el que una adecuada anamnesis es determinante.

Figura 9.

Algoritmo diagnóstico de las ictiosis congénitas.

(0.79MB).

Las analíticas de sangre, incluyendo recuento de glóbulos rojos, funciones hepática y renal, niveles de electrolitos en sangre, niveles de inmunoglobulinas en suero y frotis de sangre, pueden ayudar a excluir formas sindrómicas de ictiosis con sus anomalías asociadas25. Por ejemplo, el síndrome de Netherton y los trastornos desmosómicos llevan asociado un riesgo de deshidratación hipernatrémica en bebés7,26. Además, los niveles de inmunoglobulinas en suero pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial con inmunodeficiencias hereditarias, que también pueden presentar eritema y descamación. Se debe considerar referir el paciente a otros especialistas dependiendo de los hallazgos clínicos25. El síndrome Chanarin-Dorfman presenta gotas lipídicas en granulocitos y monocitos en frotis de sangre (la denominada anomalía de Jordan)27 (fig. 8).

La realización de biopsias para histología de rutina, inmunohistoquímica o, más raramente, microscopía electrónica pueden ayudar en el diagnóstico diferencial28. La ausencia de expresión inmunohistoquímica de LEKTI (codificada por SPINK5) puede confirmar un diagnóstico de síndrome de Netherton29 y es de especial utilidad si no se dispone de análisis genético28. El examen del tallo del pelo al microscopio óptico es una técnica accesible y no invasiva que aporta información útil en las ictiosis asociadas a anomalías capilares, como la tricorrexis invaginata en el síndrome de Netherton o la apariencia en «cola de tigre» bajo luz polarizada en la tricotiodistrofia30. A pesar de que el diagnóstico clínico de las ictiosis puede realizarse fácilmente, la correlación fenotipo-genotipo es a menudo difícil de establecer. El análisis genético por secuenciación de última generación es de uso generalizado en países desarrollados para confirmar el diagnóstico, pero no encuentra anomalías genéticas entre un 15 y un 20% de los pacientes con fenotipo de TDE31-35. Esto puede deberse a variantes patogénicas no detectables o no descritas, siendo estas últimas las que permiten ampliar el grupo de las ictiosis cuando se correlacionan con hallazgos clínicos distintivos.

Los TDE siguen patrones de herencia mendeliana monogénica, lo que permite el consejo genético, en el que se facilita información a las familias afectadas (pacientes y familiares) sobre los mecanismos moleculares y la probabilidad de transmisión a posibles descendientes. Sin embargo, la percepción del riesgo de tener un hijo afectado varía mucho dependiendo de cada enfermedad y un embarazo puede no ser considerado de riesgo por parejas que ya tienen un hijo con afectación leve. Por el contrario, los pacientes con formas graves o afectación importante de la calidad de vida pueden pedir consejo genético para evitar riesgos en futuros embarazos36. Particularidades regionales, culturales y socioeconómicas también pueden influir en el acceso al consejo genético.

El diagnóstico prenatal requiere de la obtención de tejido embriónico. Bajos niveles de estriol no conjugado y variación en número de copias en suero materno (que detecta deleciones en los cromosomas sexuales maternos) están estrechamente relacionados con un aumento del riesgo de IRLX en fetos varones y puede utilizarse, junto con otras técnicas moleculares, para el diagnóstico prenatal37,38. En cualquier caso, el método de elección para diagnóstico prenatal es el análisis genético de variantes patogénicas conocidas en la familia. El diagnóstico preimplantacional puede ser utilizado por parejas en riesgo para elegir embriones no afectados antes de la fecundación in vitro, aunque muchos países no lo consideran apropiado para ictiosis39.

Los TDE son enfermedades genéticas que todavía no tienen tratamiento curativo. Actualmente la terapia está dirigida a aliviar los síntomas con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes. Esto requiere tratamientos que, por tanto, no solo tienen que ser efectivos sino también seguros y bien tolerados. Sin embargo, la realidad es que hay pocos estudios sobre los efectos a largo plazo de las terapias y su eficacia varía mucho entre los pacientes, incluso entre los que padecen el mismo tipo de TDE. Por tanto, el tratamiento elegido y el régimen de administración dependen de recomendaciones de expertos recogidas en guías de atención, del intercambio de información con asociaciones de pacientes, de la accesibilidad al tratamiento y de la experiencia personal de cada paciente26,40,41.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.