En los últimos 60 años no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) ningún fármaco para el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo (LEC), tras la aprobación de la hidroxicloroquina y los corticoides con regulaciones previas a los estándares actuales de aprobación de medicamentos con ensayos clínicos. De esta forma, en pacientes refractarios o con efectos secundarios a estos tratamientos, el manejo se ha basado en la extrapolación a la piel de la respuesta en otros órganos en el lupus eritematoso sistémico (LES). Así, se han usado fuera de ficha técnica en el LEC múltiples terapias, entre ellas metotrexato, micofenolato de mofetilo, dapsona, retinoides, talidomida, lenalidomida, etc.1. Recientemente, a este arsenal terapéutico se han unido dos nuevos fármacos biológicos: rituximab y belimumab. Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, se emplea generalmente para el tratamiento de formas severas de LES, como las manifestaciones cardiopulmonares, neuropsiquiátricas o renales, siendo la respuesta en LEC menos definida y con escasa evidencia2. Por su parte, belimumab es otro anticuerpo monoclonal que inhibe los linfocitos B al unirse específicamente a la proteína estimuladora de linfocitos B humanos (BLyS). Ha demostrado efectividad frente a placebo en el tratamiento de las manifestaciones mucocutáneas del lupus, así como en la reducción de sus brotes, aunque su respuesta máxima puede demorarse hasta un año tras el inicio del tratamiento3.
En un artículo reciente, el grupo de Victoria P. Werth revisó las últimas novedades en ensayos clínicos para LEC1. Además de los fármacos mencionados, llaman la atención algunos fármacos prometedores en el tratamiento del LES y el LEC (tabla 1). Anifrolumab, un inhibidor selectivo de la subunidad 1 del receptor de interferón (IFN) tipo I, ha sido recientemente aprobado por la FDA y la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento del LES moderado a grave, tras los resultados de sus ensayos en fase III TULIP-1 y TULIP-2. En este último, que específicamente valoraba la afectación cutánea con el índice CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index), se encontró una mejoría significativa ≥50% en la actividad del CLASI frente a placebo (49 vs. 24%, respectivamente, p=0,04). Actualmente se encuentra en marcha un ensayo en fase II/III que evalúa específicamente este fármaco en LEC1. Este resultado ha sido corroborado en multitud de series de casos recientes en práctica clínica real4. Deucravacitinib, un inhibidor específico de la tirosina quinasa 2 (TYK2) aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas, en el ensayo reciente PAISLEY en fase II demostró que un mayor porcentaje de los pacientes tratados con deucravacitinib 3mg/día tuvieron una mejoría ≥50% en la actividad del CLASI frente a placebo (69,6% vs. 16,7%, respectivamente, p<0,001), lo que ha motivado nuevos ensayos con este fármaco1. Por último, resaltar dos nuevos fármacos con resultados prometedores en ensayos clínicos preliminares para el tratamiento del LES y el LEC: lifitilimab y daxdilimab1. Ambos inhiben selectivamente las células dendríticas plasmocitoides, claves en la iniciación y mantenimiento de la cascada inflamatoria en el lupus, al producir distintos tipos de IFN y otras citoquinas5.
Nuevos fármacos para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y cutáneo
| Fármaco | Mecanismo de acción | Ensayo clínicoa, referencia | Metodología | Objetivos | Principales resultados a nivel dermatológico | Situación actualb |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Anifrolumab | Inhibidor de la subunidad 1 del receptor de IFN tipo 1 | TULIP-2 (NCT02446899) | Ensayo clínico fase IIIN=362 (180 anifrolumab vs. 182 placebo)52 semanas de seguimiento | Efectividad y seguridad de anifrolumab vs. placebo en pacientes con LES incluido LEC | Un mayor porcentaje de los pacientes tratados con anifrolumab tuvieron una mejoría ≥50% en la actividad del CLASI que placebo (49 vs. 24%, respectivamente, p=0,04)El perfil de seguridad de anifrolumab fue favorable | Aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento del LES activo moderado o grave a pesar del tratamiento estándarEn la actualización de 2023 de las recomendaciones de la EULAR para el manejo del LES ha sido incorporado al arsenal terapéutico como segunda línea de tratamiento |
| Deucravacitinib | Inhibidor alostérico de la TYK2 | PAISLEY (NCT03252587) | Ensayo clínico fase IIN=363 (91 deucravacitinib 3mg/día vs. 93 deucravacitinib 6mg/día vs. 89 deucravacitinib 12mg/día vs. 90 placebo)48 semanas de seguimiento | Efectividad y seguridad de deucravacitinib vs. placebo en pacientes con LES incluido LEC | Un mayor porcentaje de los pacientes tratados con deucravacitinib 3mg/día tuvieron una mejoría ≥50% en la actividad del CLASI que placebo (69,6% vs. 16,7%, respectivamente, p<0,001)El perfil de seguridad de deucravacitinib fue favorable | Tras los buenos resultados en fase II, se encuentran en ejecución 3 ensayos clínicos: 2 en fase III para LES con o sin LEC (NCT05617677 y NCT05620407) y uno en fase II para evaluar específicamente LEC subagudo y/o discoide (NCT048570340) |
| Litifilimab | Inhibidor del BDCA2 de la superficie de las CDp | LILAC - Parte B (NCT02847598) | Ensayo clínico fase IIN=132 (26 litifililmab 50mg/día vs. 25 litifilimab 150mg/día vs. 48 litifilimab 450mg/día vs. 33 placebo)16 semanas de seguimiento | Efectividad y seguridad de litifilimab vs. placebo en pacientes con LEC subagudo o crónico con o sin LES | La diferencia con el placebo en el cambio desde el inicio en la actividad del CLASI fue de −24,3 puntos en el grupo de 50mg de litifilimab, −33,4 puntos en el grupo de 150mg y −28,0 puntos en el grupo de 450mgEl perfil de seguridad de litifilimab fue favorable | Tras los buenos resultados de este ensayo, se encuentra en fase de reclutamiento un ensayo fase II/III en pacientes con LEC subagudo y/o crónico con o sin LES (NCT05531565) |
| Daxdilimab (VIB7734) | Inhibidor del ILT7 de la superficie de las CDp | NCT03817424 | Ensayo clínico fase IN=31 | Seguridad y tolerancia de daxdilimabIncluye, además de pacientes con LES con o sin LEC, pacientes con síndrome de Sjögren, esclerodermia sistémica, polimiositis y dermatomiositis | Se observó una mejoría en la actividad del CLASI, correlacionada con una reducción en los niveles de CDp y de IFN tipo IEl perfil de seguridad de daxdilimab fue favorable | Completado y sin publicar los resultados del ensayo en fase II en LES moderado a severo (NCT04925934) y su estudio de extensión (RECAST SLE OLE)En fase de reclutamiento un ensayo en fase II específico de LEC discoide (NCT05591222) |
BDCA2: Blood Dendritic Cell Antigen 2; CDp: célula dendrítica plasmocitoide; CLASI: Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index; EMA: European Medicines Agency; EULAR: European League Against Rheumatism; FDA: Food and Drug Administration; IFN: interferón; ILT: immunoglobulin-like transcript 7; LEC: lupus eritematoso cutáneo; LES: lupus eritematoso sistémico; TYK2: tirosina quinasa 2.
Se ha seleccionado el ensayo más avanzado para cada fármaco y/o el que tenga más relevancia a nivel dermatológico.
A fecha 1 de mayo de 2024.
Fuente: tomando datos Xie et al.1 y clinicaltrials.gov. Elaboración propia.
La gran heterogenicidad de las manifestaciones mucocutáneas en el LES y el LEC, así como la respuesta a los tratamientos, depende en gran medida del peso de las diferentes interleucinas, mediadores inflamatorios y células implicadas en su patogenia, lo que representa el concepto de fenotipo inflamatorio en el LEC, el cual podría explicar el éxito o no de los tratamientos que se proponen en este artículo de actualización2,3. Con los nuevos conocimientos en la fisiopatogenia de esta enfermedad, se espera que en los próximos años aparezcan nuevos fármacos para pacientes con LES y, especialmente, LEC, ambas entidades huérfanas de nuevos tratamientos durante los últimos 60 años.
