Hacia una medicina de precisión en la dermatitis atópica mediante el uso de enfoques moleculares

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Sin embargo, la DA es una enfermedad compleja, muy heterogénea no sólo desde el punto de vista clínico, sino también con importantes variaciones asociadas a la edad, los grupos étnicos y la presencia o ausencia de comorbilidades relacionados con la atopia y enfermedades concomitantes. La mayoría de los conocimientos generados tiene el riesgo de no poder caracterizar de manera adecuada el amplio espectro de pacientes incluidos bajo este espectro, especialmente si estos no se integran de manera adecuada de manera que puedan ser interpretados por el dermatólogo clínico.El objetivo de esta revisión es ofrecer a los dermatólogos clínicos una visión general de la naturaleza y los objetivos de las principales tecnologías ómicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>GenéticaHeredabilidadLa dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada compleja que tiene un fuerte componente genético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">1</a>. Se ha estimado que la heredabilidad de la DA es del 70-80%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">2,3</a>, lo que demuestra el importante papel que desempeñan los factores genéticos en el desarrollo de este trastorno inflamatorio crónico. En concreto, los antecedentes familiares de la DA se han descrito como el factor de riesgo de enfermedad más potente. Hasta la fecha, los factores de riesgo genéticos subyacentes a la DA se han identificado mediante estudios de vinculación genética, enfoques de genes candidatos, estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y, más recientemente, las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) también han contribuido a comprender mejor la base del riesgo genético de la DA.Estudios de ligamiento y abordaje de genes candidatosLos estudios de ligamiento genético tienen por objeto comparar la herencia de marcadores genéticos con la presencia de un rasgo clínico para identificar genes de riesgo de enfermedad. En el año 2000, el primer estudio de ligamiento genómico en la DA identificó un locus de susceptibilidad importante en el cromosoma 3q21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">4</a>. El abordaje de los genes candidatos, en el que se compara la variación en genes que se sospecha que están implicados en la patogénesis de la enfermedad entre individuos afectados y sanos, se ha utilizado en más de 30 estudios para identificar loci asociados al desarrollo y la gravedad de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">5</a>. El gen FLG, es el gen que codifica para la filagrina; es uno de los genes más conocidos asociados tanto a la susceptibilidad como a la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">1</a>. También se han estudiado múltiples genes que, por su implicación funcional en la biología de la enfermedad, son determinantes genéticos del riesgo de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">5</a>. Por ejemplo, se ha descubierto que las mutaciones de pérdida de función en el gen FLG son uno de los principales impulsores del desarrollo de la DA, y que estas mutaciones provocan la pérdida de expresión de la filagrina, una proteína estructural que une las fibras de queratina en el epitelio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">6,7</a>. Asimismo, estudios realizados en la población asiática han identificado una asociación significativa entre el gen SPINK5, que codifica para un inhibidor de la serina proteasa que participa en el mantenimiento de la barrera cutánea, y la susceptibilidad a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">8</a>. También se han detectado más de 25 factores de riesgo genéticos mediante un enfoque de genes candidatos, donde se incluyen genes de las familias de la claudina (CLDN) y los receptores tipo Toll (TLR), así como ADAM, RETN, TGFB1, CD207, TSLP, IL-13, THSD7B, IL18R1, NFATC2, PTGER4, WDR36, KIF3A o MIF, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">5</a>. Con la llegada de las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento y de nueva generación, los análisis de ligamiento y de genes candidatos han sido sustituidos por estrategias analíticas más potentes que permiten un análisis exhaustivo de la variación del riesgo genético a escala de todo el genoma.Estudios de asociación de genoma completo (GWAS)Los GWAS son un enfoque estadístico que compara la frecuencia alélica de millones de variantes genéticas entre pacientes y sujetos sanos para identificar loci asociados a rasgos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">9</a>. Hasta la fecha, se han realizado un total de siete GWAS en la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">10–16</a>. El resumen de los resultados estadísticos obtenidos de estos GWAS provenientes de poblaciones de diferentes ascendencias han sido objeto de posteriores metanalisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">17–22</a>. En conjunto, estos estudios han identificado más de 40 genes asociados al riesgo de DA. Entre ellos se incluyen genes de riesgo bien establecidos como el de la FLG, así como otros loci de riesgo como SERPINB7, DSC1 e ITGB8, entre otros. Los análisis subsiguientes de los resultados de los GWAS también han revelado un solapamiento sustancial de los marcadores genéticos de riesgo de DA con potenciadores característicos de las células de la piel y de células inmunitarias como las células T CD4+, lo que aporta pruebas de la existencia de nuevas vías biológicas implicadas en la fisiopatología de la DA.En los estudios de asociación de todo el fenotipo, en los que se comprueba simultáneamente la asociación de una variación genética de interés con múltiples fenotipos clínicos, se ha descubierto que una variante de pérdida de función en la FLG está asociada con diferentes fenotipos clínicos de la DA, como el asma, la rinitis alérgica y la alergia alimentaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">23</a>. La variación genética en los genes de la metaloproteasa ADAM33 y del receptor de monocitos CD14 también se ha asociado con la bronquitis alérgica y el asma, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">24</a>.Secuenciación de nueva generaciónLa tecnología de secuenciación del exoma completo (WES, por sus siglas en inglés), que permite una identificación con una elevada fiabilidad de la variación genética de las regiones exómicas, se está utilizando cada vez más para avanzar en la caracterización de los factores genéticos subyacentes a la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">25–28</a>. Cabe destacar que se ha descubierto que una única mutación en CARD11 causa defectos celulares potencialmente corregibles que conducen a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">29</a>. Asimismo, la WES realizada en pacientes con DA de la población africana ha revelado variantes raras en la FLG y varios otros genes del complejo de diferenciación epidérmica que son importantes para el desarrollo de la enfermedad, así como mutaciones “nonsense” y “missense” en genes de los que no se había informado anteriormente, como el GTF2H5, EVPL o NLRP1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">30</a>. Otros estudios basados también en tecnologías de secuenciación de nueva generación han contribuido a identificar mutaciones “nonsense” raras y de baja frecuencia en el gen LRRC32 en pacientes con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">31</a>, así como mutaciones adicionales en el gen de la FLG que están asociadas al desarrollo de la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">32–34</a>.Puntuaciones de riesgo poligénico (del inglés, Polygenic risk scores)Desde el punto de vista clínico, existe una necesidad urgente de prevenir el desarrollo de la DA y sus comorbilidades alérgicas asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">35</a>. En los últimos años, se están utilizando cada vez más las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) para identificar a aquellos individuos que presentan un riesgo elevado de padecer DA y que, por tanto, tienen más probabilidades de beneficiarse de una intervención terapéutica temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">35-37</a>. La puntuación de riesgo poligénico (PRS) es una medida cuantitativa que estima la carga de riesgo genético de un individuo para desarrollar una enfermedad concreta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">38</a>. Esta puntuación se calcula agregando el riesgo conferido por múltiples variantes de pequeño efecto que están distribuidas por todo el genoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">39</a>. Aunque hasta ahora sólo se han desarrollado unas pocas PRS para la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">40</a>, estas puntuaciones basadas en la genética ya han demostrado un alto poder para predecir el desarrollo de la DA, alcanzando hasta un 85% de precisión diagnóstica. Al igual que en las enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">41</a>, la integración de los PRS con factores de riesgo clínicos establecidos podría ayudar a los médicos a detectar a los pacientes con mayor riesgo de DA y, en consecuencia, a anticipar las intervenciones terapéuticas.Aleatorización mendelianaDeterminar la causalidad en enfermedades como la DA es clave para desarrollar mejores terapias y comprender la heterogeneidad de los pacientes. La aleatorización mendeliana (AM) es una técnica estadística que utiliza variantes genéticas como variables instrumentales para evaluar la relación causal entre una exposición y un resultado. Con la creciente disponibilidad del GWAS, la AM ha ganado popularidad en los últimos años como método para investigar posibles relaciones causales en estudios observacionales. Al utilizar variantes genéticas como sustitutos del factor de riesgo de interés, la AM minimiza el riesgo de confusión y causalidad inversa, y proporciona una estimación más sólida de la causalidad. La AM se ha aplicado a diversas áreas de investigación, incluido el estudio de las causas y consecuencias de la DA. En particular, la AM ha aportado nuevas y valiosas relaciones causales entre la DA y rasgos epidemiológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">42</a>, clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">43</a> y moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">44</a>.EpigenómicaLa prevalencia de la DA ha aumentado con demasiada rapidez para que pueda explicarse por cambios en la variación genética. Se cree que estos cambios se deben a factores ambientales, como el estilo de vida, la dieta y la contaminación, mediados por el control epigenético de la expresión génica. El epigenoma puede dividirse en tres grupos principales: Metilación del ADN, modificaciones de las histonas y ARN no codificantes.La metilación del ADN se produce cuando las metiltransferasas del ADN (DNMT) catalizan la adición de un grupo metilo al quinto carbono de la citosina, dando lugar a la 5-metilcitosina (5mC), y la presencia de este grupo metilo suele correlacionarse con la represión de la transcripción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">45</a>. Varios estudios han tratado de investigar los cambios en la metilación del ADN en la DA con el objetivo de determinar un impacto mecanicista en la expresión génica patogénica. Uno de los primeros estudios que examinó las diferencias en la metilación del ADN entre la DA y los controles sanos descubrió que, aunque no había cambios en la metilación del ADN en las poblaciones de células inmunitarias, sí había alteraciones sorprendentes en la metilación del ADN en la epidermis lesional de la DA en comparación con los controles sanos. Estos cambios se correlacionaban en parte con alteraciones en la expresión de genes que participaban en la diferenciación de los queratinocitos y en la respuesta inmunitaria innata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">46</a>. En un estudio más reciente, los autores observaron metilación específica del ADN celular en células T circulantes de pacientes con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">47</a>. Más concretamente, se observó que las células T CD4+ CLA+ “homing” de la piel de pacientes con DA regulaban incrementando la expresión de la IL13, un conocido marcador Th2 de la DA, debido a la reducción de la metilación del ADN regulando al incremento de ese gen. Otros estudios identificaron alteraciones en la metilación del ADN en genes patogénicos clave, como la hipermetilación del promotor de NLRP2 en células sanguíneas de pacientes pediátricos con DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">41,48</a>, la desmetilación mediada por SNP del promotor de VSTM1 en piel lesionada por DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">49</a>, y la hipermetilación, y por tanto la regulación disminuyendo, el gen KIF3A, que codifica una proteína estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">50</a>.Las modificaciones de las histonas son reguladores epigenéticos clave que controlan la estructura de la cromatina y, por tanto, los eventos transcripcionales. El papel de las modificaciones de las histonas no se ha explorado bien en la DA. No obstante, se han descrito alteraciones de las modificaciones de las histonas en contextos inflamatorios relacionados; por ejemplo, un estudio describió un aumento de las marcas de histonas H3ac y H4ac transcripcionalmente activas en células T CD4+ de pacientes con asma que se correlacionaba con un aumento de la expresión de IL13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">51</a>. Un estudio más reciente demostró que el ácido butírico aislado en el Staphylococcus epidermidis, una bacteria patógena conocida en la DA, funciona como inhibidor de la histona desacetilasa e induce la acetilación de H3K9 en queratinocitos humanos, lo que se correlaciona con una disminución de la producción de la IL6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">52</a>. Curiosamente, el butirato derivado del microbioma ha demostrado proporcionar funciones protectoras en el tejido intestinal, lo que indica un efecto altamente contextual de los metabolitos en la respuesta de las células inmunitarias.Los ARN no codificantes son ARN funcionales que no se traducen en proteínas. Algunos de estos ARN, como los microARN (miARN), controlan directamente la expresión génica mediante la inhibición postraduccional de los transcritos de ARNm y su degradación. En la DA, se ha observado que un miARN, miR-335, está regulado de manera decreciente en las lesiones cutáneas afectadas en comparación con los controles sanos, y que su diana SOX6 está regulando hacia el incremento de forma aberrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">53</a>. Otro miARN clave que se ha descrito que está alterado en la DA es el miR-124, que está regulado a la disminución en la piel lesional de la DA en comparación con la piel no lesional. Los autores descubrieron que la expresión de miR-124 es esencial para la homeostasis de la piel al regular la actividad de p65, y que su regulación decreciente en la DA provoca una inflamación mediada por p65<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">54</a>.ProteómicaEs un hecho aceptado que, aunque el análisis transcriptómico puede ser muy esclarecedor, el control de la expresión proteica puede ser independiente de la expresión génica. De ahí que los estudios proteómicos puedan ser clave para determinar los mecanismos que impulsan la patogénesis de una enfermedad. Los métodos convencionales para estudiar las proteínas incluyen la realización de ELISA y de western blot, y el SDS-PAGE y la electroforesis en gel 2D y técnicas relacionadas se utilizan para la separación de muestras de proteínas complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">55</a>. Posteriormente, los métodos basados en la espectrometría de masas (EM) han dominado el campo de la proteómica de alto rendimiento y se han utilizado ampliamente para estudiar numerosos contextos de enfermedades. Desde entonces, se han desarrollado otros métodos de “altoplex” para estudiar la proteómica, incluidos los “arrays” de anticuerpos/antígenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">56</a>, los ensayos basados en aptámeros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">57</a> y el ensayo de extensión de proximidad (PEA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">58</a>, y estos métodos han sido clave para comprender los mecanismos de las enfermedades y guiar el descubrimiento de biomarcadores.Entre las proteínas que inicialmente se descubrió que estaban implicadas en la patogénesis de la DA mediante métodos proteómicos convencionales realizados en piel afectada se encontraban las proteínas funcionales de unión al calcio S100/A11 y CLIC4, y las proteínas estructurales vinculina y filamina A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">59–61</a>. Estudios posteriores realizados mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) revelaron reducciones significativas en los niveles de proteínas relacionadas con la generación de humedad natural y la función de barrera, lo que sugiere que el ciclo continuo de piel seca puede predisponer a los pacientes con DA a las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765">62,63</a>.En un estudio de Pavel et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">64</a>, los autores observaron marcadores proteicos inflamatorios elevados en la piel lesional de la DA que incluían proteínas implicadas en la activación de células inmunitarias (TNFSF10, IL2RA y CD40) y proteínas relacionadas con Th2-, Th1- y Th17/Th22. Curiosamente, estas alteraciones también se observaron en biopsias de piel no lesional de pacientes con DA. Además, muchos de los cambios detectados a nivel proteico no se detectaron a nivel de expresión génica, lo que apoya la necesidad de realizar estudios proteómicos. Los autores también investigaron la proteómica del suero emparejado de los mismos pacientes y descubrieron que se podían detectar pocos cambios proteómicos en el suero. Entre las alteraciones detectadas, la mayoría coincidían con las detectadas en la piel, y éstas incluían proteínas asociadas a vías inmunitarias relacionadas con Th1-, Th2- y Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">64</a>.Otros estudios proteómicos en suero no sólo demostraron un aumento de los mediadores de la inflamación sistémica, sino también un aumento de los marcadores de riesgo cardiovascular (MMP10, SELE) y aterosclerosis (CCL4, SORT1)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780">65,66</a>, lo que indica su relevancia para estudiar biomarcadores que indican afecciones inflamatorias comórbidas.Por último, se han utilizado métodos proteómicos para evaluar la respuesta de los pacientes al tratamiento. Thijs y sus compañeros analizaron los niveles de citocinas en muestras de suero de pacientes antes y después del tratamiento con corticosteroides tópicos potentes, y observaron una disminución de varias quimiocinas y citocinas, como la CCL17, la CCL18, la IL22 y la IL16, así como la IL2R y la E-selectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">67</a>. Otro estudio demostró que los niveles séricos de la IL16 se correlacionaban positivamente con la gravedad de la enfermedad y disminuían con la mejoría clínica tras el tratamiento tópico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">68</a>. Un reciente ensayo clínico aleatorizado con el inhibidor de JAK/SYK ASN002 demostró que los pacientes tratados reducían los marcadores de proteínas inflamatorias sistémicas, así como los marcadores de riesgo de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">69</a>.Estos resultados indican que la DA es una verdadera afección inflamatoria sistémica y que el proteoma circulante es un reflejo directo de la inflamación cutánea local, por lo que debería ser usado en el hallazgo de biomarcadores.TranscriptómicaSe han realizado amplios estudios de transcriptómica en la DA con el objetivo de descifrar su fisiopatología. Está bien establecido que se producen cambios globales en el escenario transcriptómico de la DA en el lugar de la inflamación, más concretamente en la epidermis y la dermis, impulsados principalmente por los queratinocitos y fibroblastos activados y las células inmunitarias infiltrantes.En primer lugar, varias proteínas estructurales están desreguladas en la DA, lo que provoca importantes alteraciones en la barrera cutánea. Desde entonces, también se ha descrito la expresión aberrante de otras proteínas estructurales, incluidas las proteínas implicadas en la formación de uniones estrechas, como varios miembros de la familia de las claudinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">70</a>, y la producción de colágeno, como COL6A5 y COL6A6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">71</a>. En segundo lugar, aparte de los genes de barrera, los queratinocitos de la DA desregulan muchos genes en el entorno lesional que perpetúan la patogénesis. Se ha observado que los queratinocitos de la DA regulan incrementando las proteasas, como las calicreínas y las serpinas, y disminuyendo los inhibidores de proteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">71</a>. Además, también se alteran los genes relacionados con el metabolismo lipídico y las funciones metabólicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">72</a>. Y lo que es más importante, estos queratinocitos patógenos regulan incrementando una serie de citocinas y quimiocinas, como la CCL17, la CCL18, la CCL22 y la IL36G, que desempeñan papeles importantes en las respuestas inflamatorias mediadas por Th2- y Th22- y Th17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">70,71</a>. Por último, en los estudios transcriptómicos de la piel lesional de la DA se han observado alteraciones importantes en las poblaciones de células inmunitarias cutáneas. Los genes desregulados incluyen mediadores clave de la activación de células T, como la IL22, el TNFSF4 y el CTLA4, la actividad citotóxica, el GZMB, y genes asociados con el tráfico de células T, incluido el receptor de “homing” de órganos linfoides CCR7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">70</a>.Aunque los datos transcriptómicos de la piel son muy informativos en cuanto a la caracterización general de la patología de la DA, existen pruebas sólidas que sugieren la existencia de un componente sistémico que impulsa los mecanismos de la enfermedad. Un estudio realizó análisis transcriptómicos en muestras de sangre total de pacientes pediátricos con DA y observó que los marcadores de eosinófilos y Th2, incluidos la IL5RA, la IL1RL1, la CCR3, la IL13 y la IL4, estaban regulados incrementándose, mientras que los marcadores Th1, como el IFNG y el TNFA, estaban regulados disminuyendo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">73</a>. Un estudio más reciente corroboró estos hallazgos en pacientes adultos con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">74</a>. Además, los autores pudieron identificar dos endotipos de DA transcripcionalmente distintos, anotados como eosinófilo-alto y eosinófilo-bajo, caracterizados por la expresión diferencial de la firma relacionada con los eosinófilos. El genotipo de eosinófilos altos mostró una desregulación global más pronunciada y una alteración continua de la función de las células NK a pesar de la mejoría clínica tras el tratamiento. Y lo que es más interesante, el endotipo de eosinófilos bajos corresponde a una mayor proporción de super respondedores al dupilumab, un tratamiento anti-IL4RA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">74</a>.En general, las principales alteraciones transcriptómicas impulsan la inflamación cutánea local en las lesiones de DA. Sin embargo, la comprensión de los cambios transcriptómicos sistémicos en las células inmunitarias circulantes parece ser clave tanto en la búsqueda de nuevos tratamientos terapéuticos como en la determinación de la respuesta al tratamiento.Ómicas unicelulares (del inglés Single-cell omics)El contenido celular de la piel humana se ha estudiado tradicionalmente mediante estrategias que combinan la clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) y la inmunohistoquímica (IHC) en tejido digerido enzimáticamente. Con la reciente implementación de enfoques ómicos unicelulares, los investigadores pueden llevar a cabo una caracterización molecular y funcional exhaustiva de las células de la piel para comprender las bases moleculares de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830">75</a>. Entre todas las tecnologías unicelulares disponibles, el protocolo basado en microfluidos en gotas comercializado por 10X Genomics es el más popular para estudiar el transcriptoma de células individuales (scRNA-Seq) en la investigación dermatológica. Esta técnica se basa en la encapsulación de células en microgotas con códigos de barras celulares e identificadores moleculares únicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>El aislamiento de células individuales a partir de biopsias de piel requiere un paso inicial de tratamiento mecánico o enzimático, que puede resultar bastante difícil debido a la complejidad estructural y la heterogeneidad de la piel. Por lo tanto, el método de disociación utilizado para la obtención de células aisladas debe adaptarse a las propiedades de la capa cutánea de interés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835">76</a>.La comparación de la piel de pacientes con DA y voluntarios sanos mediante scRNA-Seq ha revelado la expansión de la ILC2, células T tipo2/tipo 22, DC inflamatorias y fibroblastos que expresan citocinas proinflamatorias, como CCL2 y CCL19, en muestras de DA lesional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840">77–79</a>. En ensayos preclínicos, se ha demostrado que la expresión de CCL11 en una población específica de fibroblastos de sujetos con DA contribuye a la patogénesis a través de la señalización IKKB/NF-kB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">80</a>. El estudio de los perfiles transcriptómicos y proteómicos de células cutáneas procedentes de la DA espontáneamente resuelta, DA crónica y donantes sanos reveló grandes diferencias reguladoras tanto en células inmunes como no inmunes entre las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">81</a>. También se descubrió que los melanocitos, más que las células inmunes, muestran el mayor número de genes expresados diferencialmente entre la DA espontáneamente resuelta y los controles. Este inesperado papel inmunológico de este tipo celular en la DA demuestra claramente el poder de los enfoques unicelulares para generar nuevas propuestas patogénicas de la enfermedad.Un estudio reciente en el que participaron diferentes enfermedades cutáneas informó de la desregulación transcripcional de las células T de memoria residentes en la piel en la DA y la psoriasis. Es probable que este programa de células T contribuya de forma decisiva a la recurrencia de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865">82</a>. En la DA se observaron exclusivamente anomalías reguladoras relacionadas con los marcadores T helper en las ILC y las células T citotóxicas CD8+. La caracterización de estos cambios transcripcionales permitió definir las principales clases de la enfermedad asociadas a la respuesta terapéutica.En resumen, los estudios de composición celular y rasgos transcripcionales de la DA realizados en los últimos cuatro años, han corroborado el papel de las células inmunes y los fibroblastos en el desarrollo de la DA, y la relevancia de los melanocitos en el mantenimiento del microambiente regulador en la remisión de la DA.MetagenómicaLa piel humana está colonizada durante el periodo postnatal por microorganismos que impiden la invasión de patógenos externos. Este conjunto de comensales, que incluye bacterias, hongos y virus, se conoce como microbiota cutánea. La interacción entre la microbiota cutánea y el sistema inmunitario del huésped es necesaria para desencadenar la activación homeostática de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870">83</a>.En la última década se han explorado comunidades microbianas complejas, como la microbiota de la piel humana, utilizando la metagenómica, que elude el sesgo impuesto por el cultivo bacteriano tradicional en condiciones de crecimiento artificiales. Se han desarrollado dos enfoques metagenómicos diferentes para determinar y cuantificar la composición de las comunidades microbianas: la secuenciación de amplicones y la secuenciación del metagenoma completo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>El uso de estos enfoques metagenómicos ha sido clave para caracterizar el desequilibrio de la composición microbiana en pacientes con DA, en comparación con sujetos sin DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">84</a>. La colonización de Staphylococcus aureus, una bacteria patógena que causa infecciones cutáneas, ha sido ampliamente reportada en la piel de la DA. El primer estudio longitudinal de muestras clínicas de DA pediátrica mediante secuenciación del ARNr 16S mostró grandes diferencias composicionales en la microbiota cutánea de los pacientes con DA frente a los controles (Kong et al., 2012). También se notificó una asociación entre la diversidad bacteriana y el tratamiento de la DA, así como una correlación entre el S. aureus y el S. epidermis y los brotes de la enfermedad. Estudios posteriores realizados con metagenómica de escopeta (del inglés, shotgun metagenomics) corroboraron estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">85</a>. Aunque la colonización de S. aureus en la piel de la DA se observa de forma recurrente, aún no se ha desentrañado la contribución de este patógeno al inicio de la enfermedad.El estudio de ratones modificados genéticamente ha permitido explorar el papel de la microbiota cutánea en el inicio de enfermedades inflamatorias de la piel. Se ha recapitulado la dermatitis eccematosa en ratones deficientes en los genes desintegrinas y ADAM17, que inducían disbiosis cutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">86</a>. La piel de estos ratones estaba enriquecida en S. aureus, Corynebacterium mastiditis y Corynebacterium bovis. El tratamiento con antibióticos dirigidos contra estos patógenos revirtió el fenotipo de piel atópica y eliminó la inflamación, lo que demostró una probable relación causal entre las alteraciones del microbioma cutáneo y la dermatitis. Por lo tanto, se necesitan nuevas terapias dirigidas a S. aureus y comensales recurrentes enriquecidos en la piel de la DA para reemplazar los antimicrobianos de amplio espectro que se utilizan actualmente en estos pacientes.En 2016, se analizó el perfil de la microbioma presente en la piel de muestras de voluntarios con DA, donantes sanos y personas con atopia no asociada a la DA (sujetos susceptibles a la DA), utilizando tanto la secuenciación del ARNr 16S como la secuenciación del metagenoma completo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">87</a>. Se evaluaron tres métodos diferentes de muestreo de la piel (hisopado de la piel, cepillado con esponja y recogida con cinta adhesiva), concluyendo que la combinación de muestreo con cinta y secuenciación del metagenoma completo es un protocolo de análisis del microbioma de la piel fácil de usar y robusto. Se observaron que los géneros Streptococcus y Gemella eran más abundantes en la DA que en los donantes sanos, mientras que el Dermacoccus, el Deinococcus y el Methylobacterium eran más escasos en la DA. A nivel funcional, el microbioma de los sujetos con DA parecía estar preparado para producir un exceso de amoníaco, lo que explica los elevados niveles de pH que suelen observarse durante los brotes de dermatitis atópica. Además, se observó una mayor proporción de eucariotas en los individuos sanos que en la DA, así como un agotamiento de la familia Malasseziaceae en los individuos susceptibles a la DA. Se ha demostrado que distintos miembros del género Malassezia, que son hongos comensales asociados a la DA, inducen inflamación y exacerban los síntomas de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">88</a>.De manera interesante, una disminución en la diversidad microbiana y la abundancia de gammaproteobacterias observadas en la piel de pacientes con DA y controles se han asociado a una menor biodiversidad ambiental en los alrededores de los hogares de los donantes de piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">89</a>. Se ha descubierto que las gammaproteobacterias, una clase asociada a la salud en la piel humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">90</a>, se correlacionan positivamente con los niveles de IL-10 en sangre, una citocina antiinflamatoria clave implicada en la tolerancia inmunológica.En un estudio reciente, se recogió y se determinó el perfil del microbioma cutáneo de más de 822 muestras chinas y 538 muestras estadounidenses mediante metagenómica en escopeta, lo que dio lugar al catálogo integrado de genes microbianos de la piel humana (iHSMGC, por sus siglas en inglés)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">91</a>. Este catálogo de especies bacterianas representa una herramienta de referencia muy valiosa para caracterizar la disbiosis cutánea asociada a la DA, permitiendo explorar la composición del resistoma de la DA, así como la función potencial de los comensales cutáneos en esta afección.ConclusiónCualquiera de los enfoques moleculares descritos proporciona una gran cantidad de información nueva e interesante sobre la DA. Sin embargo, sólo una visión holística, clínicamente impulsada, que permita la integración de todas las “ómicas” hará posible con que toda esta información disponible conlleve a una medicina personalizada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Para lograr este objetivo, es imprescindible aunar los esfuerzos de clínicos y especialistas en todas estas técnicas para obtener el mejor cuadro clínico -y el más realista- de los pacientes que vemos en nuestras consultas, las muestras más precisas en el momento adecuado, y las técnicas más innovadoras para poder liderar el salto cualitativo que suponen las posibilidades en “ómica”. Bajo esta premisa nace y se diseña el estudio SSAD, un estudio prospectivo multicéntrico que aglutinará el trabajo de más de 30 centros españoles especializados en DA.FinanciaciónEste trabajo y los gastos de procesamiento del artículo han sido financiados por IMIDomics, FIS grant (PI21/01139) y proyecto EADV (PPRC 2021-22). Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño, ejecución, interpretación o redacción del trabajo.Conflicto de interesesSM es cofundador de IMIDomics, Inc. AJ es científico jefe de datos de IMIDomics, Inc. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Revisión

Hacia una medicina de precisión en la dermatitis atópica mediante el uso de enfoques moleculares

Toward Precision Medicine in Atopic Dermatitis Using Molecular-Based Approaches

J.M. Carrascosa-Carrilloa, A. Ateridob,c, T. Lib, Y. Guillénb, S. Martinezb, S. Marsalb,c,

Corresponding author

sara.marsal@vhir.org

Autor para correspondencia.

, A. Juliàb,c

a Dermatology Department, Hospital Germans Trias i Pujol, UAB, IGTP, Badalona, Barcelona, España

b IMIDomics, Inc., Barcelona, España

c Rheumatology Research Group, Vall Hebron Research Institute, Barcelona, España

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especialmente si estos no se integran de manera adecuada de manera que puedan ser interpretados por el dermat&#243;logo cl&#237;nico&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisi&#243;n es ofrecer a los dermat&#243;logos cl&#237;nicos una visi&#243;n general de la naturaleza y los objetivos de las principales tecnolog&#237;as &#243;micas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Gen&#233;tica</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Heredabilidad</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dermatitis at&#243;pica &#40;DA&#41; es una enfermedad inflamatoria inmunomediada compleja que tiene un fuerte componente gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se ha estimado que la heredabilidad de la DA es del 70-80&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#44; lo que demuestra el importante papel que desempe&#241;an los factores gen&#233;ticos en el desarrollo de este trastorno inflamatorio cr&#243;nico&#46; En concreto&#44; los antecedentes familiares de la DA se han descrito como el factor de riesgo de enfermedad m&#225;s potente&#46; Hasta la fecha&#44; los factores de riesgo gen&#233;ticos subyacentes a la DA se han identificado mediante estudios de vinculaci&#243;n gen&#233;tica&#44; enfoques de genes candidatos&#44; estudios de asociaci&#243;n de todo el genoma &#40;GWAS&#41; y&#44; m&#225;s recientemente&#44; las tecnolog&#237;as de secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n &#40;NGS&#41; tambi&#233;n han contribuido a comprender mejor la base del riesgo gen&#233;tico de la DA&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Estudios de ligamiento y abordaje de genes candidatos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de ligamiento gen&#233;tico tienen por objeto comparar la herencia de marcadores gen&#233;ticos con la presencia de un rasgo cl&#237;nico para identificar genes de riesgo de enfermedad&#46; En el a&#241;o 2000&#44; el primer estudio de ligamiento gen&#243;mico en la DA identific&#243; un locus de susceptibilidad importante en el cromosoma 3q21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El abordaje de los genes candidatos&#44; en el que se compara la variaci&#243;n en genes que se sospecha que est&#225;n implicados en la patog&#233;nesis de la enfermedad entre individuos afectados y sanos&#44; se ha utilizado en m&#225;s de 30 estudios para identificar loci asociados al desarrollo y la gravedad de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El gen FLG&#44; es el gen que codifica para la filagrina&#59; es uno de los genes m&#225;s conocidos asociados tanto a la susceptibilidad como a la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han estudiado m&#250;ltiples genes que&#44; por su implicaci&#243;n funcional en la biolog&#237;a de la enfermedad&#44; son determinantes gen&#233;ticos del riesgo de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; se ha descubierto que las mutaciones de p&#233;rdida de funci&#243;n en el gen FLG son uno de los principales impulsores del desarrollo de la DA&#44; y que estas mutaciones provocan la p&#233;rdida de expresi&#243;n de la filagrina&#44; una prote&#237;na estructural que une las fibras de queratina en el epitelio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Asimismo&#44; estudios realizados en la poblaci&#243;n asi&#225;tica han identificado una asociaci&#243;n significativa entre el gen SPINK5&#44; que codifica para un inhibidor de la serina proteasa que participa en el mantenimiento de la barrera cut&#225;nea&#44; y la susceptibilidad a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han detectado m&#225;s de 25 factores de riesgo gen&#233;ticos mediante un enfoque de genes candidatos&#44; donde se incluyen genes de las familias de la claudina &#40;CLDN&#41; y los receptores tipo Toll &#40;TLR&#41;&#44; as&#237; como ADAM&#44; RETN&#44; TGFB1&#44; CD207&#44; TSLP&#44; IL-13&#44; THSD7B&#44; IL18R1&#44; NFATC2&#44; PTGER4&#44; WDR36&#44; KIF3A o MIF&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Con la llegada de las tecnolog&#237;as de secuenciaci&#243;n de alto rendimiento y de nueva generaci&#243;n&#44; los an&#225;lisis de ligamiento y de genes candidatos han sido sustituidos por estrategias anal&#237;ticas m&#225;s potentes que permiten un an&#225;lisis exhaustivo de la variaci&#243;n del riesgo gen&#233;tico a escala de todo el genoma&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estudios de asociaci&#243;n de genoma completo &#40;GWAS&#41;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los GWAS son un enfoque estad&#237;stico que compara la frecuencia al&#233;lica de millones de variantes gen&#233;ticas entre pacientes y sujetos sanos para identificar loci asociados a rasgos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Hasta la fecha&#44; se han realizado un total de siete GWAS en la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;16</span></a>&#46; El resumen de los resultados estad&#237;sticos obtenidos de estos GWAS provenientes de poblaciones de diferentes ascendencias han sido objeto de posteriores metanalisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;22</span></a>&#46; En conjunto&#44; estos estudios han identificado m&#225;s de 40 genes asociados al riesgo de DA&#46; Entre ellos se incluyen genes de riesgo bien establecidos como el de la FLG&#44; as&#237; como otros loci de riesgo como SERPINB7&#44; DSC1 e ITGB8&#44; entre otros&#46; Los an&#225;lisis subsiguientes de los resultados de los GWAS tambi&#233;n han revelado un solapamiento sustancial de los marcadores gen&#233;ticos de riesgo de DA con potenciadores caracter&#237;sticos de las c&#233;lulas de la piel y de c&#233;lulas inmunitarias como las c&#233;lulas T CD4&#43;&#44; lo que aporta pruebas de la existencia de nuevas v&#237;as biol&#243;gicas implicadas en la fisiopatolog&#237;a de la DA&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios de asociaci&#243;n de todo el fenotipo&#44; en los que se comprueba simult&#225;neamente la asociaci&#243;n de una variaci&#243;n gen&#233;tica de inter&#233;s con m&#250;ltiples fenotipos cl&#237;nicos&#44; se ha descubierto que una variante de p&#233;rdida de funci&#243;n en la FLG est&#225; asociada con diferentes fenotipos cl&#237;nicos de la DA&#44; como el asma&#44; la rinitis al&#233;rgica y la alergia alimentaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La variaci&#243;n gen&#233;tica en los genes de la metaloproteasa ADAM33 y del receptor de monocitos CD14 tambi&#233;n se ha asociado con la bronquitis al&#233;rgica y el asma&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tecnolog&#237;a de secuenciaci&#243;n del exoma completo &#40;WES&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; que permite una identificaci&#243;n con una elevada fiabilidad de la variaci&#243;n gen&#233;tica de las regiones ex&#243;micas&#44; se est&#225; utilizando cada vez m&#225;s para avanzar en la caracterizaci&#243;n de los factores gen&#233;ticos subyacentes a la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;28</span></a>&#46; Cabe destacar que se ha descubierto que una &#250;nica mutaci&#243;n en CARD11 causa defectos celulares potencialmente corregibles que conducen a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Asimismo&#44; la WES realizada en pacientes con DA de la poblaci&#243;n africana ha revelado variantes raras en la FLG y varios otros genes del complejo de diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica que son importantes para el desarrollo de la enfermedad&#44; as&#237; como mutaciones &#8220;nonsense&#8221; y &#8220;missense&#8221; en genes de los que no se hab&#237;a informado anteriormente&#44; como el GTF2H5&#44; EVPL o NLRP1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Otros estudios basados tambi&#233;n en tecnolog&#237;as de secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n han contribuido a identificar mutaciones &#8220;nonsense&#8221; raras y de baja frecuencia en el gen LRRC32 en pacientes con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; as&#237; como mutaciones adicionales en el gen de la FLG que est&#225;n asociadas al desarrollo de la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Puntuaciones de riesgo polig&#233;nico &#40;del ingl&#233;s&#44; Polygenic risk scores&#41;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; existe una necesidad urgente de prevenir el desarrollo de la DA y sus comorbilidades al&#233;rgicas asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se est&#225;n utilizando cada vez m&#225;s las puntuaciones de riesgo polig&#233;nico &#40;PRS&#41; para identificar a aquellos individuos que presentan un riesgo elevado de padecer DA y que&#44; por tanto&#44; tienen m&#225;s probabilidades de beneficiarse de una intervenci&#243;n terap&#233;utica temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>&#46; La puntuaci&#243;n de riesgo polig&#233;nico &#40;PRS&#41; es una medida cuantitativa que estima la carga de riesgo gen&#233;tico de un individuo para desarrollar una enfermedad concreta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Esta puntuaci&#243;n se calcula agregando el riesgo conferido por m&#250;ltiples variantes de peque&#241;o efecto que est&#225;n distribuidas por todo el genoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Aunque hasta ahora s&#243;lo se han desarrollado unas pocas PRS para la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; estas puntuaciones basadas en la gen&#233;tica ya han demostrado un alto poder para predecir el desarrollo de la DA&#44; alcanzando hasta un 85&#37; de precisi&#243;n diagn&#243;stica&#46; Al igual que en las enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; la integraci&#243;n de los PRS con factores de riesgo cl&#237;nicos establecidos podr&#237;a ayudar a los m&#233;dicos a detectar a los pacientes con mayor riesgo de DA y&#44; en consecuencia&#44; a anticipar las intervenciones terap&#233;uticas&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Aleatorizaci&#243;n mendeliana</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinar la causalidad en enfermedades como la DA es clave para desarrollar mejores terapias y comprender la heterogeneidad de los pacientes&#46; La aleatorizaci&#243;n mendeliana &#40;AM&#41; es una t&#233;cnica estad&#237;stica que utiliza variantes gen&#233;ticas como variables instrumentales para evaluar la relaci&#243;n causal entre una exposici&#243;n y un resultado&#46; Con la creciente disponibilidad del GWAS&#44; la AM ha ganado popularidad en los &#250;ltimos a&#241;os como m&#233;todo para investigar posibles relaciones causales en estudios observacionales&#46; Al utilizar variantes gen&#233;ticas como sustitutos del factor de riesgo de inter&#233;s&#44; la AM minimiza el riesgo de confusi&#243;n y causalidad inversa&#44; y proporciona una estimaci&#243;n m&#225;s s&#243;lida de la causalidad&#46; La AM se ha aplicado a diversas &#225;reas de investigaci&#243;n&#44; incluido el estudio de las causas y consecuencias de la DA&#46; En particular&#44; la AM ha aportado nuevas y valiosas relaciones causales entre la DA y rasgos epidemiol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> y moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Epigen&#243;mica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de la DA ha aumentado con demasiada rapidez para que pueda explicarse por cambios en la variaci&#243;n gen&#233;tica&#46; Se cree que estos cambios se deben a factores ambientales&#44; como el estilo de vida&#44; la dieta y la contaminaci&#243;n&#44; mediados por el control epigen&#233;tico de la expresi&#243;n g&#233;nica&#46; El epigenoma puede dividirse en tres grupos principales&#58; Metilaci&#243;n del ADN&#44; modificaciones de las histonas y ARN no codificantes&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metilaci&#243;n del ADN se produce cuando las metiltransferasas del ADN &#40;DNMT&#41; catalizan la adici&#243;n de un grupo metilo al quinto carbono de la citosina&#44; dando lugar a la 5-metilcitosina &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mC&#41;&#44; y la presencia de este grupo metilo suele correlacionarse con la represi&#243;n de la transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Varios estudios han tratado de investigar los cambios en la metilaci&#243;n del ADN en la DA con el objetivo de determinar un impacto mecanicista en la expresi&#243;n g&#233;nica patog&#233;nica&#46; Uno de los primeros estudios que examin&#243; las diferencias en la metilaci&#243;n del ADN entre la DA y los controles sanos descubri&#243; que&#44; aunque no hab&#237;a cambios en la metilaci&#243;n del ADN en las poblaciones de c&#233;lulas inmunitarias&#44; s&#237; hab&#237;a alteraciones sorprendentes en la metilaci&#243;n del ADN en la epidermis lesional de la DA en comparaci&#243;n con los controles sanos&#46; Estos cambios se correlacionaban en parte con alteraciones en la expresi&#243;n de genes que participaban en la diferenciaci&#243;n de los queratinocitos y en la respuesta inmunitaria innata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En un estudio m&#225;s reciente&#44; los autores observaron metilaci&#243;n espec&#237;fica del ADN celular en c&#233;lulas T circulantes de pacientes con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; M&#225;s concretamente&#44; se observ&#243; que las c&#233;lulas T CD4&#43; CLA&#43; &#8220;homing&#8221; de la piel de pacientes con DA regulaban incrementando la expresi&#243;n de la IL13&#44; un conocido marcador Th2 de la DA&#44; debido a la reducci&#243;n de la metilaci&#243;n del ADN regulando al incremento de ese gen&#46; Otros estudios identificaron alteraciones en la metilaci&#243;n del ADN en genes patog&#233;nicos clave&#44; como la hipermetilaci&#243;n del promotor de NLRP2 en c&#233;lulas sangu&#237;neas de pacientes pedi&#225;tricos con DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;48</span></a>&#44; la desmetilaci&#243;n mediada por SNP del promotor de VSTM1 en piel lesionada por DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; y la hipermetilaci&#243;n&#44; y por tanto la regulaci&#243;n disminuyendo&#44; el gen KIF3A&#44; que codifica una prote&#237;na estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las modificaciones de las histonas son reguladores epigen&#233;ticos clave que controlan la estructura de la cromatina y&#44; por tanto&#44; los eventos transcripcionales&#46; El papel de las modificaciones de las histonas no se ha explorado bien en la DA&#46; No obstante&#44; se han descrito alteraciones de las modificaciones de las histonas en contextos inflamatorios relacionados&#59; por ejemplo&#44; un estudio describi&#243; un aumento de las marcas de histonas H3ac y H4ac transcripcionalmente activas en c&#233;lulas T CD4&#43; de pacientes con asma que se correlacionaba con un aumento de la expresi&#243;n de IL13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Un estudio m&#225;s reciente demostr&#243; que el &#225;cido but&#237;rico aislado en el Staphylococcus epidermidis&#44; una bacteria pat&#243;gena conocida en la DA&#44; funciona como inhibidor de la histona desacetilasa e induce la acetilaci&#243;n de H3K9 en queratinocitos humanos&#44; lo que se correlaciona con una disminuci&#243;n de la producci&#243;n de la IL6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Curiosamente&#44; el butirato derivado del microbioma ha demostrado proporcionar funciones protectoras en el tejido intestinal&#44; lo que indica un efecto altamente contextual de los metabolitos en la respuesta de las c&#233;lulas inmunitarias&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ARN no codificantes son ARN funcionales que no se traducen en prote&#237;nas&#46; Algunos de estos ARN&#44; como los microARN &#40;miARN&#41;&#44; controlan directamente la expresi&#243;n g&#233;nica mediante la inhibici&#243;n postraduccional de los transcritos de ARNm y su degradaci&#243;n&#46; En la DA&#44; se ha observado que un miARN&#44; miR-335&#44; est&#225; regulado de manera decreciente en las lesiones cut&#225;neas afectadas en comparaci&#243;n con los controles sanos&#44; y que su diana SOX6 est&#225; regulando hacia el incremento de forma aberrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Otro miARN clave que se ha descrito que est&#225; alterado en la DA es el miR-124&#44; que est&#225; regulado a la disminuci&#243;n en la piel lesional de la DA en comparaci&#243;n con la piel no lesional&#46; Los autores descubrieron que la expresi&#243;n de miR-124 es esencial para la homeostasis de la piel al regular la actividad de p65&#44; y que su regulaci&#243;n decreciente en la DA provoca una inflamaci&#243;n mediada por p65<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Prote&#243;mica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un hecho aceptado que&#44; aunque el an&#225;lisis transcript&#243;mico puede ser muy esclarecedor&#44; el control de la expresi&#243;n proteica puede ser independiente de la expresi&#243;n g&#233;nica&#46; De ah&#237; que los estudios prote&#243;micos puedan ser clave para determinar los mecanismos que impulsan la patog&#233;nesis de una enfermedad&#46; Los m&#233;todos convencionales para estudiar las prote&#237;nas incluyen la realizaci&#243;n de ELISA y de western blot&#44; y el SDS-PAGE y la electroforesis en gel 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y t&#233;cnicas relacionadas se utilizan para la separaci&#243;n de muestras de prote&#237;nas complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Posteriormente&#44; los m&#233;todos basados en la espectrometr&#237;a de masas &#40;EM&#41; han dominado el campo de la prote&#243;mica de alto rendimiento y se han utilizado ampliamente para estudiar numerosos contextos de enfermedades&#46; Desde entonces&#44; se han desarrollado otros m&#233;todos de &#8220;altoplex&#8221; para estudiar la prote&#243;mica&#44; incluidos los &#8220;arrays&#8221; de anticuerpos&#47;ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; los ensayos basados en apt&#225;meros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> y el ensayo de extensi&#243;n de proximidad &#40;PEA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; y estos m&#233;todos han sido clave para comprender los mecanismos de las enfermedades y guiar el descubrimiento de biomarcadores&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las prote&#237;nas que inicialmente se descubri&#243; que estaban implicadas en la patog&#233;nesis de la DA mediante m&#233;todos prote&#243;micos convencionales realizados en piel afectada se encontraban las prote&#237;nas funcionales de uni&#243;n al calcio S100&#47;A11 y CLIC4&#44; y las prote&#237;nas estructurales vinculina y filamina A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">59&#8211;61</span></a>&#46; Estudios posteriores realizados mediante cromatograf&#237;a l&#237;quida-espectrometr&#237;a de masas &#40;LC-MS&#41; revelaron reducciones significativas en los niveles de prote&#237;nas relacionadas con la generaci&#243;n de humedad natural y la funci&#243;n de barrera&#44; lo que sugiere que el ciclo continuo de piel seca puede predisponer a los pacientes con DA a las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de Pavel et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; los autores observaron marcadores proteicos inflamatorios elevados en la piel lesional de la DA que inclu&#237;an prote&#237;nas implicadas en la activaci&#243;n de c&#233;lulas inmunitarias &#40;TNFSF10&#44; IL2RA y CD40&#41; y prote&#237;nas relacionadas con Th2-&#44; Th1- y Th17&#47;Th22&#46; Curiosamente&#44; estas alteraciones tambi&#233;n se observaron en biopsias de piel no lesional de pacientes con DA&#46; Adem&#225;s&#44; muchos de los cambios detectados a nivel proteico no se detectaron a nivel de expresi&#243;n g&#233;nica&#44; lo que apoya la necesidad de realizar estudios prote&#243;micos&#46; Los autores tambi&#233;n investigaron la prote&#243;mica del suero emparejado de los mismos pacientes y descubrieron que se pod&#237;an detectar pocos cambios prote&#243;micos en el suero&#46; Entre las alteraciones detectadas&#44; la mayor&#237;a coincid&#237;an con las detectadas en la piel&#44; y &#233;stas inclu&#237;an prote&#237;nas asociadas a v&#237;as inmunitarias relacionadas con Th1-&#44; Th2- y Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios prote&#243;micos en suero no s&#243;lo demostraron un aumento de los mediadores de la inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#44; sino tambi&#233;n un aumento de los marcadores de riesgo cardiovascular &#40;MMP10&#44; SELE&#41; y aterosclerosis &#40;CCL4&#44; SORT1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#44; lo que indica su relevancia para estudiar biomarcadores que indican afecciones inflamatorias com&#243;rbidas&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se han utilizado m&#233;todos prote&#243;micos para evaluar la respuesta de los pacientes al tratamiento&#46; Thijs y sus compa&#241;eros analizaron los niveles de citocinas en muestras de suero de pacientes antes y despu&#233;s del tratamiento con corticosteroides t&#243;picos potentes&#44; y observaron una disminuci&#243;n de varias quimiocinas y citocinas&#44; como la CCL17&#44; la CCL18&#44; la IL22 y la IL16&#44; as&#237; como la IL2R y la E-selectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Otro estudio demostr&#243; que los niveles s&#233;ricos de la IL16 se correlacionaban positivamente con la gravedad de la enfermedad y disminu&#237;an con la mejor&#237;a cl&#237;nica tras el tratamiento t&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Un reciente ensayo cl&#237;nico aleatorizado con el inhibidor de JAK&#47;SYK ASN002 demostr&#243; que los pacientes tratados reduc&#237;an los marcadores de prote&#237;nas inflamatorias sist&#233;micas&#44; as&#237; como los marcadores de riesgo de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados indican que la DA es una verdadera afecci&#243;n inflamatoria sist&#233;mica y que el proteoma circulante es un reflejo directo de la inflamaci&#243;n cut&#225;nea local&#44; por lo que deber&#237;a ser usado en el hallazgo de biomarcadores&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Transcript&#243;mica</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado amplios estudios de transcript&#243;mica en la DA con el objetivo de descifrar su fisiopatolog&#237;a&#46; Est&#225; bien establecido que se producen cambios globales en el escenario transcript&#243;mico de la DA en el lugar de la inflamaci&#243;n&#44; m&#225;s concretamente en la epidermis y la dermis&#44; impulsados principalmente por los queratinocitos y fibroblastos activados y las c&#233;lulas inmunitarias infiltrantes&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; varias prote&#237;nas estructurales est&#225;n desreguladas en la DA&#44; lo que provoca importantes alteraciones en la barrera cut&#225;nea&#46; Desde entonces&#44; tambi&#233;n se ha descrito la expresi&#243;n aberrante de otras prote&#237;nas estructurales&#44; incluidas las prote&#237;nas implicadas en la formaci&#243;n de uniones estrechas&#44; como varios miembros de la familia de las claudinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; y la producci&#243;n de col&#225;geno&#44; como COL6A5 y COL6A6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; En segundo lugar&#44; aparte de los genes de barrera&#44; los queratinocitos de la DA desregulan muchos genes en el entorno lesional que perpet&#250;an la patog&#233;nesis&#46; Se ha observado que los queratinocitos de la DA regulan incrementando las proteasas&#44; como las calicre&#237;nas y las serpinas&#44; y disminuyendo los inhibidores de proteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se alteran los genes relacionados con el metabolismo lip&#237;dico y las funciones metab&#243;licas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Y lo que es m&#225;s importante&#44; estos queratinocitos pat&#243;genos regulan incrementando una serie de citocinas y quimiocinas&#44; como la CCL17&#44; la CCL18&#44; la CCL22 y la IL36G&#44; que desempe&#241;an papeles importantes en las respuestas inflamatorias mediadas por Th2- y Th22- y Th17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; en los estudios transcript&#243;micos de la piel lesional de la DA se han observado alteraciones importantes en las poblaciones de c&#233;lulas inmunitarias cut&#225;neas&#46; Los genes desregulados incluyen mediadores clave de la activaci&#243;n de c&#233;lulas T&#44; como la IL22&#44; el TNFSF4 y el CTLA4&#44; la actividad citot&#243;xica&#44; el GZMB&#44; y genes asociados con el tr&#225;fico de c&#233;lulas T&#44; incluido el receptor de &#8220;homing&#8221; de &#243;rganos linfoides CCR7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los datos transcript&#243;micos de la piel son muy informativos en cuanto a la caracterizaci&#243;n general de la patolog&#237;a de la DA&#44; existen pruebas s&#243;lidas que sugieren la existencia de un componente sist&#233;mico que impulsa los mecanismos de la enfermedad&#46; Un estudio realiz&#243; an&#225;lisis transcript&#243;micos en muestras de sangre total de pacientes pedi&#225;tricos con DA y observ&#243; que los marcadores de eosin&#243;filos y Th2&#44; incluidos la IL5RA&#44; la IL1RL1&#44; la CCR3&#44; la IL13 y la IL4&#44; estaban regulados increment&#225;ndose&#44; mientras que los marcadores Th1&#44; como el IFNG y el TNFA&#44; estaban regulados disminuyendo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Un estudio m&#225;s reciente corrobor&#243; estos hallazgos en pacientes adultos con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los autores pudieron identificar dos endotipos de DA transcripcionalmente distintos&#44; anotados como eosin&#243;filo-alto y eosin&#243;filo-bajo&#44; caracterizados por la expresi&#243;n diferencial de la firma relacionada con los eosin&#243;filos&#46; El genotipo de eosin&#243;filos altos mostr&#243; una desregulaci&#243;n global m&#225;s pronunciada y una alteraci&#243;n continua de la funci&#243;n de las c&#233;lulas NK a pesar de la mejor&#237;a cl&#237;nica tras el tratamiento&#46; Y lo que es m&#225;s interesante&#44; el endotipo de eosin&#243;filos bajos corresponde a una mayor proporci&#243;n de super respondedores al dupilumab&#44; un tratamiento anti-IL4RA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; las principales alteraciones transcript&#243;micas impulsan la inflamaci&#243;n cut&#225;nea local en las lesiones de DA&#46; Sin embargo&#44; la comprensi&#243;n de los cambios transcript&#243;micos sist&#233;micos en las c&#233;lulas inmunitarias circulantes parece ser clave tanto en la b&#250;squeda de nuevos tratamientos terap&#233;uticos como en la determinaci&#243;n de la respuesta al tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">&#211;micas unicelulares &#40;del ingl&#233;s Single-cell omics&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contenido celular de la piel humana se ha estudiado tradicionalmente mediante estrategias que combinan la clasificaci&#243;n celular activada por fluorescencia &#40;FACS&#41; y la inmunohistoqu&#237;mica &#40;IHC&#41; en tejido digerido enzim&#225;ticamente&#46; Con la reciente implementaci&#243;n de enfoques &#243;micos unicelulares&#44; los investigadores pueden llevar a cabo una caracterizaci&#243;n molecular y funcional exhaustiva de las c&#233;lulas de la piel para comprender las bases moleculares de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Entre todas las tecnolog&#237;as unicelulares disponibles&#44; el protocolo basado en microfluidos en gotas comercializado por 10X Genomics es el m&#225;s popular para estudiar el transcriptoma de c&#233;lulas individuales &#40;scRNA-Seq&#41; en la investigaci&#243;n dermatol&#243;gica&#46; Esta t&#233;cnica se basa en la encapsulaci&#243;n de c&#233;lulas en microgotas con c&#243;digos de barras celulares e identificadores moleculares &#250;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aislamiento de c&#233;lulas individuales a partir de biopsias de piel requiere un paso inicial de tratamiento mec&#225;nico o enzim&#225;tico&#44; que puede resultar bastante dif&#237;cil debido a la complejidad estructural y la heterogeneidad de la piel&#46; Por lo tanto&#44; el m&#233;todo de disociaci&#243;n utilizado para la obtenci&#243;n de c&#233;lulas aisladas debe adaptarse a las propiedades de la capa cut&#225;nea de inter&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comparaci&#243;n de la piel de pacientes con DA y voluntarios sanos mediante scRNA-Seq ha revelado la expansi&#243;n de la ILC2&#44; c&#233;lulas T tipo2&#47;tipo 22&#44; DC inflamatorias y fibroblastos que expresan citocinas proinflamatorias&#44; como CCL2 y CCL19&#44; en muestras de DA lesional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">77&#8211;79</span></a>&#46; En ensayos precl&#237;nicos&#44; se ha demostrado que la expresi&#243;n de CCL11 en una poblaci&#243;n espec&#237;fica de fibroblastos de sujetos con DA contribuye a la patog&#233;nesis a trav&#233;s de la se&#241;alizaci&#243;n IKKB&#47;NF-kB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El estudio de los perfiles transcript&#243;micos y prote&#243;micos de c&#233;lulas cut&#225;neas procedentes de la DA espont&#225;neamente resuelta&#44; DA cr&#243;nica y donantes sanos revel&#243; grandes diferencias reguladoras tanto en c&#233;lulas inmunes como no inmunes entre las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Tambi&#233;n se descubri&#243; que los melanocitos&#44; m&#225;s que las c&#233;lulas inmunes&#44; muestran el mayor n&#250;mero de genes expresados diferencialmente entre la DA espont&#225;neamente resuelta y los controles&#46; Este inesperado papel inmunol&#243;gico de este tipo celular en la DA demuestra claramente el poder de los enfoques unicelulares para generar nuevas propuestas patog&#233;nicas de la enfermedad&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio reciente en el que participaron diferentes enfermedades cut&#225;neas inform&#243; de la desregulaci&#243;n transcripcional de las c&#233;lulas T de memoria residentes en la piel en la DA y la psoriasis&#46; Es probable que este programa de c&#233;lulas T contribuya de forma decisiva a la recurrencia de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; En la DA se observaron exclusivamente anomal&#237;as reguladoras relacionadas con los marcadores T helper en las ILC y las c&#233;lulas T citot&#243;xicas CD8&#43;&#46; La caracterizaci&#243;n de estos cambios transcripcionales permiti&#243; definir las principales clases de la enfermedad asociadas a la respuesta terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los estudios de composici&#243;n celular y rasgos transcripcionales de la DA realizados en los &#250;ltimos cuatro a&#241;os&#44; han corroborado el papel de las c&#233;lulas inmunes y los fibroblastos en el desarrollo de la DA&#44; y la relevancia de los melanocitos en el mantenimiento del microambiente regulador en la remisi&#243;n de la DA&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Metagen&#243;mica</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La piel humana est&#225; colonizada durante el periodo postnatal por microorganismos que impiden la invasi&#243;n de pat&#243;genos externos&#46; Este conjunto de comensales&#44; que incluye bacterias&#44; hongos y virus&#44; se conoce como microbiota cut&#225;nea&#46; La interacci&#243;n entre la microbiota cut&#225;nea y el sistema inmunitario del hu&#233;sped es necesaria para desencadenar la activaci&#243;n homeost&#225;tica de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima d&#233;cada se han explorado comunidades microbianas complejas&#44; como la microbiota de la piel humana&#44; utilizando la metagen&#243;mica&#44; que elude el sesgo impuesto por el cultivo bacteriano tradicional en condiciones de crecimiento artificiales&#46; Se han desarrollado dos enfoques metagen&#243;micos diferentes para determinar y cuantificar la composici&#243;n de las comunidades microbianas&#58; la secuenciaci&#243;n de amplicones y la secuenciaci&#243;n del metagenoma completo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de estos enfoques metagen&#243;micos ha sido clave para caracterizar el desequilibrio de la composici&#243;n microbiana en pacientes con DA&#44; en comparaci&#243;n con sujetos sin DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; La colonizaci&#243;n de Staphylococcus aureus&#44; una bacteria pat&#243;gena que causa infecciones cut&#225;neas&#44; ha sido ampliamente reportada en la piel de la DA&#46; El primer estudio longitudinal de muestras cl&#237;nicas de DA pedi&#225;trica mediante secuenciaci&#243;n del ARNr 16S mostr&#243; grandes diferencias composicionales en la microbiota cut&#225;nea de los pacientes con DA frente a los controles &#40;Kong et al&#46;&#44; 2012&#41;&#46; Tambi&#233;n se notific&#243; una asociaci&#243;n entre la diversidad bacteriana y el tratamiento de la DA&#44; as&#237; como una correlaci&#243;n entre el S&#46; aureus y el S&#46; epidermis y los brotes de la enfermedad&#46; Estudios posteriores realizados con metagen&#243;mica de escopeta &#40;del ingl&#233;s&#44; shotgun metagenomics&#41; corroboraron estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Aunque la colonizaci&#243;n de S&#46; aureus en la piel de la DA se observa de forma recurrente&#44; a&#250;n no se ha desentra&#241;ado la contribuci&#243;n de este pat&#243;geno al inicio de la enfermedad&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de ratones modificados gen&#233;ticamente ha permitido explorar el papel de la microbiota cut&#225;nea en el inicio de enfermedades inflamatorias de la piel&#46; Se ha recapitulado la dermatitis eccematosa en ratones deficientes en los genes desintegrinas y ADAM17&#44; que induc&#237;an disbiosis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; La piel de estos ratones estaba enriquecida en S&#46; aureus&#44; Corynebacterium mastiditis y Corynebacterium bovis&#46; El tratamiento con antibi&#243;ticos dirigidos contra estos pat&#243;genos revirti&#243; el fenotipo de piel at&#243;pica y elimin&#243; la inflamaci&#243;n&#44; lo que demostr&#243; una probable relaci&#243;n causal entre las alteraciones del microbioma cut&#225;neo y la dermatitis&#46; Por lo tanto&#44; se necesitan nuevas terapias dirigidas a S&#46; aureus y comensales recurrentes enriquecidos en la piel de la DA para reemplazar los antimicrobianos de amplio espectro que se utilizan actualmente en estos pacientes&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2016&#44; se analiz&#243; el perfil de la microbioma presente en la piel de muestras de voluntarios con DA&#44; donantes sanos y personas con atopia no asociada a la DA &#40;sujetos susceptibles a la DA&#41;&#44; utilizando tanto la secuenciaci&#243;n del ARNr 16S como la secuenciaci&#243;n del metagenoma completo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Se evaluaron tres m&#233;todos diferentes de muestreo de la piel &#40;hisopado de la piel&#44; cepillado con esponja y recogida con cinta adhesiva&#41;&#44; concluyendo que la combinaci&#243;n de muestreo con cinta y secuenciaci&#243;n del metagenoma completo es un protocolo de an&#225;lisis del microbioma de la piel f&#225;cil de usar y robusto&#46; Se observaron que los g&#233;neros Streptococcus y Gemella eran m&#225;s abundantes en la DA que en los donantes sanos&#44; mientras que el Dermacoccus&#44; el Deinococcus y el Methylobacterium eran m&#225;s escasos en la DA&#46; A nivel funcional&#44; el microbioma de los sujetos con DA parec&#237;a estar preparado para producir un exceso de amon&#237;aco&#44; lo que explica los elevados niveles de pH que suelen observarse durante los brotes de dermatitis at&#243;pica&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; una mayor proporci&#243;n de eucariotas en los individuos sanos que en la DA&#44; as&#237; como un agotamiento de la familia Malasseziaceae en los individuos susceptibles a la DA&#46; Se ha demostrado que distintos miembros del g&#233;nero Malassezia&#44; que son hongos comensales asociados a la DA&#44; inducen inflamaci&#243;n y exacerban los s&#237;ntomas de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera interesante&#44; una disminuci&#243;n en la diversidad microbiana y la abundancia de gammaproteobacterias observadas en la piel de pacientes con DA y controles se han asociado a una menor biodiversidad ambiental en los alrededores de los hogares de los donantes de piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Se ha descubierto que las gammaproteobacterias&#44; una clase asociada a la salud en la piel humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; se correlacionan positivamente con los niveles de IL-10 en sangre&#44; una citocina antiinflamatoria clave implicada en la tolerancia inmunol&#243;gica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente&#44; se recogi&#243; y se determin&#243; el perfil del microbioma cut&#225;neo de m&#225;s de 822 muestras chinas y 538 muestras estadounidenses mediante metagen&#243;mica en escopeta&#44; lo que dio lugar al cat&#225;logo integrado de genes microbianos de la piel humana &#40;iHSMGC&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Este cat&#225;logo de especies bacterianas representa una herramienta de referencia muy valiosa para caracterizar la disbiosis cut&#225;nea asociada a la DA&#44; permitiendo explorar la composici&#243;n del resistoma de la DA&#44; as&#237; como la funci&#243;n potencial de los comensales cut&#225;neos en esta afecci&#243;n&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusi&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquiera de los enfoques moleculares descritos proporciona una gran cantidad de informaci&#243;n nueva e interesante sobre la DA&#46; Sin embargo&#44; s&#243;lo una visi&#243;n hol&#237;stica&#44; cl&#237;nicamente impulsada&#44; que permita la integraci&#243;n de todas las &#8220;&#243;micas&#8221; har&#225; posible con que toda esta informaci&#243;n disponible conlleve a una medicina personalizada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para lograr este objetivo&#44; es imprescindible aunar los esfuerzos de cl&#237;nicos y especialistas en todas estas t&#233;cnicas para obtener el mejor cuadro cl&#237;nico -y el m&#225;s realista- de los pacientes que vemos en nuestras consultas&#44; las muestras m&#225;s precisas en el momento adecuado&#44; y las t&#233;cnicas m&#225;s innovadoras para poder liderar el salto cualitativo que suponen las posibilidades en &#8220;&#243;mica&#8221;&#46; Bajo esta premisa nace y se dise&#241;a el estudio SSAD&#44; un estudio prospectivo multic&#233;ntrico que aglutinar&#225; el trabajo de m&#225;s de 30 centros espa&#241;oles especializados en DA&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Financiaci&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo y los gastos de procesamiento del art&#237;culo han sido financiados por <span class="elsevierStyleGrantSponsor" id="gs1">IMIDomics</span>&#44; <span class="elsevierStyleGrantSponsor" id="gs2">FIS</span> grant &#40;<span class="elsevierStyleGrantNumber" refid="gs2">PI21&#47;01139</span>&#41; y <span class="elsevierStyleGrantSponsor" id="gs3">proyecto EADV</span> &#40;<span class="elsevierStyleGrantNumber" refid="gs3">PPRC 2021-22</span>&#41;&#46; Los patrocinadores no tuvieron ning&#250;n papel en el dise&#241;o&#44; ejecuci&#243;n&#44; interpretaci&#243;n o redacci&#243;n del trabajo&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SM es cofundador de IMIDomics&#44; Inc&#46; AJ es cient&#237;fico jefe de datos de IMIDomics&#44; Inc&#46; Los dem&#225;s autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Article information

ISSN: 00017310
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.ad.2023.10.032

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2024 November	46	17	63
2024 October	272	146	418
2024 September	227	71	298
2024 August	272	92	364
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2024 June	300	97	397
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2024 April	191	54	245
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2024 January	550	142	692
2023 December	198	61	259
2023 November	155	122	277

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