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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su aprobaci&#243;n por la Comisi&#243;n Europea en 2015&#44; apremilast se ha empleado en el tratamiento de la psoriasis y de la artritis psori&#225;sica en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1-5</span></a>&#46; Este inhibidor oral de la fosfodiesterasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 &#40;PDE-4&#41; presenta un buen perfil de seguridad con una baja frecuencia de efectos adversos &#40;EA&#41;&#44; principalmente de intensidad leve a moderada&#44; que afectan en mayor medida al aparato digestivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; La incidencia de estos EA es mayor durante los dos primeros meses del tratamiento&#44; descendiendo posteriormente de forma notable&#44; especialmente a partir del segundo a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; A menudo se resuelven sin necesidad de intervenci&#243;n m&#233;dica o de ajuste de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Aunque la tasa de interrupciones del tratamiento debido a EA se sit&#250;a por debajo del 2&#37; durante su desarrollo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; se ha notificado una mayor frecuencia de abandonos de la terapia con apremilast en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de abordar las estrategias disponibles para el manejo de los EA que conducen con mayor frecuencia a la suspensi&#243;n del tratamiento en los pacientes con psoriasis y&#47;o artritis psori&#225;sica &#40;diarrea&#44; n&#225;useas y cefalea&#41;&#44; un comit&#233; multidisciplinar de expertos en reumatolog&#237;a&#44; dermatolog&#237;a&#44; neurolog&#237;a&#44; gastroenterolog&#237;a&#44; farmacia hospitalaria y enfermer&#237;a&#44; pertenecientes a 14 hospitales espa&#241;oles&#44; realizaron una amplia revisi&#243;n de la literatura&#44; en particular sobre la fisiopatolog&#237;a general de cada EA y su relaci&#243;n con las especialidades implicadas&#46; Tras la puesta en com&#250;n de esta informaci&#243;n y la experiencia personal&#44; se elaboraron una serie de recomendaciones consensuadas por el grupo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cefalea</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cefaleas inducidas por f&#225;rmacos son un proceso neurol&#243;gico precipitado por la activaci&#243;n de estructuras moduladoras del dolor en el sistema nervioso central o perif&#233;rico&#46; La migra&#241;a se puede inducir por la facilitaci&#243;n de la aparici&#243;n de las crisis&#44; en las distintas estructuras que participan en su fisiopatolog&#237;a&#44; o bien por la alteraci&#243;n de las estructuras antinociceptivas que har&#225;n que la migra&#241;a cese&#46; Dentro de la fisiopatolog&#237;a de la migra&#241;a&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os ha crecido en importancia la presencia de neurop&#233;ptidos que participan en la g&#233;nesis del dolor y de otros s&#237;ntomas t&#237;picos de la migra&#241;a&#46; La liberaci&#243;n de neurop&#233;ptidos conduce a una sensibilizaci&#243;n de las fibras nerviosas &#40;hiperexcitabilidad neuronal&#41;&#44; potenciando el dolor y la inflamaci&#243;n a nivel central y perif&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El p&#233;ptido relacionado con el gen de la calcitonina &#40;PRGC&#41;&#44; el p&#233;ptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria &#40;PACAP&#41; y sus respectivos receptores constituyen una de las dianas principales para las nuevas terapias frente a la migra&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no se ha descrito el mecanismo que desencadena la cefalea tras la administraci&#243;n de los inhibidores de PDE-4&#44; podr&#237;a estar relacionado con la liberaci&#243;n de p&#233;ptidos que induzcan s&#237;ntomas similares a la migra&#241;a&#46; La participaci&#243;n de PACAP y otros neurop&#233;ptidos podr&#237;a justificar la aparici&#243;n de dichos s&#237;ntomas&#44; de tal manera que podremos encontrarnos ante dos situaciones&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes migra&#241;osos que ven agravado su dolor&#44; bien en intensidad o en frecuencia&#44; y 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes que no han padecido cefalea y comienzan con una cefalea puls&#225;til con sensibilizaci&#243;n &#40;fisiopatolog&#237;a similar a la migra&#241;a&#41; o una cefalea de perfil diferente&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Paciente con antecedentes de cefalea antes del tratamiento con apremilast</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los pacientes con antecedentes de migra&#241;a previa existe la posibilidad de administrar un tratamiento preventivo 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas antes de iniciar la terapia&#44; ya que la administraci&#243;n posterior puede conllevar retrasos en la resoluci&#243;n de la sintomatolog&#237;a&#46; La melatonina&#44; en dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; puede ser una buena opci&#243;n de tratamiento preventivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; pudiendo emplearse triptanes cuando se desarrollen crisis de migra&#241;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Sumatript&#225;n&#44; en dosis de 25-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#44; est&#225; indicado para el tratamiento agudo intermitente de la migra&#241;a&#44; con o sin aura&#46; Si el paciente responde tras la primera dosis y los s&#237;ntomas se repiten&#44; se podr&#225; administrar una segunda dosis en las siguientes 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h si han transcurrido m&#225;s de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h desde la primera dosis &#40;m&#225;ximo 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Las reacciones adversas que se han notificado con frecuencia para sumatript&#225;n incluyen trastornos generales &#40;debilidad&#44; fatiga&#44; presi&#243;n&#41; y musculoesquel&#233;ticos &#40;pesadez&#44; mialgia&#41;&#44; generalmente transitorios y de intensidad leve a moderada&#44; disnea&#44; aumento de la presi&#243;n sangu&#237;nea&#44; mareos&#44; somnolencia y perturbaciones sensoriales&#46; En caso de que no haya respuesta a sumatript&#225;n&#44; se aconseja el tratamiento con paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alternativamente&#44; como preventivos tambi&#233;n podr&#237;a administrarse amitriptilina o beta-bloqueantes&#44; dependiendo del perfil del paciente&#46; La dosis inicial recomendada de amitriptilina es de 10-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; por la noche&#44; con un aumento de 10-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 3-7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as en funci&#243;n de la tolerancia del paciente &#40;m&#225;ximo 25-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; El efecto analg&#233;sico suele observarse tras 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento y las reacciones adversas que pueden darse con mayor frecuencia incluyen&#58; agresividad&#44; somnolencia&#44; mareos&#44; cefalea&#44; alteraciones de la acomodaci&#243;n ocular&#44; palpitaciones&#44; taquicardia&#44; estre&#241;imiento&#44; n&#225;useas&#44; sequedad de la boca&#44; aumento de peso&#44; congesti&#243;n nasal&#44; hiperhidrosis e hipotensi&#243;n ortost&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Entre los beta-bloqueantes&#44; propranolol est&#225; indicado para el tratamiento profil&#225;ctico de la migra&#241;a con una pauta inicial de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos o tres veces al d&#237;a&#44; pudiendo incrementarse en la misma cantidad a intervalos semanales de acuerdo con la respuesta del paciente hasta 80-160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;m&#225;ximo 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Conviene tener en cuenta que la administraci&#243;n de propranolol puede dar lugar a la aparici&#243;n de fatiga&#44; bradicardia&#44; extremidades fr&#237;as&#44; fen&#243;meno de Raynaud y trastornos del sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n conviene tener presente que los beta-bloqueantes&#44; y el propranolol en particular&#44; se encuentran entre los f&#225;rmacos con capacidad de inducci&#243;n o agravamiento de la psoriasis&#46; Por ello es importante sopesar la relaci&#243;n riesgo&#47;beneficio a la hora de su recomendaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Paciente con cefalea que aparece tras iniciar el tratamiento con apremilast</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes que presentan cefaleas tras la administraci&#243;n de apremilast habr&#225; que tener en cuenta tres caracter&#237;sticas diferenciales del tipo de cefalea&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el componente puls&#225;til&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si empeora con la actividad y&#47;o el movimiento de la cabeza&#44; y 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>si presenta fotofobia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La presencia de estos tres componentes se corresponde con un perfil de inflamaci&#243;n men&#237;ngea denominado &#171;tipo migra&#241;a&#187;&#46; La intervenci&#243;n terap&#233;utica es necesaria solo cuando la situaci&#243;n afecta a la calidad de vida del paciente&#46; En ese caso&#44; el tratamiento para este tipo de cefalea se basa en la administraci&#243;n de AINE&#44; como por ejemplo naproxeno e ibuprofeno&#44; o triptanes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; como pauta general&#59; la dosis diaria de naproxeno oscila entre 550<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 1&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; recomend&#225;ndose como dosis inicial 550<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg seguida de 275<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; dependiendo de la intensidad de la cefalea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La dosis diaria recomendada de ibuprofeno es de 1&#44;2-1&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g administrados en varias dosis y sin superar los 2&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por el contrario&#44; si la cefalea es de &#171;tipo tensi&#243;n&#187; se recomienda el tratamiento con paracetamol o metamizol&#44; pudi&#233;ndose considerar adicionalmente el uso de AINE&#46; Se recomienda una pauta de paracetamol de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; sin exceder la dosis m&#225;xima de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Metamizol puede administrarse en dosis de 575<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;una c&#225;psula&#41; tres o cuatro veces al d&#237;a durante una semana&#44; sin exceder la dosis m&#225;xima de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#225;psulas&#47;d&#237;a&#46; Durante o despu&#233;s del tratamiento con metamizol pueden presentarse reacciones de hipotensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diarrea</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diarrea producida por los inhibidores de la PDE-4 se considera de naturaleza secretora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El incremento de AMPc intracelular&#44; consecuencia de la inhibici&#243;n de la PDE-4&#44; desencadena la secreci&#243;n intestinal a trav&#233;s de la activaci&#243;n de canales de cloro en la membrana apical de los enterocitos y la inhibici&#243;n de la absorci&#243;n de NaCl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;19</span></a>&#46; Diferentes isoformas de la PDE-4 interaccionan con el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qu&#237;stica &#40;CFTR&#41;&#44; un canal de cloro involucrado en la secreci&#243;n y homeostasis cuya hiperactivaci&#243;n puede dar lugar a diarrea secretora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; V&#237;a prote&#237;na kinasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;PKA&#41;&#44; el AMPc tambi&#233;n promueve la secreci&#243;n intestinal mediante la activaci&#243;n de diversas prote&#237;nas de membrana en los enterocitos&#44; como los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y aniones y los transportadores de NaK<span class="elsevierStyleInf">2</span>Cl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha sugerido que la resoluci&#243;n temprana de la sintomatolog&#237;a asociada a la diarrea secundaria a apremilast &#40;en aproximadamente 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#41; podr&#237;a deberse a una regulaci&#243;n al alza de otras PDE en el intestino&#44; como un mecanismo compensador de la inhibici&#243;n de PDE-4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que se describi&#243; para la cefalea&#44; la mejor estrategia para el correcto manejo de los EA gastrointestinales&#44; en los casos en que se considere necesario&#44; consistir&#237;a en administrar un tratamiento que actuase de manera efectiva sobre su fisiopatolog&#237;a&#46; Medidas preventivas como la administraci&#243;n de apremilast durante las comidas&#44; evitar grandes vol&#250;menes de agua o la ingesta de cafe&#237;na y edulcorantes pueden reducir o retrasar la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas asociados con la diarrea secretora por apremilast<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Aunque no exenta de controversia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; es posible que la administraci&#243;n de probi&#243;ticos pueda reducir la sintomatolog&#237;a asociada a la intolerancia gastrointestinal&#44; permitiendo con ello un mejor cumplimiento terap&#233;utico y una menor tasa de interrupci&#243;n&#46; Por otro lado&#44; los suplementos de fibra y la administraci&#243;n de subsalicilato de bismuto pueden emplearse como terapia complementaria para disminuir la p&#233;rdida de agua y el n&#250;mero de deposiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En cualquier caso&#44; se recomienda llevar a cabo una pauta de tratamiento sencilla que no conlleve grandes cambios o limite el estilo de vida del paciente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diarrea inducida por apremilast suele ser autolimitada y resolverse en las primeras semanas de tratamiento&#46; En caso de ser necesaria una intervenci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; la diarrea secretora podr&#237;a tratarse de manera efectiva con racecadotrilo&#44; un agente antisecretor que puede emplearse para el tratamiento para la diarrea producida por apremilast &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Racecadotrilo act&#250;a inhibiendo la encefalinasa intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; reduciendo con ello la secreci&#243;n de agua y electr&#243;litos a la luz intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La administraci&#243;n de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; preferiblemente antes de las comidas&#44; ha demostrado acortar el periodo sintom&#225;tico de la diarrea&#44; disminuir el n&#250;mero de deposiciones y reducir la necesidad de rehidrataci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Esta pauta se puede continuar durante 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; hasta alcanzar 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>deposiciones&#47;d&#237;a&#46; Se han comunicado reacciones en la piel&#44; generalmente moderadas&#44; cefalea y casos de hipersensibilidad&#47;edema angioneur&#243;tico en pacientes en tratamiento con racecadotrilo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Otras opciones farmacol&#243;gicas para el tratamiento de la diarrea secundaria a apremilast podr&#237;an ser loperamida o code&#237;na&#46; Loperamida est&#225; indicada para el tratamiento de la diarrea aguda con una dosis inicial de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>comprimidos&#41;&#44; continuando con un comprimido despu&#233;s de cada deposici&#243;n&#44; durante un m&#225;ximo de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>comprimidos&#47;d&#237;a&#46; Con frecuencia se han notificado trastornos gastrointestinales &#40;n&#225;useas y disgeusia&#41; tras el tratamiento con loperamida&#46; Si no se observa mejor&#237;a cl&#237;nica en 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; o si aparecen s&#237;ntomas de estre&#241;imiento&#44; &#237;leo o distensi&#243;n abdominal&#44; la administraci&#243;n de loperamida se debe suspender<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En el caso de considerarse el tratamiento con code&#237;na&#44; la pauta recomendada es de un comprimido &#40;21&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; pudiendo incrementarse a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>comprimidos por toma&#44; durante una duraci&#243;n m&#225;xima de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as administrando 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>comprimidos&#47;d&#237;a&#46; La administraci&#243;n de code&#237;na puede producir somnolencia y no se deben tomar bebidas alcoh&#243;licas durante el tratamiento&#44; ya que pueden potenciar el efecto depresor sobre el SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">N&#225;useas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las n&#225;useas inducidas por los inhibidores de la PDE-4 parecen desencadenarse a trav&#233;s de mecanismos centrales y perif&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;29</span></a>&#46; Estos EA se han relacionado con la falta de selectividad de los inhibidores de la PDE-4 por las diferentes isoformas &#40;A&#44; B&#44; C&#44; D&#41;&#44; expresadas en distintos tipos celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; En concreto&#44; la isoforma PDE-4-D se expresa en las neuronas del &#225;rea postrema&#44; donde se encuentra la zona gatillo quimiorreceptora que comunica con el centro del v&#243;mito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El incremento de los niveles intracelulares de AMPc en las neuronas del &#225;rea postrema desencadena&#44; en &#250;ltimo t&#233;rmino&#44; la respuesta em&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Se ha descrito que apremilast posee una alta especificidad por la PDE-4&#44; pero muestra similar potencia sobre las diferentes isoformas de esta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;31&#44;32</span></a>&#46; La falta de selectividad por la isoforma PDE-4-D podr&#237;a explicar el &#237;ndice terap&#233;utico mejorado de apremilast&#44; en modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; respecto a otros inhibidores de la PDE-4 sobre los EA gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las intervenciones no farmacol&#243;gicas se ha descrito que la ingesta de comidas frecuentes y de menor cantidad&#44; as&#237; como limitar los l&#237;quidos durante las comidas&#44; pueden ayudar a disminuir la sensaci&#243;n de n&#225;useas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Al igual que con las medidas preventivas frente a la diarrea&#44; se recomienda llevar a cabo una pauta sencilla y personalizada en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas del paciente&#44; sin limitar su calidad de vida&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ondansetr&#243;n es un antagonista potente y altamente selectivo de los receptores serotonin&#233;rgicos 5HT<span class="elsevierStyleInf">3</span> que bloquea el reflejo del v&#243;mito tanto a nivel central como perif&#233;rico&#44; por lo que est&#225; indicado para el control de las n&#225;useas y v&#243;mitos postoperatorios o inducidos por radioterapia y quimioterapia citot&#243;xicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Dada su alta eficacia como antiem&#233;tico y su buena tolerabilidad&#44; ondansetr&#243;n podr&#237;a considerarse una buena opci&#243;n farmacol&#243;gica para el tratamiento de las n&#225;useas que persisten durante el tratamiento con apremilast &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Ondansetr&#243;n puede administrarse por v&#237;a oral o intravenosa&#44; siendo la pauta oral de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg entre una y dos horas previas al tratamiento emet&#243;geno&#44; seguida de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante un m&#225;ximo de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46; Las reacciones adversas que se han notificado con mayor frecuencia son cefalea&#44; sensaci&#243;n de calor &#40;sofocos&#41; y estre&#241;imiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Se debe tener en cuenta que ondansetr&#243;n no est&#225; financiado actualmente por el Sistema Nacional de Salud espa&#241;ol&#44; por lo que su uso requerir&#237;a una solicitud individual fuera de indicaci&#243;n&#46; Alternativamente podr&#237;a emplearse metoclopramida&#44; un agente neurol&#233;ptico con propiedades antiem&#233;ticas empleado para la prevenci&#243;n y el tratamiento sintom&#225;tico de n&#225;useas y v&#243;mitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se recomienda una dosis &#250;nica de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de metoclopramida&#44; que se puede repetir hasta tres veces al d&#237;a&#44; en intervalos m&#237;nimos de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;incluso en caso de v&#243;mitos o rechazo de la dosis&#41; y una duraci&#243;n m&#225;xima de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46; Durante el tratamiento con metoclopramida&#44; especialmente cuando se usan dosis altas&#44; pueden aparecer EA tales como diarrea&#44; astenia&#44; somnolencia&#44; trastornos extrapiramidales&#44; parkinsonismo&#44; acatisia&#44; depresi&#243;n e hipotensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; habr&#237;a que considerar la opci&#243;n de que las n&#225;useas no fuesen consecuencia directa del tratamiento con apremilast&#44; sino aparecer de manera secundaria debido a los EA neurol&#243;gicos previamente descritos&#46; Por ello se recomienda realizar una evaluaci&#243;n individual de cada caso y abordar el manejo del EA que ha desencadenado la sintomatolog&#237;a en primer lugar&#46; Metoclopramida tambi&#233;n est&#225; 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La optimizaci&#243;n en su manejo sin duda proporciona un beneficio cl&#237;nico a los pacientes que los sufren&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esteban Daud&#233;n&#58; miembro de Advisory Board&#44; consultor&#44; recepci&#243;n de becas&#44; apoyo a la investigaci&#243;n&#44; participaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos&#44; honorarios por impartir ponencias&#44; con las siguientes compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#58; Abbott&#47;AbbVie&#44; Almirall&#44; Amgen&#44; Biogen&#44; Celgene&#44; Janssen-Cilag&#44; Leo Pharma&#44; Lilly&#44; MSD&#44; Novartis y Pfizer&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jorge Alonso Su&#225;rez&#58; miembro de Advisory Board&#44; consultor&#44; recepci&#243;n de becas&#44; apoyo a la investigaci&#243;n&#44; participaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos&#44; 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recepci&#243;n de becas&#44; apoyo a la investigaci&#243;n&#44; participaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos&#44; honorarios por impartir ponencias&#44; con las siguientes compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#58; AbbVie&#44; Almirall&#44; Janssen-Cilag&#44; Leo Pharma&#44; Novartis&#44; Pfizer&#44; MSD-Schering-Plough&#44; Celgene&#44; Lilly&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o 5 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">15&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interrupci&#243;n del tratamiento &#40;&#37;&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">PC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consideraciones previas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento preventivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento farmacol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cefalea</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antecedentes de cefalea antes de iniciar el tratamiento con apremilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Solo en caso de cefalea previa al tratamiento</span>&#8226; Melatonina&#58; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#8226; Amitriptilina&#58; 10-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a con aumento cada 3-7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;m&#225;ximo 25-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#8226; Beta-bloqueantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#58; propranolol 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces&#47;d&#237;a con aumento semanal hasta 80-160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;m&#225;ximo 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#8226; Triptanes &#40;en caso de crisis migra&#241;osa&#41;&#58; sumatript&#225;n 25-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tipo migra&#241;a&#58;</span>&#8226; AINE&#58; naproxeno 550<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>275<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; ibuprofeno 1&#44;2-1&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a en varias tomas&#8226; Triptanes&#58; sumatript&#225;n 25-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleItalic">Tipo tensi&#243;n&#58;</span>&#8226; Paracetamol&#58; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#8226; Metamizol&#58; 575<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces&#47;d&#237;a &#40;m&#225;ximo 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#41;&#8226; AINE&#58; naproxeno 550<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>275<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; ibuprofeno 1&#44;2-1&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a en varias tomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diarrea</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Comidas frecuentes y de menor cantidad&#8226; Limitar los l&#237;quidos durante las comidas&#8226; Considerar evitar l&#225;cteos&#44; cafe&#237;na y endulzantes artificiales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Racecadotrilo&#58; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#8226; Loperamida&#58; 2 comprimidos &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y despu&#233;s uno tras cada deposici&#243;n &#40;m&#225;ximo 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>comprimidos&#47;d&#237;a durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#41;&#8226; Code&#237;na&#58; 1-2 comprimidos &#40;21&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;comprimido&#41; cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;m&#225;ximo 6 comprimidos&#47;d&#237;a durante 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">N&#225;useas</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Relaci&#243;n con la cefalea secundaria al tratamiento con apremilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Comidas frecuentes y de menor cantidad&#8226; Limitar los l&#237;quidos durante las comidas&#8226; Evitar actividad despu&#233;s de comer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Ondansetr&#243;n&#58; 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg antes del tratamiento y despu&#233;s cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#8226; Metoclopramida&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces&#47;d&#237;aDurante un m&#225;ximo de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Los EA derivados de la terapia con apremilast suelen tener lugar en las 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>primeras semanas de tratamiento&#44; son generalmente autolimitados y se resuelven espont&#225;neamente en las primeras fases del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; En caso de requerir la instauraci&#243;n de tratamiento farmacol&#243;gico y si la diarrea&#44; las n&#225;useas o la cefalea persistiesen a pesar del mismo&#44; dando lugar a un empeoramiento de la calidad de vida del paciente&#44; se podr&#237;a considerar la opci&#243;n de derivarlo al servicio de gastroenterolog&#237;a y&#47;o neurolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; La decisi&#243;n de derivar al paciente y&#47;o suspender el tratamiento con apremilast deber&#237;a tomarse de manera individual&#44; teniendo en cuenta su situaci&#243;n espec&#237;fica y las expectativas de apremilast respecto a otros f&#225;rmacos disponibles&#44; as&#237; como la demora de cada centro en la atenci&#243;n multidisciplinar o por otro servicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; De forma alternativa a los tratamientos planteados&#44; alargar la pauta de escalado inicial de apremilast 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas y&#47;o utilizar dosis m&#225;s reducidas &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; podr&#237;a contribuir a disminuir los EA que se desarrollan en las fases tempranas del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Con el objetivo de evitar una interrupci&#243;n prematura del tratamiento por parte del paciente&#44; se recomienda proporcionar la informaci&#243;n adecuada sobre los potenciales EA &#40;tipo&#44; duraci&#243;n estimada y tratamiento&#41; antes de iniciar la terapia con apremilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Realizar una visita de seguimiento al mes de comenzar la terapia permite minimizar y resolver de manera temprana los EA&#44; mejorando el cumplimiento terap&#233;utico del paciente a apremilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Un sistema de comunicaci&#243;n apropiado &#40;tel&#233;fono de contacto&#44; consulta de enfermer&#237;a&#44; servicio de apoyo&#44; etc&#46;&#41; permitir&#225; al paciente acceder al profesional sanitario de forma sencilla para resolver las dudas sobre el manejo de los potenciales EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Se recomienda informar al paciente adecuadamente y proporcionar las opciones profil&#225;cticas y terap&#233;uticas disponibles antes de que interrumpa el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Tanto el manejo de los EA como la educaci&#243;n del paciente se pueden llevar a cabo mediante un abordaje multidisciplinar y coordinado entre los servicios de dermatolog&#237;a y reumatolog&#237;a&#44; enfermer&#237;a y farmacia hospitalaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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