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siendo una causa de enfermedad inflamatoria p&#233;lvica&#44; orquitis&#44; embarazo ect&#243;pico o de infertilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque tradicionalmente se considera como una infecci&#243;n tratable&#44; la aparici&#243;n y la propagaci&#243;n de las resistencias de la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> a los agentes antimicrobianos es en la actualidad un problema grave&#46; Tras la introducci&#243;n de un nuevo antimicrobiano&#44; esta bacteria ser&#225; capaz de adquirir nuevos mecanismos de resistencia de manera precoz&#44; teniendo as&#237; potencial de generar resistencia a todas las clases de agentes antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Debido a que los niveles de resistencia son elevados&#44; la penicilina&#44; las tetraciclinas y las fluoroquinolonas ya no se recomiendan en el tratamiento emp&#237;rico de las infecciones gonoc&#243;cicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Con la finalidad de detener el desarrollo y la propagaci&#243;n de las resistencias&#44; las gu&#237;as internacionales para el tratamiento de la gonorrea recomiendan actualmente como tratamiento emp&#237;rico de primera l&#237;nea una terapia dual consistente en ceftriaxona &#40;una cefalosporina de amplio espectro &#91;CAE&#93;&#41; y azitromicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; recientemente se han reportado cepas resistentes tanto a la ceftriaxona como a la azitromicina&#46; El fracaso terap&#233;utico tras la terapia dual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> indica el riesgo de que en un futuro cercano nos podremos encontrar con infecciones gonoc&#243;cicas intratables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente estudio fue valorar de manera retrospectiva la incidencia&#44; los patrones y las tendencias de la resistencia a los antimicrobianos durante los &#250;ltimos 10 a&#241;os en cultivos de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> del Hospital de Santa Mar&#237;a&#44; un Hospital Portugu&#233;s de atenci&#243;n terciaria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos un estudio de tipo retrospectivo de todos los pacientes con infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> confirmada en laboratorio que fueron diagnosticados&#44; entre el 1 de enero del 2009 y el 31 de diciembre del 2018&#44; en el Laboratorio de Microbiolog&#237;a del Hospital de Santa Mar&#237;a&#44; Lisboa&#44; Portugal&#46; Se incluy&#243; &#250;nicamente a aquellos pacientes a los que se les hab&#237;a realizado un cultivo y pruebas de sensibilidad antimicrobiana&#46; Se evalu&#243; la sensibilidad a la penicilina&#44; las tetraciclinas&#44; el ciprofloxacino&#44; la azitromicina y la cefotaxima&#44; de acuerdo con el Comit&#233; Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana &#40;EUCAST&#41;&#46; En nuestro laboratorio&#44; la resistencia a la cefotaxima se utiliza como marcador de resistencia a CAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se recogieron y analizaron las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y cl&#237;nicas de los pacientes incluidos en el estudio&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; utilizando el SPSS &#40;IBM SPSS Statistics for Windows&#44; Version 23&#46;0&#46; Armonk&#44; NY&#58; IBM Corp&#46;&#41;&#46; Las variables categ&#243;ricas se presentaron como frecuencias y porcentajes&#44; las continuas como medias y desviaciones est&#225;ndar&#44; o medianas y rangos intercuart&#237;licos si se trataba de variables con distribuciones asim&#233;tricas&#46; Las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba de chi cuadrado&#46; Todos los valores informados de p fueron de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>colas&#44; con una significaci&#243;n estad&#237;stica de p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el a&#241;o 2009 hasta el 2018 se diagnosticaron 440 casos confirmados de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> en nuestro centro&#44; correspondiendo dichos casos a 398 pacientes&#46; De estos 440 casos&#44; 5 fueron excluidos por falta de cultivo y de pruebas de sensibilidad y 10 por ausencia de infecci&#243;n en el &#225;rea anogenital &#40;4 casos de conjuntivitis&#44; 4 casos de artritis y 2 casos de infecci&#243;n hemat&#243;gena&#41;&#44; quedando un total de 425 casos&#46; La mayor&#237;a de los pacientes tuvieron un solo episodio de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> durante este per&#237;odo&#59; 28 pacientes tuvieron 2 episodios&#44; un paciente tuvo 3 episodios&#44; otro tuvo 4 y uno tuvo 5 episodios&#46; Durante estos 10 a&#241;os&#44; el n&#250;mero de casos de infecci&#243;n genital por <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> aument&#243; significativamente de un m&#237;nimo de 9 a un m&#225;ximo de 117 casos por a&#241;o&#44; como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los casos ocurrieron en varones &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>416&#59; 97&#44;9&#37;&#41;&#44; con solo 9 casos en mujeres&#46; La mediana de edad fue de 25 a&#241;os&#44; oscilando entre los 13 y los 59 a&#241;os &#40;rango intercuart&#237;lico &#91;RIQ&#93; de 9 a&#241;os&#41;&#46; En cuanto a la orientaci&#243;n sexual&#44; 245 pacientes eran heterosexuales &#40;57&#44;6&#37;&#41;&#44; mientras que 142 correspond&#237;an a hombres que tienen sexo con hombres &#40;HSH&#41; &#40;33&#44;4&#37;&#41;&#46; Los datos acerca de la orientaci&#243;n sexual no estaban disponibles en 38 de los casos&#46; La mediana de edad fue de 23 a&#241;os &#40;RIQ 10&#41; para los heterosexuales&#44; en comparaci&#243;n con 26 a&#241;os &#40;RIQ 8&#41; para los HSH&#46; La mediana del n&#250;mero de parejas sexuales en los 6 meses anteriores fue de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#40;RIQ 2&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la procedencia de los pacientes&#44; 98 &#40;23&#44;1&#37;&#41; eran inmigrantes de pa&#237;ses africanos&#44; concretamente Mozambique&#44; Cabo Verde y Guinea&#44; y 35 &#40;8&#44;2&#37;&#41; proced&#237;an de otros pa&#237;ses europeos&#46; Los 292 casos restantes &#40;68&#44;7&#37;&#41; ocurrieron en pacientes de nuestro pa&#237;s&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 188 de los casos hab&#237;a antecedentes de otra ITS&#46; Cuarenta y nueve pacientes ya estaban infectados por VIH &#40;11&#44;5&#37;&#41;&#44; 48 ten&#237;an antecedentes de s&#237;filis &#40;11&#44;3&#37;&#41;&#44; 46 refer&#237;an infecci&#243;n previa por <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> &#40;10&#44;8&#37;&#41; y 26 ten&#237;an antecedentes de uretritis no gonoc&#243;cica previa &#40;6&#44;1&#37;&#41;&#46; Los HSH fueron significativamente m&#225;s propensos a infectarse con VIH en comparaci&#243;n con los pacientes heterosexuales &#40;el 26&#44;8&#37; frente al 3&#44;3&#37;&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 353 de los casos &#40;83&#44;1&#37;&#41; el diagn&#243;stico se realiz&#243; en el servicio de Urgencias&#44; en su mayor&#237;a por dermat&#243;logos&#46; Veintinueve casos &#40;6&#44;8&#37;&#41; fueron diagnosticados en Urgencias pedi&#225;tricas&#44; 21 &#40;4&#44;9&#37;&#41; en el servicio de Infectolog&#237;a y 15 &#40;3&#44;5&#37;&#41; por otras especialidades&#46; Los 7 casos restantes se diagnosticaron en pacientes que se encontraban hospitalizados&#46; Las ITS concomitantes&#44; diagnosticadas simult&#225;neamente con gonorrea&#44; tambi&#233;n fueron frecuentes en nuestra poblaci&#243;n&#46; Hubo 63 casos de coinfecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; trachomatis</span> &#40;14&#44;8&#37;&#41;&#44; 12 casos de s&#237;filis y 5 casos de VIH&#44; entre otras ITS menos frecuentes&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ceftriaxona fue el agente antimicrobiano utilizado con mayor frecuencia en el tratamiento de la gonorrea &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>404&#41;&#44; seguido de la azitromicina &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>391&#41;&#46; Estos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>f&#225;rmacos se utilizaron en combinaci&#243;n en 377 de los casos &#40;88&#44;7&#37;&#41;&#46; Se utiliz&#243; doxiciclina en 18 casos &#40;9 casos en asociaci&#243;n con ceftriaxona&#44; 5 casos en asociaci&#243;n con azitromicina y en 4 casos como monoterapia&#41;&#46; Otros tratamientos menos utilizados fueron el ciprofloxacino &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#44; la amoxicilina m&#225;s &#225;cido clavul&#225;nico &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#44; la cefixima &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41; y el metronidazol &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#46; Las pruebas de sensibilidad antimicrobiana se realizaron en 425 de los casos&#46; De estos&#44; solo el 40&#44;5&#37; &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>172&#41; fueron sensibles a todos los antibi&#243;ticos testados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Penicilina</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a la penicilina se mantuvo por encima del l&#237;mite del 5&#37; durante todo el per&#237;odo de estudio&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha observado una tendencia al aumento de la sensibilidad a este agente antimicrobiano&#46; El pico de resistencia m&#225;ximo a la penicilina se produjo en el a&#241;o 2010&#44; con un 60&#37; de cepas aisladas resistentes&#46; El nivel m&#225;s bajo de resistencia &#40;9&#44;1&#37;&#41; se observ&#243; en el a&#241;o 2015&#46; Desde entonces&#44; la resistencia se ha mantenido estable y en torno a valores inferiores al 20&#37;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cefotaxima</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exceptuando el a&#241;o 2018&#44; no se identificaron resistencias a la cefotaxima durante el per&#237;odo de estudio&#46; Solo en el 2018 se identific&#243; una cepa resistente a la cefotaxima&#44; diagnosticada en un joven de 16 a&#241;os procedente de un pa&#237;s africano&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Azitromicina</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a los macr&#243;lidos en nuestra poblaci&#243;n fue baja durante todo el per&#237;odo de estudio&#46; No se identificaron cepas resistentes entre el a&#241;o 2009 y el 2013&#44; en el 2015 y el 2017&#46; En el 2014 y el 2016 se identific&#243; un caso resistente &#40;en el 3 y en el 1&#44;9&#37; de las cepas&#44; respectivamente&#41;&#46; En el 2018&#44; se identificaron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos resistentes a la azitromicina &#40;1&#44;7&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Ciprofloxacino</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia al ciprofloxacino en nuestra poblaci&#243;n se mantiene alta y estable con una media del 33&#44;2&#37;&#46; Durante los 10 a&#241;os de estudio&#44; los casos resistentes al ciprofloxacino comprendieron entre el 22&#44;2&#37; &#40;2011&#41; y el 50&#37; &#40;2010&#41; de todos los casos identificados&#46; A diferencia de la penicilina&#44; no se observ&#243; una tendencia hacia una mayor sensibilidad al ciprofloxacino&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tetraciclina</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de casos resistentes a las tetraciclinas se mantuvo por encima del 10&#37; durante todo el per&#237;odo de estudio&#44; con tendencia a presentar valores m&#225;s altos en los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#250;ltimos a&#241;os&#46; Los niveles de resistencia oscilaron entre el 10&#37; &#40;en el 2009&#41; y el 46&#44;2&#37; &#40;en el 2018&#41;&#44; con una media del 25&#44;8&#37;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestras series&#44; los pacientes con diagn&#243;stico de VIH no presentaron cepas significativamente m&#225;s resistentes a los antimicrobianos en comparaci&#243;n con los pacientes sin infecci&#243;n por VIH &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;64&#41;&#46; No hubo diferencia significativa en las resistencias entre los pacientes HSH y heterosexuales&#44; as&#237; como entre los pacientes inmigrantes y los casos portugueses&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento del diagn&#243;stico y la prescripci&#243;n del tratamiento&#44; la mayor&#237;a de los pacientes fueron remitidos a una consulta monogr&#225;fica de enfermedades ven&#233;reas &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>374&#59; 88&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; m&#225;s de la mitad de ellos &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>215&#59; 57&#44;5&#37;&#41; no acudieron a esta consulta&#46; El seguimiento de nuestra cohorte revel&#243; que 83 pacientes &#40;19&#44;5&#37;&#41; tuvieron posteriormente al menos otro episodio de ITS&#46; En este contexto&#44; la infecci&#243;n observada con mayor frecuencia fue la gonorrea &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#59; 10&#44;6&#37;&#41;&#44; seguida de la s&#237;filis &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#59; 4&#44;9&#37;&#41; y la uretritis por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; trachomatis</span> &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#59; 4&#44;2&#37;&#41;&#46; Los pacientes que acudieron a la consulta monogr&#225;fica de enfermedades ven&#233;reas presentaron un menor n&#250;mero de infecciones posteriores en comparaci&#243;n con aquellos que no lo hicieron &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;024&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusi&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gonorrea es una ITS com&#250;n y prevenible&#46; Actualmente&#44; es la segunda ITS m&#225;s notificada en Europa &#40;89&#46;239 casos notificados en el a&#241;o 2017&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El n&#250;mero real de infecciones gonoc&#243;cicas puede ser incluso mayor&#44; si consideramos que muchos de los sistemas de notificaci&#243;n son deficientes y que la capacidad de diagn&#243;stico cl&#237;nico o laboratorial en varios pa&#237;ses est&#225; limitada&#44; adem&#225;s de existir altas tasas de infecci&#243;n asintom&#225;tica&#44; particularmente en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque se considera una infecci&#243;n tratable&#44; los niveles elevados de resistencia gonoc&#243;cica a los antimicrobianos pueden representar uno de los mayores desaf&#237;os para la prevenci&#243;n y el control de las ITS&#46; De hecho&#44; estos niveles de resistencia pueden resultar en el futuro en infecciones intratables&#44; lo que conllevar&#237;a a un importante problema de salud p&#250;blica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia de la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> a los antimicrobianos se desarroll&#243; poco tiempo despu&#233;s de la introducci&#243;n de estos agentes a principios del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span>&#46; En la actualidad&#44; se han objetivado resistencias a macr&#243;lidos &#40;incluida la azitromicina&#41;&#44; tetraciclinas&#44; sulfonamidas y combinaciones de trimetoprim y quinolonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; en diversos pa&#237;ses se ha demostrado una mayor resistencia a las cefalosporinas&#44; incluidas la cefixima y la ceftriaxona&#44; antibi&#243;ticos considerados como la &#171;&#250;ltima l&#237;nea&#187; terap&#233;utica&#46; Por otro lado&#44; se ha registrado el primer caso de fracaso terap&#233;utico a la terapia combinada de ceftriaxona y azitromicina&#44; lo que ha generado una gran preocupaci&#243;n acerca de las futuras limitaciones terap&#233;uticas en las infecciones gonoc&#243;cicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia de la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> a los antimicrobianos tendr&#225; una causa multifactorial&#46; La limitada capacidad de diagn&#243;stico y vigilancia&#44; la facilidad de disponer de antimicrobianos &#40;incluidos los medicamentos falsificados&#41; y finalmente la falta de control de calidad de los medicamentos contribuir&#225;n en la aparici&#243;n de cepas resistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la faringe es un sitio ideal para que se d&#233; un intercambio de ADN con cepas de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria</span> spp&#46; comensales&#46; Dado a que los agentes antimicrobianos a menudo solo alcanzan concentraciones sub&#243;ptimas en la orofaringe&#44; esta localizaci&#243;n puede actuar como un nicho para la selecci&#243;n de cepas que sean m&#225;s resistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Finalmente&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> tambi&#233;n ser&#225; capaz de inducir variaciones antig&#233;nicas que le permitan escapar del sistema inmunol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> multirresistente ha sido descrita en estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Entre las cepas resistentes se deben de distinguir&#44; por sus posibles consecuencias en el tratamiento de esta infecci&#243;n&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subgrupos&#46; Uno de ellos es la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> resistente a m&#250;ltiples f&#225;rmacos &#40;MDR&#41;&#44; definida como cepas resistentes a un antimicrobiano de primera l&#237;nea &#40;ceftriaxona&#44; cefixima o azitromicina&#41; y a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o m&#225;s antimicrobianos de segunda l&#237;nea &#40;penicilina&#44; tetraciclina o ciprofloxacino&#41;&#46; El otro subconjunto que se debe identificar es la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> extremadamente resistente a f&#225;rmacos &#40;XDR&#41;&#44; la cual se caracteriza por la resistencia a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o m&#225;s antimicrobianos de primera l&#237;nea y a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o m&#225;s antimicrobianos de segunda l&#237;nea&#46; En nuestra serie&#44; no se identificaron cepas MDR o XDR&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la OMS&#44; la terapia antimicrobiana de primera l&#237;nea debe ser altamente efectiva&#44; estar ampliamente disponible y asequible&#44; carecer de toxicidad&#44; debe de comprender una sola dosis y curar de manera r&#225;pida al menos al 95&#37; de los pacientes infectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; una vez que la prevalencia de las cepas resistentes en una poblaci&#243;n supera el 5&#37;&#44; la OMS recomienda abandonar esta terapia como tratamiento de primera l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Actualmente&#44; en Europa se recomienda el uso de la azitromicina &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41; y de ceftriaxona &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; para el tratamiento de la gonorrea no complicada&#44; con el fin de reducir el desarrollo o la propagaci&#243;n de la resistencia a estos antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Esta terapia dual tambi&#233;n ser&#225; eficaz contra la <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; trachomatis</span>&#44; que es una coinfecci&#243;n frecuente en pacientes con infecciones gonoc&#243;cicas&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie&#44; la mayor&#237;a de los casos de infecciones gonoc&#243;cicas ocurrieron en varones &#40;97&#44;9&#37;&#41;&#44; lo que concuerda con estudios previos&#46; De hecho&#44; un informe anterior sobre infecciones gonoc&#243;cicas en Espa&#241;a tambi&#233;n revel&#243; que la mayor&#237;a de las infecciones se hab&#237;an dado en pacientes de sexo masculino &#40;96&#44;4&#37;&#41;&#44; present&#225;ndose con una elevada proporci&#243;n sobre todo en HSH &#40;73&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Resultados similares tambi&#233;n han sido publicados en otros pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;14</span></a>&#46; En nuestra poblaci&#243;n&#44; los hombres homosexuales&#44; bisexuales u otros que ten&#237;an sexo con hombres contribuyeron al 33&#44;4&#37; de los casos diagnosticados&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un hallazgo particular de nuestra serie es la elevada prevalencia de pacientes extranjeros&#44; responsable de casi un tercio de los casos &#40;31&#44;3&#37;&#41;&#46; La contribuci&#243;n de los pacientes inmigrantes al aumento de los casos de gonorrea ha sido descrita previamente y oscila entre el 26 y el 41&#37; en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de edad de nuestra poblaci&#243;n fue de 25 a&#241;os&#44; comparable con la mediana de edad de estudios previos&#44; en los que se describ&#237;a que exist&#237;a un mayor riesgo de infecciones gonoc&#243;cicas en adultos j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La tasa de ITS concomitantes en nuestra serie fue del 22&#44;1&#37;&#46; El 14&#44;8&#37; de los pacientes ten&#237;an una infecci&#243;n concomitante por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; trachomatis</span>&#44; un valor algo menor al observado en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la infecci&#243;n previa por VIH tambi&#233;n fue frecuente&#44; ocurriendo en el 11&#44;5&#37; de los pacientes&#46; La coinfecci&#243;n por el VIH tambi&#233;n se ha reportado con frecuencia en otras series de casos&#44; oscilando entre el 19 y el 46&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;10&#44;14</span></a>&#46; La elevada tasa de coinfecciones en estos pacientes puede estar relacionada con una trivializaci&#243;n del riesgo del VIH&#46; Gracias a los avances en los tratamientos del VIH y a la introducci&#243;n de la profilaxis previa a la exposici&#243;n&#44; ha habido una disminuci&#243;n del uso de preservativos&#44; lo que ha conllevado al posterior aumento de los contagios por otras ITS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El diagn&#243;stico concomitante de s&#237;filis se estableci&#243; en el 2&#44;8&#37; de los pacientes &#40;en comparaci&#243;n con el 10&#44;8&#37; observado en series anteriores&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos europeos muestran que la resistencia a la azitromicina se ha mantenido estable desde el a&#241;o 2014&#44; presentando niveles entre el 7 y el 8&#37; &#40;7&#44;5&#37; en el 2017&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de las cepas resistentes demuestran una CMI justo por encima del punto de corte &#40;CMI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41;&#44; es importante se&#241;alar que resistencias con t&#237;tulos m&#225;s elevados tambi&#233;n han sido observadas&#44; con 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> casos en el a&#241;o 2016 y otros 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> en el 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En nuestra poblaci&#243;n&#44; la resistencia a la azitromicina se ha mantenido baja a lo largo de la &#250;ltima d&#233;cada&#46; El valor m&#225;s alto fue del 3&#37; en el 2014&#44; tras lo cual la resistencia volvi&#243; a decaer a valores inferiores al 2&#37;&#46; Estos hallazgos son similares a los de un estudio realizado en los Holanda&#44; donde la resistencia a la azitromicina se mantuvo estable&#44; con valores en torno al 1&#44;2&#37;&#46; As&#237; mismo&#44; tampoco se ha observado un aumento en las notificaciones en otras partes de Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Como se indic&#243; anteriormente&#44; en nuestros pacientes la azitromicina casi siempre se us&#243; en asociaci&#243;n con la ceftriaxona&#44; lo que ha podido contribuir al bajo nivel de resistencias desarrollado frente a ambos agentes antimicrobianos en nuestra poblaci&#243;n&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cefalosporinas de amplio espectro siguen siendo una de las clases de antimicrobianos que principalmente se utilizan en el tratamiento de la gonorrea&#46; Seg&#250;n los datos europeos&#44; la resistencia a la cefixima se ha mantenido estable en alrededor el 2&#37; desde el a&#241;o 2014&#44; y no ha habido cambios significativos en la distribuci&#243;n de su CMI en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; La resistencia a la ceftriaxona tambi&#233;n es rara&#46; En Europa&#44; las primeras cepas de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> resistentes a la ceftriaxona se identificaron en los &#250;ltimos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> y a partir de entonces&#44; parecen estar disminuyendo&#44; con 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> casos en el 2013&#44; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en el 2014&#44; uno en el 2015 y ninguno en el 2016 y el 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En nuestra poblaci&#243;n&#44; la resistencia a la CAE &#40;cefotaxima&#41; es muy rara&#44; y solo se detect&#243; un caso durante el per&#237;odo de estudio&#46; La sensibilidad a la cefixima no se estudia de manera rutinaria en nuestro laboratorio&#46; Estos resultados fueron parecidos a los obtenidos en estudios similares&#44; demostrando que existe una baja resistencia a la ceftriaxona y a la cefixima en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El porcentaje de cepas con baja sensibilidad a la cefixima y a la ceftriaxona en Estados Unidos tambi&#233;n se ha mantenido estable&#44; con niveles menores del 1&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ciprofloxacino no se recomienda como tratamiento de primera l&#237;nea en las infecciones gonoc&#243;cicas&#46; De hecho&#44; seg&#250;n el ECDC&#44; los niveles de resistencias a este agente se mantienen elevados &#40;46&#44;5&#37; en el 2017&#41; y sin variaci&#243;n significativa respecto a a&#241;os anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Nuestros resultados confirman estas recomendaciones&#44; ya que la resistencia a ciprofloxacino en nuestra poblaci&#243;n oscil&#243; entre el 22&#44;5 y el 50&#37;&#44; con una media del 33&#44;2&#37;&#46; Este valor concuerda con estudios europeos similares que demuestran un nivel de resistencia global del 32&#44;7&#8211;43&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span></a>&#46; La resistencia al ciprofloxacino en los Estados Unidos parece ser m&#225;s baja que en Europa&#44; pero no ser&#225; suficiente para recomendar su uso en el tratamiento de esta infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia de la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> a la penicilina surgi&#243; a principios de los a&#241;os 70&#44; por lo que hizo necesario el uso de otros medicamentos para el control de esta infecci&#243;n&#46; En nuestra pr&#225;ctica&#44; la penicilina no se utiliza en el tratamiento de la gonorrea&#44; a menos que previamente se demuestre una sensibilidad antimicrobiana&#46; En el per&#237;odo de estudio&#44; la resistencia a la penicilina oscil&#243; entre el 9&#44;1&#37; y el 60&#37;&#44; con una tendencia a presentar valores m&#225;s bajos a partir del a&#241;o 2015 hasta la actualidad&#46; Este hallazgo es concordante con estudios previos&#44; que demuestran una recuperaci&#243;n de la sensibilidad a la penicilina en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; despu&#233;s de haber sido excluida de las gu&#237;as de tratamiento en el siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se debe enfatizar que esta solo deber&#225; de ser utilizada si previamente se demuestra una sensibilidad a dicho antimicrobiano&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tetraciclinas&#44; como la doxiciclina&#44; son agentes antimicrobianos que se utilizan en el tratamiento de diversas ITS&#46; La resistencia de la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> a estos agentes surgi&#243; en los a&#241;os 80 y desde entonces ya no se recomiendan como tratamiento de primera l&#237;nea para las infecciones gonoc&#243;cicas&#46; En nuestra serie&#44; la resistencia a las tetraciclinas oscil&#243; entre el 10 y el 46&#44;2&#37;&#44; con una media del 25&#44;8&#37;&#46; Se han observado valores elevados similares en otros estudios europeos y americanos&#44; destacando as&#237; la importancia de reservar este agente antimicrobiano en aquellos casos con una sensibilidad comprobada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estrategias utilizadas para combatir la resistencia antimicrobiana en la <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> incluir&#225;n el desarrollo y la evaluaci&#243;n de nuevos agentes antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#44; as&#237; como programas de monitorizaci&#243;n de la sensibilidad a antimicrobianos de amplio espectro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el desarrollo de pruebas moleculares que permitan de manera simult&#225;nea el diagn&#243;stico como la detecci&#243;n de las resistencias&#44; parece ser una estrategia prometedora que lograr&#225; mejorar el diagn&#243;stico y su uso&#46; As&#237; mismo&#44; las tecnolog&#237;as emergentes de secuenciaci&#243;n r&#225;pida basadas en la secuenciaci&#243;n del genoma completo de las bacterias pueden permitir&#44; en el futuro&#44; la predicci&#243;n de la resistencia a los antimicrobianos de una manera m&#225;s r&#225;pida en comparaci&#243;n con los m&#233;todos existentes basados en la realizaci&#243;n de cultivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; siempre se deber&#225; de referir a estos pacientes una consulta monogr&#225;fica de enfermedades ven&#233;reas&#44; ya que queda evidente que los que acuden a esta&#44; tendr&#225;n una menor tasa de infecciones posteriores&#46; Todas estas estrategias se deben de implementar con premura y as&#237; intentar prevenir el riesgo de desarrollar infecciones gonoc&#243;cicas intratables&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la resistencia a los antimicrobianos de las cepas de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> es en la actualidad un problema mundial de salud p&#250;blica&#46; Para contrarrestar este hecho&#44; ser&#225; necesario que se instaure de manera prioritaria una mejor vigilancia&#44; as&#237; como se realicen m&#225;s estudios&#44; que combinen tanto datos epidemiol&#243;gicos como de sensibilidad&#46; En este estudio se pudo concluir que&#44; en nuestro centro&#44; las cepas aisladas de <span class="elsevierStyleItalic">N&#46; gonorrhoeae</span> siguen siendo altamente sensibles a los antibi&#243;ticos actualmente recomendados&#44; entre ellos&#44; la ceftriaxona y la azitromicina&#46; Por otro lado&#44; el derivar a estos pacientes a la consulta monogr&#225;fica de enfermedades ven&#233;reas disminuir&#225; la tasa de futuras infecciones&#46; Nuestros resultados apoyan los datos obtenidos en estudios previos&#44; as&#237; como las recomendaciones europeas de evitar el tratamiento con ciprofloxacino&#44; azitromicina en monoterapia y la penicilina como tratamiento emp&#237;rico para la gonorrea&#46; Se necesita de manera urgente intervenciones que sean efectivas en el control de la expansi&#243;n de las ITS&#44; especialmente en aquellos grupos de pacientes HSH y con coinfecci&#243;n por VIH&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 111. Issue 9.
Pages 761-767 (November 2020)
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5547
Vol. 111. Issue 9.
Pages 761-767 (November 2020)
ORIGINAL
Open Access
Estudio retrospectivo acerca de la evolución y el desarrollo de resistencias antimicrobianas en casos diagnosticados de gonorrea en un hospital de nivel terciario en Portugal durante 10 años
Gonorrhea in a Tertiary Care Portuguese Hospital: A 10-year Retrospective Study of the Evolution of Cases and Drug Resistance of the Isolates
Visits
5547
C. Queirósa,
Corresponding author
catarina.squeiros@gmail.com

Autor para correspondencia.
, J. Borges da Costaa,b, L. Litoc, P. Filipea,b, J. Melo Cristinob,c
a Servicio de Dermatología, Hospital de Santa María, Centro Hospitalario y Universitario de Lisboa Norte, Lisboa, Portugal
b Facultad de Medicina de la Universidad de Lisboa, Lisboa, Portugal
c Laboratorio de Microbiología, Hospital de Santa María, Centro Hospitalario y Universitario de Lisboa Norte, Lisboa, Portugal
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Resumen
Introducción

Las infecciones de transmisión sexual siguen siendo un problema mundial de salud pública. Aunque tradicionalmente se considera una infección tratable, la aparición de resistencias de la Neisseria gonorrhoeae (N. gonorrhoeae) a los agentes antimicrobianos se ha convertido en un tema de vital importancia. El objetivo del presente estudio fue valorar tanto la incidencia como la resistencia frente a los agentes antimicrobianos desarrollada por las cepas de N. gonorrhoeae en un hospital portugués durante 10 años.

Métodos

Se incluyeron aquellos casos con confirmación en laboratorio de infecciones por N. gonorrhoeae diagnosticados entre los años 2009 y 2018. Se estudió además la sensibilidad frente a la penicilina, las tetraciclinas, el ciprofloxacino, la azitromicina y la cefotaxima, así como las características clínicas y demográficas relacionadas.

Resultados

Desde el año 2009 al 2018, en nuestro centro fueron detectados un total de 440 casos de infecciones por N. gonorrhoeae, evidenciándose además un incremento anual significativo en el número de casos (p<0,05). La mayoría de los casos se observaron en pacientes del sexo masculino (97,9%), con una media de edad de 25 años. En el 88,7% de los casos el tratamiento utilizado fue la asociación de ceftriaxona con azitromicina. La resistencia objetivada frente a la penicilina, las tetraciclinas y el ciprofloxacino permaneció elevada durante todo el período del estudio.

Conclusiones

La resistencia antimicrobiana de la infección por N. gonorrhoeae apareció al poco tiempo después de la introducción del tratamiento antimicrobiano. Para poder combatir esta situación es necesario implantar una mayor vigilancia, así como realizar más estudios que busquen combinar tanto datos epidemiológicos como de sensibilidad. En nuestra población, la N. gonorrhoeae sigue siendo muy sensible a los tratamientos antibióticos que se recomiendan actualmente. Sin embargo, el tratamiento con ciprofloxacino, azitromicina (en monoterapia) y la penicilina se deben de evitar como tratamiento empírico.

Palabras clave:
Enfermedades de transmisión sexual
Gonorrea
Agentes antimicrobianos
Resistencia a las fármacos
Ceftriaxona
Azitromicina
Abstract
Background

Sexually Transmitted Infections remain a major public health concern worldwide. Although traditionally considered treatable, the emergence of Neisseria gonorrhoeae resistance to antimicrobials is currently a serious problem. The goal of this study was to evaluate the incidence and trends of antimicrobial resistance over the last 10 years in N. gonorrhoeae isolates from a Portuguese Centre.

Methods

Laboratorial confirmed N. gonorrhoeae infections diagnosed between 2009 and 2018 were evaluated. Susceptibilities to penicillin, tetracycline, ciprofloxacin, azithromycin and cefotaxime were studied, along with demographic and clinical characteristics.

Results

From 2009 to 2018, 440 cases of N. gonorrhoeae infection were diagnosed in our center, with a significant yearly increase (p<0.05). Most cases occurred in males (97.9%), with a median age of 25 years. In 88.7% of the cases, treatment with ceftriaxone plus azithromycin was used. Resistances to penicillin, tetracycline and ciprofloxacin remained high throughout the study period.

Conclusions

Antimicrobial resistance of N. gonorrhoeae appeared shortly after the introduction of antimicrobials. To combat this problem, improved surveillance and more studies combining susceptibility and epidemiological data are needed. In our population, N. gonorrhoeae remains highly susceptible to the antibiotics currently recommended for its treatment, whereas ciprofloxacin, azithromycin (in monotherapy) and penicillin should be avoided as empirical treatment.

Keywords:
Sexually transmitted diseases
Gonorrhea
Antimicrobial agents
Drug resistance
Ceftriaxone
Azithromycin
Full Text
Introducción

Las infecciones de transmisión sexual (ITS) siguen siendo mundialmente un importante problema de salud pública. La infección por Neisseria gonorrhoeae (N. gonorrhoeae) es la segunda ITS bacteriana notificada en frecuencia, después de la Chlamydia trachomatis (C. trachomatis), presentando una alta incidencia mundial y morbilidad asociada1,2. De hecho, si no se tratan, las infecciones gonocócicas pueden ser responsables de complicaciones en la salud reproductiva3, siendo una causa de enfermedad inflamatoria pélvica, orquitis, embarazo ectópico o de infertilidad4.

Aunque tradicionalmente se considera como una infección tratable, la aparición y la propagación de las resistencias de la N. gonorrhoeae a los agentes antimicrobianos es en la actualidad un problema grave. Tras la introducción de un nuevo antimicrobiano, esta bacteria será capaz de adquirir nuevos mecanismos de resistencia de manera precoz, teniendo así potencial de generar resistencia a todas las clases de agentes antimicrobianos2. Debido a que los niveles de resistencia son elevados, la penicilina, las tetraciclinas y las fluoroquinolonas ya no se recomiendan en el tratamiento empírico de las infecciones gonocócicas5. Con la finalidad de detener el desarrollo y la propagación de las resistencias, las guías internacionales para el tratamiento de la gonorrea recomiendan actualmente como tratamiento empírico de primera línea una terapia dual consistente en ceftriaxona (una cefalosporina de amplio espectro [CAE]) y azitromicina3,6. Sin embargo, recientemente se han reportado cepas resistentes tanto a la ceftriaxona como a la azitromicina. El fracaso terapéutico tras la terapia dual7 indica el riesgo de que en un futuro cercano nos podremos encontrar con infecciones gonocócicas intratables8.

El objetivo del presente estudio fue valorar de manera retrospectiva la incidencia, los patrones y las tendencias de la resistencia a los antimicrobianos durante los últimos 10 años en cultivos de N. gonorrhoeae del Hospital de Santa María, un Hospital Portugués de atención terciaria.

Material y métodos

Realizamos un estudio de tipo retrospectivo de todos los pacientes con infección por N. gonorrhoeae confirmada en laboratorio que fueron diagnosticados, entre el 1 de enero del 2009 y el 31 de diciembre del 2018, en el Laboratorio de Microbiología del Hospital de Santa María, Lisboa, Portugal. Se incluyó únicamente a aquellos pacientes a los que se les había realizado un cultivo y pruebas de sensibilidad antimicrobiana. Se evaluó la sensibilidad a la penicilina, las tetraciclinas, el ciprofloxacino, la azitromicina y la cefotaxima, de acuerdo con el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST). En nuestro laboratorio, la resistencia a la cefotaxima se utiliza como marcador de resistencia a CAE9. Además, se recogieron y analizaron las características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el estudio.

El análisis estadístico se realizó utilizando el SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 23.0. Armonk, NY: IBM Corp.). Las variables categóricas se presentaron como frecuencias y porcentajes, las continuas como medias y desviaciones estándar, o medianas y rangos intercuartílicos si se trataba de variables con distribuciones asimétricas. Las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba de chi cuadrado. Todos los valores informados de p fueron de 2colas, con una significación estadística de p <0,05.

Resultados

Desde el año 2009 hasta el 2018 se diagnosticaron 440 casos confirmados de infección por N. gonorrhoeae en nuestro centro, correspondiendo dichos casos a 398 pacientes. De estos 440 casos, 5 fueron excluidos por falta de cultivo y de pruebas de sensibilidad y 10 por ausencia de infección en el área anogenital (4 casos de conjuntivitis, 4 casos de artritis y 2 casos de infección hematógena), quedando un total de 425 casos. La mayoría de los pacientes tuvieron un solo episodio de infección por N. gonorrhoeae durante este período; 28 pacientes tuvieron 2 episodios, un paciente tuvo 3 episodios, otro tuvo 4 y uno tuvo 5 episodios. Durante estos 10 años, el número de casos de infección genital por N. gonorrhoeae aumentó significativamente de un mínimo de 9 a un máximo de 117 casos por año, como se muestra en la figura 1.

Figura 1.

Evolución del número de casos de gonorrea confirmados mediante cultivo, diagnosticados entre 2009 y el 2018 (eje x: años; eje y: número absoluto).

(0.06MB).

La mayoría de los casos ocurrieron en varones (N=416; 97,9%), con solo 9 casos en mujeres. La mediana de edad fue de 25 años, oscilando entre los 13 y los 59 años (rango intercuartílico [RIQ] de 9 años). En cuanto a la orientación sexual, 245 pacientes eran heterosexuales (57,6%), mientras que 142 correspondían a hombres que tienen sexo con hombres (HSH) (33,4%). Los datos acerca de la orientación sexual no estaban disponibles en 38 de los casos. La mediana de edad fue de 23 años (RIQ 10) para los heterosexuales, en comparación con 26 años (RIQ 8) para los HSH. La mediana del número de parejas sexuales en los 6 meses anteriores fue de 2(RIQ 2).

En cuanto a la procedencia de los pacientes, 98 (23,1%) eran inmigrantes de países africanos, concretamente Mozambique, Cabo Verde y Guinea, y 35 (8,2%) procedían de otros países europeos. Los 292 casos restantes (68,7%) ocurrieron en pacientes de nuestro país.

En 188 de los casos había antecedentes de otra ITS. Cuarenta y nueve pacientes ya estaban infectados por VIH (11,5%), 48 tenían antecedentes de sífilis (11,3%), 46 referían infección previa por N. gonorrhoeae (10,8%) y 26 tenían antecedentes de uretritis no gonocócica previa (6,1%). Los HSH fueron significativamente más propensos a infectarse con VIH en comparación con los pacientes heterosexuales (el 26,8% frente al 3,3%; p <0,001).

En 353 de los casos (83,1%) el diagnóstico se realizó en el servicio de Urgencias, en su mayoría por dermatólogos. Veintinueve casos (6,8%) fueron diagnosticados en Urgencias pediátricas, 21 (4,9%) en el servicio de Infectología y 15 (3,5%) por otras especialidades. Los 7 casos restantes se diagnosticaron en pacientes que se encontraban hospitalizados. Las ITS concomitantes, diagnosticadas simultáneamente con gonorrea, también fueron frecuentes en nuestra población. Hubo 63 casos de coinfección por C. trachomatis (14,8%), 12 casos de sífilis y 5 casos de VIH, entre otras ITS menos frecuentes.

La ceftriaxona fue el agente antimicrobiano utilizado con mayor frecuencia en el tratamiento de la gonorrea (N=404), seguido de la azitromicina (N=391). Estos 2fármacos se utilizaron en combinación en 377 de los casos (88,7%). Se utilizó doxiciclina en 18 casos (9 casos en asociación con ceftriaxona, 5 casos en asociación con azitromicina y en 4 casos como monoterapia). Otros tratamientos menos utilizados fueron el ciprofloxacino (N=5), la amoxicilina más ácido clavulánico (N=1), la cefixima (N=1) y el metronidazol (N=1). Las pruebas de sensibilidad antimicrobiana se realizaron en 425 de los casos. De estos, solo el 40,5% (N=172) fueron sensibles a todos los antibióticos testados (fig. 2).

Figura 2.

Resistencia a los 5antimicrobianos estudiados en el período del estudio de 10 años (eje x: años; eje y: porcentaje de cultivos resistentes).

(0.14MB).
Penicilina

La resistencia a la penicilina se mantuvo por encima del límite del 5% durante todo el período de estudio. Sin embargo, en los últimos años se ha observado una tendencia al aumento de la sensibilidad a este agente antimicrobiano. El pico de resistencia máximo a la penicilina se produjo en el año 2010, con un 60% de cepas aisladas resistentes. El nivel más bajo de resistencia (9,1%) se observó en el año 2015. Desde entonces, la resistencia se ha mantenido estable y en torno a valores inferiores al 20%.

Cefotaxima

Exceptuando el año 2018, no se identificaron resistencias a la cefotaxima durante el período de estudio. Solo en el 2018 se identificó una cepa resistente a la cefotaxima, diagnosticada en un joven de 16 años procedente de un país africano.

Azitromicina

La resistencia a los macrólidos en nuestra población fue baja durante todo el período de estudio. No se identificaron cepas resistentes entre el año 2009 y el 2013, en el 2015 y el 2017. En el 2014 y el 2016 se identificó un caso resistente (en el 3 y en el 1,9% de las cepas, respectivamente). En el 2018, se identificaron 2casos resistentes a la azitromicina (1,7%).

Ciprofloxacino

La resistencia al ciprofloxacino en nuestra población se mantiene alta y estable con una media del 33,2%. Durante los 10 años de estudio, los casos resistentes al ciprofloxacino comprendieron entre el 22,2% (2011) y el 50% (2010) de todos los casos identificados. A diferencia de la penicilina, no se observó una tendencia hacia una mayor sensibilidad al ciprofloxacino.

Tetraciclina

El porcentaje de casos resistentes a las tetraciclinas se mantuvo por encima del 10% durante todo el período de estudio, con tendencia a presentar valores más altos en los 2últimos años. Los niveles de resistencia oscilaron entre el 10% (en el 2009) y el 46,2% (en el 2018), con una media del 25,8%.

En nuestras series, los pacientes con diagnóstico de VIH no presentaron cepas significativamente más resistentes a los antimicrobianos en comparación con los pacientes sin infección por VIH (p=0,64). No hubo diferencia significativa en las resistencias entre los pacientes HSH y heterosexuales, así como entre los pacientes inmigrantes y los casos portugueses.

En el momento del diagnóstico y la prescripción del tratamiento, la mayoría de los pacientes fueron remitidos a una consulta monográfica de enfermedades venéreas (N=374; 88%). Sin embargo, más de la mitad de ellos (N=215; 57,5%) no acudieron a esta consulta. El seguimiento de nuestra cohorte reveló que 83 pacientes (19,5%) tuvieron posteriormente al menos otro episodio de ITS. En este contexto, la infección observada con mayor frecuencia fue la gonorrea (N=45; 10,6%), seguida de la sífilis (N=21; 4,9%) y la uretritis por C. trachomatis (N=18; 4,2%). Los pacientes que acudieron a la consulta monográfica de enfermedades venéreas presentaron un menor número de infecciones posteriores en comparación con aquellos que no lo hicieron (p=0,024).

Discusión

La gonorrea es una ITS común y prevenible. Actualmente, es la segunda ITS más notificada en Europa (89.239 casos notificados en el año 2017)10. El número real de infecciones gonocócicas puede ser incluso mayor, si consideramos que muchos de los sistemas de notificación son deficientes y que la capacidad de diagnóstico clínico o laboratorial en varios países está limitada, además de existir altas tasas de infección asintomática, particularmente en mujeres2. Aunque se considera una infección tratable, los niveles elevados de resistencia gonocócica a los antimicrobianos pueden representar uno de los mayores desafíos para la prevención y el control de las ITS. De hecho, estos niveles de resistencia pueden resultar en el futuro en infecciones intratables, lo que conllevaría a un importante problema de salud pública11.

La resistencia de la N. gonorrhoeae a los antimicrobianos se desarrolló poco tiempo después de la introducción de estos agentes a principios del siglo xx. En la actualidad, se han objetivado resistencias a macrólidos (incluida la azitromicina), tetraciclinas, sulfonamidas y combinaciones de trimetoprim y quinolonas4. Además, en los últimos años, en diversos países se ha demostrado una mayor resistencia a las cefalosporinas, incluidas la cefixima y la ceftriaxona, antibióticos considerados como la «última línea» terapéutica. Por otro lado, se ha registrado el primer caso de fracaso terapéutico a la terapia combinada de ceftriaxona y azitromicina, lo que ha generado una gran preocupación acerca de las futuras limitaciones terapéuticas en las infecciones gonocócicas7.

La resistencia de la N. gonorrhoeae a los antimicrobianos tendrá una causa multifactorial. La limitada capacidad de diagnóstico y vigilancia, la facilidad de disponer de antimicrobianos (incluidos los medicamentos falsificados) y finalmente la falta de control de calidad de los medicamentos contribuirán en la aparición de cepas resistentes11. Además, la faringe es un sitio ideal para que se dé un intercambio de ADN con cepas de Neisseria spp. comensales. Dado a que los agentes antimicrobianos a menudo solo alcanzan concentraciones subóptimas en la orofaringe, esta localización puede actuar como un nicho para la selección de cepas que sean más resistentes2. Finalmente, la N. gonorrhoeae también será capaz de inducir variaciones antigénicas que le permitan escapar del sistema inmunológico11.

La N. gonorrhoeae multirresistente ha sido descrita en estudios previos4. Entre las cepas resistentes se deben de distinguir, por sus posibles consecuencias en el tratamiento de esta infección, 2subgrupos. Uno de ellos es la N. gonorrhoeae resistente a múltiples fármacos (MDR), definida como cepas resistentes a un antimicrobiano de primera línea (ceftriaxona, cefixima o azitromicina) y a 2o más antimicrobianos de segunda línea (penicilina, tetraciclina o ciprofloxacino). El otro subconjunto que se debe identificar es la N. gonorrhoeae extremadamente resistente a fármacos (XDR), la cual se caracteriza por la resistencia a 2o más antimicrobianos de primera línea y a 2o más antimicrobianos de segunda línea. En nuestra serie, no se identificaron cepas MDR o XDR.

Según la OMS, la terapia antimicrobiana de primera línea debe ser altamente efectiva, estar ampliamente disponible y asequible, carecer de toxicidad, debe de comprender una sola dosis y curar de manera rápida al menos al 95% de los pacientes infectados12. Por lo tanto, una vez que la prevalencia de las cepas resistentes en una población supera el 5%, la OMS recomienda abandonar esta terapia como tratamiento de primera línea6. Actualmente, en Europa se recomienda el uso de la azitromicina (2g) y de ceftriaxona (500mg) para el tratamiento de la gonorrea no complicada, con el fin de reducir el desarrollo o la propagación de la resistencia a estos antimicrobianos13. Esta terapia dual también será eficaz contra la C. trachomatis, que es una coinfección frecuente en pacientes con infecciones gonocócicas.

En nuestra serie, la mayoría de los casos de infecciones gonocócicas ocurrieron en varones (97,9%), lo que concuerda con estudios previos. De hecho, un informe anterior sobre infecciones gonocócicas en España también reveló que la mayoría de las infecciones se habían dado en pacientes de sexo masculino (96,4%), presentándose con una elevada proporción sobre todo en HSH (73,3%)1. Resultados similares también han sido publicados en otros países2,6,14. En nuestra población, los hombres homosexuales, bisexuales u otros que tenían sexo con hombres contribuyeron al 33,4% de los casos diagnosticados.

Un hallazgo particular de nuestra serie es la elevada prevalencia de pacientes extranjeros, responsable de casi un tercio de los casos (31,3%). La contribución de los pacientes inmigrantes al aumento de los casos de gonorrea ha sido descrita previamente y oscila entre el 26 y el 41% en otros estudios1,10.

La mediana de edad de nuestra población fue de 25 años, comparable con la mediana de edad de estudios previos, en los que se describía que existía un mayor riesgo de infecciones gonocócicas en adultos jóvenes4. La tasa de ITS concomitantes en nuestra serie fue del 22,1%. El 14,8% de los pacientes tenían una infección concomitante por C. trachomatis, un valor algo menor al observado en otros estudios2,4. Por otro lado, la infección previa por VIH también fue frecuente, ocurriendo en el 11,5% de los pacientes. La coinfección por el VIH también se ha reportado con frecuencia en otras series de casos, oscilando entre el 19 y el 46,9%1,4,10,14. La elevada tasa de coinfecciones en estos pacientes puede estar relacionada con una trivialización del riesgo del VIH. Gracias a los avances en los tratamientos del VIH y a la introducción de la profilaxis previa a la exposición, ha habido una disminución del uso de preservativos, lo que ha conllevado al posterior aumento de los contagios por otras ITS4. El diagnóstico concomitante de sífilis se estableció en el 2,8% de los pacientes (en comparación con el 10,8% observado en series anteriores)4.

Los datos europeos muestran que la resistencia a la azitromicina se ha mantenido estable desde el año 2014, presentando niveles entre el 7 y el 8% (7,5% en el 2017)8. Aunque la mayoría de las cepas resistentes demuestran una CMI justo por encima del punto de corte (CMI> 0,5mg/l), es importante señalar que resistencias con títulos más elevados también han sido observadas, con 7 casos en el año 2016 y otros 7 en el 201710. En nuestra población, la resistencia a la azitromicina se ha mantenido baja a lo largo de la última década. El valor más alto fue del 3% en el 2014, tras lo cual la resistencia volvió a decaer a valores inferiores al 2%. Estos hallazgos son similares a los de un estudio realizado en los Holanda, donde la resistencia a la azitromicina se mantuvo estable, con valores en torno al 1,2%. Así mismo, tampoco se ha observado un aumento en las notificaciones en otras partes de Europa6. Como se indicó anteriormente, en nuestros pacientes la azitromicina casi siempre se usó en asociación con la ceftriaxona, lo que ha podido contribuir al bajo nivel de resistencias desarrollado frente a ambos agentes antimicrobianos en nuestra población.

Las cefalosporinas de amplio espectro siguen siendo una de las clases de antimicrobianos que principalmente se utilizan en el tratamiento de la gonorrea. Según los datos europeos, la resistencia a la cefixima se ha mantenido estable en alrededor el 2% desde el año 2014, y no ha habido cambios significativos en la distribución de su CMI en los últimos años. La resistencia a la ceftriaxona también es rara. En Europa, las primeras cepas de N. gonorrhoeae resistentes a la ceftriaxona se identificaron en los últimos años15,16 y a partir de entonces, parecen estar disminuyendo, con 7 casos en el 2013, 5en el 2014, uno en el 2015 y ninguno en el 2016 y el 201710. En nuestra población, la resistencia a la CAE (cefotaxima) es muy rara, y solo se detectó un caso durante el período de estudio. La sensibilidad a la cefixima no se estudia de manera rutinaria en nuestro laboratorio. Estos resultados fueron parecidos a los obtenidos en estudios similares, demostrando que existe una baja resistencia a la ceftriaxona y a la cefixima en Europa6. El porcentaje de cepas con baja sensibilidad a la cefixima y a la ceftriaxona en Estados Unidos también se ha mantenido estable, con niveles menores del 1,5%3.

El ciprofloxacino no se recomienda como tratamiento de primera línea en las infecciones gonocócicas. De hecho, según el ECDC, los niveles de resistencias a este agente se mantienen elevados (46,5% en el 2017) y sin variación significativa respecto a años anteriores10. Nuestros resultados confirman estas recomendaciones, ya que la resistencia a ciprofloxacino en nuestra población osciló entre el 22,5 y el 50%, con una media del 33,2%. Este valor concuerda con estudios europeos similares que demuestran un nivel de resistencia global del 32,7–43,2%4,6. La resistencia al ciprofloxacino en los Estados Unidos parece ser más baja que en Europa, pero no será suficiente para recomendar su uso en el tratamiento de esta infección2.

La resistencia de la N. gonorrhoeae a la penicilina surgió a principios de los años 70, por lo que hizo necesario el uso de otros medicamentos para el control de esta infección. En nuestra práctica, la penicilina no se utiliza en el tratamiento de la gonorrea, a menos que previamente se demuestre una sensibilidad antimicrobiana. En el período de estudio, la resistencia a la penicilina osciló entre el 9,1% y el 60%, con una tendencia a presentar valores más bajos a partir del año 2015 hasta la actualidad. Este hallazgo es concordante con estudios previos, que demuestran una recuperación de la sensibilidad a la penicilina en los últimos años, después de haber sido excluida de las guías de tratamiento en el siglo xx2. Sin embargo, se debe enfatizar que esta solo deberá de ser utilizada si previamente se demuestra una sensibilidad a dicho antimicrobiano.

Las tetraciclinas, como la doxiciclina, son agentes antimicrobianos que se utilizan en el tratamiento de diversas ITS. La resistencia de la N. gonorrhoeae a estos agentes surgió en los años 80 y desde entonces ya no se recomiendan como tratamiento de primera línea para las infecciones gonocócicas. En nuestra serie, la resistencia a las tetraciclinas osciló entre el 10 y el 46,2%, con una media del 25,8%. Se han observado valores elevados similares en otros estudios europeos y americanos, destacando así la importancia de reservar este agente antimicrobiano en aquellos casos con una sensibilidad comprobada2.

Las estrategias utilizadas para combatir la resistencia antimicrobiana en la N. gonorrhoeae incluirán el desarrollo y la evaluación de nuevos agentes antimicrobianos17,18, así como programas de monitorización de la sensibilidad a antimicrobianos de amplio espectro2. Además, el desarrollo de pruebas moleculares que permitan de manera simultánea el diagnóstico como la detección de las resistencias, parece ser una estrategia prometedora que logrará mejorar el diagnóstico y su uso. Así mismo, las tecnologías emergentes de secuenciación rápida basadas en la secuenciación del genoma completo de las bacterias pueden permitir, en el futuro, la predicción de la resistencia a los antimicrobianos de una manera más rápida en comparación con los métodos existentes basados en la realización de cultivos19. Por último, siempre se deberá de referir a estos pacientes una consulta monográfica de enfermedades venéreas, ya que queda evidente que los que acuden a esta, tendrán una menor tasa de infecciones posteriores. Todas estas estrategias se deben de implementar con premura y así intentar prevenir el riesgo de desarrollar infecciones gonocócicas intratables.

Conclusiones

El aumento de la resistencia a los antimicrobianos de las cepas de N. gonorrhoeae es en la actualidad un problema mundial de salud pública. Para contrarrestar este hecho, será necesario que se instaure de manera prioritaria una mejor vigilancia, así como se realicen más estudios, que combinen tanto datos epidemiológicos como de sensibilidad. En este estudio se pudo concluir que, en nuestro centro, las cepas aisladas de N. gonorrhoeae siguen siendo altamente sensibles a los antibióticos actualmente recomendados, entre ellos, la ceftriaxona y la azitromicina. Por otro lado, el derivar a estos pacientes a la consulta monográfica de enfermedades venéreas disminuirá la tasa de futuras infecciones. Nuestros resultados apoyan los datos obtenidos en estudios previos, así como las recomendaciones europeas de evitar el tratamiento con ciprofloxacino, azitromicina en monoterapia y la penicilina como tratamiento empírico para la gonorrea. Se necesita de manera urgente intervenciones que sean efectivas en el control de la expansión de las ITS, especialmente en aquellos grupos de pacientes HSH y con coinfección por VIH.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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