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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos comenzaron a utilizarse en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual en 1957 y&#44; seg&#250;n su estructura qu&#237;mica&#44; se han clasificado en dos grupos&#58; tiazidas y diur&#233;ticos con estructura qu&#237;mica similar a las tiazidas&#46; Durante m&#225;s de cinco d&#233;cadas&#44; las tiazidas y sus an&#225;logos han sido un pilar en el tratamiento de la hipertensi&#243;n&#44; en monoterapia o en combinaci&#243;n con otros f&#225;rmacos antihipertensivos f&#225;rmacos&#44; ya que proporcionan efectos sumatorios en la reducci&#243;n de las cifras de presi&#243;n arterial &#40;PA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han utilizado ampliamente en condiciones de sobrecarga de volumen como la insuficiencia card&#237;aca &#40;IC&#41; y enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismo de acci&#243;n</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos ejercen su efecto diur&#233;tico a trav&#233;s del bloqueo del canal de cloruro de sodio &#40;Na&#47;Cl&#41; en el segmento proximal del t&#250;bulo distal&#46; Cuando el canal de Na&#47;Cl se bloquea&#44; los bajos niveles de sodio atraviesan la membrana luminal&#44; disminuyendo as&#237; la acci&#243;n de la bomba de sodio-potasio &#40;Na&#47;K&#41; y disminuyendo el paso de Na&#43; y agua al intersticio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo de activaci&#243;n de los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos es provocar un cambio en la concentraci&#243;n de Na&#43; distal al t&#250;bulo distal&#46; Posteriormente&#44; los canales i&#243;nicos y las bombas funcionan para equilibrar los niveles de Na&#43; alterados&#46; El bloqueo del canal de Na&#47;Cl provoca un aumento de la retenci&#243;n de sodio y agua en la luz y una disminuci&#243;n de Na&#43; en el t&#250;bulo distal&#46; Al mismo tiempo&#44; el bloqueo del canal de Na&#47;Cl aumenta el flujo de iones a trav&#233;s del canal de Na&#47;Ca&#44; lo que produce un aumento de la reabsorci&#243;n de calcio en el intersticio a cambio del retorno de Na&#43; al t&#250;bulo distal&#46; A trav&#233;s de la retenci&#243;n de sodio mediada por la aldosterona que se precipita por un aumento del flujo de Na&#43; al t&#250;bulo colector&#44; este mostrar&#225; un aumento de la reabsorci&#243;n de Na&#43; y la excreci&#243;n de iones de K&#43; y H&#43; en la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Farmacocin&#233;tica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos an&#225;logos a las tiazidas se absorben r&#225;pidamente en el tracto gastrointestinal&#46; La ingesta de alimentos aumenta la absorci&#243;n de hidroclorotiazida &#40;HCTZ&#41;&#44; mientras que la insuficiencia card&#237;aca o la insuficiencia renal la disminuyen&#46; Las tiazidas se unen en un elevado porcentaje a prote&#237;nas plasm&#225;ticas para su distribuci&#243;n&#44; lo que limita su filtrado glomerular y se excretan principalmente por v&#237;a renal&#44; aunque existen marcadas diferencias en su metabolismo y excreci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clortalidona presenta una vida media mucho m&#225;s larga &#40;40-72 h&#41; y un mayor volumen de distribuci&#243;n que la HCTZ porque el 98&#37; del f&#225;rmaco se une a la anhidrasa carb&#243;nica de los eritrocitos&#44; alcanzando concentraciones de 7 a 10 veces mayores que en plasma&#46; Por lo tanto&#44; los gl&#243;bulos rojos act&#250;an como un reservorio desde el cual el f&#225;rmaco se libera a plasma y se elimina gradualmente por v&#237;a tubular en excreci&#243;n renal&#46; Indapamida y metolazona tambi&#233;n se unen a la anhidrasa carb&#243;nica de eritrocitos&#44; presentan un gran volumen de distribuci&#243;n y una vida media m&#225;s larga que la HCTZ&#46; Las tiazidas son ineficaces en pacientes con ERC grave porque la tasa de filtrado glomerular &#40;TFG&#41; limita la carga de Na&#43; filtrado alcanzando el t&#250;bulo distal&#44; y en este nivel su efectividad es modesta &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Farmacodin&#225;mica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos no reducen la presi&#243;n arterial en individuos normotensos mostrando su eficacia solo en pacientes hipertensos&#46; La disminuci&#243;n inicial de la PA est&#225; relacionada con la inhibici&#243;n del canal Na&#47;Cl ya explicado&#44; que aumenta la diuresis y la natriuresis&#44; disminuyendo el volumen plasm&#225;tico y reduciendo el retorno venoso y el gasto card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que con otros f&#225;rmacos antihipertensivos en monoterapia&#44; solo el 40-60&#37; de las personas tratadas con diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos logran un control adecuado de la presi&#243;n arterial&#46; Dentro de los principales factores predictores de respuesta se incluyen un nivel de presi&#243;n arterial basal m&#225;s alto&#44; sexo femenino&#44; menor tiempo de hipertensi&#243;n diagnosticada o tratada&#44; niveles de actividad de renina plasm&#225;tica bajos y mayor disminuci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de sodio&#46; Los factores predictores negativos&#44; por el contrario&#44; incluyen sobre todo la mayor edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Administraci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos se administran por v&#237;a oral en forma de comprimidos&#46; Los pacientes deben ingerirlos en toma matutina con alimentos&#46; Generalmente&#44; para el tratamiento de la hipertensi&#243;n se requiere una dosis baja &#40;25 mg al d&#237;a&#41; que se puede aumentar a 50 o 100 mg&#44; en funci&#243;n de las necesidades terap&#233;uticas individuales del paciente&#46; Para los pacientes que sufren una mayor sobrecarga de volumen&#44; la dosificaci&#243;n comienza con 50 a 100 mg con evoluci&#243;n de 50 a 200 mg&#44; seg&#250;n el f&#225;rmaco utilizado&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tiazidas y fotosensibilidad</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 8&#37; de los efectos adversos por f&#225;rmacos se presentan en forma de erupciones fotosensibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En el art&#237;culo publicado por Blakely et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> en 2019 sobre la fotosensibilidad inducida por f&#225;rmacos&#44; la HCTZ forma parte del grupo de fotosensibilizantes m&#225;s comunes&#44; con unos 60 casos publicados en la literatura&#46; Aunque la urticaria parece ser la forma m&#225;s frecuente de erupci&#243;n cut&#225;nea por este f&#225;rmaco&#44; se han publicado otras formas menos comunes como exantema intertriginoso y flexural sim&#233;trico por f&#225;rmacos &#40;SDRIFE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo fisiopatol&#243;gico que explicar&#237;a por qu&#233; las tiazidas comprenden un grupo de f&#225;rmacos fotosensibilizantes todav&#237;a est&#225; por dilucidar&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado un da&#241;o directo al ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y a los l&#237;pidos de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentaci&#243;n cl&#237;nica comprende el desarrollo de una erupci&#243;n cut&#225;nea sim&#233;trica localizada en &#225;reas fotoexpuestas &#40;cara&#44; cuello&#44; tronco anterior&#44; cara dorsal de manos y antebrazos&#41;&#46; La aparici&#243;n de las lesiones puede presentarse de manera m&#225;s o menos intensa&#44; con diferentes patrones cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Erupci&#243;n tipo quemadura solar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las lesiones comprenden principalmente un eritema de bordes bien delimitados&#44; con edema variable&#44; que asocia normalmente prurito y&#47;o sensaci&#243;n urente&#46; El grado de intensidad de la erupci&#243;n es variable de unos pacientes a otros&#46; Parece que este tipo de reacci&#243;n es m&#225;s frecuente en la raza negra&#44; independientemente del tiempo de duraci&#243;n del tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Erupci&#243;n tipo eccematosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Las lesiones corresponden a una dermatitis aguda o subaguda de intensidad variable&#44; normalmente pruriginosa&#44; cuyo eritema evoluciona r&#225;pidamente hacia la descamaci&#243;n&#46; En estos casos&#44; las pruebas epicut&#225;neas ser&#237;an pr&#225;cticamente obligatorias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Erupci&#243;n tipo lupus cut&#225;neo subagudo-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#46; Indistinguible de un lupus subagudo cut&#225;neo idiop&#225;tico&#44; tanto cl&#237;nica como histopatol&#243;gicamente&#46; Algunos pacientes presentan anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-Ro&#47;SS-A y&#47;o anti-La&#47;SS-B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miscel&#225;nea&#46; Se han publicado en la literatura m&#250;ltiples formas de erupci&#243;n fotosensible por tiazidas&#44; como las reacciones liquenoides&#44; queilitis&#44; pseudoporfiria&#44; petequias&#44; fotoonic&#243;lisis&#44; fotoleucomelanoderma e incluso cuadros de fotosensibilidad persistentes&#46;</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es evidente que la presentaci&#243;n cl&#237;nica de fotosensibilidad es heterog&#233;nea&#44; de modo que la sospecha cl&#237;nica deber&#225; ser alta si se quiere alcanzar un diagn&#243;stico correcto&#46; Revisar los f&#225;rmacos que toma el paciente y la relaci&#243;n cronol&#243;gica entre la ingesta de la tiazida&#44; cambios de dosis y el inicio de la erupci&#243;n cut&#225;nea deber&#225; favorecer la sospecha del efecto adverso relacionado con el f&#225;rmaco&#46; Seg&#250;n los datos publicados por Tsai et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; la mayor&#237;a de los pacientes desarrollan erupciones fotosensibles a HCTZ en los primeros tres a&#241;os de tratamiento&#44; independientemente de la edad y&#47;o sexo&#46; Sin embargo&#44; aunque no disponible en todos los centros&#44; se recomienda el estudio fotobiol&#243;gico de estos pacientes para objetivar la relaci&#243;n causal entre el f&#225;rmaco y la erupci&#243;n fotosensible&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante el fototest se podr&#225; valorar el espectro de radiaci&#243;n que participa en la erupci&#243;n fotosensible&#46; Lo m&#225;s importante es estudiar la dosis eritematosa m&#237;nima &#40;DEM&#41; para la radiaci&#243;n ultravioleta B &#40;UVB&#41; y la respuesta a UVA&#46; Lo m&#225;s frecuente es la presencia de reacciones an&#243;malas a UVA&#44; seguido estrechamente con la afectaci&#243;n de UVA &#43; UVB&#46; En casos excepcionales podr&#225; verse la afectaci&#243;n de luz visible asociada a UVA y UVB&#44; y m&#225;s infrecuente todav&#237;a es la participaci&#243;n de UVB en la reacci&#243;n fotosensible&#46; El art&#237;culo publicado por Selvaag<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> plantea un posible efecto sin&#233;rgico entre la radiaci&#243;n UVA y UVB en el desarrollo de reacciones de fotosensibilidad por tiazidas&#46; Lo ideal ser&#225; realizar el fototest mientras el paciente todav&#237;a toma la tiazida&#44; y posteriormente&#44; tras suspenderla&#44; repetir el fototest para valorar cambios objetivos en la determinaci&#243;n de la reacci&#243;n a los distintos espectros lum&#237;nicos&#46; Sin embargo&#44; no siempre es posible y el paciente suele suspender el f&#225;rmaco por indicaci&#243;n m&#233;dica antes de ser valorado en la consulta de fotobiolog&#237;a&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo de recuperaci&#243;n o normalizaci&#243;n de la reacci&#243;n fotolum&#237;nica es variable de un paciente a otro&#44; aunque se espera que la fotosensibilidad se resuelva en los primeros seis meses&#46; Ser&#237;a pues recomendable repetir el fototest a las tres a cuatro semanas de haber suspendido el f&#225;rmaco&#44; y en caso de persistir la fotosensibilidad&#44; repetir cada dos a tres meses el fototest hasta la normalizaci&#243;n de la prueba &#40;aumento de un 40&#37; o m&#225;s de la DEM determinada mientras tomaba el f&#225;rmaco&#41;&#46; En aquellos casos que la fotosensibilidad persista m&#225;s all&#225; de los seis meses &#40;en algunos centros suelen esperar hasta 12 meses&#41;&#44; deber&#237;a considerarse la posibilidad de otra etiolog&#237;a distinta a las tiazidas &#40;aunque no debemos olvidar que de forma infrecuente existe una forma de fotosensibilidad persistente con este f&#225;rmaco&#41;&#46; Adem&#225;s de lo comentado anteriormente&#44; HCTZ aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol cuando se administran de forma concomitante&#44; siendo otro de los f&#225;rmacos involucrados en las reacciones cut&#225;neas a f&#225;rmacos&#44; aunque no principalmente en forma de fotosensibilidad&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable realizar una biopsia de la erupci&#243;n cut&#225;nea con el fin de conocer el patr&#243;n histopatol&#243;gico&#44; del mismo modo que nos permite estudiar el diagn&#243;stico diferencial en el paciente&#46; Se public&#243; un caso de vasculitis inducida por HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; donde la biopsia fue clave para posteriormente realizar un test de degranulaci&#243;n de mastocitos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fotoparche tambi&#233;n deber&#237;a considerarse como prueba complementaria en estos pacientes&#44; aunque la rentabilidad de la prueba es menor si se compara con el fototest&#46; El al&#233;rgeno HCTZ 10&#37; vaselina se puede encontrar en la serie de reacciones cut&#225;neas por f&#225;rmacos &#40;Chemotechnique Diagnostics&#174;&#41;&#46; A pesar de considerar a este f&#225;rmaco como una de las principales causas de erupciones fotosensibles&#44; no forma parte de la bater&#237;a de fotoparche en ninguno de los principales distribuidores&#46; Se puede utilizar el al&#233;rgeno comercializado para realizar el fotoparche &#40;deber&#225; parchearse por duplicado&#44; en oclusi&#243;n durante 48 h&#44; y posteriormente uno de los pocillos deber&#225; irradiarse con UVA 5 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; mientras que el otro no deber&#225; recibir radiaci&#243;n&#41;&#46; La lectura a las 96 h es fundamental para interpretar el resultado&#46; No se debe olvidar indicar al paciente que durante la semana del estudio utilice ropa oscura para evitar sesgos de resultados&#46; Aunque normalmente esta prueba suele ser negativa&#44; por la mayor disponibilidad de la misma &#40;m&#225;s accesible que un estudio de fotobiolog&#237;a&#41;&#44; se recomienda su realizaci&#243;n&#46; La positividad de la prueba exclusivamente en el pocillo que recibi&#243; la radiaci&#243;n UVA confirmar&#225; la reacci&#243;n fotoal&#233;rgica al f&#225;rmaco&#44; mientras que si ambos pocillos &#40;el irradiado y el que no&#41; muestran positividad&#44; se considerar&#225; una dermatitis al&#233;rgica de contacto a tiazida fotoagravada&#46; Hay que recordar que un estudio negativo no descarta que el paciente no sufra una erupci&#243;n fotosensible al f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de estos pacientes puede resultar aparentemente sencillo&#44; aunque en ocasiones la evoluci&#243;n no es la deseada tras suspender el f&#225;rmaco&#46; La primera decisi&#243;n ser&#225; valorar si es posible suspender el tratamiento &#40;tanto si se ha confirmado con las pruebas complementarias comentadas anteriormente&#44; como si &#250;nicamente existe una sospecha infundada de que es el responsable de la erupci&#243;n fotosensible&#41;&#46; En la mayor&#237;a de los casos ser&#225; posible suspenderlo o bien cambiarlo por otro f&#225;rmaco de distinto grupo o menor potencial sensibilizante &#40;como la furosemida o indapamida&#41;&#44; en caso de no ser posible deber&#225; valorarse la gravedad de la erupci&#243;n y las actividades laborales y sociales de exposici&#243;n solar que tiene el paciente&#46; Quiz&#225; el uso del f&#225;rmaco por la noche podr&#237;a disminuir el potencial fotosensibilizante&#44; sin embargo&#44; el uso de diur&#233;ticos por la noche podr&#237;a afectar de forma relevante al descanso del paciente&#44; y convertirlo en una opci&#243;n inviable&#46; El uso de fotoprotectores &#40;principalmente f&#237;sicos&#47;mineral&#41; y el uso de ropa oscura pueden evitar o disminuir los efectos cut&#225;neos&#46; En ocasiones&#44; el paciente referir&#225; una afectaci&#243;n de la calidad de vida asociado a s&#237;ntomas como el prurito&#44; que podr&#225; manejarse con antihistam&#237;nicos orales y&#47;o corticoides &#40;t&#243;picos u orales&#41;&#44; con respuestas variables&#44; habitualmente insatisfactorias en la mayor&#237;a de los casos&#46; Robinson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> plantearon la posibilidad de tratamiento con fototerapia&#44; similar al endurecimiento o &#171;<span class="elsevierStyleItalic">hardening&#187;&#44;</span> utilizado con la urticaria solar&#44; sin embargo&#44; a pesar del &#233;xito documentado en el art&#237;culo&#44; no se ha publicado en la literatura nuevos trabajos que aumenten la evidencia de esta opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Dado que las reacciones cruzadas con la parafenilendiamina&#44; o derivados del &#225;cido paraaminobenzoico&#44; podr&#237;an comprometer la evoluci&#243;n del paciente al indicar fotoprotectores que contengan el &#250;ltimo al&#233;rgeno&#44; la justificaci&#243;n de pruebas epicut&#225;neas con fotoparche ser&#225; de utilidad para estudiar a dichos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">C&#225;ncer cut&#225;neo</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma &#40;CCNM&#41; es la neoplasia m&#225;s frecuente en las personas de piel clara y su incidencia va en aumento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os existe un inter&#233;s creciente entre la relaci&#243;n de CCNM y el tratamiento con diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos&#44; especialmente en el caso de HCTZ&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos realizados en Dinamarca en 2018 llevados a cabo con los datos procedentes de bases de datos nacionales obtuvieron como resultado que&#44; con una dosis acumulada de HCTZ de 50&#46;000 mg&#44; el riesgo relativo &#40;RR&#41; era de 1&#44;3 y 3&#44;9 para carcinoma basocelular &#40;CBC&#41; y carcinoma espinocelular &#40;CEC&#41;&#44; respectivamente&#44; en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n no expuesta o expuesta a dosis menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El riesgo parece ser&#44; por tanto&#44; dosis-dependiente&#44; pues aument&#243; en pacientes con dosis acumuladas de HCTZ superiores a 200&#46;000 mg&#44; con un RR de 1&#44;54 para CBC y de 7&#44;38 para CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Los metaan&#225;lisis de Shin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y Bendinelli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> obtuvieron resultados similares&#44; con una relaci&#243;n m&#225;s prominente entre el uso de HCTZ y el riesgo de CEC con respecto al riesgo de CBC&#46; Un estudio de base poblacional en personas mayores de 65 a&#241;os ratific&#243; este riesgo aumentado dosis-dependiente de CCNM global en pacientes tratados con tiazidas&#44; pero no as&#237; con otras clases de antihipertensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La actividad fotosensibilizante de las tiazidas podr&#237;a explicar este incremento en la incidencia de CCNM&#44; al aumentar la posibilidad de da&#241;o act&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al melanoma maligno &#40;MM&#41;&#44; al igual que con el CBC&#44; el riesgo parece m&#237;nimo o nulo&#44; pero existen algunas controversias en la literatura&#46; De nuevo&#44; mediante bases de datos nacionales&#44; se observ&#243; de forma retrospectiva un aumento de MM en estos pacientes&#44; principalmente de los subtipos lentigo maligno y melanoma nodular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un art&#237;culo reciente con una muestra superior a los 20&#46;000 pacientes no encontr&#243; relaci&#243;n entre el uso de HCTZ y un mayor riesgo de MM ni de CBC&#44; y s&#237; lo evidenci&#243; en el caso del CEC&#44; siendo este riesgo creciente a mayor duraci&#243;n de tratamiento y dosis acumulada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Recientemente se ha publicado un estudio de cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> para evaluar el posible riesgo de pacientes que inician el tratamiento con HCTZ o con otros diur&#233;ticos tiazida-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#44; mostrando de nuevo un riesgo aumentado de CEC en pacientes tratados con HCTZ&#44; pero no de CBC ni de MM&#46; Se estudi&#243; tambi&#233;n a indapamida&#44; que se relacion&#243; con una mayor incidencia de MM&#44; y a bendroflumetiazida&#44; la cual no asoci&#243; riesgo significativo de ning&#250;n tipo de c&#225;ncer de piel&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece tambi&#233;n existir un riesgo aumentado dosis-dependiente entre el uso de HCTZ y el desarrollo de carcinoma de c&#233;lulas de Merkel &#40;CCM&#41; y neoplasias anexiales malignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; aunque no se encontraron m&#225;s estudios al respecto&#46; Por &#250;ltimo&#44; la relaci&#243;n entre HCTZ y linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T &#40;LCCT&#41;&#44; fundamentalmente micosis fungoide &#40;MF&#41; no est&#225; clara&#58; Jahan-Tigh et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> observaron una mayor prevalencia del uso de HCTZ en pacientes diagnosticados de LCCT con respecto a la poblaci&#243;n general&#44; as&#237; como una posible relaci&#243;n temporal&#44; y propusieron que la HCTZ podr&#237;a estar actuando como un desencadenante antig&#233;nico de la MF en un peque&#241;o subconjunto de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Tras el cese de esta medicaci&#243;n&#44; las lesiones de MF desaparecieron en varios pacientes&#44; mientras que la reintroducci&#243;n de la HCTZ condujo a una reaparici&#243;n o exacerbaci&#243;n de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; No obstante&#44; recientemente un art&#237;culo publicado obtuvo como resultado una relaci&#243;n inversa&#44; de tal forma que la exposici&#243;n cr&#243;nica a la HCTZ podr&#237;a actuar como factor protector para el desarrollo de LCCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Prurito y eczema</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos son una reconocida causa de prurito&#44; sobre todo en pacientes de edad avanzada y polimedicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Especialmente llamativa parece la relaci&#243;n entre prurito y f&#225;rmacos utilizados en enfermedades cardiovasculares&#44; siendo la tasa de prurito en pacientes tratados con HCTZ cercana al 1&#37;&#44; y similar a la de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina &#40;IECA&#41;&#44; betabloqueantes&#44; amiodarona y estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Mientras que el prurito con los IECA parece producirse como resultado de un aumento de los niveles de bradiquinina&#44; se piensa que el mecanismo subyacente al prurito secundario a HCTZ es la inflamaci&#243;n cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Las tiazidas son causa de reacciones eccematosas&#44; asociadas a fotosensibilidad o no&#44; y se ha comprobado una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre eczema cr&#243;nico y pacientes tratados con tiazidas en relaci&#243;n con el grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Se ha postulado que HCTZ&#44; al bloquear el cotransportador Na&#47;Cl&#44; afectar&#237;a a la funci&#243;n de barrera de la piel&#44; ya que los canales de sodio poseen un papel en la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Lupus inducido por f&#225;rmacos</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos &#40;LEIF&#41; es un trastorno autoinmune similar al lupus&#44; que suele aparecer con la exposici&#243;n cr&#243;nica a determinados f&#225;rmacos y que se resuelve tras el cese de la medicaci&#243;n culpable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Existe una lista creciente de f&#225;rmacos implicados en la inducci&#243;n de formas de lupus eritematoso cut&#225;neo&#44; tanto subagudas &#40;LECS&#41; como cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos se han asociado fundamentalmente con formas cut&#225;neas&#44; que generalmente cursan con placas eritematodescamativas cl&#237;nica e histol&#243;gicamente indistinguibles de un LECS idiop&#225;tico&#46; Adem&#225;s&#44; puede observarse la presencia de anticuerpos anti-Ro&#47;SS-A y anti-La&#47;SS-B positivos en suero&#44; as&#237; como dep&#243;sito de inmunocomplejos en la membrana basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El primer caso de LEIF atribuido a HCTZ descrito en la literatura data de 1985<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y&#44; desde entonces&#44; se han ido reportado nuevos&#46; Se hallaron tambi&#233;n casos asociados a la combinaci&#243;n de HCTZ y triamtereno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y por otras tiazidas como clorotiazida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n se ha descrito un caso de lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; asociado a diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Enfermedades ampollosas autoinmunes</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintos f&#225;rmacos han sido implicados como agentes causantes de penfigoide ampolloso &#40;BP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; El BP inducido por f&#225;rmacos puede ser una enfermedad aguda y autolimitada que se resuelve tras la retirada del f&#225;rmaco o un proceso cr&#243;nico que parece ser precipitado por el f&#225;rmaco y sigue el curso de la forma cl&#225;sica&#46; En la actualidad solo existen escasas comunicaciones de casos cl&#237;nicos que responsabilizan a HCTZ como posible factor causal y notifican mejor&#237;a de las lesiones o resoluci&#243;n del cuadro en estos pacientes tras la suspensi&#243;n de dicho diur&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; No se hallaron estudios que relacionen a los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos con el p&#233;nfigo vulgar&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Liquen plano y erupci&#243;n liquenoide por f&#225;rmacos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las erupciones liquenoides por f&#225;rmacos &#40;ELF&#41; se presentan como p&#225;pulas o placas descamativas de caracter&#237;sticas eccematosas o psoriasiformes&#44; de distribuci&#243;n sim&#233;trica y con predilecci&#243;n por el tronco y las extremidades&#44; siendo en muchos casos erupciones fotodistribuidas&#46; A diferencia de la ELF&#44; el liquen plano &#40;LP&#41; tiende a ser m&#225;s localizado&#44; afecta con m&#225;s frecuencia a las superficies de flexi&#243;n&#44; las mucosas y los genitales&#44; y presenta estr&#237;as de Wickham&#44; de las cuales suele carecer la ELF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Los casos descritos de ELF asociados a diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos son fundamentalmente ELF fotodistribuidas&#44; con r&#225;pida resoluci&#243;n tras el cese de HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Sin et al&#46; describieron un caso de LP inducido por HCTZ sin exposici&#243;n a la luz solar&#44; siendo considerado como &#171;probable&#187; en funci&#243;n del algoritmo de Naranjo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha descrito una ELF cr&#243;nica y generaliza en una mujer de mediana edad con leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica que se atribuy&#243; al tratamiento oral combinado de irbesartan m&#225;s HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Miscel&#225;nea</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque muy poco frecuente&#44; pero la HCTZ puede ser causa de vasculitis cut&#225;nea de peque&#241;o vaso &#40;VCPV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;46&#44;47</span></a>&#46; Asimismo&#44; hasta la fecha&#44; se han descrito dos casos de pustulosis exantem&#225;tica generalizada aguda &#40;PEGA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Es posible tambi&#233;n reacciones de hipersensibilidad por reactividad cruzada en pacientes al&#233;rgicos a sulfonamidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diur&#233;tico tiaz&#237;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biodisponibilidad &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pico &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen de distribuci&#243;n &#40;L&#47;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n del efecto &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vida media &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Porcentaje de excreci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hidroclorotiazida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clortalidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40-72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Indapamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metolazona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1-1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24-48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Xipamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de las reacciones se presentar&#225;n en forma de quemaduras solaresHeterogeneidad cl&#237;nica que obliga a sospechar a las tiazidas como agente culpableLa fotosensibilidad persistente puede observarse en algunos pacientes&#44; a pesar de suspender el f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento de riesgo de CEC dosis-dependiente y posiblemente de CCM y de neoplasias anexiales malignasNo aumento de riesgo o bajo riesgo de CBC y MMControversia en relaci&#243;n con LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prurito y eczema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aproximadamente 1&#37; de los pacientes desarrollan prurito cr&#243;nicoM&#225;s frecuencia de procesos eccematosos&#44; fotodistribuidos o no&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lupus inducido por f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fundamentalmente formas cut&#225;neas&#58; LECS sobre todo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedades ampollosas autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dudosa relaci&#243;n con el desarrollo de BPNo casos descritos de p&#233;nfigo vulgar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Posibilidad de ELF&#44; sobre todo en &#225;reas fotoexpuestas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miscel&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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DERMATOLOGÍA PRÁCTICA
Tiazidas: lo que el dermatólogo debería saber
What Dermatologists Should Know About Thiazides
J.M. Llamas-Molinaa, F.J. Navarro-Triviñob,
Autor para correspondencia
fntmed@gmail.com

Autor para correspondencia.
, R. Ruiz-Villaverdea
a Servicio de Dermatología. Hospital Universitario San Cecilio. Departamento de Eczema de Contacto e Inmunoalergia, Granada, España
b Dermatología, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España
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distal al t&#250;bulo distal&#46; Posteriormente&#44; los canales i&#243;nicos y las bombas funcionan para equilibrar los niveles de Na&#43; alterados&#46; El bloqueo del canal de Na&#47;Cl provoca un aumento de la retenci&#243;n de sodio y agua en la luz y una disminuci&#243;n de Na&#43; en el t&#250;bulo distal&#46; Al mismo tiempo&#44; el bloqueo del canal de Na&#47;Cl aumenta el flujo de iones a trav&#233;s del canal de Na&#47;Ca&#44; lo que produce un aumento de la reabsorci&#243;n de calcio en el intersticio a cambio del retorno de Na&#43; al t&#250;bulo distal&#46; A trav&#233;s de la retenci&#243;n de sodio mediada por la aldosterona que se precipita por un aumento del flujo de Na&#43; al t&#250;bulo colector&#44; este mostrar&#225; un aumento de la reabsorci&#243;n de Na&#43; y la excreci&#243;n de iones de K&#43; y H&#43; en la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Farmacocin&#233;tica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos an&#225;logos a las tiazidas se absorben r&#225;pidamente en el tracto gastrointestinal&#46; La ingesta de alimentos aumenta la absorci&#243;n de hidroclorotiazida &#40;HCTZ&#41;&#44; mientras que la insuficiencia card&#237;aca o la insuficiencia renal la disminuyen&#46; Las tiazidas se unen en un elevado porcentaje a prote&#237;nas plasm&#225;ticas para su distribuci&#243;n&#44; lo que limita su filtrado glomerular y se excretan principalmente por v&#237;a renal&#44; aunque existen marcadas diferencias en su metabolismo y excreci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clortalidona presenta una vida media mucho m&#225;s larga &#40;40-72 h&#41; y un mayor volumen de distribuci&#243;n que la HCTZ porque el 98&#37; del f&#225;rmaco se une a la anhidrasa carb&#243;nica de los eritrocitos&#44; alcanzando concentraciones de 7 a 10 veces mayores que en plasma&#46; Por lo tanto&#44; los gl&#243;bulos rojos act&#250;an como un reservorio desde el cual el f&#225;rmaco se libera a plasma y se elimina gradualmente por v&#237;a tubular en excreci&#243;n renal&#46; Indapamida y metolazona tambi&#233;n se unen a la anhidrasa carb&#243;nica de eritrocitos&#44; presentan un gran volumen de distribuci&#243;n y una vida media m&#225;s larga que la HCTZ&#46; Las tiazidas son ineficaces en pacientes con ERC grave porque la tasa de filtrado glomerular &#40;TFG&#41; limita la carga de Na&#43; filtrado alcanzando el t&#250;bulo distal&#44; y en este nivel su efectividad es modesta &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Farmacodin&#225;mica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos no reducen la presi&#243;n arterial en individuos normotensos mostrando su eficacia solo en pacientes hipertensos&#46; La disminuci&#243;n inicial de la PA est&#225; relacionada con la inhibici&#243;n del canal Na&#47;Cl ya explicado&#44; que aumenta la diuresis y la natriuresis&#44; disminuyendo el volumen plasm&#225;tico y reduciendo el retorno venoso y el gasto card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que con otros f&#225;rmacos antihipertensivos en monoterapia&#44; solo el 40-60&#37; de las personas tratadas con diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos logran un control adecuado de la presi&#243;n arterial&#46; Dentro de los principales factores predictores de respuesta se incluyen un nivel de presi&#243;n arterial basal m&#225;s alto&#44; sexo femenino&#44; menor tiempo de hipertensi&#243;n diagnosticada o tratada&#44; niveles de actividad de renina plasm&#225;tica bajos y mayor disminuci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de sodio&#46; Los factores predictores negativos&#44; por el contrario&#44; incluyen sobre todo la mayor edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Administraci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos se administran por v&#237;a oral en forma de comprimidos&#46; Los pacientes deben ingerirlos en toma matutina con alimentos&#46; Generalmente&#44; para el tratamiento de la hipertensi&#243;n se requiere una dosis baja &#40;25 mg al d&#237;a&#41; que se puede aumentar a 50 o 100 mg&#44; en funci&#243;n de las necesidades terap&#233;uticas individuales del paciente&#46; Para los pacientes que sufren una mayor sobrecarga de volumen&#44; la dosificaci&#243;n comienza con 50 a 100 mg con evoluci&#243;n de 50 a 200 mg&#44; seg&#250;n el f&#225;rmaco utilizado&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tiazidas y fotosensibilidad</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 8&#37; de los efectos adversos por f&#225;rmacos se presentan en forma de erupciones fotosensibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En el art&#237;culo publicado por Blakely et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> en 2019 sobre la fotosensibilidad inducida por f&#225;rmacos&#44; la HCTZ forma parte del grupo de fotosensibilizantes m&#225;s comunes&#44; con unos 60 casos publicados en la literatura&#46; Aunque la urticaria parece ser la forma m&#225;s frecuente de erupci&#243;n cut&#225;nea por este f&#225;rmaco&#44; se han publicado otras formas menos comunes como exantema intertriginoso y flexural sim&#233;trico por f&#225;rmacos &#40;SDRIFE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo fisiopatol&#243;gico que explicar&#237;a por qu&#233; las tiazidas comprenden un grupo de f&#225;rmacos fotosensibilizantes todav&#237;a est&#225; por dilucidar&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado un da&#241;o directo al ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y a los l&#237;pidos de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentaci&#243;n cl&#237;nica comprende el desarrollo de una erupci&#243;n cut&#225;nea sim&#233;trica localizada en &#225;reas fotoexpuestas &#40;cara&#44; cuello&#44; tronco anterior&#44; cara dorsal de manos y antebrazos&#41;&#46; La aparici&#243;n de las lesiones puede presentarse de manera m&#225;s o menos intensa&#44; con diferentes patrones cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Erupci&#243;n tipo quemadura solar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las lesiones comprenden principalmente un eritema de bordes bien delimitados&#44; con edema variable&#44; que asocia normalmente prurito y&#47;o sensaci&#243;n urente&#46; El grado de intensidad de la erupci&#243;n es variable de unos pacientes a otros&#46; Parece que este tipo de reacci&#243;n es m&#225;s frecuente en la raza negra&#44; independientemente del tiempo de duraci&#243;n del tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Erupci&#243;n tipo eccematosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Las lesiones corresponden a una dermatitis aguda o subaguda de intensidad variable&#44; normalmente pruriginosa&#44; cuyo eritema evoluciona r&#225;pidamente hacia la descamaci&#243;n&#46; En estos casos&#44; las pruebas epicut&#225;neas ser&#237;an pr&#225;cticamente obligatorias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Erupci&#243;n tipo lupus cut&#225;neo subagudo-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#46; Indistinguible de un lupus subagudo cut&#225;neo idiop&#225;tico&#44; tanto cl&#237;nica como histopatol&#243;gicamente&#46; Algunos pacientes presentan anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-Ro&#47;SS-A y&#47;o anti-La&#47;SS-B&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miscel&#225;nea&#46; Se han publicado en la literatura m&#250;ltiples formas de erupci&#243;n fotosensible por tiazidas&#44; como las reacciones liquenoides&#44; queilitis&#44; pseudoporfiria&#44; petequias&#44; fotoonic&#243;lisis&#44; fotoleucomelanoderma e incluso cuadros de fotosensibilidad persistentes&#46;</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es evidente que la presentaci&#243;n cl&#237;nica de fotosensibilidad es heterog&#233;nea&#44; de modo que la sospecha cl&#237;nica deber&#225; ser alta si se quiere alcanzar un diagn&#243;stico correcto&#46; Revisar los f&#225;rmacos que toma el paciente y la relaci&#243;n cronol&#243;gica entre la ingesta de la tiazida&#44; cambios de dosis y el inicio de la erupci&#243;n cut&#225;nea deber&#225; favorecer la sospecha del efecto adverso relacionado con el f&#225;rmaco&#46; Seg&#250;n los datos publicados por Tsai et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; la mayor&#237;a de los pacientes desarrollan erupciones fotosensibles a HCTZ en los primeros tres a&#241;os de tratamiento&#44; independientemente de la edad y&#47;o sexo&#46; Sin embargo&#44; aunque no disponible en todos los centros&#44; se recomienda el estudio fotobiol&#243;gico de estos pacientes para objetivar la relaci&#243;n causal entre el f&#225;rmaco y la erupci&#243;n fotosensible&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante el fototest se podr&#225; valorar el espectro de radiaci&#243;n que participa en la erupci&#243;n fotosensible&#46; Lo m&#225;s importante es estudiar la dosis eritematosa m&#237;nima &#40;DEM&#41; para la radiaci&#243;n ultravioleta B &#40;UVB&#41; y la respuesta a UVA&#46; Lo m&#225;s frecuente es la presencia de reacciones an&#243;malas a UVA&#44; seguido estrechamente con la afectaci&#243;n de UVA &#43; UVB&#46; En casos excepcionales podr&#225; verse la afectaci&#243;n de luz visible asociada a UVA y UVB&#44; y m&#225;s infrecuente todav&#237;a es la participaci&#243;n de UVB en la reacci&#243;n fotosensible&#46; El art&#237;culo publicado por Selvaag<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> plantea un posible efecto sin&#233;rgico entre la radiaci&#243;n UVA y UVB en el desarrollo de reacciones de fotosensibilidad por tiazidas&#46; Lo ideal ser&#225; realizar el fototest mientras el paciente todav&#237;a toma la tiazida&#44; y posteriormente&#44; tras suspenderla&#44; repetir el fototest para valorar cambios objetivos en la determinaci&#243;n de la reacci&#243;n a los distintos espectros lum&#237;nicos&#46; Sin embargo&#44; no siempre es posible y el paciente suele suspender el f&#225;rmaco por indicaci&#243;n m&#233;dica antes de ser valorado en la consulta de fotobiolog&#237;a&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo de recuperaci&#243;n o normalizaci&#243;n de la reacci&#243;n fotolum&#237;nica es variable de un paciente a otro&#44; aunque se espera que la fotosensibilidad se resuelva en los primeros seis meses&#46; Ser&#237;a pues recomendable repetir el fototest a las tres a cuatro semanas de haber suspendido el f&#225;rmaco&#44; y en caso de persistir la fotosensibilidad&#44; repetir cada dos a tres meses el fototest hasta la normalizaci&#243;n de la prueba &#40;aumento de un 40&#37; o m&#225;s de la DEM determinada mientras tomaba el f&#225;rmaco&#41;&#46; En aquellos casos que la fotosensibilidad persista m&#225;s all&#225; de los seis meses &#40;en algunos centros suelen esperar hasta 12 meses&#41;&#44; deber&#237;a considerarse la posibilidad de otra etiolog&#237;a distinta a las tiazidas &#40;aunque no debemos olvidar que de forma infrecuente existe una forma de fotosensibilidad persistente con este f&#225;rmaco&#41;&#46; Adem&#225;s de lo comentado anteriormente&#44; HCTZ aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol cuando se administran de forma concomitante&#44; siendo otro de los f&#225;rmacos involucrados en las reacciones cut&#225;neas a f&#225;rmacos&#44; aunque no principalmente en forma de fotosensibilidad&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable realizar una biopsia de la erupci&#243;n cut&#225;nea con el fin de conocer el patr&#243;n histopatol&#243;gico&#44; del mismo modo que nos permite estudiar el diagn&#243;stico diferencial en el paciente&#46; Se public&#243; un caso de vasculitis inducida por HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; donde la biopsia fue clave para posteriormente realizar un test de degranulaci&#243;n de mastocitos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fotoparche tambi&#233;n deber&#237;a considerarse como prueba complementaria en estos pacientes&#44; aunque la rentabilidad de la prueba es menor si se compara con el fototest&#46; El al&#233;rgeno HCTZ 10&#37; vaselina se puede encontrar en la serie de reacciones cut&#225;neas por f&#225;rmacos &#40;Chemotechnique Diagnostics&#174;&#41;&#46; A pesar de considerar a este f&#225;rmaco como una de las principales causas de erupciones fotosensibles&#44; no forma parte de la bater&#237;a de fotoparche en ninguno de los principales distribuidores&#46; Se puede utilizar el al&#233;rgeno comercializado para realizar el fotoparche &#40;deber&#225; parchearse por duplicado&#44; en oclusi&#243;n durante 48 h&#44; y posteriormente uno de los pocillos deber&#225; irradiarse con UVA 5 J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; mientras que el otro no deber&#225; recibir radiaci&#243;n&#41;&#46; La lectura a las 96 h es fundamental para interpretar el resultado&#46; No se debe olvidar indicar al paciente que durante la semana del estudio utilice ropa oscura para evitar sesgos de resultados&#46; Aunque normalmente esta prueba suele ser negativa&#44; por la mayor disponibilidad de la misma &#40;m&#225;s accesible que un estudio de fotobiolog&#237;a&#41;&#44; se recomienda su realizaci&#243;n&#46; La positividad de la prueba exclusivamente en el pocillo que recibi&#243; la radiaci&#243;n UVA confirmar&#225; la reacci&#243;n fotoal&#233;rgica al f&#225;rmaco&#44; mientras que si ambos pocillos &#40;el irradiado y el que no&#41; muestran positividad&#44; se considerar&#225; una dermatitis al&#233;rgica de contacto a tiazida fotoagravada&#46; Hay que recordar que un estudio negativo no descarta que el paciente no sufra una erupci&#243;n fotosensible al f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de estos pacientes puede resultar aparentemente sencillo&#44; aunque en ocasiones la evoluci&#243;n no es la deseada tras suspender el f&#225;rmaco&#46; La primera decisi&#243;n ser&#225; valorar si es posible suspender el tratamiento &#40;tanto si se ha confirmado con las pruebas complementarias comentadas anteriormente&#44; como si &#250;nicamente existe una sospecha infundada de que es el responsable de la erupci&#243;n fotosensible&#41;&#46; En la mayor&#237;a de los casos ser&#225; posible suspenderlo o bien cambiarlo por otro f&#225;rmaco de distinto grupo o menor potencial sensibilizante &#40;como la furosemida o indapamida&#41;&#44; en caso de no ser posible deber&#225; valorarse la gravedad de la erupci&#243;n y las actividades laborales y sociales de exposici&#243;n solar que tiene el paciente&#46; Quiz&#225; el uso del f&#225;rmaco por la noche podr&#237;a disminuir el potencial fotosensibilizante&#44; sin embargo&#44; el uso de diur&#233;ticos por la noche podr&#237;a afectar de forma relevante al descanso del paciente&#44; y convertirlo en una opci&#243;n inviable&#46; El uso de fotoprotectores &#40;principalmente f&#237;sicos&#47;mineral&#41; y el uso de ropa oscura pueden evitar o disminuir los efectos cut&#225;neos&#46; En ocasiones&#44; el paciente referir&#225; una afectaci&#243;n de la calidad de vida asociado a s&#237;ntomas como el prurito&#44; que podr&#225; manejarse con antihistam&#237;nicos orales y&#47;o corticoides &#40;t&#243;picos u orales&#41;&#44; con respuestas variables&#44; habitualmente insatisfactorias en la mayor&#237;a de los casos&#46; Robinson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> plantearon la posibilidad de tratamiento con fototerapia&#44; similar al endurecimiento o &#171;<span class="elsevierStyleItalic">hardening&#187;&#44;</span> utilizado con la urticaria solar&#44; sin embargo&#44; a pesar del &#233;xito documentado en el art&#237;culo&#44; no se ha publicado en la literatura nuevos trabajos que aumenten la evidencia de esta opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Dado que las reacciones cruzadas con la parafenilendiamina&#44; o derivados del &#225;cido paraaminobenzoico&#44; podr&#237;an comprometer la evoluci&#243;n del paciente al indicar fotoprotectores que contengan el &#250;ltimo al&#233;rgeno&#44; la justificaci&#243;n de pruebas epicut&#225;neas con fotoparche ser&#225; de utilidad para estudiar a dichos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">C&#225;ncer cut&#225;neo</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma &#40;CCNM&#41; es la neoplasia m&#225;s frecuente en las personas de piel clara y su incidencia va en aumento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os existe un inter&#233;s creciente entre la relaci&#243;n de CCNM y el tratamiento con diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos&#44; especialmente en el caso de HCTZ&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos realizados en Dinamarca en 2018 llevados a cabo con los datos procedentes de bases de datos nacionales obtuvieron como resultado que&#44; con una dosis acumulada de HCTZ de 50&#46;000 mg&#44; el riesgo relativo &#40;RR&#41; era de 1&#44;3 y 3&#44;9 para carcinoma basocelular &#40;CBC&#41; y carcinoma espinocelular &#40;CEC&#41;&#44; respectivamente&#44; en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n no expuesta o expuesta a dosis menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El riesgo parece ser&#44; por tanto&#44; dosis-dependiente&#44; pues aument&#243; en pacientes con dosis acumuladas de HCTZ superiores a 200&#46;000 mg&#44; con un RR de 1&#44;54 para CBC y de 7&#44;38 para CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Los metaan&#225;lisis de Shin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y Bendinelli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> obtuvieron resultados similares&#44; con una relaci&#243;n m&#225;s prominente entre el uso de HCTZ y el riesgo de CEC con respecto al riesgo de CBC&#46; Un estudio de base poblacional en personas mayores de 65 a&#241;os ratific&#243; este riesgo aumentado dosis-dependiente de CCNM global en pacientes tratados con tiazidas&#44; pero no as&#237; con otras clases de antihipertensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La actividad fotosensibilizante de las tiazidas podr&#237;a explicar este incremento en la incidencia de CCNM&#44; al aumentar la posibilidad de da&#241;o act&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al melanoma maligno &#40;MM&#41;&#44; al igual que con el CBC&#44; el riesgo parece m&#237;nimo o nulo&#44; pero existen algunas controversias en la literatura&#46; De nuevo&#44; mediante bases de datos nacionales&#44; se observ&#243; de forma retrospectiva un aumento de MM en estos pacientes&#44; principalmente de los subtipos lentigo maligno y melanoma nodular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un art&#237;culo reciente con una muestra superior a los 20&#46;000 pacientes no encontr&#243; relaci&#243;n entre el uso de HCTZ y un mayor riesgo de MM ni de CBC&#44; y s&#237; lo evidenci&#243; en el caso del CEC&#44; siendo este riesgo creciente a mayor duraci&#243;n de tratamiento y dosis acumulada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Recientemente se ha publicado un estudio de cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> para evaluar el posible riesgo de pacientes que inician el tratamiento con HCTZ o con otros diur&#233;ticos tiazida-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#44; mostrando de nuevo un riesgo aumentado de CEC en pacientes tratados con HCTZ&#44; pero no de CBC ni de MM&#46; Se estudi&#243; tambi&#233;n a indapamida&#44; que se relacion&#243; con una mayor incidencia de MM&#44; y a bendroflumetiazida&#44; la cual no asoci&#243; riesgo significativo de ning&#250;n tipo de c&#225;ncer de piel&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece tambi&#233;n existir un riesgo aumentado dosis-dependiente entre el uso de HCTZ y el desarrollo de carcinoma de c&#233;lulas de Merkel &#40;CCM&#41; y neoplasias anexiales malignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; aunque no se encontraron m&#225;s estudios al respecto&#46; Por &#250;ltimo&#44; la relaci&#243;n entre HCTZ y linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T &#40;LCCT&#41;&#44; fundamentalmente micosis fungoide &#40;MF&#41; no est&#225; clara&#58; Jahan-Tigh et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> observaron una mayor prevalencia del uso de HCTZ en pacientes diagnosticados de LCCT con respecto a la poblaci&#243;n general&#44; as&#237; como una posible relaci&#243;n temporal&#44; y propusieron que la HCTZ podr&#237;a estar actuando como un desencadenante antig&#233;nico de la MF en un peque&#241;o subconjunto de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Tras el cese de esta medicaci&#243;n&#44; las lesiones de MF desaparecieron en varios pacientes&#44; mientras que la reintroducci&#243;n de la HCTZ condujo a una reaparici&#243;n o exacerbaci&#243;n de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; No obstante&#44; recientemente un art&#237;culo publicado obtuvo como resultado una relaci&#243;n inversa&#44; de tal forma que la exposici&#243;n cr&#243;nica a la HCTZ podr&#237;a actuar como factor protector para el desarrollo de LCCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Prurito y eczema</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos son una reconocida causa de prurito&#44; sobre todo en pacientes de edad avanzada y polimedicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Especialmente llamativa parece la relaci&#243;n entre prurito y f&#225;rmacos utilizados en enfermedades cardiovasculares&#44; siendo la tasa de prurito en pacientes tratados con HCTZ cercana al 1&#37;&#44; y similar a la de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina &#40;IECA&#41;&#44; betabloqueantes&#44; amiodarona y estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Mientras que el prurito con los IECA parece producirse como resultado de un aumento de los niveles de bradiquinina&#44; se piensa que el mecanismo subyacente al prurito secundario a HCTZ es la inflamaci&#243;n cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Las tiazidas son causa de reacciones eccematosas&#44; asociadas a fotosensibilidad o no&#44; y se ha comprobado una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre eczema cr&#243;nico y pacientes tratados con tiazidas en relaci&#243;n con el grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Se ha postulado que HCTZ&#44; al bloquear el cotransportador Na&#47;Cl&#44; afectar&#237;a a la funci&#243;n de barrera de la piel&#44; ya que los canales de sodio poseen un papel en la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Lupus inducido por f&#225;rmacos</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El lupus eritematoso inducido por f&#225;rmacos &#40;LEIF&#41; es un trastorno autoinmune similar al lupus&#44; que suele aparecer con la exposici&#243;n cr&#243;nica a determinados f&#225;rmacos y que se resuelve tras el cese de la medicaci&#243;n culpable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Existe una lista creciente de f&#225;rmacos implicados en la inducci&#243;n de formas de lupus eritematoso cut&#225;neo&#44; tanto subagudas &#40;LECS&#41; como cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos se han asociado fundamentalmente con formas cut&#225;neas&#44; que generalmente cursan con placas eritematodescamativas cl&#237;nica e histol&#243;gicamente indistinguibles de un LECS idiop&#225;tico&#46; Adem&#225;s&#44; puede observarse la presencia de anticuerpos anti-Ro&#47;SS-A y anti-La&#47;SS-B positivos en suero&#44; as&#237; como dep&#243;sito de inmunocomplejos en la membrana basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El primer caso de LEIF atribuido a HCTZ descrito en la literatura data de 1985<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y&#44; desde entonces&#44; se han ido reportado nuevos&#46; Se hallaron tambi&#233;n casos asociados a la combinaci&#243;n de HCTZ y triamtereno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y por otras tiazidas como clorotiazida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n se ha descrito un caso de lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; asociado a diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Enfermedades ampollosas autoinmunes</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintos f&#225;rmacos han sido implicados como agentes causantes de penfigoide ampolloso &#40;BP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; El BP inducido por f&#225;rmacos puede ser una enfermedad aguda y autolimitada que se resuelve tras la retirada del f&#225;rmaco o un proceso cr&#243;nico que parece ser precipitado por el f&#225;rmaco y sigue el curso de la forma cl&#225;sica&#46; En la actualidad solo existen escasas comunicaciones de casos cl&#237;nicos que responsabilizan a HCTZ como posible factor causal y notifican mejor&#237;a de las lesiones o resoluci&#243;n del cuadro en estos pacientes tras la suspensi&#243;n de dicho diur&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; No se hallaron estudios que relacionen a los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos con el p&#233;nfigo vulgar&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Liquen plano y erupci&#243;n liquenoide por f&#225;rmacos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las erupciones liquenoides por f&#225;rmacos &#40;ELF&#41; se presentan como p&#225;pulas o placas descamativas de caracter&#237;sticas eccematosas o psoriasiformes&#44; de distribuci&#243;n sim&#233;trica y con predilecci&#243;n por el tronco y las extremidades&#44; siendo en muchos casos erupciones fotodistribuidas&#46; A diferencia de la ELF&#44; el liquen plano &#40;LP&#41; tiende a ser m&#225;s localizado&#44; afecta con m&#225;s frecuencia a las superficies de flexi&#243;n&#44; las mucosas y los genitales&#44; y presenta estr&#237;as de Wickham&#44; de las cuales suele carecer la ELF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Los casos descritos de ELF asociados a diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos son fundamentalmente ELF fotodistribuidas&#44; con r&#225;pida resoluci&#243;n tras el cese de HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Sin et al&#46; describieron un caso de LP inducido por HCTZ sin exposici&#243;n a la luz solar&#44; siendo considerado como &#171;probable&#187; en funci&#243;n del algoritmo de Naranjo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha descrito una ELF cr&#243;nica y generaliza en una mujer de mediana edad con leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica que se atribuy&#243; al tratamiento oral combinado de irbesartan m&#225;s HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Miscel&#225;nea</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque muy poco frecuente&#44; pero la HCTZ puede ser causa de vasculitis cut&#225;nea de peque&#241;o vaso &#40;VCPV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;46&#44;47</span></a>&#46; Asimismo&#44; hasta la fecha&#44; se han descrito dos casos de pustulosis exantem&#225;tica generalizada aguda &#40;PEGA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Es posible tambi&#233;n reacciones de hipersensibilidad por reactividad cruzada en pacientes al&#233;rgicos a sulfonamidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diur&#233;tico tiaz&#237;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biodisponibilidad &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pico &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen de distribuci&#243;n &#40;L&#47;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n del efecto &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vida media &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Porcentaje de excreci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidroclorotiazida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6-14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clortalidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40-72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Indapamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Metolazona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24-48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24-48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Xipamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12-20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5-8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fotosensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de las reacciones se presentar&#225;n en forma de quemaduras solaresHeterogeneidad cl&#237;nica que obliga a sospechar a las tiazidas como agente culpableLa fotosensibilidad persistente puede observarse en algunos pacientes&#44; a pesar de suspender el f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;ncer cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aumento de riesgo de CEC dosis-dependiente y posiblemente de CCM y de neoplasias anexiales malignasNo aumento de riesgo o bajo riesgo de CBC y MMControversia en relaci&#243;n con LCCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prurito y eczema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aproximadamente 1&#37; de los pacientes desarrollan prurito cr&#243;nicoM&#225;s frecuencia de procesos eccematosos&#44; fotodistribuidos o no&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lupus inducido por f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fundamentalmente formas cut&#225;neas&#58; LECS sobre todo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedades ampollosas autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dudosa relaci&#243;n con el desarrollo de BPNo casos descritos de p&#233;nfigo vulgar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Liquen plano y erupci&#243;n liquenoide por f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;45</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Posibilidad de ELF&#44; sobre todo en &#225;reas fotoexpuestas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Miscel&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vasculitis de peque&#241;o vaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;46&#44;47</span></a>PEGA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 24 3 27
2024 Octubre 709 86 795
2024 Septiembre 1043 71 1114
2024 Agosto 1443 94 1537
2024 Julio 1476 81 1557
2024 Junio 721 113 834
2024 Mayo 805 90 895
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2024 Febrero 1193 60 1253
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2022 Marzo 151 78 229
2022 Febrero 80 51 131
2022 Enero 30 43 73
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