Carta al Director
Nevus azul agminado, mutaciones en GNAQ y más allá
Agminated Blue Nevus: GNAQ Mutations and Beyond
P. Rodríguez-Jiméneza,b,
, F. Mayor-Sanabriaa, A. Rüttenc, J. Fragad, M. Llamas-Velascoa,e
Corresponding author
a Departamento de Dermatología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España
b Clínica Dermatológica Internacional, Madrid, España
c Friedrichshafen Dermatopathologie, Friedrichshafen, Alemania
d Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España
e Centro Médico Voth, Madrid, España
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B) Nidos compactos de melanocitos fusiformes, localizados en dermis papilar y reticular alta sin presencia de nidos en la unión dermoepidérmica (H&E ×4). C) Detalle de la distribución de melanina, con gránulos más densos en la parte más profunda de la lesión (H&E ×10). D) Detalle de los melanocitos que muestra núcleos monomorfos, ausencia de mitosis o necrosis (H&E ×20).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos leído con mucho interés la carta científico-clínica de Sardoy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y creemos que puede complementarse con algunos aspectos interesantes de las alteraciones genéticas de este tipo de lesiones. Existen múltiples variedades clínicas e histológicas de nevus azul, siendo una variante infrecuente el nevus azul agminado, caracterizado por la agrupación de múltiples lesiones azuladas bien delimitadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Describimos el caso de un paciente de 52 años de edad, sin antecedentes personales ni dermatológicos relevantes, que acudió a nuestro servicio para la valoración de unas lesiones pigmentadas asintomáticas en la rama mandibular derecha de 10 años de evolución, que progresaban en número (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A y B). Se realizó una extirpación en bloque para su análisis histológico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Se realizaron tinciones inmunohistoquímicas adicionales con PRreferentially expressed Antigen in Melanoma (PRAME), que fue negativa, y con Ki-67, que mostró un índice de proliferación bajo. Se realizó estudio de secuenciación completa del exón 5 de <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span> que no mostró alteraciones.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todos estos datos clínicos e histopatológicos se realizó el diagnóstico de nevus azul agminado.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta presentación infrecuente de nevus azul genera interés por las dudas diagnósticas, principalmente clínicas, que puede plantear con las metástasis de un melanoma. En su estudio, son de interés las alteraciones genéticas potencialmente compartidas con el melanoma uveal, el nevus de Ota o el nevus de Ito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3-7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutación genética más frecuentemente descrita en los nevus azules, que aparece hasta en el 83% de los mismos, es la mutación somática en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span> (subunidades alfa que forman parte de las proteínas G heterotriméricas implicadas en señalización celular mediada por receptores acoplados a proteínas G), considerada una mutación <span class="elsevierStyleItalic">driver</span>. Esta mutación produce una actividad constitutiva de estas proteínas, que activan de forma permanente la vía de señalización de Ras, implicada en la regulación del ciclo y la proliferación celular, actuando por tanto como oncogenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Consecuentemente, en los nevus azules con esta mutación, aumenta la actividad de la proteína Erk-2, activada por MEK.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura solo hay un caso de nevus azul agminado publicado con una mutación demostrada, localizada en c.626A>T (p.Glu209Leu) en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos de los casos, como el nuestro, en los que no se detecta mutación en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>, se han descrito mutaciones activadoras en el receptor <span class="elsevierStyleItalic">cysteinyl leukotriene receptor 2</span><span class="elsevierStyleItalic">(CYSLTR2),</span> implicado en una vía de señalización análoga a la de <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>, con activación final de los mismos procesos intracelulares. Se trata de otra mutación <span class="elsevierStyleItalic">driver</span>, mutuamente excluyente con <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre ambas mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">driver,</span><span class="elsevierStyleItalic">GNAQ/GNA11</span> o <span class="elsevierStyleItalic">CYSLTR2</span> se pueden producir otras mutaciones adicionales en diferentes vías celulares, que favorecerían la progresión y malignización de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4–7</span></a>. La más ampliamente conocida es la mutación en la proteína ligando de BRCA1 <span class="elsevierStyleItalic">(BAP1).</span><span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> actúa como un supresor tumoral y está implicada en procesos de reparación de ADN, el sistema ubiquitina-proteasoma, la regulación de la transcripción y la modulación de la cromatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La inactivación de esta proteína, bien por deleción parcial del locus del <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> en el cromosoma 3 o por una alteración en la fosforilación o ubiquitinización de su cadena proteica, suponen una progresión de la proliferación celular que puede producir la transformación maligna del nevus azul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, estas alteraciones descritas para el nevus azul y para el melanoma imitando nevus-azul guardan una estrecha relación con las encontradas en otros procesos patológicos como el melanoma uveal. Por ejemplo, la mutación en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span> se ha descrito en el 46% de los melanomas uveales, actuando también como mutación <span class="elsevierStyleItalic">driver</span> sobre la que se desarrollaran otras mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> u otras vías implicadas en la inestabilidad cromosómica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de las alteraciones genéticas y en las vías de señalización intracelular en estas lesiones no es solo de interés diagnóstico, sino que puede tener implicaciones terapéuticas. Por ejemplo, el uso de inhibidores de MEK, asociado o no con inhibidores de PI3K o MTOR, ha sido sugerido como una posible terapia para el tratamiento del melanoma uveal y podría serlo para nevus azul con progresión a melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la tinción inmunohistoquímica PRAME es un marcador que ha sido recientemente propuesto como útil en el diagnóstico diferencial entre nevus y melanoma y que, además, se ha identificado como un biomarcador de riesgo metastásico en melanoma uveal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. En nuestro caso, su negatividad, concuerda con el resto de datos histopatológicos que favorecen la consideración de nuestro caso como nevus azul y, hasta dónde hemos podido revisar, nuestro caso es el primero de nevus azul agminado teñido con PRAME.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la genética de los nevus azules con una presentación clínica atípica, como nuestro caso de nevus azul agminado, es importante dadas sus potenciales implicaciones diagnósticas y terapéuticas. La inmunohistoquímica con PRAME y el estudio genético incrementan la especificada diagnóstica de las lesiones melanocíticas atípicas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflictos de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Dra. Llamas ha sido ponente y consultora para Janssen-Cilag, AbbVie, Celgene, Pfizer, Novartis, Lilly, Almirall y Leo-Pharma, y ha participado en ensayos clínicos. El resto de autores no tienen conflictos de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflictos de intereses" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xack501975" "titulo" => "Agradecimientos" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1371 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 186953 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Cuatro pápulas de 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de diámetro, de coloración azulada, con lesiones satélites milimétricas. B) Patrón azul homogéneo en la dermatoscopia.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1249 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 627864 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Panorámica de la lesión en la que se observan 2 áreas de nevus azul, una de unos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y otra de aproximadamente 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm (flechas). B) Nidos compactos de melanocitos fusiformes, localizados en dermis papilar y reticular alta sin presencia de nidos en la unión dermoepidérmica (H&E ×4). C) Detalle de la distribución de melanina, con gránulos más densos en la parte más profunda de la lesión (H&E ×10). 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 11 | 8 | 19 |
| 2024 October | 127 | 52 | 179 |
| 2024 September | 101 | 32 | 133 |
| 2024 August | 130 | 51 | 181 |
| 2024 July | 136 | 40 | 176 |
| 2024 June | 227 | 54 | 281 |
| 2024 May | 115 | 36 | 151 |
| 2024 April | 120 | 32 | 152 |
| 2024 March | 96 | 35 | 131 |
| 2024 February | 102 | 39 | 141 |
| 2024 January | 119 | 41 | 160 |
| 2023 December | 103 | 28 | 131 |
| 2023 November | 139 | 45 | 184 |
| 2023 October | 155 | 44 | 199 |
| 2023 September | 95 | 33 | 128 |
| 2023 August | 64 | 24 | 88 |
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| 2023 June | 68 | 33 | 101 |
| 2023 May | 106 | 24 | 130 |
| 2023 April | 161 | 35 | 196 |
| 2023 March | 122 | 36 | 158 |
| 2023 February | 111 | 23 | 134 |
| 2023 January | 90 | 36 | 126 |
| 2022 December | 105 | 44 | 149 |
| 2022 November | 146 | 44 | 190 |
| 2022 October | 170 | 41 | 211 |
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| 2022 August | 114 | 65 | 179 |
| 2022 July | 138 | 48 | 186 |
| 2022 June | 125 | 28 | 153 |
| 2022 May | 158 | 53 | 211 |
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| 2022 March | 116 | 71 | 187 |
| 2022 February | 62 | 32 | 94 |
| 2022 January | 108 | 61 | 169 |
| 2021 December | 86 | 46 | 132 |
| 2021 November | 85 | 60 | 145 |
| 2021 October | 85 | 70 | 155 |
| 2021 September | 75 | 50 | 125 |
| 2021 August | 81 | 66 | 147 |
| 2021 July | 65 | 41 | 106 |
| 2021 June | 98 | 42 | 140 |
| 2021 May | 59 | 59 | 118 |
| 2021 April | 153 | 119 | 272 |
| 2021 March | 84 | 54 | 138 |
| 2021 February | 69 | 47 | 116 |
| 2021 January | 125 | 64 | 189 |
| 2020 December | 66 | 34 | 100 |
| 2020 November | 34 | 38 | 72 |
| 2020 October | 28 | 56 | 84 |
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