Sonidegib en el tratamiento del carcinoma basocelular localmente avanzado

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La incidencia es más alta en Australia, seguida de Estados Unidos y Europa y varía de 70-150/100.000 personas/año entre países, con un aumento en la incidencia con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">1</a>. Se estima que la incidencia del CBC incrementa anualmente un 6,8% (IC 95%: 5,3; 8,3) en hombres y un 7,9% (IC 95%: 6,2; 9,7) en mujeres, por una mayor exposición a la radiación ultravioleta (UV) solar y artificial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">2</a>, un aumento de las actividades deportivas y recreativas al aire libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">3</a>, una esperanza de vida más alta y la disminución de la capa de ozono<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">4,5</a>. En España, la incidencia de CBC estimada en un metaanálisis en 2016, fue de 113,05/100.000 personas/año, incluyendo únicamente los tumores confirmados histológicamente y el primero de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">6</a>. Además de la exposición a la radiación UV y la edad, el desarrollo de CBC se ha asociado con otros factores de riesgo, como el fototipo de piel clara (I y II), los antecedentes familiares, la exposición a radiaciones ionizantes, la ingesta de arsénico, la inmunosupresión y algunas genodermatosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">7</a>.El CBC se caracteriza por ser un tumor muy heterogéneo, con múltiples presentaciones clínicas y subtipos histológicos. Suele tener un comportamiento poco agresivo, con un crecimiento lento y localizado. Habitualmente se desarrolla en las partes del cuerpo expuestas al sol, siendo la región de cabeza y cuello la más frecuentemente afectada (80%). Es un tumor que se origina a partir de células madre indiferenciadas y pluripotentes de la capa basal epidérmica y folículos pilosebáceos, reguladas por la vía de señalización Hedgehog (Hh). Las células tumorales epiteliales basales forman agrupaciones rodeadas de estroma con diferentes patrones de crecimiento, dando lugar al CBC de crecimiento lento con los subtipos nodular y superficial, y de crecimiento agresivo e infiltrativo con los subtipos morfeiforme, infiltrante, micronodular y basoescamoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">7–9</a>. En un tumor puede estar presente un único patrón histológico, o una combinación, denominándose entonces de histología mixta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">7</a>.En general, el pronóstico del CBC suele ser favorable y el tratamiento es esencialmente quirúrgico, aunque también, dependiendo de múltiples factores, se puede usar la radioterapia, terapia fotodinámica e imiquimod tópico. Sin embargo, en ocasiones el CBC puede progresar localmente, invadiendo estructuras vecinas (CBC localmente avanzado, CBCla) o metastatizando (CBC metastásico). Se ha estimado que hasta un 0,8% de todos los casos de CBC corresponde a CBCla. En España, en 2017, se estimó una prevalencia del CBCla de al menos 500 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">6</a>. El paciente con CBCla suele presentar un largo historial de CBC sin tratamiento o repetidos fracasos de tratamiento y recurrencias, que se caracteriza por la dificultad o imposibilidad de curar el tumor mediante cirugía o radioterapia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">10,11</a>. En estos casos, las opciones terapéuticas habituales resultan ineficaces, lo que conlleva una gran morbilidad funcional, emocional y cosmética, que afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes que lo padecen. La invasión de estructuras locorregionales puede provocar impotencia funcional, dolor e insomnio crónicos de difícil control y el impacto estético negativo, a menudo en polo cefálico, que causa ansiedad, depresión y rechazo social<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">12</a>. Por este motivo, se requieren otras herramientas para su control, como los inhibidores de la vía de señalización de Hh.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Vía de señalización HedgehogLa vía de señalización Hh fue observada por primera vez en 1980, en la larva de Drosophila melanogaster, donde se vio que mutaciones en los genes Patched y Hedgehog, que codifican esta vía de señalización, producían alteraciones en el desarrollo embrionario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">13</a>. En diferentes especies, esta vía tiene un papel fundamental en la organogénesis durante la embriogénesis, pero en la edad adulta, la vía Hh está prácticamente inactivada, sólo permanece activa en el folículo piloso, piel y células madre, manteniendo la homeostasis tisular y la reparación celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">14</a>.En la vía Hh, el receptor transmembrana Patched 1 (PTCH1), localizado en los cilios primarios de las células, en ausencia de ligando, inhibe a la proteína Smoothened (SMO), un receptor transmembrana que actúa como transductor de señal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). Al unirse un ligando Hh a PTCH1, desaparece la represión sobre SMO, que actúa sobre la proteína mediadora suppressor of fused homolog (SUFU), promoviendo la activación de los factores de transcripción GLI e induciéndose la transcripción de genes implicados en el aumento de la supervivencia celular y mitosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">15</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Una activación aberrante de la vía de señalización Hh es el detonante de la patogénesis del CBC, en más del 90% de los casos, pero también en otros tipos de tumores como neuroblastomas, gliomas y rabdomiosarcomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">16</a>. Las alteraciones que se pueden dar en la vía son un aumento en la expresión del ligando Hh, que de forma directa aumenta la señalización o una alteración genética en las proteínas reguladoras, PTCH1 y SMO, dando lugar a receptores activados, produciendo también un aumento en la transducción de la señal. La mayoría de los CBC ocurren por mutaciones esporádicas en alguno de los genes implicados, siendo las más frecuentes en los genes PTCH1 (80%) y SMO (10-20%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">16</a>. También existen casos hereditarios, como en el síndrome de Gorlin (SG) o síndrome del nevo basocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">17</a>. El SG es una enfermedad genética de herencia autosómica dominante, que se caracteriza por el desarrollo de múltiples CBC en edades tempranas, debidas principalmente a la mutación del gen PTCH1 o SUFU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">18</a>. Las personas con SG nacen en su mayoría con una mutación heredada en uno de los alelos de PTCH1 y, posteriormente, una segunda mutación, adquirida sobre el alelo sano del gen por factores externos como la luz UV, es la responsable del desarrollo de los tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">19</a>.La inhibición de la vía de señalización Hh es una diana terapéutica clave en el tratamiento del CBCla, donde la cirugía o radioterapia son inviables. Vismodegib y sonidegib inhiben la vía Hh al unirse e inactivar la proteína SMO y suprimiendo así el crecimiento tumoral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>C). Esta revisión proporciona un resumen sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de sonidegib, así como consideraciones sobre su uso en el manejo de pacientes con CBCla.Sonidegib: inhibidor de la vía HhSonidegib, comercializado como Odomzo®, fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y por la Comisión Europea tras la evaluación de la European Medicine Agency (EMA), en julio y agosto de 2015, respectivamente. Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CBCla que no son susceptibles a la cirugía curativa ni a la radioterapia. La dosis recomendada es de 200 mg de sonidegib, una vez al día, administrado por vía oral, separado de las comidas.Eficacia clínica de sonidegib en el CBC localmente avanzadoLa eficacia y seguridad de sonidegib fueron evaluadas en un estudio de fase I y en el ensayo pivotal de fase II, BOLT. Esta revisión se centra en los resultados de sonidegib a una dosis de 200 mg entre la población con CBCla, por ser la dosis y población en la que está aprobado su uso.El ensayo de fase I fue un ensayo de escalado de dosis y multicéntrico, llevado a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de sonidegib, en un total de 103 pacientes con tumores sólidos en estado avanzado, incluyendo 16 pacientes con CBC. Se determinó la dosis máxima tolerada (DMT) en 800 mg al día, en dosis única, o en 250 mg dos veces al día. Además, sonidegib mostró una reducción en la expresión del ARN mensajero de GLI1, dependiente de la dosis, que explicó su actividad antitumoral. Un 37,5% (n = 6) de los pacientes con CBC alcanzaron respuestas tumorales objetivas, que se asociaron con evidencia de la activación de la vía Hh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">20</a>.El ensayo BOLT fue desarrollado para evaluar la eficacia y seguridad de sonidegib en pacientes con CBCla o CBC metastásico, no susceptibles a la cirugía curativa o a radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">21–24</a>. Los pacientes se aleatorizaron (1:2) para recibir una dosis diaria de sonidegib de 200 mg o de 800 mg hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Un total de 230 pacientes con CBC avanzado se incluyeron en el ensayo, de los cuales, el 84,3% (n = 194) presentaban CBCla. La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluada por revisión central de acuerdo con los criterios modificados de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, modified response evaluation criteria in solid tumors (mRECIST), criterios más estrictos que los RECIST en la detección de signos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">11</a>. No obstante, la respuesta también se evaluó en un análisis predefinido empleando criterios similares a los RECIST, empleados en el ensayo pivotal de vismodegib (ERIVANCE).Según el análisis final a los 42 meses en el brazo de 200 mg de sonidegib mediante revisión central, el 56% (IC 95%: 43; 68) y el 61% (IC 95%: 48; 72) de los pacientes con CBCla tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento (TRO), evaluada mediante criterios mRECIST y RECIST, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). La TRO evaluada por los investigadores fue superior, siendo del 71,2% (IC 95%: 58,7; 81,7) y del 74,2% (IC 95%: 62; 84), evaluada mediante criterios mRECIST y RECIST, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">25,26</a>. La eficacia fue similar entre pacientes con CBCla con subtipos histológicos agresivos o no agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">21</a>. La mediana de duración de respuesta (DR) fue de 26,1 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 22,1 meses. El tiempo medio hasta la respuesta del tumor fue de cuatro meses y la duración media de seguimiento fue de 50 meses, el seguimiento más prolongado publicado hasta la fecha de un inhibidor de Hh. Los resultados de eficacia fueron consistentes a lo largo del estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">23</a>. Adicionalmente, los pacientes tratados con sonidegib mantuvieron o mejoraron su calidad de vida, aspecto sumamente importante en un tumor de alta morbilidad y baja mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">27</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Además, en el ensayo BOLT se demostró inicialmente la eficacia de sonidegib en SG, donde ocho de los 13 pacientes con SG en el grupo de 800 mg tuvieron una remisión clínica completa del CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">21</a>. Esta eficacia se confirmó recientemente en un estudio exploratorio aleatorizado, donde se evaluó la eficacia y seguridad de sonidegib en 10 pacientes con SG durante 12 semanas. Todos los pacientes (n = 7) tratados con 400 mg de sonidegib al día tuvieron remisión clínica completa (n = 3, 43%) o parcial (n = 4, 57%) del CBC objetivo a las 16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">28</a>.Perfil de seguridad y tolerabilidad de sonidegibLa seguridad y la tolerabilidad de sonidegib se evaluaron en el ensayo BOLT, siendo la dosis de 200 mg de sonidegib mejor tolerada que la dosis de 800 mg. En el brazo de 200 mg, la mediana de exposición al producto fue de 11 meses. El 98% de los pacientes experimentaron, al menos, un evento adverso (EA), aunque estos fueron principalmente de grado 1 o 2, manejables y reversibles con interrupciones temporales de tratamiento o reducciones de dosis. Los EA más frecuentes fueron los espasmos musculares (54,4%), alopecia (49,4%) y disgeusia (44,3%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">23</a>. La incidencia de EA fue similar a la observada en análisis previos del estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Un 30% de los EA causaron el abandono del tratamiento, siendo más de la mitad de grado 1 o 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">21</a>. Los EA que llevaron al abandono del tratamiento más frecuentemente fueron los espasmos musculares (5%), astenia (4%), disgeusia (4%) y náuseas (4%). Los EA de aparición más temprana fueron la fatiga y los espasmos musculares (1,08 y 2,07 meses, respectivamente) y los de inicio más tardío, la pérdida de peso y la diarrea (6,47 meses, ambos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">11</a>.Eficacia y seguridad de sonidegib, en perspectivaLos inhibidores de la vía Hh, vismodegib y sonidegib, han supuesto un cambio muy relevante en el manejo de los pacientes con CBCla, y como tal se recoge en las guías clínicas de referencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">10</a>. Sin embargo, ante la falta de ensayos aleatorizados controlados con tratamiento estándar o que comparen sonidegib con vismodegib, se desconocen sus diferencias clínicas. Por ello, una mesa de expertos reconocidos internacionalmente en el manejo del CBC realizó una evaluación comparativa con base en la evidencia disponible de ambos inhibidores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">11</a>. En la comparación de los datos de eficacia, siguiendo los criterios RECIST obtenidos por evaluación central de los estudios pivotales BOLT (sonidegib) y ERIVANCE (vismodegib)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">29</a>, sonidegib y vismodegib mostraron una TRO del 60,6% y 47,6%, respectivamente. A pesar de las dificultades metodológicas también se observaron diferencias interesantes en la DR (26,1 y 9,5 meses) y la SLP (22,1 y 9,5 meses) para sonidegib y vismodegib, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>En cuanto a la tolerabilidad, tanto el perfil de EA como el porcentaje de abandonos debido a EA fue similar para ambos agentes, con una incidencia de EA ligeramente menor en la mayoría de las categorías para sonidegib, menor gravedad y un tiempo hasta el inicio de los EA más prolongado con sonidegib (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>). Aun así, la mayor diferencia entre sonidegib y vismodegib se encuentra en el perfil farmacocinético, donde las evidencias sugieren que sonidegib se distribuye más extensivamente en la piel que vismodegib, lo que podría explicar las diferencias observadas en eficacia y seguridad en favor de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">11</a>. Con las evidencias disponibles, los autores reconocen la dificultad de obtener conclusiones y dirigen este análisis a la contextualización de los resultados. No obstante, ya se han descrito casos complejos tratados con sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">30,31</a>, entre los que cabe destacar aquellos de pacientes tratados en primera línea con vismodegib, donde su sustitución por sonidegib ha permitido controlar los EA y continuar así con el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">32,33</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia>Consideraciones en el uso de sonidegibAjuste de dosisLa frecuencia e importancia de los EA asociados a la inhibición de la vía Hh puede ser un factor limitante en la continuidad del tratamiento. El ajuste de dosis o interrupción temporal del tratamiento son convenientes para aumentar el cumplimiento de los pacientes. Durante el ensayo BOLT, se observó que las interrupciones temporales o reducciones de dosis no tuvieron un impacto negativo en la eficacia de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">34</a>. Concretamente, se observaron TRO similares por revisión central en los subgrupos con (50%) o sin (57%) interrupciones o reducciones de dosis. Sonidegib es el único inhibidor Hh que incluye en ficha técnica una pauta de administración en días alternos para la remisión de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">35</a>.Uso en poblaciones especialesLos datos de eficacia y seguridad disponibles sobre el uso de sonidegib sugieren que no es necesario el ajuste de dosis en poblaciones especiales. Aun así, dado que no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, se recomienda individualizar el tratamiento en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">35</a>. En el caso de pacientes menores de 18 años con CBC, no se dispone de datos para establecer la seguridad y eficacia de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">35</a>.ConclusionesSonidegib es un inhibidor de la vía de señalización Hh, que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del CBCla, con una proporción significativa de pacientes que se benefician, y un tiempo medio hasta respuesta corto que permite detectar con rapidez a los pacientes respondedores y una DR y SLP favorables. Su perfil de seguridad se ha mantenido a largo plazo, en el seguimiento más prolongado publicado hasta ahora de un inhibidor de Hh, al mismo tiempo que su tolerabilidad mejora ante la posibilidad de uso en días alternos, pauta recogida en la ficha técnica, que ayuda a reducir los abandonos de tratamiento.Sin duda, sonidegib abre el abanico de posibilidades terapéuticas para el tratamiento del CBCla, si bien, y a falta de un ensayo comparativo enfrentando las dos moléculas disponibles en la actualidad, deberemos esperar hasta que los resultados del uso de ambos inhibidores en práctica clínica habitual permitan definir las diferencias reales y al mismo tiempo ayuden a identificar el perfil óptimo de pacientes respondedores a sonidegib, ajustar las dosis para minimizar los EA y retrasar la aparición de resistencia a inhibidores Hh.FinanciaciónEl trabajo ha sido financiado por Sunpharma.Conflicto de interesesRafael Botella-Estrada: Advisory board, and/or speaker, and/or participated in clinical trials for Pfizer, Abbvie, Almirall, Novartis, Janssen, Leo Pharma, Lilly, Celgene, Roche, SunPharma. Susana Puig: Advisory board or speaker or research grants or non-financial support or clinical trials for Abbvie, Almirall, Amgen, Avene, BMS, Canfield, Cantabria, ISDIN, La Roche Posay, Leo Pharma, MSD, Novartis, Pellepharma, Pfizer, Polychem, Regeneron, Roche, Sanofi. El resto de los autores no declara conflicto de intereses." 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Sonidegib ha demostrado su eficacia y seguridad en pacientes con CBCla en el ensayo de fase II (BOLT), donde el 61% (IC 95%: 48; 72) de los pacientes tratados con 200 mg de sonidegib tuvo una respuesta objetiva al tratamiento, con un tiempo medio hasta la respuesta de cuatro meses. La mediana de duración de respuesta fue de 26,1 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 22,1 meses. Los eventos adversos más frecuentes fueron los espasmos musculares (54,4%), alopecia (49,4%) y disgeusia (44,3%), siendo principalmente de grado 1 y 2. Esta revisión proporciona un resumen sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de sonidegib, así como consideraciones sobre su uso en el manejo de pacientes con CBCla." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Sonidegib is an antagonist of the transmembrane protein Smoothened in the Hedgehog signaling pathway. It is indicated for the treatment of locally advanced basal cell carcinoma (BCC) that is not amenable to curative surgery or radiotherapy. Sonidegib's efficacy and safety were demonstrated in the phase 2 BOLT trial, where 61% (95% CI, 48-72%) of patients with locally advanced BCC treated with sonidegib 200 mg achieved an objective response to treatment with a mean time to response of 4 months. The median duration of response was 26.1 months and the median progression-free survival was 22.1 months. The most common adverse events were muscle spasms (54.4%), hair loss (49.4%), and loss of taste (44.3%); most events were grade 1 or 2. In this review, we summarize the main findings on the efficacy, safety, and tolerability of sonidegib and discuss the management of locally advanced BCC with this drug." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1366 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 223012 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Activación y desactivación de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). A: en ausencia de ligandos Hh, el receptor PTCH1 inhibe a SMO, permitiendo a la proteína SUFU unirse e inhibir a los factores de transcripción GLI. B: la unión de ligandos Hh a PTCH1 suprime la inhibición a SMO, como consecuencia se inhibe SUFU, disociándose el complejo y activándose los factores de transcripción GLI, que se translocan al núcleo y se induce la transcripción de genes asociados a la vía de señalización Hh implicados en el aumento de la supervivencia celular y mitosis. C: En presencia de ligandos Hh, que activan la vía Hh, los inhibidores bloquean la activación de SMO, permitiendo la supresión de los factores de transcripción GLI por SUFU y la transcripción de los genes asociados a la vía Hh. GLI: factor de transcripción GLI; Hh: ligando Hedgehog; I: inhibidores de SMO como sonidegib y vismodegib; PTCH1: receptor transmembrana Patched 1; SMO: proteína Smoothened; SUFU: proteína mediadora suppressor of fused homolog." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CBC: carcinoma basocelular; CBCla: carcinoma basocelular localmente avanzado." 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Variable de eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg al día en pacientes con CBC localmente avanzado (n = 66). Evaluación centralizada a los 42 meses de seguimiento</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterio mRECIST \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterio RECIST \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TRO, % (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,1 (43,3; 68,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">61 (48; 72) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC, % (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,5 (0,9; 12,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 (12; 33) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RP, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EE, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCE, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2561695.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación de la respuesta en tumores de sonidegib 200 mg, según criterios mRECIST y RECIST en pacientes con CBC localmente avanzado, según evaluación centralizada (análisis a los 42 meses)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">25,26</a>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CBC: carcinoma basocelular; DR: duración de la respuesta; NA: no alcanzado/a; ND: no disponible; NE: no evaluable; SLP: supervivencia libre de progresión; TRC: tasa de respuesta completa; TRO: tasa de respuesta objetiva." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Variable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg al día en pacientes con CBC localmente avanzado (n = 66)</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Análisis primario (6 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Análisis a los 18 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Análisis a los 30 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Análisis a los 42 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TRO, % (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47,0 (34,6; 59,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,1 (43,3; 68,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,1 (43,3; 68,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,0 (43,3; 68,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TRC, % (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,0 (ND) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,5 (ND) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,5 (ND) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,0 (0,9; 13,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DR, mediana, meses (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26,1 (NE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26,1 (NE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP, mediana, meses (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,1 (NE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,1 (NE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,1 (NE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2561694.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Eficacia de sonidegib 200 mg en pacientes con CBC localmente avanzado, según evaluación centralizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">21,23</a>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Los datos se presentan como n (%). Los resultados provienen de la población de seguridad.EA: evento adverso." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">18 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">30 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">42 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Todos EA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75 (95) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 (98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 (98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 (98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 (98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EA grado 3/4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 (38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 (39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 (43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 (43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Todos EA relacionados con tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 (86) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (89) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (89) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (89) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (89) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EA grado 3/4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 (23) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 (28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 (29) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EA graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (17) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EA graves relacionados con tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EA que causan abandono \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 (22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 (28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EA que causan interrupción temporal de tratamiento o reducción de dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 (38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 (39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 (43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 (43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2561696.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Eventos adversos notificados con 200 mg de sonidegib a lo largo del ensayo BOLT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">23</a>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at5" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable de eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg/día(BOLT), 18 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vismodegib 150 mg/día(ERIVANCE), 21 mesesb \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TRO, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RP, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39,4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25,4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DR, meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26,1c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP, meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,1c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2561693.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Los datos de eficacia se analizaron según el criterio de evaluación RECIST. b Se consideró los resultados a 21 meses de ERIVANCE, porque el seguimiento a 39 meses no incluía una evaluación centralizada. c La DR y la SLP de sonidegib procede del corte a los 30 meses. DR: duración de la respuesta; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; SLP: supervivencia libre de progresión; TRO: tasa de respuesta objetiva." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación de los principales resultados de eficacia entre sonidegib (BOLT) y vismodegib (ERIVANCE), según evaluación centralizada siguiendo el criterio RECIST <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">11</a>" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0030" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at6" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CPK: creatina fosfocinasa; EA: evento adverso; IC: intervalo de confianza." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Evento adverso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg/día (BOLT), 30 meses</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vismodegib 150 mg/día (ERIVANCE), 21 meses</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia (todos los grados), % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo medio hasta aparición del EA, meses (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia (todos los grados), % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo medio hasta aparición del EA,meses (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espasmos musculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,07 (1,87; 3,19) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">71,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,89 (1,35; 2,73) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alopecia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,55 (4,70; 6,41) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,38 (2,83; 4,11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disgeusia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,71 (2,76; 4,90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,48 (0,99; 2,07) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Náuseas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,22 (1,51; 4,63) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,14 (0,59; 6,67) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pérdida de peso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,47 (4,70; 8,31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,13 (4,50; 7,36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aumento CPK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,58 (0,95; 5,59) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No medido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No medido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fatiga \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,08 (0,53; 3,68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,79 (1,35; 3,75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diarrea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,47 (1,35; 10,32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,47 (2,27; 6,51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pérdida apetito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,60 (1,02; 6,51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,87 (1,38; 4,50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2561692.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencia y tiempo hasta aparición de los EA más comunes de sonidegib (BOLT, 30 meses) y vismodegib (ERIVANCE, 21 meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">11</a>" ] ] 7 => array:5 [ "identificador" => "fig0010" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "fx1.jpeg" "Alto" => 568 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 54411 ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:35 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "A. 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REVISIÓN

Sonidegib en el tratamiento del carcinoma basocelular localmente avanzado

Sonidegib in the Treatment of Locally Advanced Basal Cell Carcinoma

O. Sanmartína, B. Llombarta, G. Carretero Hernándezb, Á. Flórez Menéndezc, R. Botella-Estradad, E. Herrera Ceballose, S. Puigf,g,

Corresponding author

spuig@clinic.cat
susipuig@gmail.com

Autor para correspondencia.

a Servicio de Dermatología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España

b Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, España

c Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra, Pontevedra, España

d Servicio de Dermatología, Hospital Universitario La Fe. Grupo de Investigación «Dermatología y Regeneración Tisular», Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Universidad de Valencia, Valencia, España

e Unidad de Gestión Clínica de Dermatología, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Universidad de Málaga, Málaga, España

f Servicio de Dermatología, Hospital Clínic Barcelona, Grupo de investigación «Melanoma: Imaging, genetics and immunolog» del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona, Barcelona, España

g Centro de Investigación biomédica en Red de Enfermedades raras. (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, España

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solar y artificial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; un aumento de las actividades deportivas y recreativas al aire libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; una esperanza de vida m&#225;s alta y la disminuci&#243;n de la capa de ozono<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; la incidencia de CBC estimada en un metaan&#225;lisis en 2016&#44; fue de 113&#44;05&#47;100&#46;000 personas&#47;a&#241;o&#44; incluyendo &#250;nicamente los tumores confirmados histol&#243;gicamente y el primero de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Adem&#225;s de la exposici&#243;n a la radiaci&#243;n UV y la edad&#44; el desarrollo de CBC se ha asociado con otros factores de riesgo&#44; como el fototipo de piel clara &#40;I y II&#41;&#44; los antecedentes familiares&#44; la exposici&#243;n a radiaciones ionizantes&#44; la ingesta de ars&#233;nico&#44; la inmunosupresi&#243;n y algunas genodermatosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CBC se caracteriza por ser un tumor muy heterog&#233;neo&#44; con m&#250;ltiples presentaciones cl&#237;nicas y subtipos histol&#243;gicos&#46; Suele tener un comportamiento poco agresivo&#44; con un crecimiento lento y localizado&#46; Habitualmente se desarrolla en las partes del cuerpo expuestas al sol&#44; siendo la regi&#243;n de cabeza y cuello la m&#225;s frecuentemente afectada &#40;80&#37;&#41;&#46; Es un tumor que se origina a partir de c&#233;lulas madre indiferenciadas y pluripotentes de la capa basal epid&#233;rmica y fol&#237;culos piloseb&#225;ceos&#44; reguladas por la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hedgehog &#40;Hh&#41;&#46; Las c&#233;lulas tumorales epiteliales basales forman agrupaciones rodeadas de estroma con diferentes patrones de crecimiento&#44; dando lugar al CBC de crecimiento lento con los subtipos nodular y superficial&#44; y de crecimiento agresivo e infiltrativo con los subtipos morfeiforme&#44; infiltrante&#44; micronodular y basoescamoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; En un tumor puede estar presente un &#250;nico patr&#243;n histol&#243;gico&#44; o una combinaci&#243;n&#44; denomin&#225;ndose entonces de histolog&#237;a mixta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el pron&#243;stico del CBC suele ser favorable y el tratamiento es esencialmente quir&#250;rgico&#44; aunque tambi&#233;n&#44; dependiendo de m&#250;ltiples factores&#44; se puede usar la radioterapia&#44; terapia fotodin&#225;mica e imiquimod t&#243;pico&#46; Sin embargo&#44; en ocasiones el CBC puede progresar localmente&#44; invadiendo estructuras vecinas &#40;CBC localmente avanzado&#44; CBCla&#41; o metastatizando &#40;CBC metast&#225;sico&#41;&#46; Se ha estimado que hasta un 0&#44;8&#37; de todos los casos de CBC corresponde a CBCla&#46; En Espa&#241;a&#44; en 2017&#44; se estim&#243; una prevalencia del CBCla de al menos 500 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El paciente con CBCla suele presentar un largo historial de CBC sin tratamiento o repetidos fracasos de tratamiento y recurrencias&#44; que se caracteriza por la dificultad o imposibilidad de curar el tumor mediante cirug&#237;a o radioterapia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; En estos casos&#44; las opciones terap&#233;uticas habituales resultan ineficaces&#44; lo que conlleva una gran morbilidad funcional&#44; emocional y cosm&#233;tica&#44; que afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes que lo padecen&#46; La invasi&#243;n de estructuras locorregionales puede provocar impotencia funcional&#44; dolor e insomnio cr&#243;nicos de dif&#237;cil control y el impacto est&#233;tico negativo&#44; a menudo en polo cef&#225;lico&#44; que causa ansiedad&#44; depresi&#243;n y rechazo social<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Por este motivo&#44; se requieren otras herramientas para su control&#44; como los inhibidores de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de Hh&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">V&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hedgehog</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh fue observada por primera vez en 1980&#44; en la larva de <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster&#44;</span> donde se vio que mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">Patched</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Hedgehog</span>&#44; que codifican esta v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n&#44; produc&#237;an alteraciones en el desarrollo embrionario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En diferentes especies&#44; esta v&#237;a tiene un papel fundamental en la organog&#233;nesis durante la embriog&#233;nesis&#44; pero en la edad adulta&#44; la v&#237;a Hh est&#225; pr&#225;cticamente inactivada&#44; s&#243;lo permanece activa en el fol&#237;culo piloso&#44; piel y c&#233;lulas madre&#44; manteniendo la homeostasis tisular y la reparaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la v&#237;a Hh&#44; el receptor transmembrana <span class="elsevierStyleItalic">Patched</span> 1 &#40;PTCH1&#41;&#44; localizado en los cilios primarios de las c&#233;lulas&#44; en ausencia de ligando&#44; inhibe a la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">Smoothened</span> &#40;SMO&#41;&#44; un receptor transmembrana que act&#250;a como transductor de se&#241;al &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Al unirse un ligando Hh a PTCH1&#44; desaparece la represi&#243;n sobre SMO&#44; que act&#250;a sobre la prote&#237;na mediadora <span class="elsevierStyleItalic">suppressor of fused homolog</span> &#40;SUFU<span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#44;</span> promoviendo la activaci&#243;n de los factores de transcripci&#243;n GLI e induci&#233;ndose la transcripci&#243;n de genes implicados en el aumento de la supervivencia celular y mitosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una activaci&#243;n aberrante de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh es el detonante de la patog&#233;nesis del CBC&#44; en m&#225;s del 90&#37; de los casos&#44; pero tambi&#233;n en otros tipos de tumores como neuroblastomas&#44; gliomas y rabdomiosarcomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Las alteraciones que se pueden dar en la v&#237;a son un aumento en la expresi&#243;n del ligando Hh&#44; que de forma directa aumenta la se&#241;alizaci&#243;n o una alteraci&#243;n gen&#233;tica en las prote&#237;nas reguladoras&#44; PTCH1 y SMO&#44; dando lugar a receptores activados&#44; produciendo tambi&#233;n un aumento en la transducci&#243;n de la se&#241;al&#46; La mayor&#237;a de los CBC ocurren por mutaciones espor&#225;dicas en alguno de los genes implicados&#44; siendo las m&#225;s frecuentes en los genes PTCH1 &#40;80&#37;&#41; y SMO &#40;10-20&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n existen casos hereditarios&#44; como en el s&#237;ndrome de Gorlin &#40;SG&#41; o s&#237;ndrome del nevo basocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El SG es una enfermedad gen&#233;tica de herencia autos&#243;mica dominante&#44; que se caracteriza por el desarrollo de m&#250;ltiples CBC en edades tempranas&#44; debidas principalmente a la mutaci&#243;n del gen PTCH1 o SUFU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Las personas con SG nacen en su mayor&#237;a con una mutaci&#243;n heredada en uno de los alelos de PTCH1 y&#44; posteriormente&#44; una segunda mutaci&#243;n&#44; adquirida sobre el alelo sano del gen por factores externos como la luz UV&#44; es la responsable del desarrollo de los tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh es una diana terap&#233;utica clave en el tratamiento del CBCla&#44; donde la cirug&#237;a o radioterapia son inviables&#46; Vismodegib y sonidegib inhiben la v&#237;a Hh al unirse e inactivar la prote&#237;na SMO y suprimiendo as&#237; el crecimiento tumoral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C&#41;&#46; Esta revisi&#243;n proporciona un resumen sobre la eficacia&#44; seguridad y tolerabilidad de sonidegib&#44; as&#237; como consideraciones sobre su uso en el manejo de pacientes con CBCla&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Sonidegib&#58; inhibidor de la v&#237;a Hh</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sonidegib&#44; comercializado como Odomzo&#174;&#44; fue aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; y por la Comisi&#243;n Europea tras la evaluaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicine Agency</span> &#40;EMA&#41;&#44; en julio y agosto de 2015&#44; respectivamente&#46; Est&#225; indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CBCla que no son susceptibles a la cirug&#237;a curativa ni a la radioterapia&#46; La dosis recomendada es de 200 mg de sonidegib&#44; una vez al d&#237;a&#44; administrado por v&#237;a oral&#44; separado de las comidas&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Eficacia cl&#237;nica de sonidegib en el CBC localmente avanzado</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia y seguridad de sonidegib fueron evaluadas en un estudio de fase I y en el ensayo pivotal de fase II&#44; BOLT&#46; Esta revisi&#243;n se centra en los resultados de sonidegib a una dosis de 200 mg entre la poblaci&#243;n con CBCla&#44; por ser la dosis y poblaci&#243;n en la que est&#225; aprobado su uso&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo de fase I fue un ensayo de escalado de dosis y multic&#233;ntrico&#44; llevado a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de sonidegib&#44; en un total de 103 pacientes con tumores s&#243;lidos en estado avanzado&#44; incluyendo 16 pacientes con CBC&#46; Se determin&#243; la dosis m&#225;xima tolerada &#40;DMT&#41; en 800 mg al d&#237;a&#44; en dosis &#250;nica&#44; o en 250 mg dos veces al d&#237;a&#46; Adem&#225;s&#44; sonidegib mostr&#243; una reducci&#243;n en la expresi&#243;n del ARN mensajero de GLI1&#44; dependiente de la dosis&#44; que explic&#243; su actividad antitumoral&#46; Un 37&#44;5&#37; &#40;n &#61; 6&#41; de los pacientes con CBC alcanzaron respuestas tumorales objetivas&#44; que se asociaron con evidencia de la activaci&#243;n de la v&#237;a Hh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo BOLT fue desarrollado para evaluar la eficacia y seguridad de sonidegib en pacientes con CBCla o CBC metast&#225;sico&#44; no susceptibles a la cirug&#237;a curativa o a radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;24</span></a>&#46; Los pacientes se aleatorizaron &#40;1&#58;2&#41; para recibir una dosis diaria de sonidegib de 200 mg o de 800 mg hasta progresi&#243;n de la enfermedad o toxicidad inaceptable&#46; Un total de 230 pacientes con CBC avanzado se incluyeron en el ensayo&#44; de los cuales&#44; el 84&#44;3&#37; &#40;n &#61; 194&#41; presentaban CBCla&#46; La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva &#40;TRO&#41;&#44; evaluada por revisi&#243;n central de acuerdo con los criterios modificados de evaluaci&#243;n de la respuesta en tumores s&#243;lidos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">modified response evaluation criteria in solid tumors</span> &#40;mRECIST&#41;&#44; criterios m&#225;s estrictos que los RECIST en la detecci&#243;n de signos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; No obstante&#44; la respuesta tambi&#233;n se evalu&#243; en un an&#225;lisis predefinido empleando criterios similares a los RECIST&#44; empleados en el ensayo pivotal de vismodegib &#40;ERIVANCE&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el an&#225;lisis final a los 42 meses en el brazo de 200 mg de sonidegib mediante revisi&#243;n central&#44; el 56&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 43&#59; 68&#41; y el 61&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 48&#59; 72&#41; de los pacientes con CBCla tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento &#40;TRO&#41;&#44; evaluada mediante criterios mRECIST y RECIST&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; La TRO evaluada por los investigadores fue superior&#44; siendo del 71&#44;2&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 58&#44;7&#59; 81&#44;7&#41; y del 74&#44;2&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 62&#59; 84&#41;&#44; evaluada mediante criterios mRECIST y RECIST&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; La eficacia fue similar entre pacientes con CBCla con subtipos histol&#243;gicos agresivos o no agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La mediana de duraci&#243;n de respuesta &#40;DR&#41; fue de 26&#44;1 meses y la mediana de supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41; fue de 22&#44;1 meses&#46; El tiempo medio hasta la respuesta del tumor fue de cuatro meses y la duraci&#243;n media de seguimiento fue de 50 meses&#44; el seguimiento m&#225;s prolongado publicado hasta la fecha de un inhibidor de Hh&#46; Los resultados de eficacia fueron consistentes a lo largo del estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; los pacientes tratados con sonidegib mantuvieron o mejoraron su calidad de vida&#44; aspecto sumamente importante en un tumor de alta morbilidad y baja mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en el ensayo BOLT se demostr&#243; inicialmente la eficacia de sonidegib en SG&#44; donde ocho de los 13 pacientes con SG en el grupo de 800 mg tuvieron una remisi&#243;n cl&#237;nica completa del CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Esta eficacia se confirm&#243; recientemente en un estudio exploratorio aleatorizado&#44; donde se evalu&#243; la eficacia y seguridad de sonidegib en 10 pacientes con SG durante 12 semanas&#46; Todos los pacientes &#40;n &#61; 7&#41; tratados con 400 mg de sonidegib al d&#237;a tuvieron remisi&#243;n cl&#237;nica completa &#40;n &#61; 3&#44; 43&#37;&#41; o parcial &#40;n &#61; 4&#44; 57&#37;&#41; del CBC objetivo a las 16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Perfil de seguridad y tolerabilidad de sonidegib</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad y la tolerabilidad de sonidegib se evaluaron en el ensayo BOLT&#44; siendo la dosis de 200 mg de sonidegib mejor tolerada que la dosis de 800 mg&#46; En el brazo de 200 mg&#44; la mediana de exposici&#243;n al producto fue de 11 meses&#46; El 98&#37; de los pacientes experimentaron&#44; al menos&#44; un evento adverso &#40;EA&#41;&#44; aunque estos fueron principalmente de grado 1 o 2&#44; manejables y reversibles con interrupciones temporales de tratamiento o reducciones de dosis&#46; Los EA m&#225;s frecuentes fueron los espasmos musculares &#40;54&#44;4&#37;&#41;&#44; alopecia &#40;49&#44;4&#37;&#41; y disgeusia &#40;44&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La incidencia de EA fue similar a la observada en an&#225;lisis previos del estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 30&#37; de los EA causaron el abandono del tratamiento&#44; siendo m&#225;s de la mitad de grado 1 o 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los EA que llevaron al abandono del tratamiento m&#225;s frecuentemente fueron los espasmos musculares &#40;5&#37;&#41;&#44; astenia &#40;4&#37;&#41;&#44; disgeusia &#40;4&#37;&#41; y n&#225;useas &#40;4&#37;&#41;&#46; Los EA de aparici&#243;n m&#225;s temprana fueron la fatiga y los espasmos musculares &#40;1&#44;08 y 2&#44;07 meses&#44; respectivamente&#41; y los de inicio m&#225;s tard&#237;o&#44; la p&#233;rdida de peso y la diarrea &#40;6&#44;47 meses&#44; ambos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Eficacia y seguridad de sonidegib&#44; en perspectiva</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la v&#237;a Hh&#44; vismodegib y sonidegib&#44; han supuesto un cambio muy relevante en el manejo de los pacientes con CBCla&#44; y como tal se recoge en las gu&#237;as cl&#237;nicas de referencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ante la falta de ensayos aleatorizados controlados con tratamiento est&#225;ndar o que comparen sonidegib con vismodegib&#44; se desconocen sus diferencias cl&#237;nicas&#46; Por ello&#44; una mesa de expertos reconocidos internacionalmente en el manejo del CBC realiz&#243; una evaluaci&#243;n comparativa con base en la evidencia disponible de ambos inhibidores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En la comparaci&#243;n de los datos de eficacia&#44; siguiendo los criterios RECIST obtenidos por evaluaci&#243;n central de los estudios pivotales BOLT &#40;sonidegib&#41; y ERIVANCE &#40;vismodegib&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; sonidegib y vismodegib mostraron una TRO del 60&#44;6&#37; y 47&#44;6&#37;&#44; respectivamente&#46; A pesar de las dificultades metodol&#243;gicas tambi&#233;n se observaron diferencias interesantes en la DR &#40;26&#44;1 y 9&#44;5 meses&#41; y la SLP &#40;22&#44;1 y 9&#44;5 meses&#41; para sonidegib y vismodegib&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la tolerabilidad&#44; tanto el perfil de EA como el porcentaje de abandonos debido a EA fue similar para ambos agentes&#44; con una incidencia de EA ligeramente menor en la mayor&#237;a de las categor&#237;as para sonidegib&#44; menor gravedad y un tiempo hasta el inicio de los EA m&#225;s prolongado con sonidegib &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#41;&#46; Aun as&#237;&#44; la mayor diferencia entre sonidegib y vismodegib se encuentra en el perfil farmacocin&#233;tico&#44; donde las evidencias sugieren que sonidegib se distribuye m&#225;s extensivamente en la piel que vismodegib&#44; lo que podr&#237;a explicar las diferencias observadas en eficacia y seguridad en favor de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Con las evidencias disponibles&#44; los autores reconocen la dificultad de obtener conclusiones y dirigen este an&#225;lisis a la contextualizaci&#243;n de los resultados&#46; No obstante&#44; ya se han descrito casos complejos tratados con sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#44; entre los que cabe destacar aquellos de pacientes tratados en primera l&#237;nea con vismodegib&#44; donde su sustituci&#243;n por sonidegib ha permitido controlar los EA y continuar as&#237; con el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Consideraciones en el uso de sonidegib</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Ajuste de dosis</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia e importancia de los EA asociados a la inhibici&#243;n de la v&#237;a Hh puede ser un factor limitante en la continuidad del tratamiento&#46; El ajuste de dosis o interrupci&#243;n temporal del tratamiento son convenientes para aumentar el cumplimiento de los pacientes&#46; Durante el ensayo BOLT&#44; se observ&#243; que las interrupciones temporales o reducciones de dosis no tuvieron un impacto negativo en la eficacia de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Concretamente&#44; se observaron TRO similares por revisi&#243;n central en los subgrupos con &#40;50&#37;&#41; o sin &#40;57&#37;&#41; interrupciones o reducciones de dosis&#46; Sonidegib es el &#250;nico inhibidor Hh que incluye en ficha t&#233;cnica una pauta de administraci&#243;n en d&#237;as alternos para la remisi&#243;n de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Uso en poblaciones especiales</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de eficacia y seguridad disponibles sobre el uso de sonidegib sugieren que no es necesario el ajuste de dosis en poblaciones especiales&#46; Aun as&#237;&#44; dado que no existen datos en pacientes con insuficiencia hep&#225;tica o renal grave&#44; se recomienda individualizar el tratamiento en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En el caso de pacientes menores de 18 a&#241;os con CBC&#44; no se dispone de datos para establecer la seguridad y eficacia de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sonidegib es un inhibidor de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh&#44; que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del CBCla&#44; con una proporci&#243;n significativa de pacientes que se benefician&#44; y un tiempo medio hasta respuesta corto que permite detectar con rapidez a los pacientes respondedores y una DR y SLP favorables&#46; Su perfil de seguridad se ha mantenido a largo plazo&#44; en el seguimiento m&#225;s prolongado publicado hasta ahora de un inhibidor de Hh&#44; al mismo tiempo que su tolerabilidad mejora ante la posibilidad de uso en d&#237;as alternos&#44; pauta recogida en la ficha t&#233;cnica&#44; que ayuda a reducir los abandonos de tratamiento&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda&#44; sonidegib abre el abanico de posibilidades terap&#233;uticas para el tratamiento del CBCla&#44; si bien&#44; y a falta de un ensayo comparativo enfrentando las dos mol&#233;culas disponibles en la actualidad&#44; deberemos esperar hasta que los resultados del uso de ambos inhibidores en pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual permitan definir las diferencias reales y al mismo tiempo ayuden a identificar el perfil &#243;ptimo de pacientes respondedores a sonidegib&#44; ajustar las dosis para minimizar los EA y retrasar la aparici&#243;n de resistencia a inhibidores Hh&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo ha sido financiado por Sunpharma&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rafael Botella-Estrada&#58; Advisory board&#44; and&#47;or speaker&#44; and&#47;or participated in clinical trials for Pfizer&#44; Abbvie&#44; Almirall&#44; Novartis&#44; Janssen&#44; Leo Pharma&#44; Lilly&#44; Celgene&#44; Roche&#44; SunPharma&#46; Susana Puig&#58; Advisory board or speaker or research grants or non-financial support or clinical trials for Abbvie&#44; Almirall&#44; Amgen&#44; Avene&#44; BMS&#44; Canfield&#44; Cantabria&#44; ISDIN&#44; La Roche Posay&#44; Leo Pharma&#44; MSD&#44; Novartis&#44; Pellepharma&#44; Pfizer&#44; Polychem&#44; Regeneron&#44; Roche&#44; Sanofi&#46; El resto de los autores no declara conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">&#62; 5 CBC&#44; si el paciente sufre de s&#237;ndromes gen&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CBC &#62; 10 mm&#44; reincidente despu&#233;s de dos cirug&#237;as en localizaciones cr&#237;ticas &#40;por ejemplo&#44; &#225;rea periocular y perioral&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CBC infiltrado en hueso&#47;cart&#237;lago&#47;otras estructuras y resecci&#243;n curativa improbable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CBC reincidente despu&#233;s de m&#250;ltiples cirug&#237;as y&#47;o radioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg al d&#237;a en pacientes con CBC localmente avanzado &#40;n &#61; 66&#41;&#46; Evaluaci&#243;n centralizada a los 42 meses de seguimiento</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterio mRECIST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterio RECIST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">TRO&#44; &#37; &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">56&#44;1 &#40;43&#44;3&#59; 68&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">61 &#40;48&#59; 72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">RC&#44; &#37; &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;5 &#40;0&#44;9&#59; 12&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21 &#40;12&#59; 33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg al d&#237;a en pacientes con CBC localmente avanzado &#40;n &#61; 66&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis primario &#40;6 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis a los 18 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis a los 30 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis a los 42 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">TRO&#44; &#37; &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;0 &#40;0&#44;9&#59; 13&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">DR&#44; mediana&#44; meses &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">26&#44;1 &#40;NE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">26&#44;1 &#40;NE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22&#44;1 &#40;NE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">42 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EA grado 3&#47;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">34 &#40;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">34 &#40;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Todos EA relacionados con tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68 &#40;86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70 &#40;89&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70 &#40;89&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70 &#40;89&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">70 &#40;89&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EA grado 3&#47;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">18 &#40;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22 &#40;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">23 &#40;29&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">11 &#40;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13 &#40;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EA graves relacionados con tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EA que causan abandono&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17 &#40;22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22 &#40;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EA que causan interrupci&#243;n temporal de tratamiento o reducci&#243;n de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25 &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30 &#40;38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">31 &#40;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">34 &#40;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable de eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg&#47;d&#237;a&#40;BOLT&#41;&#44; 18 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vismodegib 150 mg&#47;d&#237;a&#40;ERIVANCE&#41;&#44; 21 meses<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TRO&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Evento adverso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sonidegib 200 mg&#47;d&#237;a &#40;BOLT&#41;&#44; 30 meses</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vismodegib 150 mg&#47;d&#237;a &#40;ERIVANCE&#41;&#44; 21 meses</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia &#40;todos los grados&#41;&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo medio hasta aparici&#243;n del EA&#44; meses &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia &#40;todos los grados&#41;&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo medio hasta aparici&#243;n del EA&#44;meses &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Espasmos musculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;07 &#40;1&#44;87&#59; 3&#44;19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">71&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;89 &#40;1&#44;35&#59; 2&#44;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alopecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;55 &#40;4&#44;70&#59; 6&#44;41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;38 &#40;2&#44;83&#59; 4&#44;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disgeusia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;71 &#40;2&#44;76&#59; 4&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;48 &#40;0&#44;99&#59; 2&#44;07&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#225;useas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;22 &#40;1&#44;51&#59; 4&#44;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;14 &#40;0&#44;59&#59; 6&#44;67&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;47 &#40;4&#44;70&#59; 8&#44;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;13 &#40;4&#44;50&#59; 7&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento CPK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;58 &#40;0&#44;95&#59; 5&#44;59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No medido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No medido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fatiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;rdida apetito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 00017310
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.ad.2020.11.002

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