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las lesiones consisten en taponamiento y rotura folicular&#46; La correcta definici&#243;n de las AiKD puede ayudar al desarrollo de nuevas l&#237;neas de investigaci&#243;n&#44; sobre todo con respecto a terapias dirigidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; la comprensi&#243;n de la inmunidad innata y adaptativa aplicada a las enfermedades dermatol&#243;gicas ha demostrado importantes avances &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; No fue hasta 1999&#44; como resultado del hallazgo en mutaciones en la l&#237;nea germinal en la superfamilia 1 del receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TNFRSF1&#41;&#44; responsable del s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TRAPS&#41;&#44; que se introdujo el concepto de autoinflamaci&#243;n&#46; El t&#233;rmino &#171;autoinflamaci&#243;n&#187; engloba un grupo de trastornos provocados por una disregulaci&#243;n del sistema inmunitario innato&#44; y estas se deben de diferenciar de los s&#237;ndromes autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunidad innata se basa en el sistema de defensa&#44; que cl&#225;sicamente se ha descrito como un sistema precoz en la evoluci&#243;n&#44; por lo cu&#225;l tiene una acci&#243;n m&#225;s r&#225;pida e inespec&#237;fica&#44; as&#237; como no deja memoria inmunol&#243;gica&#46; Este sistema est&#225; compuesto por varios componentes&#58; barreras f&#237;sicas&#44; receptores tipo toll&#44; fagocitos&#44; c&#233;lulas asesinas naturales y mastocitos&#44; siendo el complemento y los p&#233;ptidos antimicrobianos los m&#225;s importantes&#46; La inmunidad innata y adaptativa act&#250;an de manera coordinada&#44; y la mayor&#237;a de los trastornos de la inmunidad son probablemente una combinaci&#243;n de disfunciones en ambos sistemas&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Enfermedades autoinflamatorias con afectaci&#243;n cut&#225;nea</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades inflamatorias &#40;AiD&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; han despertado un inter&#233;s creciente en la &#250;ltima d&#233;cada&#46; Desde su definici&#243;n inicial&#44; se han identificado m&#225;s de 30 genes nuevos asociados a enfermedades autoinflamatorias que afectan a diferentes partes del sistema inmunol&#243;gico innato&#46; Los primeros en incluirse fueron los s&#237;ndromes hereditarios de fiebre recurrente como la fiebre mediterr&#225;nea familiar &#40;FMF&#41; y el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor de TNF &#40;TRAPS&#41;&#46; Poco tiempo despu&#233;s&#44; se agregaron otros s&#237;ndromes febriles recurrentes&#44; 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los s&#237;ndromes autoinflamatorios com&#250;nmente se presentan como&#58; 1&#41; dermatosis urticariana neutrof&#237;lica como ocurre en el CAPS&#59; 2&#41; p&#250;stulas&#44; abscesos&#44; tractos sinusales o &#250;lceras&#44; como formas sindr&#243;micas de hidradenitis &#40;SAPHO&#44; PAPA&#44; PAPASH o PASH&#41;&#44; y 3&#41; diversos tipos de erupciones como paniculitis o <span class="elsevierStyleItalic">livedo reticularis</span> &#40;CANDLE&#44; ADA2&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las AiD monog&#233;nicos son raras&#44; pero existen una serie de enfermedades con una probable base autoinflamatoria polig&#233;nica&#44; como es el caso del acn&#233;&#44; de la hidradenitis supurativa &#40;HS&#41;&#44; la gota o la enfermedad inflamatoria intestinal&#44; as&#237; como enfermedades con una clara patogenia mixta &#40;autoinmune y autoinflamatoria&#41;&#44; como ocurre en la enfermedad de Beh&#231;et o en la psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El concepto de enfermedad autoinflamatoria de queratinizaci&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2017&#44; Akiyama propuso por primera vez el t&#233;rmino AiKD&#44; describiendo caracter&#237;sticas esenciales que las diferenciaban de las AiD&#46; La inflamaci&#243;n se localizar&#225; principalmente en la epidermis y en la dermis superior&#44; lo que conduce a la presencia de hiperqueratosis&#59; adem&#225;s&#44; todas estas entidades tendr&#225;n factores etiopatog&#233;nicos gen&#233;ticos primarios asociados con la autoinflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto de la AiKD incluye tambi&#233;n enfermedades con autoinflamaci&#243;n y mecanismos autoinmunes mixtos&#46; Tambi&#233;n ha cambiado el paradigma que se hab&#237;a asumido de que la alteraci&#243;n de la queratinizaci&#243;n era el primer evento&#44; y que preced&#237;a a la inflamaci&#243;n&#44; como en el acn&#233; o en la HS&#46; En la AiKD&#44; la inflamaci&#243;n ser&#237;a el primer evento&#44; con una queratinizaci&#243;n aberrante o defectuosa secundaria&#46; Adem&#225;s&#44; algunas AiKD&#44; como la hidradenitis supurativa&#44; se consideran dermatosis neutrof&#237;licas &#40;ND&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; con una patogenia autoinflamatoria predominante&#44; por lo que los mecanismos patog&#233;nicos y las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la AiKD y de la ND pueden superponerse&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismo patog&#233;nico y la naturaleza gen&#233;tica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de las AiKD se desconocen de manera completa los mecanismos patog&#233;nicos&#44; sin embargo&#44; datos nuevos lanzan alguna luz sobre dichos mecanismos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Para comenzar&#44; las mutaciones de p&#233;rdida de funci&#243;n en el gen IL36RN provocan una regulaci&#243;n positiva de la se&#241;alizaci&#243;n de la IL-36&#46; Esto conducir&#225; a la secreci&#243;n de quimiocinas&#47;citocinas por parte de los queratinocitos&#46; La regulaci&#243;n positiva de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de la IL-36 finalmente activar&#225; a los neutr&#243;filos y a las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; lo que promover&#225; la polarizaci&#243;n de las c&#233;lulas Th1 y Th17&#46; Las dermatosis pustulosas relacionadas con el IL-36Ra son la psoriasis pustulosa generalizada &#40;GPP&#41; sin lesiones de psoriasis vulgar&#44; el imp&#233;tigo herpetiforme y la acrodermatitis continua&#46; Adem&#225;s&#44; algunos estudios han confirmado el papel de la IL-36 en la hidradenitis supurativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En segundo lugar&#44; la mutaci&#243;n en el CARD14 hiperactivar&#225; el factor nuclear &#954;B &#40;NF-&#954;B&#59; flechas rojas con asteriscos&#41;&#44; lo que tambi&#233;n conduce a la secreci&#243;n de quimiocinas&#47;citocinas&#44; IL-36&#44; IL-8&#44; CXCL1&#44; CXCL2 y CCL20&#44; del queratinocito y resultar&#225;n en la activaci&#243;n de los neutr&#243;filos y de c&#233;lulas dendr&#237;ticas en la dermis&#46; As&#237; mismo&#44; las c&#233;lulas diferenciadas Th1 y Th17&#44; producir&#225;n citocinas Th1&#44; como la IL-17&#46; La GPP con psoriasis vulgar y la psoriasis pustulosa palmoplantar son dermatosis psoriasiformes pustulosas mediadas por el CARD14&#44; que presentar&#225;n variantes de ganancia en la funci&#243;n del CARD14&#44; como tambi&#233;n ocurre en la <span class="elsevierStyleItalic">pitiriasis rubra pilaris</span> &#40;PRP&#41; tipo V&#46; En tercer lugar&#44; se han identificado mutaciones en NLRP1&#44; una prote&#237;na sensora del inflamasoma expresada predominantemente en la piel humana&#44; en pacientes con queratosis liquenoide cr&#243;nica familiar &#40;KLC&#41;&#46; El NLRP1 incluye alteraciones en la caspasa-1&#44; una prote&#237;na tipo mota asociada a la apoptosis que incluye al CARD &#40;ASC&#41;&#44; la IL-1b y la IL-18<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; De manera similar&#44; en algunos pacientes con hidradenitis supurativa&#44; el rol de la disfunci&#243;n en el NLRP1 ha sido propuesta como una hip&#243;tesis&#46; En cuarto lugar&#44; en pacientes con psoriasis pustulosa grave&#44; como la GPP&#44; las mutaciones en el AP1S3&#44; se han descrito con menor frecuencia&#46; El complejo de prote&#237;nas relacionado con el adaptador 1 &#40;AP-1&#41; promueve el tr&#225;fico vesicular entre la red trans-Golgi y endosomas&#46; La expresi&#243;n de AP1S3 estar&#225; claramente elevada en los queratinocitos y su silenciamiento interrumpe la translocaci&#243;n endos&#243;mica del receptor de reconocimiento de patr&#243;n innato TLR-3&#44; lo que da como resultado una marcada inhibici&#243;n de la regulaci&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; su inactivaci&#243;n interrumpe la autofagia de los queratinocitos&#44; lo que lleva a la acumulaci&#243;n anormal de p62&#44; una prote&#237;na adaptadora que media la activaci&#243;n de NF-&#954;B&#44; y que da como resultado la se&#241;alizaci&#243;n positiva de la IL-1 y la sobreexpresi&#243;n de la IL-36&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; En algunos pacientes con HS se han descrito mutaciones funcionales en los genes que codifican la &#947;-secretasa&#44; incluidos el NCSTN&#44; el PSENEN y el PSEN1&#46; Tales alteraciones gen&#233;ticas dan como resultado hiperqueratosis&#44; diferenciaci&#243;n disregulada del fol&#237;culo piloso y formaci&#243;n de quistes a trav&#233;s de la se&#241;alizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Notch</span> aberrante&#46; Adem&#225;s&#44; se han demostrado alteraciones en la interleucina 1&#946;&#44; en la interleucina-36&#44; la caspasa-1 y el NLRP3 y una disregulaci&#243;n del eje de las c&#233;lulas Th17&#58; Treg en muestras de pacientes con HS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Finalmente&#44; las mutaciones de p&#233;rdida de funci&#243;n en EGFR se han descrito recientemente como una posible causa de hiperqueratosis y autoinflamaci&#243;n&#44; por la regulaci&#243;n positiva de varias redes de respuesta inmunitaria inflamatoria&#47;innata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Enfermedades incluidas en el concepto de enfermedad autoinflamatoria de la queratizaci&#243;n</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Psoriasis pustulosa</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La psoriasis pustulosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>D&#41; comprende un grupo de trastornos inflamatorios de la piel que pueden clasificarse en GPP&#44; con episodios agudos de formaci&#243;n de p&#250;stulas y afectaci&#243;n sist&#233;mica&#59; pustulosis palmoplantar &#40;PPP&#41; con erupciones pustulosas cr&#243;nicas en palmas y plantas&#59; acrodermatitis continua de Hallopeau &#40;ACH&#41; que afecta las puntas de los dedos de manos y pies &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>C&#41;&#59; y el imp&#233;tigo herpetiforme&#44; que es una variante rara de psoriasis pustulosa asociada con el embarazo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; numerosos estudios han descrito la presencia de mutaciones gen&#233;ticas en la IL36RN&#44; CARD14 y AP1S3&#46; Especialmente&#44; las mutaciones de IL36RN son la anomal&#237;a gen&#233;tica m&#225;s frecuente observada en la psoriasis pustulosa y se han asociado con una edad de presentaci&#243;n m&#225;s temprana&#46; Se encontraron alelos delet&#233;reos AP1S3 &#250;nicamente en el 7 al 10&#37; de los pacientes&#44; y se observaron variantes de CARD14 en un n&#250;mero muy peque&#241;o de sujetos afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; Twelves et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> encontraron una diferencia significativa entre estos subtipos de enfermedades&#46; Espec&#237;ficamente&#44; demostraron que la PPP es m&#225;s frecuente en mujeres y en pacientes fumadores&#44; con tasas bajas de PV y con caracter&#237;sticas gen&#233;ticas &#40;baja prevalencia de mutaciones de IL36RN&#41; que son claramente distintas a las observadas en la ACH y en la GPP &#40;con una mayor prevalencia de mutaciones en la IL36RN&#41;&#46; Akiyama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; afirma que existe una clara relaci&#243;n entre la GPP sin PV y las mutaciones en IL36RN&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; hubo una controversia en cuanto a si la GPP deber&#237;a considerarse una AiKD&#46; La mayor&#237;a de los autores han propuesto que la GPP sola&#44; puede tratarse como una etiolog&#237;a distinta&#44; porque difiere mucho de la psoriasis vulgar y de la psoriasis pustulosa&#44; en cuanto a las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; histol&#243;gicas y gen&#233;ticas&#46; En cuanto a la presentaci&#243;n cl&#237;nica y al nivel variable de hiperqueratosis&#44; la diferenciaci&#243;n y proliferaci&#243;n de los queratinocitos se ven frecuentemente afectadas en la epidermis lesional de la GPP&#46; Parece ser una enfermedad polig&#233;nica&#44; ya sea por el CARD14 o la IL36RN&#44; dos importantes factores de riesgo para la aparici&#243;n de GPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Recientemente se han encontrado alteraciones en AP1S3 en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pitiriasis rubra pilaris</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">pitiriasis rubra pilaris</span> &#40;PRP&#41; es una enfermedad inflamatoria de la queratinizaci&#243;n&#44; caracterizada por el taponamiento folicular general y la presencia de eritema perifolicular con una configuraci&#243;n caracter&#237;sticamente confluente&#46; Tambi&#233;n se puede observar pitiriasis capitis y queratodermia palmoplantar&#46; Hay 5 subgrupos basados en criterios cl&#237;nicos&#46; La mayor&#237;a son casos espor&#225;dicos&#44; excepto en el PRP tipo V &#40;el tipo juvenil at&#237;pico&#41;&#44; que tiene una expresi&#243;n cl&#237;nica diferente y una ocurrencia familiar&#46; Estos pacientes muestran s&#237;ntomas cut&#225;neos desde la infancia o la primera infancia y suelen tener un curso cr&#243;nico sin una resoluci&#243;n duradera de la cl&#237;nica cut&#225;nea&#46; Hasta el momento&#44; en el PRP tipo V se han observado mutaciones heterocig&#243;ticas de ganancia de funci&#243;n en CARD14&#44; que no se encontraron en otros tipos de PRP&#46; En este sentido&#44; el tipo V podr&#237;a englobarse como una AiKD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;15</span></a>&#46; No se excluye que en los otros tipos de PRP exista una base patog&#233;nica relacionada con las AiKD&#44; en los que la expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad implicar&#237;a mecanismos patog&#233;nicos adicionales o variantes funcionalmente deterioradas del CARD14&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Queratosis liquenoide cr&#243;nica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La queratosis liquenoide cr&#243;nica &#40;KLC&#41; es un trastorno de la queratinizaci&#243;n inflamatorio raro&#44; que tendr&#225; una presentaci&#243;n cl&#237;nica caracter&#237;stica&#44; en forma de m&#250;ltiples p&#225;pulas peque&#241;as con configuraciones confluentes&#44; lineales y reticuladas en el tronco y en las extremidades &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; Los pacientes con KLC tambi&#233;n pueden tener erupciones similares a la dermatitis seborreica en la cara&#44; queratodermia palmoplantar y deformidades de las u&#241;as&#46; El manejo de la KLC es un desaf&#237;o&#44; y los tratamientos con retinoides&#44; fototerapia y terapias biol&#243;gicas han logrado una respuesta variable&#46; Recientemente&#44; se ha descrito que una mutaci&#243;n que conlleve a la ganancia de funci&#243;n en el NLRP1&#44; el gen que codifica para la prote&#237;na sensora del inflamasoma NLRP1&#44; est&#225; relacionada con la KLC familiar&#46; Por lo tanto&#44; los casos que ten&#237;an mutaciones en NLRP1&#44; presentan s&#237;ntomas de autoinflamaci&#243;n&#44; como son la queratosis folicular cut&#225;nea&#44; as&#237; como de poliartritis&#46; El NLRP1 es una de las prote&#237;nas sensoras del inflamasoma producidas en mayor medida en la piel&#44; as&#237; como otros componentes del inflamasoma&#44; como es el caso del CASP1&#44; ASC&#44; IL-1b e IL-18 tambi&#233;n se expresar&#225;n en los queratinocitos epid&#233;rmicos&#46; La mutaci&#243;n responsable de la KLC provoca una activaci&#243;n excesiva del inflamasoma y la secreci&#243;n de la IL-1&#44; lo que provoca los s&#237;ntomas inflamatorios y la queratinizaci&#243;n&#46; En relaci&#243;n con estos hallazgos&#44; el KLC podr&#237;a incluirse dentro de las AiKD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Hidradenitis supurativa</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hidradenitis supurativa &#40;HS&#41; es una enfermedad inflamatoria cr&#243;nica de la piel caracterizada por la presencia de n&#243;dulos&#44; comedones&#44; abscesos&#44; cicatrices hipertr&#243;ficas y&#47;o tractos sinusales&#44; los que se encuentran t&#237;picamente en &#225;reas con abundantes gl&#225;ndulas apocrinas como son&#58; las axilas&#44; las ingles y&#47;o los gl&#250;teos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;14&#44;17</span></a>&#46; Su patogenia incluye la presencia de una queratinizaci&#243;n aberrante y de autoinflamaci&#243;n&#46; Se ha demostrado la regulaci&#243;n positiva de la interleucina 1&#946;&#44; la interleucina-36 de la caspasa-1 y el NLRP3 y la disregulaci&#243;n del eje de las c&#233;lulas Th17&#58;Treg en muestras provenientes de pacientes con diagn&#243;stico de HS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La HS podr&#225; coexistir con otras enfermedades autoinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Finalmente&#44; las terapias biol&#243;gicas como son el adalimumab&#44; el infliximab&#44; el anakinra&#44; el ustekinumab y el secukinumab han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la HS moderada a grave&#46; Estos hallazgos en conjunto sugieren que&#44; en aquellos subtipos de HS donde la inflamaci&#243;n precede a la queratinizaci&#243;n aberrante&#44; se pueden cumplir los criterios de AiKD propuestos por Akiyama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado diversos intentos de clasificar a la HS seg&#250;n su patogenia y sus manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Gonz&#225;lez-Manso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; clasificaron a los pacientes en 2 grupos&#44; que podr&#237;an considerarse endotipos&#44; siendo cada uno de ellos la expresi&#243;n de 2 mecanismos patog&#233;nicos diferentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; El &#171;modelo de 2 endotipos&#187; se explica gracias a la secuencia de eventos patog&#233;nicos que conducir&#225;n a la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; la relaci&#243;n existente entre los 2 eventos puede cambiar con el transcurso del tiempo&#44; puede ser bidireccional y los 2 endotipos ser&#225;n din&#225;micos&#46; La importancia de estos modelos es que el tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad debe de estar orientado al tipo de endotipo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237;ndrome de queratosis lineal con ictiosis cong&#233;nita y queratodermia esclerosante</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de queratosis lineal con ictiosis cong&#233;nita y queratodermia esclerosante &#40;KLICK&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; es un trastorno cut&#225;neo autos&#243;mico recesivo caracterizado por la presencia de queratodermia palmoplantar&#44; placas hiperquerat&#243;sicas lineales&#44; descamaci&#243;n ictiosiforme&#44; constricciones circulares alrededor de los dedos y numerosas p&#225;pulas distribuidas linealmente en los pliegues de los brazos y de las mu&#241;ecas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dahlqvist et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; encontraron una reducci&#243;n en los niveles de POMP en algunos pacientes diagnosticados de KLICK&#44; lo que conllev&#243; a una insuficiencia de proteasoma al momento de la diferenciaci&#243;n de los queratinocitos y finalmente desencaden&#243; la autoinflamaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n es interesante se&#241;alar que otras alteraciones en el gen POMP dan como resultado enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas&#44; como es el s&#237;ndrome autoinflamatorio 2 asociado a proteasoma &#40;PRAAS2&#41; y el s&#237;ndrome de CANDLE&#46; Por tanto&#44; teniendo en cuenta su patogenia&#44; el s&#237;ndrome de KLICK tambi&#233;n cumplir&#237;a criterios para ser considerado un AIKD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Poroqueratosis</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poroqueratosis se caracteriza por la presencia de m&#225;culas o placas hiperquerat&#243;sicas&#44; asociadas a un borde con forma de cresta &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;&#46; Algunos tipos est&#225;n claramente asociados con la exposici&#243;n a la luz solar&#44; mientras que en otros una posible relaci&#243;n con diversas enfermedades sist&#233;micas&#44; incluidas una inmunosupresi&#243;n&#44; una neoplasia y la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los hallazgos histol&#243;gicos de la poroqueratosis&#44; como la presencia de una columna vertical de paraqueratosis conocida como &#171;lamela cornoide&#187;&#44; traduciendo la presencia de una diferenciaci&#243;n y proliferaci&#243;n aberrante de los queratinocitos&#44; asociada a la alteraci&#243;n inflamatoria de la piel&#44; la convierte en una excelente candidata para pertenecer al grupo de las AiKD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La base gen&#233;tica de esta enfermedad est&#225; relacionada con mutaciones en 4 genes de la v&#237;a del mevalonato &#40;MVK&#44; MVD&#44; PMVK y FDPS&#41;&#46; De hecho&#44; las mutaciones de MVK heterocigotas causan poroqueratosis&#44; y las mutaciones de MVK homocigotas o heterocigotas compuestas dan como resultado hiperinmunoglobulinemia D y s&#237;ndrome de fiebre peri&#243;dica&#44; todos ellos parte del espectro de enfermedades autoinflamatorias&#46; Se sabe que la v&#237;a del mevalonato produce precursores isoprenoides&#44; por lo que la deficiencia en esa v&#237;a provoca la activaci&#243;n del inflamasoma a trav&#233;s de la funci&#243;n anormal de RANKL&#46; En consecuencia&#44; se cree que como resultado causar&#225; el crecimiento y la diferenciaci&#243;n anormales de los queratinocitos epid&#233;rmicos&#44; as&#237; como la autoinflamaci&#243;n en las lesiones de poroqueratosis&#46; Adem&#225;s&#44; en las lesiones cut&#225;neas de poroqueratosis&#44; la expresi&#243;n de los alelos mutantes es mayor&#44; consider&#225;ndose un desencadenante de las lesiones&#46; Como mecanismo causal&#44; en la mayor&#237;a de los casos se presume de la existencia de un proceso epigen&#233;tico independiente de metilaci&#243;n del ADN que a&#250;n no est&#225; del todo claro&#46; Con menor frecuencia&#44; se han reportado alteraciones en la recombinaci&#243;n gen&#243;mica&#44; lo que resulta en homocigosidad de los alelos mutantes y del ARN aberrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Enfermedades relacionadas con mutaciones en el EGFR</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con mutaciones de p&#233;rdida de funci&#243;n del EGFR presentan descamaci&#243;n cut&#225;nea ictiosiforme y una erupci&#243;n acneiforme&#46; Est&#225; cl&#237;nica se objetiva con frecuencia tambi&#233;n en los pacientes que reciben tratamientos oncol&#243;gicos con inhibidores del EGRF&#44; por lo que esta estar&#237;a justificada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Recientemente&#44; Takeichi y Akiyama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; los han incluido en el grupo de las AiKD&#46; Los principales sitios de inflamaci&#243;n estar&#225;n en la epidermis y en la dermis superior presentando acantosis&#44; hiperqueratosis&#44; paraqueratosis difusa&#44; infiltraci&#243;n linfoc&#237;tica perivascular e infiltraci&#243;n de neutr&#243;filos en el epitelio folicular&#44; lo que conduce a una foliculitis&#46; El EGFR mutado regula de manera positiva la fosfolipasa A2&#44; el factor nuclear &#40;NF&#41;-&#954;B y la quinasa c-Jun N-terminal&#44; lo que resulta en la secreci&#243;n de quimiocinas&#47;citocinas por parte de los queratinocitos y la activaci&#243;n de neutr&#243;filos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas en la dermis superficial&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Terapias basadas en los mecanismos patog&#233;nicos de la enfermedad autoinflamatoria de la queratinizaci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los tratamientos para las AiKD&#44; diversas estrategias terap&#233;uticas se han basado en los mecanismos patog&#233;nicos autoinflamatorios descritos&#44; por lo que que se vienen utilizando terapias dirigidas de manera espec&#237;fica contra las mol&#233;culas responsables de la alteraci&#243;n en la cascada autoinflamatoria&#44; ya sean las citocinas&#44; sus receptores o las mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n&#46; Dichos tratamientos han alcanzado una eficacia prometedora&#44; por lo que se espera que aporten nuevas opciones terap&#233;uticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; los niveles elevados del TNF&#945;&#44; hacen con que los inhibidores del TNF&#44; como son el infliximab&#44; sean una terapia te&#243;ricamente eficaz para el control de la fase aguda de la enfermedad&#44; especialmente de la GPP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El adalimumab&#44; un anti-TNF&#44; es el &#250;nico tratamiento biol&#243;gico aprobado para su uso en la HS&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la expresi&#243;n elevada de la IL-17A&#44; ha dado lugar a la realizaci&#243;n de diversos ensayos con antagonistas de esta &#40;por ejemplo&#44; el secukinumab&#44; el ixekizumab y el brodalumab&#41;&#44; con los que se han obtenido resultados satisfactorios&#46; Cordoro et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; reportaron que la inhibici&#243;n de la IL-17 en un paciente con GPP con deficiencia de IL-36Ra hab&#237;a sido efectiva&#46; La IL-1 de manera similar&#44; participar&#225; en la patogenia de las AIKD&#46; Por este motivo&#44; se ha descrito que la terapia con un antagonista del receptor de la IL-1&#44; el anakinra&#44; tuvo &#233;xito en un paciente con GPP causada por mutaciones en la IL36RN y podr&#237;a ser una opci&#243;n para los pacientes con KLC y una activaci&#243;n conocida del inflamasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sorprendentemente&#44; un paciente con diagn&#243;stico de KLC fue resistente a dicho tratamiento&#44; respondiendo sin embargo al efalizumab&#44; un antagonista anti-CD11a que podr&#237;a actuar modulando el tr&#225;nsito de las c&#233;lulas T hacia la epidermis&#44; con el subsiguiente mal funcionamiento de los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; el efalizumab fue retirado del mercado y ya no est&#225; disponible&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; los niveles elevados de IL-36 e interferon en la psoriasis vulgar y en la GPP&#44; se&#241;alan a estas mol&#233;culas como un objetivo potencial&#46; De hecho&#44; algunos ensayos con nuevas mol&#233;culas que se encuentran a&#250;n en curso&#44; como son el BI 655130 &#40;spesolimab&#41;&#44; un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la IL-36&#44; han demostrado una reducci&#243;n en la gravedad de la GPP en fases tempranas&#46; Bachelez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; sugieren que la eficacia del BI 655130&#44; independientemente de la presencia de la mutaci&#243;n en la IL36RN&#44; sugiere que la v&#237;a de la IL-36 en s&#237; misma puede jugar un papel importante en su patog&#233;nesis&#46; Tambi&#233;n se est&#225; estudiando otro anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de la IL-36&#44; el ANB019&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se cree que la IL-12&#47;IL-23 est&#225;n implicadas en las cascadas inflamatorias que desencadenan la AiKD&#44; incluida la GPP con mutaciones en la IL36RN y en la PRP con mutaciones en el CARD14&#46; En este sentido&#44; la terapia con ustekinumab ha demostrado ser eficaz en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; Arakawa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; sugirieron que el tratamiento con acitretina puede apoyar la eficacia del ustekinumab al suprimir las respuestas Th17 a trav&#233;s de los receptores hu&#233;rfanos relacionados con los retinoides&#46; Esto no es algo nuevo&#44; ya que en fases tempranas la HS se trataba cl&#225;sicamente con antibi&#243;ticos&#44; inmunosupresores cl&#225;sicos y acitretino&#44; reservando los tratamientos biol&#243;gicos para aquellos pacientes con enfermedad activa y grave&#46; As&#237; mismo&#44; si se tienen en cuenta a los endotipos de la HS&#44; en el caso del endotipo inflamatorio&#44; todos los tratamientos que bloqueen las IL relacionadas con la inhibici&#243;n de la respuesta Th17&#44; incluidas las citocinas de primera y segunda l&#237;nea&#44; y los esteroides podr&#237;an tener resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el apremilast&#44; un ihnibidor de la PDE-4&#44; ha demostrado ser eficaz en la enfermedad moderada&#46; Por el contrario&#44; en el endotipo folicular&#44; el acitretino&#44; las tetraciclinas&#44; la dapsona o la colchicina&#44; ser&#225;n terapias que podr&#237;an ser de inicio m&#225;s &#250;tiles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Un estudio reciente sobre la progresi&#243;n histol&#243;gica de la HS identific&#243; prolongaciones del epitelio&#44; con formaci&#243;n y rotura de quistes&#46; Los tratamientos dirigidos a la inhibici&#243;n de la formaci&#243;n de estas prolongaciones podr&#237;an tener un potencial &#233;xito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; Campbell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; describieron que el antagonismo de CCR6 y CXCR2&#44; por una peque&#241;a mol&#233;cula optimizada CCX624&#44; redujo de manera significativa la infiltraci&#243;n de las c&#233;lulas T inflamatorias&#44; neutr&#243;filos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas en la piel tratada con IL-36a&#44; siendo incluso m&#225;s eficaz para reducir los s&#237;ntomas inflamatorios que los anticuerpos monoclonales anti-IL-17RA&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; Papp et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; objetivaron que la inhibici&#243;n selectiva de la tirosina quinasa 2 &#40;TYK2&#41; con el agente oral BMS-986165&#44; tambi&#233;n podr&#237;a ser &#250;til para pacientes con GPP&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neutr&#243;filos con frecuencia participan en la reacci&#243;n inflamatoria inducida en las AIKD&#46; De hecho&#44; algunas AiKD se han clasificado como dermatosis neutrof&#237;licas &#40;HS y formas pustulosas de psoriasis&#41;&#59; por lo que tratamientos como la dapsona y la colchicina han demostrado tener utilidad en un subconjunto espec&#237;fico de pacientes&#46; Se espera que la af&#233;resis de adsorci&#243;n de granulocitos y monocitos sea eficaz en algunos casos de AIKD&#46; De hecho&#44; su eficacia ha sido descrita en pacientes con diagn&#243;stico de GPP refractaria a tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En relaci&#243;n con lo antes mencionado&#44; la v&#237;a del G-CSF es un regulador clave de los neutr&#243;filos&#44; cuya regulaci&#243;n positiva y sus consecuencias parecen ser muy espec&#237;ficas de las lesiones de HS&#46; Por esta raz&#243;n&#44; bloquear la acci&#243;n del G-CSF podr&#237;a representar un nuevo enfoque terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos 40 a&#241;os&#44; los avances en la comprensi&#243;n de la patog&#233;nesis de las dermatosis comunes como es el caso de la psoriasis se han traducido en el desarrollo de terapias dirigidas y altamente efectivas&#46; Hoy en d&#237;a&#44; el concepto de AiKD&#44; que abarca no solo los trastornos monog&#233;nicos raros como el KLC familiar o el PRP de tipo V&#44; sino tambi&#233;n las dermatosis comunes con un manejo desafiante como son la HS o la psoriasis pustulosa&#44; ser&#225; &#250;til para comprender la patog&#233;nesis y ser capaces de delinear un manejo terap&#233;utico &#243;ptimo de estas entidades&#46; Ser&#225; obligatorio comprender la interacci&#243;n que existe entre la inflamaci&#243;n y la queratinizaci&#243;n&#46; Los mecanismos de inmunidad innata son&#44; desde la perspectiva darwiniana&#44; una respuesta a lesiones o se&#241;ales de peligro como pat&#243;genos microbianos o estr&#233;s&#44; y el descubrimiento de que la inflamaci&#243;n puede conducir a la hiperqueratosis es una consecuencia l&#243;gica de la funci&#243;n primaria de esos genes primitivos como potenciadores de la barrera cut&#225;nea frente a una agresi&#243;n externa o interna&#46; El fen&#243;meno de Koebner y la patergia son fen&#243;menos muy conocidos que siguen esta misma l&#237;nea&#46; Suponemos que las nuevas enfermedades inflamatorias de la queratinizaci&#243;n pueden ser reconocidas como AiKD en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; Los candidatos potenciales ser&#237;an el liquen plano&#44; o entidades cl&#237;nicas cl&#225;sicamente incluidas en el grupo de dermatosis neutrof&#237;licas&#44; como son la pustulosis subcorneal&#44; el pioderma gangrenoso o las manifestaciones cut&#225;neas de la enfermedad inflamatoria intestinal&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Roman&#237; ha recibido honorarios de Abbvie&#44; Novartis&#44; Almirall&#44; Janssen y Leo Pharma por su participaci&#243;n en juntas de asesoramiento&#44; conferencias y como investigador en ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Pe&#241;a-Rosado y el Dr&#46; Riera-Mart&#237; no tienen ning&#250;n conflicto de inter&#233;s que declarar&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modelo de los 2 endotipos de hidradenitis supurativa &#40;HS&#41; y relaci&#243;n con la patog&#233;nesis de las AiKD&#46; El endotipo folicular &#40;cluster C1&#41; se caracteriza por tener predominio masculino&#44; t&#233;trada de oclusi&#243;n folicular y&#47;o acn&#233; vulgar&#44; lesiones foliculares-comed&#243;nicas que evolucionan a n&#243;dulos inflamatorios&#44; con menos abscesos&#44; formaciones de tractos sinusales o cicatrices hipertr&#243;ficas&#46; Adem&#225;s&#44; la carga gen&#233;tica es mayor con la presencia de mutaciones en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n NOTCH&#47;&#947;-secretasa&#46; Sin embargo&#44; aunque presentan par&#225;metros inflamatorios elevados como el TNF-&#945; s&#233;rico y la prote&#237;na C reactiva&#44; lo hacen en menor medida en comparaci&#243;n con los del cluster C2&#46; La distribuci&#243;n de la lesi&#243;n predomina en las zonas posteriores del cuerpo&#46; El endotipo inflamatorio o cluster C2 se caracteriza por tener predominio femenino&#44; la mayor&#237;a con sobrepeso u obesidad&#46; Los antecedentes familiares de HS no est&#225;n tan fuertemente asociados con este grupo&#44; aunque se han descrito mutaciones en MEFV o NLRP3 que promueven la autoinflamaci&#243;n&#46; Se han descrito niveles m&#225;s altos de inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#44; especialmente los implicados en la respuesta de las c&#233;lulas Th17 &#40;TNF-&#945;&#44; IL-12&#44; IL-23 e IL-17&#41;&#46; Las lesiones m&#225;s t&#237;picas son los tractos sinusales y las cicatrices&#44; especialmente en las zonas anteriores del cuerpo&#46; En el endotipo inflamatorio&#44; la autoinflamaci&#243;n preceder&#237;a a la queratinizaci&#243;n&#44; defini&#233;ndose como una AiKD <span class="elsevierStyleItalic">sensu stricto&#46;</span> En el endotipo folicular&#44; los pacientes iniciar&#237;an el proceso patog&#233;nico a trav&#233;s de una alteraci&#243;n de la queratinizaci&#243;n que conduce como consecuencia a la autoinflamaci&#243;n&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AiKD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Posibles tratamientos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutaciones con p&#233;rdida de funci&#243;n en IL-36RN &#8593; IL-36Mutaciones en CARD14 o en AP1S3 &#8593; NF-&#954;B &#8593; IL-36Mutaciones con p&#233;rdida de funci&#243;n en &#947;-secretasa &#8593; IL-36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GPPPsoriasis vulgarisImp&#233;tigo herpetiforme&#46; Acrodermatitis continua&#46; HS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Anti-IL-36&#58;- BI 655130 &#40;spesolimab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- ANB019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HSGPP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Anti-TNF&#945;&#58;- Infliximab- Adalimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interfer&#243;n-&#947;TNF&#44; IL-17&#44; IL-22&#44; GM-CSF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-PDE4 &#40;apremilast&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Variantes con ganancia de funci&#243;n&#47;mutaciones de CARD14&#8593; NF-&#954;B &#8593; IL-17AMutaciones con p&#233;rdida de funci&#243;n en &#947;-secretasa &#8593; IL-17A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GPP con psoriasis vulgar&#46; Psoriasis palmoplantar pustulosaPRPHS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-IL-17&#58;- Secukinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Ixekizumab- Brodalumab- Bimekizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- CJM112<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutaciones en NLRP1 &#8593; IL-1&#47;IL-18Mutaciones en AP1S3 &#8593; NF-&#954;B &#8593;IL-1Mutaciones con p&#233;rdida de funci&#243;n en &#947;-secretasa &#8593; IL-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GPPKLCHS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-IL-1&#58;- Anakinra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Canakinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- Bermekimab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>- MEDI8968<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modulaci&#243;n del tr&#225;nsito de celulas T en la epidermis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">KLC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-CD11a&#58;- Efalizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593; IL-12&#47;IL-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GPPPRP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-IL-12&#47;IL-23&#58;- Ustekinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CCR6 y CXCR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antagonista del CCR6 y CXCR2&#58;- CCX624- LY3041658&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tirosin kinasa 2 &#40;TYK2&#41;Janus kinasa &#40;JAK&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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