Conceptos modernos en tumores melanocíticos | Actas Dermo-Sifiliográficas

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Esto ha permitido descifrar un puzle complejo en el que la dualidad nevus benigno/melanoma maligno como 2únicas opciones, ha dado paso a un espectro con varios pasos intermedios.También nos ha llevado a reconocer que el melanoma no es uno, sino que existen varios tipos de melanoma que pueden desarrollarse a través de rutas patogénicas diferentes y sin relación entre sí.El reconocimiento cada vez más exacto de las formas intermedias entre nevus y melanoma nos ha llevado a diagnósticos de dificultad conceptual de entidades que no son benignas o malignas en términos absolutos, sino una progresión intermedia hacia el melanoma. Esto último se comprendió mejor con el desarrollo del ganglio centinela y la evidencia de tumores melanocíticos que se diseminan localmente, por ejemplo, a ganglios linfáticos, sin capacidad para matar al individuo.Este panorama conceptual complejo ha necesitado recuperar para su arsenal descriptivo, términos que se consideraban casi extintos en la literatura, como el de melanocitoma. En consecuencia, existe una demanda del dermatólogo por la comprensión del estado histopatológico de tan actual y dinámico mapa.El presente artículo tiene como objetivo la explicación y actualización de algunos de estos conceptos desde el punto de vista del patólogo, adaptados a la aplicación clínica del dermatólogo.Los tumores melanocíticos son resultados de alteraciones genéticasComo tantos otros tumores, los melanocíticos, bien sean benignos o malignos, son el resultado de alteraciones genéticas de diversos tipos.Los nevus suelen ser el resultado de una única mutación en un melanocito, que da lugar a una expansión clonal benigna. Los nevus adquiridos aparecen por mutaciones de melanocitos que normalmente ya han alcanzado la epidermis, dando lugar a nevus junturales primero, que pasarán a ser compuestos y luego intradérmicos. La gran mayoría de nevus adquiridos presentan una mutación del codón 600 del gen BRAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">1,2</a>.Por el contrario, en los nevus congénitos, la mutación se produce en algún momento durante la migración del melanocito hasta la epidermis desde la cresta neural. Cuanto más cerca esté el melanocito de la epidermis, menor será el tamaño del nevus, mientras que si la mutación se produce en un momento precoz de la migración, el nevus congénito puede ser muy extenso y afectar a múltiples zonas corporales. Al contrario que los nevus adquiridos, los nevus congénitos suelen mostrar mutaciones en el gen NRAS, frecuentemente en el codón 61<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">3,4</a>.Uno de los factores más importantes —pero no el único— en la tumorigénesis del melanoma es la exposición solar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">5-7</a>. Aquellos melanomas desarrollados en el contexto de una intensa y prolongada exposición solar son los que muestran más aberraciones genéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">8-13</a>. Por el contrario, aquellos melanomas probablemente poco o nada relacionados con la exposición solar —como el melanoma acral— muestran una carga mutacional baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">13-15</a>. Los rayos UVA son menos carcinógenos que los UVB: mientras que los primeros inducen la oxidación de la guanina en el ADN, los segundos generan dímeros oncogénicos de ciclobuteno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">16,17</a>.Si algo hemos aprendido durante todas estas décadas de examen de melanomas al microscopio óptico es la amplia variedad morfológica que estos tumores presentan: melanomas de extensión superficial, nodular, spitzoides, acrales, etc- Sin embargo, y a pesar de estas variaciones, los melanomas suelen tener una patogenia genómica limitada, que afecta a un grupo reducido de vías moleculares. Las principales vías son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">18-23</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.La vía MAPK/ERK (cinasas MAP, también conocidas como ERK), que comprende varias cinasas reguladas por factores extracelulares. Entre las MAPK tenemos MAP2K1, MAP3K, MAP2K o TRK. En esta ruta, la señal es transmitida hasta el núcleo a través de proteínas como RAS o RAF y factores de transcripción como MYC.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.La vía PI3K/AKT/mTOR de la fosfatidilinositol-3-cinasa.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.La vía del oncogén p53.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4.La vía del MITF.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">5.La vía del NFkB.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">6.La vía del ciclo celular (Punto G1/S).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">7.La vía del WNT y la regulación apoptótica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">8.La vía de la remodelación de cromatina SWI/SNF.</li></ul>Desde un punto de vista genético, lo que distingue a unos tumores melanocíticos de otros son los mecanismos de alteración de estas vías. Por ejemplo, la vía MAPK puede estar alterada por mutaciones en BRAF, NRAS o NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">24-26</a> (frecuentes en nevus comunes y en melanoma asociado a baja exposición solar), mientras que la misma vía MAPK puede alterarse por mutaciones en HRAS o por fusiones en los genes de las cinasas en el caso de los tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">27</a>.El concepto de rutas patogénicasA pesar de que los nevus son tumores con mutaciones, estas son insuficientes para transformar a la célula en invasiva o metastásica. Por el contrario, los nevus melanocíticos tienen un crecimiento limitado debido al proceso de senescencia, mediante el cual una célula fracasa en su reingreso en el ciclo celular, no perpetuando, por lo tanto, el proceso mitótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">28</a>. Varios mecanismos se encargan de inducir senescencia, evitando el desarrollo de tumores incontrolables. De entre los mecanismos más conocidos está el representado por los genes supresores de tumores p53 y p16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">29</a>.Si un nevus experimenta cambios genéticos y epigenéticos adicionales, puede escapar a los mecanismos de senescencia, convirtiéndose en una lesión intermedia con bajo o alto riesgo de progresar o, finalmente, en un melanoma. Esta interpretación de la naturaleza de los tumores melanocíticos ha derivado en la identificación de varias rutas patogénicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">30-32</a>. Cada ruta tendría una contrapartida benigna névica o bien un precursor hiperplásico benigno, así como formas intermedias de malignidad hasta llegar al melanoma. Algunas de las rutas están relacionadas con la exposición solar como causa etiológica, pero otras no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">33</a>. Este modelo tiene una gran carga hipotética, ya que los precursores benignos de alguna de las entidades todavía no están bien categorizados.Las rutas no siempre se inician en el primer paso. Por ejemplo, un melanocitoma (a pesar de considerarse un paso intermedio entre nevus y melanoma) puede surgir de novo. De hecho, durante años, el axioma general ha sido que la mayoría de los melanomas se originan de novo, mientras que solo una minoría se originan a partir de nevus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">34,35</a>. Este axioma requiere algunas puntualizaciones, ya que el melanoma más frecuente en nuestro medio, el melanoma lentigo maligno, se origina a partir de pasos mutacionales previos in situ (aunque no sean «névicos»), como el lentigo maligno o similares. El surgimiento de novo de un melanoma que posea directamente propiedades infiltrantes es difícil de explicar genéticamente, ya que requeriría un cúmulo de eventos genéticos catastróficamente ocurridos de golpe, como la cromoptisis o la cromoplexia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">36</a>, ambas infrecuentes. Alternativamente, algunos autores han sugerido que melanocitos histológicamente normales, podrían, sin embargo, tener mutaciones iniciales que no induzcan proliferación (p. ej., en CDKN2A o en el promotor de TERT)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">36,37</a>. Además, hay autores que señalan que nuestro conocimiento de este proceso puede estar sesgado: la ausencia de un nevus remanente en una extirpación de un melanoma no necesariamente significa que dicho melanoma no se haya originado en un nevus: el crecimiento del melanoma o bien la respuesta inmunitaria a este pueden haber destruido los restos névicos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">36</a>.Las rutas reconocidas por la OMS se detallan a continuación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">33,38</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Ruta II (baja exposición solar): acaba en el melanoma tradicionalmente conocido como «de extensión superficial». El 90% de los tumores melanocíticos de esta ruta presentan mutaciones en el gen BRAF, siendo la más frecuente la mutación V600E. Las mutaciones en NRAS son mucho menos frecuentes.A este tipo de melanoma se puede llegar por distintos caminos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsit0090">–A través de una displasia de bajo grado primero y de alto grado después.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">–A través de inactivación del gen BAP1 primero y de mutaciones adicionales después.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">–A través de un nevus penetrante profundo primero, con mutaciones adicionales después.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">–A través de un melanocitoma epitelioide pigmentado primero, con mutaciones adicionales después.</li></ul>En esta ruta no es infrecuente que en las fases próximas a la malignidad haya pérdida de expresión de p16 por alteraciones del gen CDKN2A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">39</a>. Sin embargo, la evaluación de p16 requiere algunas consideraciones. Aunque p16 se considera un marcador de senescencia y, por lo tanto, tranquilizador cuando se expresa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">40-42</a>, no está, sin embargo, expresado, en melanocitos normales. Su expresión puede inducirse frente al estrés celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">43</a>. Puede haber nevus comunes que expresen poco p16, sin que eso signifique una inactivación de CDKN2A.Ruta II (alta exposición solar): acaba en el melanoma de tipo lentigo maligno, iniciándose en el lentigo maligno o en otros tipos de melanoma in situ.Ruta III (también de alta exposición solar): acaba en el melanoma desmoplásico, iniciándose como melanoma in situ.Ruta IV: acaba en el melanoma de Spitz, iniciándose en el nevus de Spitz benigno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">44,45</a>. Suele tener mutaciones activadoras de HRAS (con o sin amplificaciones concomitantes del 11p, que es donde está localizado el gen HRAS), reordenamientos de los genes del receptor de las tirosin-cinasas (ROS1, ALK, MET, NTRK1, NTRK3 o RET) o reordenamientos de los genes de las serin/treonin-cinasas involucradas en la ruta MAPK (BRAF, RAFF1, MAP3K8)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">37,46</a>. Los reordenamientos en las cinasas son mutuamente excluyentes (la presencia de uno excluye los otros). Los reordenamientos de BRAF no implican mutaciones en el gen (que son, por el contrario, frecuentes en la ruta I). En ocasiones, en los genes adyacentes a las zonas reordenadas de los tumores de Spitz, incluso benignos, pueden producirse cambios numéricos (p. ej., amplificaciones), sin necesidad de que impliquen mayor riesgo de progresión.Una característica curiosa de la ruta de los tumores de Spitz, es que pueden presentar inactivación del gen CDKN2A (en muchos casos como única alteración genética), con pérdida de la expresión de p16, un hecho que sería preocupante en tumores melanocíticos de cualquier otra ruta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">47</a>. Se necesitan, por lo tanto, mutaciones adicionales a la inactivación de CDKN2A para la transformación maligna. Por ejemplo, alteraciones en el promotor del TERT.Otra característica común de este grupo es que las lesiones malignas pueden conservar las mutaciones previas de las lesiones benignas precursoras. Por lo tanto, aunque las mutaciones HRAS son típicas de los nevus de Spitz, demostrarlas no es garantía de benignidad: un melanoma de Spitz puede también tenerlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625">48,49</a>. Sin embargo, puesto que las mutaciones en HRAS están presentes en menos de un 1% de melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">37</a> su evidencia resulta tranquilizadora en un tumor de morfología Spitz.Ha habido intentos de correlacionar las alteraciones genéticas evidenciadas en los tumores de Spitz, con los hallazgos histopatológicos en la hematoxilina-eosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">50</a>, empezando por la sugerencia de que las mutaciones HRAS activan con más vigor la vía PI3K/AKT/mTOR que las mutaciones BRAF o NRAS y, por lo tanto, inducen células tumorales de mayor tamaño y menos pigmentación que las vistas en los nevus comunes o congénitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">37</a>. Aunque esas correlaciones no son siempre fáciles de evaluar, se sabe, por ejemplo, que las mutaciones en HRAS están asociadas con caracteres desmoplásicos; los reordenamientos en MAP3K8, con predominio de células epitelioides, células multinucleadas y ulceración; los reordenamientos en RET con una silueta tumoral en placa y con nidos celulares poco cohesivos; los reordenamientos en NTRK3, con tumores pigmentados; los reordenamientos en NTRK1 con presencia de seudorrosetas; los reordenamientos en ROS1, con abundancia de cuerpos de Kamino, y los reordenamientos en ALK, con tumores grandes polipoides o cupuliformes, muchas veces con un hábito arquitectural fasciculado y en ocasiones con prominente depósito mixoide. Sin embargo, estas correlaciones no son completas. Así, por ejemplo, un fenotipo desmoplásico puede encontrarse sin asociación a mutación de HRAS o amplificación 11p y, por el contrario, asociarse a fusiones de cinasas como ROS1.Los reordenamientos en BRAF, al contrario que las fusiones en otras cinasas, parecen ser eventos bastante terminales en la ruta, es decir, asociados más a la parte maligna del espectro, ya que se han visto preferentemente en melanomas de Spitz y en melanocitomas de Spitz y, en mucha menor medida, en nevus de Spitz.Ruta V: acaba en el melanoma acral, iniciándose quizá en nevus acrales o en lesiones precursoras acrales malignas in situ.Ruta VI: se inicia en la melanosis con displasia y acaba en el melanoma lentiginoso de mucosas. No sabemos si la melanosis no displásica podría ser el inicio de la ruta.Ruta VII: esta ruta se refiere a los melanomas originados sobre nevus congénito. Sobre estos últimos pueden aparecer nódulos de crecimiento, debidos a mutaciones adicionales a las del nevus, por lo que se consideran melanocitomas de riesgo bajo/intermedio de evolución a melanoma. La ruta acaba en el melanoma sobre nevus congénito. En esta ruta, las lesiones melanocíticas contienen mutaciones hotspot NRAS, y menos frecuentemente, mutaciones en BRAF.Ruta VIII: se inicia con el nevus azul, pasando por el nevus azul celular (incluido dentro de los melanocitomas de riesgo bajo/intermedio de evolución a melanoma), el nevus azul celular atípico y, finalmente, el melanoma sobre nevus azul, una entidad rara. Esta ruta se debe fundamentalmente a oncogenes que activan la vía de la G-alfa-q, siendo la alteración genética más común, las mutaciones activadoras en GNAQ o en GNA11. En las últimas fases de malignización puede mostrar mutaciones en el gen supresor de tumores BAP1.Ruta IX: esta es la ruta del melanoma uveal. Se desconoce cuáles puedan ser los pasos histológicos previos hasta su transformación en melanoma. Puede presentar mutación del gen supresor de tumores BAP1.Este esquema de las rutas patogénicas, permite fácilmente explicar por qué el número de nevus es mayor en individuos con piel clara, o con síndromes de susceptibilidad al melanoma, puesto que son más predispuestos a una mutación en sus melanocitos. También por qué episodios de exposición intermitente al sol durante la infancia están asociados con un mayor número de nevus. Y también por qué un mayor número de nevus implica un mayor riesgo de melanoma.Se debe destacar que la OMS considera que no todos los tumores melanocíticos muestran el mismo riesgo de progresión a melanoma. Algunos son catalogados como de riesgo bajo/intermedio (como las melanosis atípicas, los melanocitomas en nevus congénitos, el nevus penetrante profundo o el melanocitoma de tipo nevus azul), mientras otros están considerados de riesgo intermedio/alto (como el melanocitoma por inactivación de BAP1, el melanocitoma penetrante profundo, el melanocitoma epitelioide pigmentado, el lentigo maligno, el melanoma in situ —bien sea acral, de mucosas o en nevus congénito— o el nevus azul celular atípico). También explica por qué algunas lesiones aparentemente poco aparatosas desde el punto de vista histopatológico (como, por ejemplo, un melanoma acral in situ, a veces con cambios histopatológicos muy sutiles, difíciles de diferenciar de un nevus), progresan rápidamente hasta melanoma invasivo si no se diagnostican correctamente a tiempo.El concepto de melanocitomaEl término melanocitoma se ha consolidado en la clasificación de la OMS para referirse a tumores melanocíticos con una posición intermedia en la evolución de una lesión a lo largo de una ruta patogénica desde la benignidad hacia la malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">51</a>. Se les ha segregado como grupo individualizado distinto al de los nevus, al comprobar que presentan mutaciones driver múltiples. En ocasiones puede verse un melanocitoma coexistiendo en el seno de un nevus melanocítico común; señal de que dentro del nevus ha surgido una nueva población clonal del melanocitoma, como resultado de mutaciones o reordenamientos adicionales. Sin embargo, a veces los melanocitomas surgen de novo, por lo que el paso mutacional previo de los nevus comunes, no siempre es necesario.Muchos de los melanocitomas tienen capacidad de diseminación a los ganglios linfáticos regionales, sin metastatizar más allá. La OMS los divide en 2grupos de riesgo de progresión a melanoma: los de grado bajo/intermedio y los de grado intermedio/alto.En la actualidad, estos son los principales tipos de melanocitoma reconocidos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">-Melanocitoma por inactivación del BAP1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">52</a>: esta lesión melanocítica está incluida en la ruta patogénica del melanoma por exposición solar intermitente (ruta I). Los tumores de este grupo muestran inactivación bialélica del gen supresor de tumores BAP1, la mayoría de las veces por asociación de una mutación truncante en uno de los alelos del cromosoma 3 (locus 3p21) y pérdida completa o parcial del otro. Sería un paso intermedio entre el nevus de Wiesner (también llamado BAPoma) y los melanomas con inactivación de BAP1. El concepto de melanocitoma por inactivación de BAP1 es fundamentalmente genético y los hallazgos histológicos por sí solos no siempre permiten distinguir con firmeza un BAPoma de un melanocitoma. Por ello, algunos autores han sugerido gradar la atipia como información adicional en este tipo de diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">52</a>. De igual manera, el melanoma por inactivación de BAP1, suele presentar alteraciones histopatológicas suficientes que permitan sugerir ese diagnóstico. Pero ante cualquier tumor con inactivación de BAP1 y cierto grado de atipia, la demostración de la ausencia de alteraciones genéticas típicas de un melanoma permitirá descartar dicha progresión. La inactivación de BAP1 puede coexistir con mutaciones de NRAS y BRAF. Por lo tanto, y en contra de lo que se pensaba en el pasado, no se trata de una variante de tumor de Spitz. En la mayoría de los casos se puede demostrar la inactivación del gen mediante inmunohistoquímica, observando la pérdida de tinción nuclear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">53</a>. Sin embargo, la inmunohistoquímica no detecta aquellos casos con mutaciones «sin sentido» en donde se sigue produciendo una proteína no funcional.Algunos individuos presentan una mutación germinal de BAP1 en uno de los alelos, manifestando un síndrome de predisposición tumoral multiorgánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">54</a>, con un mayor riesgo de presentar mesoteliomas, carcinomas renales, colangiocarcinomas, carcinomas basocelulares y, frecuentemente, melanomas cutáneos y uveales.La OMS considera que el riesgo de transformación de un melanocitoma con mutación BAP1 a un melanoma es medio-alto, aunque esto no concuerda con la experiencia de todos los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">37</a>. Este tipo de melanocitoma generalmente no tiene mitosis o muestra ocasionales mitosis. Un índice alto de mitosis es un signo alto de sospecha de que la transformación a malignidad ya ha ocurrido.Se debe recordar que las mutaciones en BAP1 no son exclusivas de este melanocitoma. Pueden también verse en otros tipos de tumores melanocíticos, por lo que una inmunohistoquímica negativa para BAP1 no garantiza el diagnóstico de este melanocitoma. Es más, las mutaciones en BAP1 son características de las fases tardías (de malignización) de otras rutas patogénicas (como el melanoma uveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">55</a> o el melanoma sobre nevus azul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">56</a>), por lo que tendrán que considerarse con cautela y preocupación en esos contextos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">-Melanocitoma penetrante profundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">57</a>: también perteneciente a la ruta patogénica I, sería una lesión intermedia entre el nevus penetrante profundo y el melanoma desarrollado en nevus penetrante profundo. Desde un punto de vista histológico, el melanocitoma muestra algunos rasgos atípicos que el nevus no, tales como gran tamaño, asimetría, disposición «en sábana» de melanocitos, mitosis y atipia citológica severa. Sin embargo, un melanocitoma no mostrará todavía las alteraciones genéticas propias de un melanoma, por lo que en los casos de melanocitomas más atípicos, la ausencia de progresión a melanoma deberá ser demostrada mediante técnicas especiales (véase más adelante). Este grupo muestra mutaciones (generalmente puntuales) que inactivan la betacatenina, lo cual puede demostrarse mediante positividad inmunohistoquímica para el marcador de betacatenina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">58</a> o, alternativamente, para LEF1 (el receptor nuclear de betacatenina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">59</a>. En el caso de nevus comunes, la positividad para betacatenina se observa solo en los melanocitos próximos a la epidermis y a los anejos, mientras que en el melanocitoma penetrante profundo la betacatenina tiñe de modo uniforme y difuso los citoplasmas de los melanocitos tumorales y a veces también intensamente los núcleos. La betacatenina no es el único mecanismo por el que se genera un melanocitoma penetrante profundo. Otro mecanismo alternativo es, por ejemplo, la pérdida bialélica de función del gen APC (adenomatous polyposis coli)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">57</a>. La OMS considera que el riesgo de transformación de un melanocitoma penetrante profundo a un melanoma es medio/alto, como queda demostrado con casos que, tras progresión, causaron la muerte del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">60</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">-Melanocitoma epitelioide pigmentado: también es un melanocitoma de ruta patogénica I y suele tener mutaciones en BRAF. Se trata de un melanocitoma indolente que, a pesar de mostrar invasiones ganglionares en un número elevado de pacientes, no suelen producir metástasis a distancia, sin que se hayan informado muertes debidas a este tumor. A pesar de su parecido histológico con los nevus azules, no está genéticamente relacionado con ellos.Dentro de este grupo hay una variante conocida como melanocitoma con inactivación del gen supresor de tumores PRKAR1A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690">61,62</a> (mal llamado en el pasado nevus azul epitelioide), relacionado con el complejo de Carney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">63</a>. La inactivación de PRKAR1A puede demostrarse mediante la negatividad para el anticuerpo anti-PRKAR1A en estudio inmunohistoquímico. Paralelamente, otros melanocitomas epitelioides pigmentados muestran combinación de mutaciones en BRAF con inactivación de PRKAR1A. Por último, otros tumores de este grupo presentan otras alteraciones genéticas como mutaciones en GNAQ, MAP2K1 o incluso fusiones en PRKCA. Está por definir si tales tumores pueden seguir incluyéndose en este grupo de melanocitomas indolentes o si representan otro tipo de tumores melanocíticos pertenecientes a otras rutas patogénicas.La OMS considera que el riesgo de transformación de los melanocitomas epitelioides pigmentados a un melanoma es medio/alto.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">-Melanocitoma de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">45</a>: pertenece a la ruta patogénica IV que va desde los nevus de Spitz hasta el melanoma de Spitz. El melanocitoma de Spitz presenta alteraciones del gen CDKN2A que codifica para p16 y p14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">44</a>. Por ello, mientras que la pérdida de expresión de p16 es un evento preocupante en muchos tumores melanocíticos, sobre todo de ruta patogénica I, es bastante común en la ruta patogénica de los Spitz. La inactivación genética de CDKN2A sucede a menudo por deleción homocigota, pero también puede suceder por mutación truncadora en un alelo, seguida de pérdida de heterocigosidad, a menudo debido a pérdida de parte del cromosoma 9. Puesto que puede haber tumores con retención de una copia de CDKN2A que permanece activa, la FISH no nos proporciona información de tales casos, debiendo complementarse con la inmunohistoquímica para p16 (que se mantendrá positiva). Esta última puede ser citoplásmica o nuclear y, a menudo, se ve en «mosaico», es decir, células positivas y negativas de modo alternante. Los melanocitomas de Spitz tienen una alta tendencia a invadir ganglios linfáticos regionales, pero con un comportamiento global benigno y baja tasa de recurrencia. La OMS considera que su riesgo de transformación a un melanoma es bajo/medio. Mientras que el melanocitoma de Spitz muestra una deleción heterocigota de CDKN2A, una deleción homocigota debería ser altamente sospechosa de melanoma de Spitz. También mutaciones adicionales, como en el promotor del TERT, pueden alertar sobre un progreso a la malignidad en un melanocitoma de Spitz.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">-Melanocitoma en nevus congénito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">64</a>: se trata de una lesión nodular de carácter intermedio aparecida sobre un nevus congénito, por lo tanto, perteneciente a la ruta VII. En la clasificación de la OMS, este melanocitoma es sinónimo del término «nódulo en nevus congénito». A pesar de su aspecto histológico alarmante, estos melanocitomas suelen mostrar pérdidas o ganancias de cromosomas enteros, al contrario que los melanomas, que muestran alteraciones numéricas de segmentos cromosómicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">65</a>.La OMS considera que su riesgo de transformación a un melanoma es bajo/medio.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">-Melanocitoma azul: también llamado, en el pasado, nevus azul celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">66</a>. Como tumor perteneciente a la ruta VIII, suele mostrar mutaciones que activan la vía G-alfa-q (mutaciones en GNAQ). Al contrario que el melanocitoma penetrante profundo, que muestra expresión nuclear de betacatenina, el melanocitoma azul presenta expresión membranosa de ese marcador. La OMS considera que su riesgo de transformación a melanoma es bajo/intermedio.</li></ul>Aunque la OMS aconseja una escisión completa con márgenes amplios (5mm) para aquellos tumores melanocíticos de alto riesgo de progresión a melanoma, no todos los autores están de acuerdo en que el riesgo de progresión de los distintos melanocitomas sea un hecho probado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">51</a>.Un melanoma spitzoide no es lo mismo que un melanoma de Spitz, ni un tumor de Spitz lo mismo que un tumor spitzoide (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)El melanoma de Spitz es el punto final de la ruta patogénica IV que se inicia en los nevus de Spitz y pasa por el melanocitoma de Spitz.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Esta ruta conlleva alteraciones genéticas típicas de la «familia Spitz», como la ausencia de mutaciones en BRAF, en NRAS o en NF1, y frecuente presencia de reordenamientos en los genes de las cinasas o mutaciones HRAS. Como las cinasas no suelen expresarse en melanocitos maduros normales y como la fusión de cinasas suele conllevar su expresión, estas fusiones pueden detectarse por inmunohistoquímica, mediante el uso de anticuerpos contra ellas. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no todas las fusiones son igual de efectivas en propiciar la expresión de la cinasa correspondiente. Sobre todo, por lo que respecta a ALK y a ROS1, la positividad en inmunohistoquímica puede ser variable, yendo desde citoplásmica difusa a moteada (dot-like). De hecho, la tinción con ROS1 es frecuentemente débil. En el caso de NTRK (1 y 3), la expresión suele ser tan intensa, que expresiones moderadas, débiles o parcheadas, deberían ser consideradas dudosas por varios motivos: 1) porque hay isoformas de NTRK que pueden expresarse en melanocitos normales, y 2) porque NTRK puede expresarse en tumores melanocíticos no Spitz (como nevus azules o nevus penetrantes profundos), debido a sobreexpresión de ALK mediante otros mecanismos moleculares. También se debe tener en cuenta la expresión nuclear de NTRK, que suele verse más en Spitz con fusiones de NTRK3 que en los de NTRK1. En la evaluación inmunohistoquímica de la expresión de las cinasas no se debe malinterpretar como positiva la tinción de los macrófagos. Para otras cinasas (BRAF, RAF1 o MAP3K8), la inmunohistoquímica no parece servir para predecir la existencia de fusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">36</a>.Existen tumores melanocíticos (tanto benignos como malignos) con rasgos spitzoides en el estudio con hematoxilina eosina que no son, sin embargo, tumores de Spitz, porque no siguen la ruta patogénica de los Spitz y, por lo tanto, no muestran las alteraciones genéticas características de estos. Un ejemplo serían los tumores spitzoides en adultos que siguen la ruta patogénica I y que frecuentemente muestran mutaciones en BRAF, NF1 o NRAS. De hecho, y puesto que la transformación maligna de un tumor de Spitz benigno en un melanoma es un fenómeno raro, los melanomas de Spitz no son frecuentes. Son mucho más habituales los melanomas con aspecto spitzoide.De entre los melanomas spitzoides, hay un grupo que requiere mención especial: se trata de los que presentan inactivación de BAP1. No hace mucho, estas lesiones melanocíticas se consideraban erróneamente en el espectro de los tumores de Spitz. No dejaba por ello de sorprender, que en su mayoría mostrasen mutaciones de BRAF o de RAF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">67</a>, algo perfectamente entendible en el presente, ya que sabemos que estos melanomas pertenecen a la ruta patogénica I, de baja exposición solar, y las mutaciones en BAP1 son un evento más en la transformación a melanoma. Por eso en el examen con hematoxilina eosina, la mayoría de los BAPomas corresponden a nevus combinados, con un nódulo focal del melanocitoma con mutación en BAP1, en el seno de un nevus común con mutaciones en BRAF. El nódulo del melanocitoma comparte la misma mutación en BRAF que el resto de los nevus debido a que la mutación en BAP1ha sido posterior a la de BRAF. A veces estos tumores muestran aspecto de tumor spitzoide, pero con infiltrado inflamatorio prominente, por lo que en el pasado, muchos fueron clasificados de nevus de Spitz en halo. Sin embargo, no todos los tumores melanocíticos spitzoides con prominente infiltrado son BAPomas. Así, verdaderos tumores de Spitz con fusiones en NTRK1 pueden tener gran cantidad de linfocitos acompañantes.Un tumor de Spitz atípico no es un melanocitoma de Spitz y, por lo tanto, no deberían ser términos intercambiablesPor el mismo motivo, el melanocitoma de Spitz pertenece a la ruta patogénica de la familia Spitz. Por consenso, un melanocitoma de Spitz debe mostrar deleción del CDKN2A con negatividad para p16 pero en ausencia de aberraciones cromosómicas numéricas adicionales y sin otras mutaciones adicionales, especialmente en el promotor del TERT. Aunque los términos melanocitoma de Spitz y tumor de Spitz atípico se han intercambiado en muchas ocasiones en la literatura, el término melanocitoma de Spitz debería ser reservado para aquellas lesiones con las alteraciones genéticas comentadas.Por otro lado, muchos de los nevus que en el pasado fueron clasificado como tumores de Spitz atípicos son hoy reconocidos como otros tipos de tumores melanocíticos incluidos en otras rutas patogénicas, como la I (de baja exposición solar), dadas sus alteraciones en BRAF, NRAS o BAP1.El concepto de nevus de sitio especialAlgunos nevus melanocíticos muestran características atípicas o preocupantes en el estudio con hematoxilina eosina. Sin embargo, los estudios genético y molecular de estos nevus no han revelado resultados de riesgo en términos pronósticos o de progresión a malignidad. Esto hace pensar que las alteraciones histológicas son resultado de la localización de dichos nevus en zonas topográficas especiales (zonas de roce o exposición a otros agentes, por ejemplo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">68</a>.Los principales «sitios especiales» son la mama y los pliegues corporales, el cuero cabelludo, el área genital y las zonas acrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">68</a>.Las alteraciones histológicas evidenciadas en estos nevus son variadas pero muchas veces preocupantes e incluyen confluencia de tecas, cierto grado de extensión pagetoide, áreas de fibrosis dérmica, infiltrados inflamatorios, pérdida de cohesión melanocítica en las tecas, patrón irregular de distribución de las tecas o hipercromasia nuclear melanocítica. El conocimiento de las posibles alteraciones asociadas a cada localización anatómica es mandatorio para no realizar un sobrediagnóstico de melanoma en estos casos.Otra de las importantes consideraciones sobre estos nevus de sitio especial es que, a pesar de mostrar atipia no son «nevus displásicos», entendiendo por tal el concepto de nevus marcador del riesgo de melanoma en algunas familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">69</a> y, por lo tanto, no deberían ser diagnosticados como tales.Principales técnicas de detección de alteraciones genéticas usadas en la práctica diaria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)Los tumores melanocíticos muestran alteraciones genéticas desde su inicio, es decir, incluso cuando son benignos. También pueden existir alteraciones epigenéticas que inactiven al gen, sin necesidad de que haya alteraciones estructurales. Estas últimas no podrían ser, por lo tanto, detectadas por las técnicas genómicas habitualmente empleadas. Las alteraciones genéticas son variadas, y van, por ejemplo, desde mutaciones puntuales hasta pérdidas de segmentos cromosómicos más o menos grandes, brazos completos, cromosomas enteros o duplicaciones de material genético (partes de cromosomas o cromosomas enteros).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Con la técnica de FISH logramos hibridaciones de sondas coloreadas y segmentos cromosómicos del tumor melanocítico. De ese modo, podemos detectar ausencia, cambio de posición (traslocaciones, fusiones, etc.) o amplificaciones de tales segmentos. Hay 3sondas especiales que merecen mención en el diagnóstico de tumores melanocíticos de difícil filiación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735">70,71</a>: sondas para las regiones CCND1 (11q13), RREB1 (6p25) y MYB (6q23). La combinación de las 3ha dado buenos resultados en la distinción entre melanomas y nevus. Los resultados deben siempre ser contextualizados con los hallazgos histopatológicos. Así, por ejemplo, una sola traslocación de las mencionadas no es sinónimo de melanoma. De igual manera, un test negativo para varias sondas tampoco es garante absoluto de benignidad.Con la hibridación genómica comparada (HGC), el genoma del tumor melanocítico es comparado con el de una célula normal adyacente a la lesión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">72</a>. De ese modo se detectan pérdidas o ganancias de segmentos cromosómicos más o menos grandes, e incluso de cromosomas enteros. Solo cuando los segmentos son demasiado pequeños pueden quedar «invisibles» a la HGC. Mientras que los nevus no suelen tener alteraciones en las copias de segmentos cromosómicos (con algunas excepciones, como las amplificaciones de 11p vistas en algunos nevus de Spitz), los melanomas suelen presentar muchas alteraciones numéricas, que incluyen segmentos de cromosomas o cromosomas completos.La PCR es una técnica de amplificación de segmentos cortos genómicos que permite detectar mutaciones en un determinado gen. Se basa en el principio siguiente: mediante un polímero sintético similar al ADN, se bloquean los segmentos normales del gen a estudiar, de tal manera que solo se amplificaran en los ciclos de PCR aquellos segmentos mutados. Esta técnica da muy buenos resultados para la detección de mutaciones en BRAF y NRAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">73</a>.El resultado óptimo final de la transcripción y la traducción de un gen es la producción de proteína. Las proteínas pueden detectarse mediante inmunohistoquímica, que usa anticuerpos contra antígenos proteicos. De esta manera, por ejemplo, detectamos las cinasas citoplásmicas de muchos tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">36</a>. También tiene valor la pérdida de expresión de proteína, que significa negatividad en inmunohistoquímica. Las limitaciones de esta técnica son aquellos casos de producción de proteínas anómalas no funcionales, en los que la inmunohistoquímica seguiría siendo positiva. Dentro de la inmunohistoquímica, merece mención especial el anticuerpo PRAME (del inglés PReferentially expressed Antigen in MElanoma), cuya expresión nuclear debe verse con preocupación ante una lesión melanocítica histológicamente atípica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755">74,75</a>. La tinción con PRAME no debe evaluarse en términos absolutos (positividad/negatividad), sino relativos (intensidad y porcentaje de tinción), y debe siempre ser contextualizada con los hallazgos histológicos. Usada de esa manera ha contribuido mucho a la orientación de muchas lesiones melanocíticas en la práctica diaria. Uno de sus mayores inconvenientes son, sin embargo, los tumores melanocíticos de morfología spitzoide, donde los resultados con PRAME no son tan buenos como en otros tipos de tumores melanocíticos. En este sentido, recientemente, sin embargo, hay un artículo reciente que ha presentado la combinación de la inmunohistoquímica para p16 y BRAF V600, como superior a PRAME en tumores de fenotipo spitzoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">76</a>.Complementariamente a las técnicas de secuenciación de segmentos genéticos cortos, se han desarrollado técnicas de secuenciación masiva, que permiten la secuenciación de fragmentos muy grandes de ADN. Además de poder estudiar el genoma entero, permiten el estudio selectivo del exoma, o de unos cuantos genes seleccionados. Esto permite detectar alteraciones genéticas incluso no descritas en un tumor concreto. Las secuenciaciones de nueva generación (next generation sequencing [NGS]) combinan secuenciaciones de material ingente de ADN con unos costes asequibles para el uso diagnóstico diario. La NGS es capaz de demostrar alteraciones numéricas, mutaciones, deleciones, inserciones y reordenamientos. Esta técnica ha sido usada con éxito en la categorización y diagnóstico del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">77</a>.ConclusionesEn los últimos años se ha impuesto la evidencia de que los tumores melanocíticos malignos se desarrollan en rutas que implican alteraciones genéticas y epigenéticas acumulativas y que van desde precursores benignos, de malignidad intermedia, o formas malignas in situ, hasta el polo final maligno del espectro. Hasta la fecha, han sido identificadas 9rutas patogénicas que acaban en algún tipo de melanoma. Algunas de estas rutas muestran una gran relación con exposición solar mientras que otras no están relacionadas con el sol. Cada ruta muestra unas alteraciones genéticas características identificables que nos han resultado cruciales para el diagnóstico correcto cada tumor melanocítico. La histopatología con hematoxilina-eosina sigue, no obstante, representando un papel diagnóstico fundamental y es el escenario en el que todas las demás técnicas auxiliares usadas, se deben contextualizar.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Esto ha significado la aparición de conceptos de difícil asimilación en el mundo clínico, el cual no está siempre en contacto directo con las técnicas genéticas de laboratorio. Al mismo tiempo, sin embargo, al clínico se le está exigiendo una terapéutica basada en muchas ocasiones en los hallazgos moleculares más recientes de un tumor melanocítico. El presente artículo explora los conceptos moleculares más recientes de la clasificación en rutas patogénicas de los tumores melanocíticos, incluidas las formas intermedias conocidas como melanocitomas, y repasa las técnicas auxiliares usadas en el estudio de estos tumores, discutiendo los resultados más complejos, sus limitaciones, y sus solapamientos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The advent of molecular pathology has fueled unprecedented advances in the diagnosis and understanding of melanocytic tumors. These advances, however, have also generated concepts that may be difficult to grasp for clinical practitioners, who are not always conversant with the array of genetic techniques employed in the laboratory. These same practitioners, however, are being increasingly called on to provide treatments that are often based on the latest molecular findings for melanocytic tumors. We review the most recent concepts in the pathway classification of melanocytic tumors, including intermediate lesions known as melanocytomas. We examine the genetic and molecular techniques used to study these tumors, look at where they overlap, and discuss their limitations and some of the most difficult-to-interpret results." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precursor benigno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Formas intermedias de la ruta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de melanoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alteraciones genéticas implicadas en la ruta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus melanocítico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Displasia melanocítica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De extensión superficial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF, NRAS, CDKN2A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma con inactivación de BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma por inactivación de BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF, NRAS, BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma penetrante profundo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma penetrante profundo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF, NRAS, CTNNB1, APC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma epitelioide pigmentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma epitelioide pigmentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF, PRKAR1A, PRKCA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Proliferación intraepidérmica benigna sin atipia? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lentigo maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma lentigo maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NRAS, BRAF, KIT, CDKN2A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Proliferación intraepidérmica benigna sin atipia? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma in situ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma desmoplásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NF1, ERRB2, MAP2K1, BRAF, MET, TERT, NRAS, PIK3CA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HRAS, ALK, ROS1, RET, NTRK1, NTRK3, BRAF (reordenamientos), MET, CDKN2A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Nevus acral? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma in situ acral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma acral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KIT, NRAS, BRAF, NTRK, ALK, NF1, CDKN2A, CCDN1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Melanosis de mucosas? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma in situ de mucosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma lentiginoso de mucosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KIT. NRAS, KRAS, BRAF, NF1, CDKN2A, CCDN1, MDM2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VII \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus congétino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma en nevus congénito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma en nevus congénito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NRAS, BRAF (mutaciones y reordenamientos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VIII \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus azul \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma del tipo nevus azul celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma en nevus azul \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GNAQ, GNA11, BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Nevus uveal? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma uveal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GNAQ, GNA11, BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3185347.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Rutas patogénicas simplificadas identificadas por la OMS en la formación de los distintos tipos de melanoma" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales alteraciones genéticas implicadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta patogénica por la que se origina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Significado clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutaciones en HRAS, reordenamientos en ALK, ROS1, RET, NTRK1, NTRK3, BRAF, MET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor benigno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutaciones en HRAS, reordenamientos en ALK, ROS1, RET, NTRK1, NTRK3, BRAF, METFrecuente deleción heterocigota de CDKN2A. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor de malignidad intermedia con capacidad de diseminación local y un riesgo su riesgo bajo/medio de transformación a melanoma si no es extirpado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutaciones en HRAS, reordenamientos en ALK, ROS1, RET, NTRK1, NTRK3, BRAF, METFrecuente deleción homocigota de CDKN2A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma spitzoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF, NRAS, CDKN2A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma por inactivación de BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF, NRAS, BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3185345.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diferencias entre los principales tumores melanocíticos con fenotipo «spitzoide»" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Definición de la técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales ventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales desventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunohistoquímica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detección de antígenos mediante anticuerpos marcados con sustancias coloreadas. Las zonas de los antígenos se verán de color al microscopio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Es barata y está extendida (accesible a prácticamente todos los laboratorios) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solo permite detectar alteraciones genéticas cuando estas últimas tienen repercusión en la proteína (pérdida de antígenos, pérdida de expresión de la proteína)Muchas veces no puede distinguir entre proteína funcional y mutada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FISH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hibridación de sondas genéticas marcadas con color, con segmentos del ADN de las células a estudiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permiten estudiar deleciones, amplificaciones y traslocaciones, según el tipo de sonda empleados. Permiten también saber si una deleción o un reordenamiento es homocigoto o heterocigoto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La evaluación de la técnica lleva tiempoLa técnica no detecta mutaciones puntuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hibridación genómica comparada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Compara mediante hibridación el genoma de la célula problema con el de una célula normal. De este modo detecta pérdidas o ganancias de segmentos genéticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permite estudiar todo el material genético de la célula problema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Es una técnica cara y casi inaccesible a la mayoría de laboratoriosPuede no detectar las pérdidas o ganancias de segmentos genéticos cuando son muy pequeños \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amplifica genes o segmentos de genes previamente seleccionados. Si se bloquean previamente los segmentos normales no mutados, la amplificación solo se producirá cuando los segmentos genéticos estén mutados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permite el estudio rápido de mutaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No permite la investigación de reordenamientos genéticos del tipo de las traslocaciones o las amplificaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnicas de secuenciación masiva (NEXT generation) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuencian fragmentos muy grandes de cromosomas, incluso cromosomas enteros o todo el genoma de una célula \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permite la detección de alteraciones genéticas previamente no identificadas en un tumor «a estudiar»Es válida para la demostración de alteraciones numéricas, mutaciones, deleciones, inserciones y reordenamientos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Es una técnica cara y no accesible a todos los laboratorios, aunque va ganando terreno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3185346.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales técnicas complementarias empleadas en el estudio de los tumores melanocíticos" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "fig0005" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "fx1.jpeg" "Alto" => 698 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 92625 ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:77 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BRAF mutation: A frequent event in benign, atypical, and malignant melanocytic lesions of the skin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P. 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Estadísticas

REVISIÓN

Conceptos modernos en tumores melanocíticos

Modern Concepts in Melanocytic Tumors

A. Fernandez-Floresa,b,c

a Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario El Bierzo, Ponferrada, León, España

b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de la Reina, Ponferrada, León, España

c Departamento de Investigación, Instituto de Investigaciones Biomédicas A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña (UDC), A Coruña, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0023">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; nuestro conocimiento etiopatog&#233;nico del melanoma se ha incrementado considerablemente gracias a t&#233;cnicas gen&#233;ticas y moleculares&#46; Esto ha permitido descifrar un puzle complejo en el que la dualidad nevus benigno&#47;melanoma maligno como 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#250;nicas opciones&#44; ha dado paso a un espectro con varios pasos intermedios&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n nos ha llevado a reconocer que el melanoma no es uno&#44; sino que existen varios tipos de melanoma que pueden desarrollarse a trav&#233;s de rutas patog&#233;nicas diferentes y sin relaci&#243;n entre s&#237;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento cada vez m&#225;s exacto de las formas intermedias entre nevus y melanoma nos ha llevado a diagn&#243;sticos de dificultad conceptual de entidades que no son benignas o malignas en t&#233;rminos absolutos&#44; sino una progresi&#243;n intermedia hacia el melanoma&#46; Esto &#250;ltimo se comprendi&#243; mejor con el desarrollo del ganglio centinela y la evidencia de tumores melanoc&#237;ticos que se diseminan localmente&#44; por ejemplo&#44; a ganglios linf&#225;ticos&#44; sin capacidad para matar al individuo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este panorama conceptual complejo ha necesitado recuperar para su arsenal descriptivo&#44; t&#233;rminos que se consideraban casi extintos en la literatura&#44; como el de melanocitoma&#46; En consecuencia&#44; existe una demanda del dermat&#243;logo por la comprensi&#243;n del estado histopatol&#243;gico de tan actual y din&#225;mico mapa&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente art&#237;culo tiene como objetivo la explicaci&#243;n y actualizaci&#243;n de algunos de estos conceptos desde el punto de vista del pat&#243;logo&#44; adaptados a la aplicaci&#243;n cl&#237;nica del dermat&#243;logo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Los tumores melanoc&#237;ticos son resultados de alteraciones gen&#233;ticas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como tantos otros tumores&#44; los melanoc&#237;ticos&#44; bien sean benignos o malignos&#44; son el resultado de alteraciones gen&#233;ticas de diversos tipos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nevus suelen ser el resultado de una &#250;nica mutaci&#243;n en un melanocito&#44; que da lugar a una expansi&#243;n clonal benigna&#46; Los nevus adquiridos aparecen por mutaciones de melanocitos que normalmente ya han alcanzado la epidermis&#44; dando lugar a nevus junturales primero&#44; que pasar&#225;n a ser compuestos y luego intrad&#233;rmicos&#46; La gran mayor&#237;a de nevus adquiridos presentan una mutaci&#243;n del cod&#243;n 600 del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; en los nevus cong&#233;nitos&#44; la mutaci&#243;n se produce en alg&#250;n momento durante la migraci&#243;n del melanocito hasta la epidermis desde la cresta neural&#46; Cuanto m&#225;s cerca est&#233; el melanocito de la epidermis&#44; menor ser&#225; el tama&#241;o del nevus&#44; mientras que si la mutaci&#243;n se produce en un momento precoz de la migraci&#243;n&#44; el nevus cong&#233;nito puede ser muy extenso y afectar a m&#250;ltiples zonas corporales&#46; Al contrario que los nevus adquiridos&#44; los nevus cong&#233;nitos suelen mostrar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; frecuentemente en el cod&#243;n 61<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los factores m&#225;s importantes &#8212;pero no el &#250;nico&#8212; en la tumorig&#233;nesis del melanoma es la exposici&#243;n solar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Aquellos melanomas desarrollados en el contexto de una intensa y prolongada exposici&#243;n solar son los que muestran m&#225;s aberraciones gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">8-13</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Por el contrario&#44; aquellos melanomas probablemente poco o nada relacionados con la exposici&#243;n solar &#8212;como el melanoma acral&#8212; muestran una carga mutacional baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los rayos UVA son menos carcin&#243;genos que los UVB&#58; mientras que los primeros inducen la oxidaci&#243;n de la guanina en el ADN&#44; los segundos generan d&#237;meros oncog&#233;nicos de ciclobuteno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si algo hemos aprendido durante todas estas d&#233;cadas de examen de melanomas al microscopio &#243;ptico es la amplia variedad morfol&#243;gica que estos tumores presentan&#58; melanomas de extensi&#243;n superficial&#44; nodular&#44; spitzoides&#44; acrales&#44; etc- Sin embargo&#44; y a pesar de estas variaciones&#44; los melanomas suelen tener una patogenia gen&#243;mica limitada&#44; que afecta a un grupo reducido de v&#237;as moleculares&#46; Las principales v&#237;as son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18-23</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La v&#237;a MAPK&#47;ERK</span> &#40;cinasas MAP&#44; tambi&#233;n conocidas como ERK&#41;&#44; que comprende varias cinasas reguladas por factores extracelulares&#46; Entre las MAPK tenemos MAP2K1&#44; MAP3K&#44; MAP2K o TRK&#46; En esta ruta&#44; la se&#241;al es transmitida hasta el n&#250;cleo a trav&#233;s de prote&#237;nas como RAS o RAF y factores de transcripci&#243;n como MYC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR</span> de la fosfatidilinositol-3-cinasa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del oncog&#233;n p53&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del MITF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del NFkB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del ciclo celular &#40;Punto G1&#47;S&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del WNT y la regulaci&#243;n apopt&#243;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de la remodelaci&#243;n de cromatina SWI&#47;SNF&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista gen&#233;tico&#44; lo que distingue a unos tumores melanoc&#237;ticos de otros son los mecanismos de alteraci&#243;n de estas v&#237;as&#46; Por ejemplo&#44; la v&#237;a MAPK puede estar alterada por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a> &#40;frecuentes en nevus comunes y en melanoma asociado a baja exposici&#243;n solar&#41;&#44; mientras que la misma v&#237;a MAPK puede alterarse por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o por fusiones en los genes de las cinasas en el caso de los tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El concepto de rutas patog&#233;nicas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los nevus son tumores con mutaciones&#44; estas son insuficientes para transformar a la c&#233;lula en invasiva o metast&#225;sica&#46; Por el contrario&#44; los nevus melanoc&#237;ticos tienen un crecimiento limitado debido al proceso de senescencia&#44; mediante el cual una c&#233;lula fracasa en su reingreso en el ciclo celular&#44; no perpetuando&#44; por lo tanto&#44; el proceso mit&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Varios mecanismos se encargan de inducir senescencia&#44; evitando el desarrollo de tumores incontrolables&#46; De entre los mecanismos m&#225;s conocidos est&#225; el representado por los genes supresores de tumores p53 y p16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si un nevus experimenta cambios gen&#233;ticos y epigen&#233;ticos adicionales&#44; puede escapar a los mecanismos de senescencia&#44; convirti&#233;ndose en una lesi&#243;n intermedia con bajo o alto riesgo de progresar o&#44; finalmente&#44; en un melanoma&#46; Esta interpretaci&#243;n de la naturaleza de los tumores melanoc&#237;ticos ha derivado en la identificaci&#243;n de varias rutas patog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46; Cada ruta tendr&#237;a una contrapartida benigna n&#233;vica o bien un precursor hiperpl&#225;sico benigno&#44; as&#237; como formas intermedias de malignidad hasta llegar al melanoma&#46; Algunas de las rutas est&#225;n relacionadas con la exposici&#243;n solar como causa etiol&#243;gica&#44; pero otras no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este modelo tiene una gran carga hipot&#233;tica&#44; ya que los precursores benignos de alguna de las entidades todav&#237;a no est&#225;n bien categorizados&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas no siempre se inician en el primer paso&#46; Por ejemplo&#44; un melanocitoma &#40;a pesar de considerarse un paso intermedio entre nevus y melanoma&#41; puede surgir <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; De hecho&#44; durante a&#241;os&#44; el axioma general ha sido que la mayor&#237;a de los melanomas se originan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; mientras que solo una minor&#237;a se originan a partir de nevus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Este axioma requiere algunas puntualizaciones&#44; ya que el melanoma m&#225;s frecuente en nuestro medio&#44; el melanoma lentigo maligno&#44; se origina a partir de pasos mutacionales previos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;aunque no sean &#171;n&#233;vicos&#187;&#41;&#44; como el lentigo maligno o similares&#46; El surgimiento <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de un melanoma que posea directamente propiedades infiltrantes es dif&#237;cil de explicar gen&#233;ticamente&#44; ya que requerir&#237;a un c&#250;mulo de eventos gen&#233;ticos catastr&#243;ficamente ocurridos de golpe&#44; como la cromoptisis o la cromoplexia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; ambas infrecuentes&#46; Alternativamente&#44; algunos autores han sugerido que melanocitos histol&#243;gicamente normales&#44; podr&#237;an&#44; sin embargo&#44; tener mutaciones iniciales que no induzcan proliferaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> o en el promotor de <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; hay autores que se&#241;alan que nuestro conocimiento de este proceso puede estar sesgado&#58; la ausencia de un nevus remanente en una extirpaci&#243;n de un melanoma no necesariamente significa que dicho melanoma no se haya originado en un nevus&#58; el crecimiento del melanoma o bien la respuesta inmunitaria a este pueden haber destruido los restos n&#233;vicos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas reconocidas por la OMS se detallan a continuaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II &#40;baja exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma tradicionalmente conocido como &#171;de extensi&#243;n superficial&#187;&#46; El 90&#37; de los tumores melanoc&#237;ticos de esta ruta presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; siendo la m&#225;s frecuente la mutaci&#243;n V600E&#46; Las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> son mucho menos frecuentes&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A este tipo de melanoma se puede llegar por distintos caminos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsit0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de una displasia de bajo grado primero y de alto grado despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de inactivaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> primero y de mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de un nevus penetrante profundo primero&#44; con mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de un melanocitoma epitelioide pigmentado primero&#44; con mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li></ul></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta ruta no es infrecuente que en las fases pr&#243;ximas a la malignidad haya p&#233;rdida de expresi&#243;n de p16 por alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la evaluaci&#243;n de p16 requiere algunas consideraciones&#46; Aunque p16 se considera un marcador de senescencia y&#44; por lo tanto&#44; tranquilizador cuando se expresa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></a>&#44; no est&#225;&#44; sin embargo&#44; expresado&#44; en melanocitos normales&#46; Su expresi&#243;n puede inducirse frente al estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Puede haber nevus comunes que expresen poco p16&#44; sin que eso signifique una inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II &#40;alta exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma de tipo lentigo maligno&#44; inici&#225;ndose en el lentigo maligno o en otros tipos de melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta III &#40;tambi&#233;n de alta exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma desmopl&#225;sico&#44; inici&#225;ndose como melanoma in situ&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IV</span>&#58; acaba en el melanoma de Spitz&#44; inici&#225;ndose en el nevus de Spitz benigno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Suele tener mutaciones activadoras de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> &#40;con o sin amplificaciones concomitantes del 11p&#44; que es donde est&#225; localizado el gen <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#41;&#44; reordenamientos de los genes del receptor de las tirosin-cinasas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#41; o reordenamientos de los genes de las serin&#47;treonin-cinasas involucradas en la ruta MAPK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RAFF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;46</span></a>&#46; Los reordenamientos en las cinasas son mutuamente excluyentes &#40;la presencia de uno excluye los otros&#41;&#46; Los reordenamientos de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> no implican mutaciones en el gen &#40;que son&#44; por el contrario&#44; frecuentes en la ruta I&#41;&#46; En ocasiones&#44; en los genes adyacentes a las zonas reordenadas de los tumores de Spitz&#44; incluso benignos&#44; pueden producirse cambios num&#233;ricos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; amplificaciones&#41;&#44; sin necesidad de que impliquen mayor riesgo de progresi&#243;n&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica curiosa de la ruta de los tumores de Spitz&#44; es que pueden presentar inactivaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> &#40;en muchos casos como &#250;nica alteraci&#243;n gen&#233;tica&#41;&#44; con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de p16&#44; un hecho que ser&#237;a preocupante en tumores melanoc&#237;ticos de cualquier otra ruta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Se necesitan&#44; por lo tanto&#44; mutaciones adicionales a la inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> para la transformaci&#243;n maligna&#46; Por ejemplo&#44; alteraciones en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra caracter&#237;stica com&#250;n de este grupo es que las lesiones malignas pueden conservar las mutaciones previas de las lesiones benignas precursoras&#46; Por lo tanto&#44; aunque las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> son t&#237;picas de los nevus de Spitz&#44; demostrarlas no es garant&#237;a de benignidad&#58; un melanoma de Spitz puede tambi&#233;n tenerlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Sin embargo&#44; puesto que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> est&#225;n presentes en menos de un 1&#37; de melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> su evidencia resulta tranquilizadora en un tumor de morfolog&#237;a Spitz&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha habido intentos de correlacionar las alteraciones gen&#233;ticas evidenciadas en los tumores de Spitz&#44; con los hallazgos histopatol&#243;gicos en la hematoxilina-eosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; empezando por la sugerencia de que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> activan con m&#225;s vigor la v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y&#44; por lo tanto&#44; inducen c&#233;lulas tumorales de mayor tama&#241;o y menos pigmentaci&#243;n que las vistas en los nevus comunes o cong&#233;nitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Aunque esas correlaciones no son siempre f&#225;ciles de evaluar&#44; se sabe&#44; por ejemplo&#44; que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> est&#225;n asociadas con caracteres desmopl&#225;sicos&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>&#44; con predominio de c&#233;lulas epitelioides&#44; c&#233;lulas multinucleadas y ulceraci&#243;n&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> con una silueta tumoral en placa y con nidos celulares poco cohesivos&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; con tumores pigmentados&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> con presencia de seudorrosetas&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; con abundancia de cuerpos de Kamino&#44; y los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; con tumores grandes polipoides o cupuliformes&#44; muchas veces con un h&#225;bito arquitectural fasciculado y en ocasiones con prominente dep&#243;sito mixoide&#46; Sin embargo&#44; estas correlaciones no son completas&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; un fenotipo desmopl&#225;sico puede encontrarse sin asociaci&#243;n a mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o amplificaci&#243;n 11p y&#44; por el contrario&#44; asociarse a fusiones de cinasas como <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; al contrario que las fusiones en otras cinasas&#44; parecen ser eventos bastante terminales en la ruta&#44; es decir&#44; asociados m&#225;s a la parte maligna del espectro&#44; ya que se han visto preferentemente en melanomas de Spitz y en melanocitomas de Spitz y&#44; en mucha menor medida&#44; en nevus de Spitz&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta V</span>&#58; acaba en el melanoma acral&#44; inici&#225;ndose quiz&#225; en nevus acrales o en lesiones precursoras acrales malignas in situ&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VI</span>&#58; se inicia en la melanosis con displasia y acaba en el melanoma lentiginoso de mucosas&#46; No sabemos si la melanosis no displ&#225;sica podr&#237;a ser el inicio de la ruta&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VII</span>&#58; esta ruta se refiere a los melanomas originados sobre nevus cong&#233;nito&#46; Sobre estos &#250;ltimos pueden aparecer n&#243;dulos de crecimiento&#44; debidos a mutaciones adicionales a las del nevus&#44; por lo que se consideran melanocitomas de riesgo bajo&#47;intermedio de evoluci&#243;n a melanoma&#46; La ruta acaba en el melanoma sobre nevus cong&#233;nito&#46; En esta ruta&#44; las lesiones melanoc&#237;ticas contienen mutaciones hotspot <span class="elsevierStyleItalic">NRAS&#44;</span> y menos frecuentemente&#44; mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VIII</span>&#58; se inicia con el nevus azul&#44; pasando por el nevus azul celular &#40;incluido dentro de los melanocitomas de riesgo bajo&#47;intermedio de evoluci&#243;n a melanoma&#41;&#44; el nevus azul celular at&#237;pico y&#44; finalmente&#44; el melanoma sobre nevus azul&#44; una entidad rara&#46; Esta ruta se debe fundamentalmente a oncogenes que activan la v&#237;a de la G-alfa-q&#44; siendo la alteraci&#243;n gen&#233;tica m&#225;s com&#250;n&#44; las mutaciones activadoras en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>&#46; En las &#250;ltimas fases de malignizaci&#243;n puede mostrar mutaciones en el gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IX</span>&#58; esta es la ruta del melanoma uveal&#46; Se desconoce cu&#225;les puedan ser los pasos histol&#243;gicos previos hasta su transformaci&#243;n en melanoma&#46; Puede presentar mutaci&#243;n del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este esquema de las rutas patog&#233;nicas&#44; permite f&#225;cilmente explicar por qu&#233; el n&#250;mero de nevus es mayor en individuos con piel clara&#44; o con s&#237;ndromes de susceptibilidad al melanoma&#44; puesto que son m&#225;s predispuestos a una mutaci&#243;n en sus melanocitos&#46; Tambi&#233;n por qu&#233; episodios de exposici&#243;n intermitente al sol durante la infancia est&#225;n asociados con un mayor n&#250;mero de nevus&#46; Y tambi&#233;n por qu&#233; un mayor n&#250;mero de nevus implica un mayor riesgo de melanoma&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe destacar que la OMS considera que no todos los tumores melanoc&#237;ticos muestran el mismo riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#46; Algunos son catalogados como de riesgo bajo&#47;intermedio &#40;como las melanosis at&#237;picas&#44; los melanocitomas en nevus cong&#233;nitos&#44; el nevus penetrante profundo o el melanocitoma de tipo nevus azul&#41;&#44; mientras otros est&#225;n considerados de riesgo intermedio&#47;alto &#40;como el melanocitoma por inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; el melanocitoma penetrante profundo&#44; el melanocitoma epitelioide pigmentado&#44; el lentigo maligno&#44; el melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#8212;bien sea acral&#44; de mucosas o en nevus cong&#233;nito&#8212; o el nevus azul celular at&#237;pico&#41;&#46; Tambi&#233;n explica por qu&#233; algunas lesiones aparentemente poco aparatosas desde el punto de vista histopatol&#243;gico &#40;como&#44; por ejemplo&#44; un melanoma acral <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; a veces con cambios histopatol&#243;gicos muy sutiles&#44; dif&#237;ciles de diferenciar de un nevus&#41;&#44; progresan r&#225;pidamente hasta melanoma invasivo si no se diagnostican correctamente a tiempo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El concepto de melanocitoma</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino melanocitoma se ha consolidado en la clasificaci&#243;n de la OMS para referirse a tumores melanoc&#237;ticos con una posici&#243;n intermedia en la evoluci&#243;n de una lesi&#243;n a lo largo de una ruta patog&#233;nica desde la benignidad hacia la malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se les ha segregado como grupo individualizado distinto al de los nevus&#44; al comprobar que presentan mutaciones driver m&#250;ltiples&#46; En ocasiones puede verse un melanocitoma coexistiendo en el seno de un nevus melanoc&#237;tico com&#250;n&#59; se&#241;al de que dentro del nevus ha surgido una nueva poblaci&#243;n clonal del melanocitoma&#44; como resultado de mutaciones o reordenamientos adicionales&#46; Sin embargo&#44; a veces los melanocitomas surgen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; por lo que el paso mutacional previo de los nevus comunes&#44; no siempre es necesario&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los melanocitomas tienen capacidad de diseminaci&#243;n a los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; sin metastatizar m&#225;s all&#225;&#46; La OMS los divide en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos de riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#58; los de grado bajo&#47;intermedio y los de grado intermedio&#47;alto&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; estos son los principales tipos de melanocitoma reconocidos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma por inactivaci&#243;n del BAP1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> esta lesi&#243;n melanoc&#237;tica est&#225; incluida en la ruta patog&#233;nica del melanoma por exposici&#243;n solar intermitente &#40;ruta I&#41;&#46; Los tumores de este grupo muestran inactivaci&#243;n bial&#233;lica del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; la mayor&#237;a de las veces por asociaci&#243;n de una mutaci&#243;n truncante en uno de los alelos del cromosoma 3 &#40;locus 3p21&#41; y p&#233;rdida completa o parcial del otro&#46; Ser&#237;a un paso intermedio entre el nevus de Wiesner &#40;tambi&#233;n llamado BAPoma&#41; y los melanomas con inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46; El concepto de melanocitoma por inactivaci&#243;n de BAP1 es fundamentalmente gen&#233;tico y los hallazgos histol&#243;gicos por s&#237; solos no siempre permiten distinguir con firmeza un BAPoma de un melanocitoma&#46; Por ello&#44; algunos autores han sugerido gradar la atipia como informaci&#243;n adicional en este tipo de diagn&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; De igual manera&#44; el melanoma por inactivaci&#243;n de BAP1&#44; suele presentar alteraciones histopatol&#243;gicas suficientes que permitan sugerir ese diagn&#243;stico&#46; Pero ante cualquier tumor con inactivaci&#243;n de BAP1 y cierto grado de atipia&#44; la demostraci&#243;n de la ausencia de alteraciones gen&#233;ticas t&#237;picas de un melanoma permitir&#225; descartar dicha progresi&#243;n&#46; La inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> puede coexistir con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; Por lo tanto&#44; y en contra de lo que se pensaba en el pasado&#44; no se trata de una variante de tumor de Spitz&#46; En la mayor&#237;a de los casos se puede demostrar la inactivaci&#243;n del gen mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; observando la p&#233;rdida de tinci&#243;n nuclear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la inmunohistoqu&#237;mica no detecta aquellos casos con mutaciones &#171;sin sentido&#187; en donde se sigue produciendo una prote&#237;na no funcional&#46;Algunos individuos presentan una mutaci&#243;n germinal de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> en uno de los alelos&#44; manifestando un s&#237;ndrome de predisposici&#243;n tumoral multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; con un mayor riesgo de presentar mesoteliomas&#44; carcinomas renales&#44; colangiocarcinomas&#44; carcinomas basocelulares y&#44; frecuentemente&#44; melanomas cut&#225;neos y uveales&#46;La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de un melanocitoma con mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> a un melanoma es medio-alto&#44; aunque esto no concuerda con la experiencia de todos los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Este tipo de melanocitoma generalmente no tiene mitosis o muestra ocasionales mitosis&#46; Un &#237;ndice alto de mitosis es un signo alto de sospecha de que la transformaci&#243;n a malignidad ya ha ocurrido&#46;Se debe recordar que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> no son exclusivas de este melanocitoma&#46; Pueden tambi&#233;n verse en otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos&#44; por lo que una inmunohistoqu&#237;mica negativa para BAP1 no garantiza el diagn&#243;stico de este melanocitoma&#46; Es m&#225;s&#44; las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son caracter&#237;sticas de las fases tard&#237;as &#40;de malignizaci&#243;n&#41; de otras rutas patog&#233;nicas &#40;como el melanoma uveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> o el melanoma sobre nevus azul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#41;&#44; por lo que tendr&#225;n que considerarse con cautela y preocupaci&#243;n en esos contextos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma penetrante profundo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#58; tambi&#233;n perteneciente a la ruta patog&#233;nica I&#44; ser&#237;a una lesi&#243;n intermedia entre el nevus penetrante profundo y el melanoma desarrollado en nevus penetrante profundo&#46; Desde un punto de vista histol&#243;gico&#44; el melanocitoma muestra algunos rasgos at&#237;picos que el nevus no&#44; tales como gran tama&#241;o&#44; asimetr&#237;a&#44; disposici&#243;n &#171;en s&#225;bana&#187; de melanocitos&#44; mitosis y atipia citol&#243;gica severa&#46; Sin embargo&#44; un melanocitoma no mostrar&#225; todav&#237;a las alteraciones gen&#233;ticas propias de un melanoma&#44; por lo que en los casos de melanocitomas m&#225;s at&#237;picos&#44; la ausencia de progresi&#243;n a melanoma deber&#225; ser demostrada mediante t&#233;cnicas especiales &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46; Este grupo muestra mutaciones &#40;generalmente puntuales&#41; que inactivan la betacatenina&#44; lo cual puede demostrarse mediante positividad inmunohistoqu&#237;mica para el marcador de betacatenina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> o&#44; alternativamente&#44; para LEF1 &#40;el receptor nuclear de betacatenina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En el caso de nevus comunes&#44; la positividad para betacatenina se observa solo en los melanocitos pr&#243;ximos a la epidermis y a los anejos&#44; mientras que en el melanocitoma penetrante profundo la betacatenina ti&#241;e de modo uniforme y difuso los citoplasmas de los melanocitos tumorales y a veces tambi&#233;n intensamente los n&#250;cleos&#46; La betacatenina no es el &#250;nico mecanismo por el que se genera un melanocitoma penetrante profundo&#46; Otro mecanismo alternativo es&#44; por ejemplo&#44; la p&#233;rdida bial&#233;lica de funci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">APC &#40;adenomatous polyposis coli&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de un melanocitoma penetrante profundo a un melanoma es medio&#47;alto&#44; como queda demostrado con casos que&#44; tras progresi&#243;n&#44; causaron la muerte del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma epitelioide pigmentado</span>&#58; tambi&#233;n es un melanocitoma de ruta patog&#233;nica I y suele tener mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; Se trata de un melanocitoma indolente que&#44; a pesar de mostrar invasiones ganglionares en un n&#250;mero elevado de pacientes&#44; no suelen producir met&#225;stasis a distancia&#44; sin que se hayan informado muertes debidas a este tumor&#46; A pesar de su parecido histol&#243;gico con los nevus azules&#44; no est&#225; gen&#233;ticamente relacionado con ellos&#46;Dentro de este grupo hay una variante conocida como melanocitoma con inactivaci&#243;n del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a> &#40;mal llamado en el pasado nevus azul epitelioide&#41;&#44; relacionado con el complejo de Carney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; La inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> puede demostrarse mediante la negatividad para el anticuerpo anti-PRKAR1A en estudio inmunohistoqu&#237;mico&#46; Paralelamente&#44; otros melanocitomas epitelioides pigmentados muestran combinaci&#243;n de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> con inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; otros tumores de este grupo presentan otras alteraciones gen&#233;ticas como mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span> o incluso fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">PRKCA</span>&#46; Est&#225; por definir si tales tumores pueden seguir incluy&#233;ndose en este grupo de melanocitomas indolentes o si representan otro tipo de tumores melanoc&#237;ticos pertenecientes a otras rutas patog&#233;nicas&#46;La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de los melanocitomas epitelioides pigmentados a un melanoma es medio&#47;alto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma de Spitz</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> pertenece a la ruta patog&#233;nica IV que va desde los nevus de Spitz hasta el melanoma de Spitz&#46; El melanocitoma de Spitz presenta alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que codifica para p16 y p14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por ello&#44; mientras que la p&#233;rdida de expresi&#243;n de p16 es un evento preocupante en muchos tumores melanoc&#237;ticos&#44; sobre todo de ruta patog&#233;nica I&#44; es bastante com&#250;n en la ruta patog&#233;nica de los Spitz&#46; La inactivaci&#243;n gen&#233;tica de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> sucede a menudo por deleci&#243;n homocigota&#44; pero tambi&#233;n puede suceder por mutaci&#243;n truncadora en un alelo&#44; seguida de p&#233;rdida de heterocigosidad&#44; a menudo debido a p&#233;rdida de parte del cromosoma 9&#46; Puesto que puede haber tumores con retenci&#243;n de una copia de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que permanece activa&#44; la FISH no nos proporciona informaci&#243;n de tales casos&#44; debiendo complementarse con la inmunohistoqu&#237;mica para p16 &#40;que se mantendr&#225; positiva&#41;&#46; Esta &#250;ltima puede ser citopl&#225;smica o nuclear y&#44; a menudo&#44; se ve en &#171;mosaico&#187;&#44; es decir&#44; c&#233;lulas positivas y negativas de modo alternante&#46; Los melanocitomas de Spitz tienen una alta tendencia a invadir ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; pero con un comportamiento global benigno y baja tasa de recurrencia&#46; La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a un melanoma es bajo&#47;medio&#46; Mientras que el melanocitoma de Spitz muestra una deleci&#243;n heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; una deleci&#243;n homocigota deber&#237;a ser altamente sospechosa de melanoma de Spitz&#46; Tambi&#233;n mutaciones adicionales&#44; como en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#44; pueden alertar sobre un progreso a la malignidad en un melanocitoma de Spitz&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma en nevus cong&#233;nito</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> se trata de una lesi&#243;n nodular de car&#225;cter intermedio aparecida sobre un nevus cong&#233;nito&#44; por lo tanto&#44; perteneciente a la ruta VII&#46; En la clasificaci&#243;n de la OMS&#44; este melanocitoma es sin&#243;nimo del t&#233;rmino &#171;n&#243;dulo en nevus cong&#233;nito&#187;&#46; A pesar de su aspecto histol&#243;gico alarmante&#44; estos melanocitomas suelen mostrar p&#233;rdidas o ganancias de cromosomas enteros&#44; al contrario que los melanomas&#44; que muestran alteraciones num&#233;ricas de segmentos cromos&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a un melanoma es bajo&#47;medio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma azul</span>&#58; tambi&#233;n llamado&#44; en el pasado&#44; nevus azul celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Como tumor perteneciente a la ruta VIII&#44; suele mostrar mutaciones que activan la v&#237;a G-alfa-q &#40;mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#41;&#46; Al contrario que el melanocitoma penetrante profundo&#44; que muestra expresi&#243;n nuclear de betacatenina&#44; el melanocitoma azul presenta expresi&#243;n membranosa de ese marcador&#46; La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a melanoma es bajo&#47;intermedio&#46;</p></li></ul></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la OMS aconseja una escisi&#243;n completa con m&#225;rgenes amplios &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; para aquellos tumores melanoc&#237;ticos de alto riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#44; no todos los autores est&#225;n de acuerdo en que el riesgo de progresi&#243;n de los distintos melanocitomas sea un hecho probado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Un melanoma spitzoide no es lo mismo que un melanoma de Spitz&#44; ni un tumor de Spitz lo mismo que un tumor spitzoide &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma de Spitz es el punto final de la ruta patog&#233;nica IV que se inicia en los nevus de Spitz y pasa por el melanocitoma de Spitz&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta ruta conlleva alteraciones gen&#233;ticas t&#237;picas de la &#171;familia Spitz&#187;&#44; como la ausencia de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; y frecuente presencia de reordenamientos en los genes de las cinasas o mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#46; Como las cinasas no suelen expresarse en melanocitos maduros normales y como la fusi&#243;n de cinasas suele conllevar su expresi&#243;n&#44; estas fusiones pueden detectarse por inmunohistoqu&#237;mica&#44; mediante el uso de anticuerpos contra ellas&#46; Sin embargo&#44; se debe tener en cuenta que no todas las fusiones son igual de efectivas en propiciar la expresi&#243;n de la cinasa correspondiente&#46; Sobre todo&#44; por lo que respecta a ALK y a ROS1&#44; la positividad en inmunohistoqu&#237;mica puede ser variable&#44; yendo desde citopl&#225;smica difusa a moteada <span class="elsevierStyleItalic">&#40;dot-like&#41;&#46;</span> De hecho&#44; la tinci&#243;n con ROS1 es frecuentemente d&#233;bil&#46; En el caso de NTRK &#40;1 y 3&#41;&#44; la expresi&#243;n suele ser tan intensa&#44; que expresiones moderadas&#44; d&#233;biles o parcheadas&#44; deber&#237;an ser consideradas dudosas por varios motivos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> porque hay isoformas de NTRK que pueden expresarse en melanocitos normales&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> porque NTRK puede expresarse en tumores melanoc&#237;ticos no Spitz &#40;como nevus azules o nevus penetrantes profundos&#41;&#44; debido a sobreexpresi&#243;n de ALK mediante otros mecanismos moleculares&#46; Tambi&#233;n se debe tener en cuenta la expresi&#243;n nuclear de NTRK&#44; que suele verse m&#225;s en Spitz con fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> que en los de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#46; En la evaluaci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de la expresi&#243;n de las cinasas no se debe malinterpretar como positiva la tinci&#243;n de los macr&#243;fagos&#46; Para otras cinasas &#40;BRAF&#44; RAF1 o MAP3K8&#41;&#44; la inmunohistoqu&#237;mica no parece servir para predecir la existencia de fusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tumores melanoc&#237;ticos &#40;tanto benignos como malignos&#41; con rasgos spitzoides en el estudio con hematoxilina eosina que no son&#44; sin embargo&#44; tumores de Spitz&#44; porque no siguen la ruta patog&#233;nica de los Spitz y&#44; por lo tanto&#44; no muestran las alteraciones gen&#233;ticas caracter&#237;sticas de estos&#46; Un ejemplo ser&#237;an los tumores spitzoides en adultos que siguen la ruta patog&#233;nica I y que frecuentemente muestran mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44; NF1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#46; De hecho&#44; y puesto que la transformaci&#243;n maligna de un tumor de Spitz benigno en un melanoma es un fen&#243;meno raro&#44; los melanomas de Spitz no son frecuentes&#46; Son mucho m&#225;s habituales los melanomas con aspecto spitzoide&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre los melanomas spitzoides&#44; hay un grupo que requiere menci&#243;n especial&#58; se trata de los que presentan inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46; No hace mucho&#44; estas lesiones melanoc&#237;ticas se consideraban err&#243;neamente en el espectro de los tumores de Spitz&#46; No dejaba por ello de sorprender&#44; que en su mayor&#237;a mostrasen mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF o de RAF1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; algo perfectamente entendible en el presente&#44; ya que sabemos que estos melanomas pertenecen a la ruta patog&#233;nica I&#44; de baja exposici&#243;n solar&#44; y las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son un evento m&#225;s en la transformaci&#243;n a melanoma&#46; Por eso en el examen con hematoxilina eosina&#44; la mayor&#237;a de los BAPomas corresponden a nevus combinados&#44; con un n&#243;dulo focal del melanocitoma con mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; en el seno de un nevus com&#250;n con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; El n&#243;dulo del melanocitoma comparte la misma mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> que el resto de los nevus debido a que la mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido posterior a la de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; A veces estos tumores muestran aspecto de tumor spitzoide&#44; pero con infiltrado inflamatorio prominente&#44; por lo que en el pasado&#44; muchos fueron clasificados de nevus de Spitz en halo&#46; Sin embargo&#44; no todos los tumores melanoc&#237;ticos spitzoides con prominente infiltrado son BAPomas&#46; As&#237;&#44; verdaderos tumores de Spitz con fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> pueden tener gran cantidad de linfocitos acompa&#241;antes&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Un tumor de Spitz at&#237;pico no es un melanocitoma de Spitz y&#44; por lo tanto&#44; no deber&#237;an ser t&#233;rminos intercambiables</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el mismo motivo&#44; el melanocitoma de Spitz pertenece a la ruta patog&#233;nica de la familia Spitz&#46; Por consenso&#44; un melanocitoma de Spitz debe mostrar deleci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> con negatividad para p16 pero en ausencia de aberraciones cromos&#243;micas num&#233;ricas adicionales y sin otras mutaciones adicionales&#44; especialmente en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#46; Aunque los t&#233;rminos melanocitoma de Spitz y tumor de Spitz at&#237;pico se han intercambiado en muchas ocasiones en la literatura&#44; el t&#233;rmino melanocitoma de Spitz deber&#237;a ser reservado para aquellas lesiones con las alteraciones gen&#233;ticas comentadas&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; muchos de los nevus que en el pasado fueron clasificado como tumores de Spitz at&#237;picos son hoy reconocidos como otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos incluidos en otras rutas patog&#233;nicas&#44; como la I &#40;de baja exposici&#243;n solar&#41;&#44; dadas sus alteraciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">El concepto de nevus de sitio especial</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos nevus melanoc&#237;ticos muestran caracter&#237;sticas at&#237;picas o preocupantes en el estudio con hematoxilina eosina&#46; Sin embargo&#44; los estudios gen&#233;tico y molecular de estos nevus no han revelado resultados de riesgo en t&#233;rminos pron&#243;sticos o de progresi&#243;n a malignidad&#46; Esto hace pensar que las alteraciones histol&#243;gicas son resultado de la localizaci&#243;n de dichos nevus en zonas topogr&#225;ficas especiales &#40;zonas de roce o exposici&#243;n a otros agentes&#44; por ejemplo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales &#171;sitios especiales&#187; son la mama y los pliegues corporales&#44; el cuero cabelludo&#44; el &#225;rea genital y las zonas acrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones histol&#243;gicas evidenciadas en estos nevus son variadas pero muchas veces preocupantes e incluyen confluencia de tecas&#44; cierto grado de extensi&#243;n pagetoide&#44; &#225;reas de fibrosis d&#233;rmica&#44; infiltrados inflamatorios&#44; p&#233;rdida de cohesi&#243;n melanoc&#237;tica en las tecas&#44; patr&#243;n irregular de distribuci&#243;n de las tecas o hipercromasia nuclear melanoc&#237;tica&#46; El conocimiento de las posibles alteraciones asociadas a cada localizaci&#243;n anat&#243;mica es mandatorio para no realizar un sobrediagn&#243;stico de melanoma en estos casos&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las importantes consideraciones sobre estos nevus de sitio especial es que&#44; a pesar de mostrar atipia no son &#171;nevus displ&#225;sicos&#187;&#44; entendiendo por tal el concepto de nevus marcador del riesgo de melanoma en algunas familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y&#44; por lo tanto&#44; no deber&#237;an ser diagnosticados como tales&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Principales t&#233;cnicas de detecci&#243;n de alteraciones gen&#233;ticas usadas en la pr&#225;ctica diaria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores melanoc&#237;ticos muestran alteraciones gen&#233;ticas desde su inicio&#44; es decir&#44; incluso cuando son benignos&#46; Tambi&#233;n pueden existir alteraciones epigen&#233;ticas que inactiven al gen&#44; sin necesidad de que haya alteraciones estructurales&#46; Estas &#250;ltimas no podr&#237;an ser&#44; por lo tanto&#44; detectadas por las t&#233;cnicas gen&#243;micas habitualmente empleadas&#46; Las alteraciones gen&#233;ticas son variadas&#44; y van&#44; por ejemplo&#44; desde mutaciones puntuales hasta p&#233;rdidas de segmentos cromos&#243;micos m&#225;s o menos grandes&#44; brazos completos&#44; cromosomas enteros o duplicaciones de material gen&#233;tico &#40;partes de cromosomas o cromosomas enteros&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la t&#233;cnica de FISH logramos hibridaciones de sondas coloreadas y segmentos cromos&#243;micos del tumor melanoc&#237;tico&#46; De ese modo&#44; podemos detectar ausencia&#44; cambio de posici&#243;n &#40;traslocaciones&#44; fusiones&#44; etc&#46;&#41; o amplificaciones de tales segmentos&#46; Hay 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sondas especiales que merecen menci&#243;n en el diagn&#243;stico de tumores melanoc&#237;ticos de dif&#237;cil filiaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#58; sondas para las regiones <span class="elsevierStyleItalic">CCND1</span> &#40;11q13&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RREB1</span> &#40;6p25&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">MYB</span> &#40;6q23&#41;&#46; La combinaci&#243;n de las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha dado buenos resultados en la distinci&#243;n entre melanomas y nevus&#46; Los resultados deben siempre ser contextualizados con los hallazgos histopatol&#243;gicos&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; una sola traslocaci&#243;n de las mencionadas no es sin&#243;nimo de melanoma&#46; De igual manera&#44; un test negativo para varias sondas tampoco es garante absoluto de benignidad&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;HGC&#41;&#44; el genoma del tumor melanoc&#237;tico es comparado con el de una c&#233;lula normal adyacente a la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; De ese modo se detectan p&#233;rdidas o ganancias de segmentos cromos&#243;micos m&#225;s o menos grandes&#44; e incluso de cromosomas enteros&#46; Solo cuando los segmentos son demasiado peque&#241;os pueden quedar &#171;invisibles&#187; a la HGC&#46; Mientras que los nevus no suelen tener alteraciones en las copias de segmentos cromos&#243;micos &#40;con algunas excepciones&#44; como las amplificaciones de 11p vistas en algunos nevus de Spitz&#41;&#44; los melanomas suelen presentar muchas alteraciones num&#233;ricas&#44; que incluyen segmentos de cromosomas o cromosomas completos&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR es una t&#233;cnica de amplificaci&#243;n de segmentos cortos gen&#243;micos que permite detectar mutaciones en un determinado gen&#46; Se basa en el principio siguiente&#58; mediante un pol&#237;mero sint&#233;tico similar al ADN&#44; se bloquean los segmentos normales del gen a estudiar&#44; de tal manera que solo se amplificaran en los ciclos de PCR aquellos segmentos mutados&#46; Esta t&#233;cnica da muy buenos resultados para la detecci&#243;n de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado &#243;ptimo final de la transcripci&#243;n y la traducci&#243;n de un gen es la producci&#243;n de prote&#237;na&#46; Las prote&#237;nas pueden detectarse mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; que usa anticuerpos contra ant&#237;genos proteicos&#46; De esta manera&#44; por ejemplo&#44; detectamos las cinasas citopl&#225;smicas de muchos tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Tambi&#233;n tiene valor la p&#233;rdida de expresi&#243;n de prote&#237;na&#44; que significa negatividad en inmunohistoqu&#237;mica&#46; Las limitaciones de esta t&#233;cnica son aquellos casos de producci&#243;n de prote&#237;nas an&#243;malas no funcionales&#44; en los que la inmunohistoqu&#237;mica seguir&#237;a siendo positiva&#46; Dentro de la inmunohistoqu&#237;mica&#44; merece menci&#243;n especial el anticuerpo PRAME &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline">PR</span>eferentially expressed Antigen in MEl</span>anoma<span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#44;</span> cuya expresi&#243;n nuclear debe verse con preocupaci&#243;n ante una lesi&#243;n melanoc&#237;tica histol&#243;gicamente at&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; La tinci&#243;n con PRAME no debe evaluarse en t&#233;rminos absolutos &#40;positividad&#47;negatividad&#41;&#44; sino relativos &#40;intensidad y porcentaje de tinci&#243;n&#41;&#44; y debe siempre ser contextualizada con los hallazgos histol&#243;gicos&#46; Usada de esa manera ha contribuido mucho a la orientaci&#243;n de muchas lesiones melanoc&#237;ticas en la pr&#225;ctica diaria&#46; Uno de sus mayores inconvenientes son&#44; sin embargo&#44; los tumores melanoc&#237;ticos de morfolog&#237;a spitzoide&#44; donde los resultados con PRAME no son tan buenos como en otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos&#46; En este sentido&#44; recientemente&#44; sin embargo&#44; hay un art&#237;culo reciente que ha presentado la combinaci&#243;n de la inmunohistoqu&#237;mica para p16 y BRAF V600&#44; como superior a PRAME en tumores de fenotipo spitzoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Complementariamente a las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n de segmentos gen&#233;ticos cortos&#44; se han desarrollado t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva&#44; que permiten la secuenciaci&#243;n de fragmentos muy grandes de ADN&#46; Adem&#225;s de poder estudiar el genoma entero&#44; permiten el estudio selectivo del exoma&#44; o de unos cuantos genes seleccionados&#46; Esto permite detectar alteraciones gen&#233;ticas incluso no descritas en un tumor concreto&#46; Las secuenciaciones de nueva generaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;next generation sequencing</span> &#91;NGS&#93;&#41; combinan secuenciaciones de material ingente de ADN con unos costes asequibles para el uso diagn&#243;stico diario&#46; La NGS es capaz de demostrar alteraciones num&#233;ricas&#44; mutaciones&#44; deleciones&#44; inserciones y reordenamientos&#46; Esta t&#233;cnica ha sido usada con &#233;xito en la categorizaci&#243;n y diagn&#243;stico del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha impuesto la evidencia de que los tumores melanoc&#237;ticos malignos se desarrollan en rutas que implican alteraciones gen&#233;ticas y epigen&#233;ticas acumulativas y que van desde precursores benignos&#44; de malignidad intermedia&#44; o formas malignas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; hasta el polo final maligno del espectro&#46; Hasta la fecha&#44; han sido identificadas 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rutas patog&#233;nicas que acaban en alg&#250;n tipo de melanoma&#46; Algunas de estas rutas muestran una gran relaci&#243;n con exposici&#243;n solar mientras que otras no est&#225;n relacionadas con el sol&#46; Cada ruta muestra unas alteraciones gen&#233;ticas caracter&#237;sticas identificables que nos han resultado cruciales para el diagn&#243;stico correcto cada tumor melanoc&#237;tico&#46; La histopatolog&#237;a con hematoxilina-eosina sigue&#44; no obstante&#44; representando un papel diagn&#243;stico fundamental y es el escenario en el que todas las dem&#225;s t&#233;cnicas auxiliares usadas&#44; se deben contextualizar&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precursor benigno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Formas intermedias de la ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alteraciones gen&#233;ticas implicadas en la ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus melanoc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Displasia melanoc&#237;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">De extensi&#243;n superficial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma con inactivaci&#243;n de BAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma por inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma penetrante profundo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma penetrante profundo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CTNNB1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">APC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma epitelioide pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma epitelioide pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A&#44; PRKCA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Proliferaci&#243;n intraepid&#233;rmica benigna sin atipia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lentigo maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma lentigo maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Proliferaci&#243;n intraepid&#233;rmica benigna sin atipia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma desmopl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ERRB2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nevus de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;reordenamientos&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET&#44; CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Nevus acral&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ acral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma acral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Melanosis de mucosas&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ de mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma lentiginoso de mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MDM2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nevus cong&#233;tino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma en nevus cong&#233;nito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma en nevus cong&#233;nito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;mutaciones y reordenamientos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nevus azul&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma del tipo nevus azul celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma en nevus azul&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Nevus uveal&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#191;&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma uveal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales alteraciones gen&#233;ticas implicadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta patog&#233;nica por la que se origina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Significado cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor benigno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleci&#243;n heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor de malignidad intermedia con capacidad de diseminaci&#243;n local y un riesgo su riesgo bajo&#47;medio de transformaci&#243;n a melanoma si no es extirpado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleci&#243;n homocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma spitzoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma por inactivaci&#243;n de BAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Definici&#243;n de la t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales ventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales desventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunohistoqu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecci&#243;n de ant&#237;genos mediante anticuerpos marcados con sustancias coloreadas&#46; Las zonas de los ant&#237;genos se ver&#225;n de color al microscopio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Es barata y est&#225; extendida &#40;accesible a pr&#225;cticamente todos los laboratorios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solo permite detectar alteraciones gen&#233;ticas cuando estas &#250;ltimas tienen repercusi&#243;n en la prote&#237;na &#40;p&#233;rdida de ant&#237;genos&#44; p&#233;rdida de expresi&#243;n de la prote&#237;na&#41;Muchas veces no puede distinguir entre prote&#237;na funcional y mutada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FISH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hibridaci&#243;n de sondas gen&#233;ticas marcadas con color&#44; con segmentos del ADN de las c&#233;lulas a estudiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Permiten estudiar deleciones&#44; amplificaciones y traslocaciones&#44; seg&#250;n el tipo de sonda empleados&#46; Permiten tambi&#233;n saber si una deleci&#243;n o un reordenamiento es homocigoto o heterocigoto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">La evaluaci&#243;n de la t&#233;cnica lleva tiempoLa t&#233;cnica no detecta mutaciones puntuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Compara mediante hibridaci&#243;n el genoma de la c&#233;lula problema con el de una c&#233;lula normal&#46; De este modo detecta p&#233;rdidas o ganancias de segmentos gen&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Permite estudiar todo el material gen&#233;tico de la c&#233;lula problema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Es una t&#233;cnica cara y casi inaccesible a la mayor&#237;a de laboratoriosPuede no detectar las p&#233;rdidas o ganancias de segmentos gen&#233;ticos cuando son muy peque&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Amplifica genes o segmentos de genes previamente seleccionados&#46; Si se bloquean previamente los segmentos normales no mutados&#44; la amplificaci&#243;n solo se producir&#225; cuando los segmentos gen&#233;ticos est&#233;n mutados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Permite el estudio r&#225;pido de mutaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No permite la investigaci&#243;n de reordenamientos gen&#233;ticos del tipo de las traslocaciones o las amplificaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">T&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva &#40;NEXT generation&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Secuencian fragmentos muy grandes de cromosomas&#44; incluso cromosomas enteros o todo el genoma de una c&#233;lula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Permite la detecci&#243;n de alteraciones gen&#233;ticas previamente no identificadas en un tumor &#171;a estudiar&#187;Es v&#225;lida para la demostraci&#243;n de alteraciones num&#233;ricas&#44; mutaciones&#44; deleciones&#44; inserciones y reordenamientos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Es una t&#233;cnica cara y no accesible a todos los laboratorios&#44; aunque va ganando terreno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.ad.2023.01.001

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	30	1	31
2024 Octubre	1049	192	1241
2024 Septiembre	745	103	848
2024 Agosto	768	108	876
2024 Julio	813	126	939
2024 Junio	678	126	804
2024 Mayo	813	140	953
2024 Abril	560	115	675
2024 Marzo	586	126	712
2024 Febrero	727	116	843
2024 Enero	782	121	903
2023 Diciembre	721	148	869
2023 Noviembre	730	119	849
2023 Octubre	853	165	1018
2023 Septiembre	607	128	735
2023 Agosto	558	89	647
2023 Julio	475	106	581
2023 Junio	455	164	619
2023 Mayo	543	147	690
2023 Abril	123	41	164
2023 Marzo	190	115	305
2023 Febrero	65	90	155
2023 Enero	48	185	233

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