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Aunque uno de los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;RCT&#41; de adalimumab inclu&#237;a un brazo de tratamiento activo con metotrexato &#40;posteriormente se public&#243; un estudio comparativo de infliximab con metotrexato&#41;&#44; el primer RCT competitivo entre dos agentes biol&#243;gicos &#40;ustekinumab frente a etanercept&#41; fue publicado en 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2015 se introdujo en el mercado secukinumab&#44; el primer representante disponible de una nueva familia de anticuerpos dirigidos contra la interleucina 17 &#40;IL-17A&#41;&#46; La caracter&#237;stica fundamental de los anti-IL-17A es la rapidez de inicio de su acci&#243;n terap&#233;utica&#44; y el haber elevado la respuesta PASI 90 a est&#225;ndar de eficacia terap&#233;utica&#44; con tasas de respuesta diferencial frente a placebo iguales o superiores al 70&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estos biol&#243;gicos han incluido en su desarrollo cl&#237;nico RCT con etanercept&#44; adalimumab y ustekinumab&#44; adem&#225;s de placebo&#44; y recientemente se ha incluido guselkumab como comparador activo en un par de RCT&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Guselkumab&#44; aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; a finales de 2017&#44; es el primer representante de una clase de agentes biol&#243;gicos que bloquea espec&#237;ficamente la subunidad p19 de la IL-23&#44; y que actualmente incluye tambi&#233;n a tildrakizumab y risankizumab&#46; Los correspondientes estudios comparativos tambi&#233;n han incluido etanercept&#44; adalimumab&#44; ustekinumab y secukinumab&#44; dependiendo en gran medida de cu&#225;l fuera el competidor m&#225;s relevante cuando se dise&#241;aron los correspondientes RCT&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Comparaciones de eficacia y seguridad</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dermat&#243;logo se encuentra ante una elecci&#243;n dif&#237;cil&#44; con m&#250;ltiples opciones&#44; y los RCT pivotales que llevaron al registro de cada f&#225;rmaco no permiten evaluar su eficacia &#40;o seguridad&#41; relativa&#44; compar&#225;ndola frente a otras opciones terap&#233;uticas&#46; Otros factores pueden influir en mayor o menor medida &#40;dependiendo de cada f&#225;rmaco&#41; en el resultado&#44; como pueden ser el fallo terap&#233;utico previo a uno o m&#225;s biol&#243;gicos&#44; el peso o las comorbilidades&#44; con especial referencia a la artritis psori&#225;sica&#46; Por otra parte&#44; ni las poblaciones ni la situaci&#243;n basal &#40;con aclarado terap&#233;utico y valores de PASI superiores a 12&#41; de los RCT representan adecuadamente la realidad cl&#237;nica&#46; En cualquier caso&#44; se hace necesario poder comparar los datos de eficacia de diferentes f&#225;rmacos&#44; puesto que el an&#225;lisis de coste-efectividad teniendo en cuenta el coste de adquisici&#243;n en cada momento es un componente esencial de cualquier algoritmo terap&#233;utico&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar debe efectuarse una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; cuya metodolog&#237;a est&#225; bien establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; para identificar todos los RCT publicados sobre la patolog&#237;a a estudiar &#40;en nuestro caso la psoriasis en placas&#41;&#46; Cuando existen varios RCT de un mismo f&#225;rmaco deben combinarse estad&#237;sticamente los resultados empleando m&#233;todos que conserven la aleatorizaci&#243;n de cada RCT&#44; y a tal efecto se ha desarrollado la metodolog&#237;a del metaan&#225;lisis &#40;MA&#41;&#46; Los MA permiten mejorar la precisi&#243;n de los resultados&#44; pero pueden inducir a error si no se tienen en cuenta las diferencias de dise&#241;o entre los estudios y los sesgos de publicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la psoriasis&#44; la metodolog&#237;a de los estudios y los criterios de selecci&#243;n en general son muy uniformes&#44; lo que representa una ventaja&#44; aunque siempre debe evaluarse la posible heterogeneidad de los estudios&#46; En muchos casos los datos&#47;resultados de inter&#233;s son dicot&#243;micos &#40;por ejemplo&#44; respuesta PASI 90&#58; s&#237;&#47;no&#41;&#59; discutiremos esta situaci&#243;n en detalle&#44; aunque existen m&#233;todos de MA que se aplican a datos&#47;resultados continuos&#44; ordinales o combinaciones de &#233;stos&#46; Finalmente&#44; deben emplearse an&#225;lisis de sensibilidad &#40;cambiando las condiciones o los RCT a incluir&#41; para confirmar la robustez de los resultados&#44; de forma que puedan influir en la toma de decisiones terap&#233;uticas o de reembolso&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">pairwise</span> MA &#40;MA por pares&#41; permite agregar los datos de varios RCT de un f&#225;rmaco A comparado con placebo &#40;o con otro f&#225;rmaco B&#41;&#59; al combinar diferentes estudios puede detectarse una diferencia significativa que quiz&#225; no se detectar&#237;a en RCT individuales con potencia estad&#237;sticamente insuficiente&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los MA se calcula para cada uno de los estudios un par&#225;metro estad&#237;stico que represente el efecto de la intervenci&#243;n &#40;tratamiento&#41;&#59; para variables dicot&#243;micas puede emplearse el cociente de probabilidades &#40;OR&#41;&#44; el cociente de riesgos &#40;RR&#41;&#44; o la diferencia de &#171;riesgos&#187; &#40;probabilidades o porcentajes de respuesta&#41; entre el f&#225;rmaco y su comparador &#40;generalmente placebo&#41;&#46; Por ejemplo&#44; si un f&#225;rmaco permite obtener una respuesta PASI 90 en 633 de 1&#46;000 pacientes &#40;63&#44;3&#37;&#41;&#44; comparada con 25 sobre 950 &#40;2&#44;6&#37;&#41; para placebo&#44; la OR es &#40;633&#160;&#215;&#160;925&#41;&#47;&#40;25&#160;&#215;&#160;367&#41;&#160;&#61;&#160;63&#44;8&#59; el RR es &#40;633&#160;&#215;&#160;950&#41;&#47;25&#160;&#215;&#160;1&#46;000&#41;&#160;&#61;&#160;36&#44;1&#59; la diferencia de riesgos o tasa diferencial de respuesta &#40;63&#44;3-2&#44;6&#41;&#160;&#61;&#160;60&#44;7&#37;&#44; o 0&#44;67&#44; y hay que tratar a tres pacientes para conseguir una respuesta PASI 90 en dos &#40;NNT&#160;&#61;&#160;1&#47;0&#44;67&#160;&#61;&#160;1&#44;5&#41;&#46; OR y RR son medidas relativas&#44; mientras que la diferencia de &#171;riesgos&#187;&#47;probabilidades de respuesta o el NNT son medidas absolutas&#59; en general las medidas relativas son m&#225;s consistentes entre estudios y no tienen l&#237;mites num&#233;ricos &#40;una probabilidad no puede ser negativa&#41;&#46; En general&#44; el cl&#237;nico tiende a sobreestimar el efecto de un tratamiento cuando se mide en OR&#59; aunque para acontecimientos infrecuentes &#40;con una probabilidad aproximadamente &#60;&#160;20&#37;&#41; las diferencias entre OR y RR son peque&#241;as&#46; No es &#233;ste el caso de la respuesta al tratamiento en los RCT de psoriasis&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen dos modelos estad&#237;sticos fundamentales en los MA&#44; dependiendo de si se considera que cada RCT estima un efecto del f&#225;rmaco cuyo valor es inmutable&#44; o bien que los efectos de cada RCT siguen una distribuci&#243;n aleatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleBold">modelo de efectos fijos</span> asume que no existe variaci&#243;n en el efecto relativo del tratamiento entre los diferentes RCT&#44; y que las diferencias observadas se deben solo al azar&#59; en este caso se pretende calcular el &#171;verdadero&#187; efecto del tratamiento&#59; por lo general se emplea el m&#233;todo estad&#237;stico de Mantel-Haenszel&#44; en especial para tama&#241;os de estudio peque&#241;os&#44; pero tambi&#233;n pueden emplearse el m&#233;todo del inverso de la varianza y el m&#233;todo de Peto&#44; m&#225;s potente y menos sesgado cuando hay estudios sin eventos &#40;por ejemplo&#44; de mortalidad&#41;&#44; el efecto de la intervenci&#243;n es peque&#241;o &#40;probabilidad &#60;&#160;1&#37;&#41; y el tama&#241;o de los brazos de tratamiento es similar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <span class="elsevierStyleBold">modelo de efectos aleatorios</span> se asume que el efecto del tratamiento es variable entre RCT &#40;el resultado de cada RCT ser&#237;a una muestra de una distribuci&#243;n normal&#41;&#44; y el efecto agrupado ser&#237;a la media de una distribuci&#243;n normal cuya desviaci&#243;n est&#225;ndar reflejar&#237;a la heterogeneidad&#46; En este caso &#40;modelo de efectos aleatorios&#41; se emplea por lo general el m&#233;todo de DerSimonian-Laird&#46;</p></li></ul></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medida del efecto para cualquiera de estos m&#233;todos puede ser OR&#44; RR o diferencias de riesgo&#44; excepto cuando se emplea el m&#233;todo de Peto&#44; que solo permite combinar OR&#46; El efecto de cada RCT se representa en un diagrama de efectos o &#171;bosque&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;forest plot&#41;</span> mediante bloques con l&#237;neas horizontales que delimitan el intervalo de confianza &#40;IC&#41;&#44; generalmente con un nivel del 95&#37;&#46; El tama&#241;o del bloque a menudo representa el peso asignado a cada estudio en el MA&#46; Una forma frecuente de ponderar los RCT es seg&#250;n el inverso de la varianza&#44; o cuadrado del error est&#225;ndar&#58; los estudios grandes tienen m&#225;s peso porque su error est&#225;ndar es menor&#46; El &#171;efecto sumario&#187;&#44; o promedio ponderado de los efectos de cada intervenci&#243;n se representa mediante un diamante &#40;con altura proporcional al n&#250;mero de sujetos incluidos en los RCT&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes medidas de la heterogeneidad &#40;debida a diferencias de caracter&#237;sticas en las poblaciones de cada estudio &#91;diversidad cl&#237;nica&#93;&#44; dise&#241;o de los estudios&#44; medida de las variables de inter&#233;s y sesgo &#91;diversidad metodol&#243;gica&#93;&#41; entre los diferentes RCT incluidos en un MA&#59; por ejemplo&#44; la prueba Q de Cochran &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; con su correspondiente P&#44; o I<span class="elsevierStyleSup">2</span> con su correspondiente IC&#44; que se emplea en las revisiones Cochrane&#46; I<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#160;se calcula a partir de la Q de Cochran como 100&#37; &#215; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Q</span> &#8211; grados de libertad&#41;&#47;<span class="elsevierStyleItalic">Q</span>&#44; y describe el porcentaje de la variabilidad en las estimaciones del efecto debida a la heterogeneidad m&#225;s que al error de muestreo aleatorizado&#46; Los valores negativos se consideran como 0&#37; e indican que no se observa heterogeneidad&#59; valores por debajo de 25&#37; indican que la heterogeneidad de los RCT es baja&#59; por encima de 50&#37; indican una alta heterogeneidad&#46; Otra medida de heterogeneidad que se emplea para MA con modelo de efectos aleatorios es &#964;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heterogeneidad entre los diferentes RCT puede deberse a interacciones del tratamiento con diversas covariables &#40;valores basales de peso&#44; edad&#44; comorbilidades&#44; efecto placebo&#44; etc&#46;&#41; que determinan sesgos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bias&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las covariables pueden ser interdependientes&#59; por ejemplo&#44; se ha visto que el peso puede modificar la respuesta no solo del tratamiento&#44; sino tambi&#233;n del placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Existen medidas estad&#237;sticas de la magnitud del sesgo y modelos de metarregresi&#243;n que tienen en cuenta estas interacciones&#44; siendo en general preferible en este caso utilizar comparaciones indirectas con datos individuales &#40;v&#233;ase m&#225;s abajo&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MA por pares produce una estimaci&#243;n agrupada del efecto de un tratamiento comparado con placebo&#44; y el IC 95&#37; indica que el valor &#171;real&#187; o &#171;promedio&#187; del efecto se encuentra dentro del intervalo con un 95&#37; de probabilidad&#44; pero no permite establecer una comparaci&#243;n rigurosa del efecto relativo de dos tratamientos&#44; en especial cuando se solapan los IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia relativa de diversos tratamientos o intervenciones terap&#233;uticas puede evaluarse mediante RCT cl&#237;nicos comparativos de asignaci&#243;n aleatoria &#40;comparaciones directas&#41;&#44; MA de m&#250;ltiples RCT &#40;comparaciones indirectas&#41; y datos de registro de pacientes&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los RCT comparativos &#171;frente a frente&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;head to head&#44; o H2H&#41;</span> implican asignaci&#243;n aleatoria y evaluaci&#243;n a doble ciego de la eficacia&#44; pero pese a que los criterios de inclusi&#243;n son id&#233;nticos y los brazos de tratamiento generalmente est&#225;n equilibrados&#44; pueden incluir factores de sesgo&#46; Por ejemplo&#44; incluso asumiendo que no se hayan producido cambios relevantes en la potencia de la mol&#233;cula con el transcurso del tiempo&#44; el no incluir un brazo placebo puede elevar la respuesta terap&#233;utica con respecto a los RCT pivotales&#44; como se observa en algunos RCT de equivalencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La elecci&#243;n del momento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;endpoint&#41;</span> en que se determina el resultado principal del RCT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;outcome&#41;</span> tiende a favorecer el objetivo del promotor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Cuando existen diferencias entre la respuesta cut&#225;nea y la respuesta articular entre dos f&#225;rmacos&#44; la elecci&#243;n de una medida compuesta de resultado <span class="elsevierStyleItalic">&#40;composite outcome measure&#41;</span> tambi&#233;n puede favorecer a uno de los f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incluso cuando se dispone de RCT H2H&#44; tanto los cl&#237;nicos como las agencias evaluadoras est&#225;n dando cada vez mayor importancia a los diversos m&#233;todos de comparaci&#243;n indirecta entre tratamientos&#44; en especial cuando existen m&#250;ltiples opciones&#46; La combinaci&#243;n de comparaciones directas e indirectas permite una estimaci&#243;n m&#225;s refinada del valor relativo de cada f&#225;rmaco&#44; siempre y cuando se cumplan determinadas condiciones que discutiremos m&#225;s adelante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diferentes m&#233;todos disponibles para efectuar comparaciones indirectas de tratamientos incluyen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#58;Comparaciones indirectas de tratamientos &#40;ITC&#41; ajustadas o &#171;ancladas&#187;&#44; comparando datos agregados de los RCT de un f&#225;rmaco A con datos agregados de los correspondientes brazos placebo o de otro f&#225;rmaco B que se ha comparado con placebo&#46;MA en red &#40;NMA&#41;&#44; comparando los datos agregados de diversos f&#225;rmacos con placebo &#40;y entre s&#237; cuando existen RCT H2H&#41;&#44; ajustando o no las caracter&#237;sticas basales de los RCT y en particular las diversas respuestas placebo&#46;Comparaciones indirectas con datos individuales de un tratamiento ajustados a las caracter&#237;sticas agregadas de otros <span class="elsevierStyleItalic">&#40;matching-adjusted indirect comparisons&#44; o MAIC&#41;</span>&#44; ponderando los datos de pacientes individuales de manera que se equiparen a los de los RCT para los que solo se dispone de datos agregados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">16-19</span></a>&#46; Existen otros m&#233;todos de comparaci&#243;n indirecta con datos de pacientes individuales&#44; y se han publicado recomendaciones con vistas a su empleo con fines de autorizaci&#243;n y reembolso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;Comparaciones indirectas con datos individuales para cada brazo de tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;individual patient-level data&#44; o IPD&#41;</span>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conceptos b&#225;sicos y metodolog&#237;a de las comparaciones indirectas de tratamientos &#40;o intervenciones&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aleatorizaci&#243;n en los RCT cl&#237;nicos permite separar el efecto del f&#225;rmaco de otros factores&#44; y equipara el riesgo basal de los brazos de tratamiento&#44; incluso en RCT efectuados en diferentes per&#237;odos&#46; Para mantener el efecto de la aleatorizaci&#243;n en las comparaciones m&#250;ltiples&#44; Bucher et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> introdujo el m&#233;todo ITC&#44; empleando los OR como medida del efecto&#44; aunque solo resulta aplicable a comparaciones indirectas de tratamientos que se hayan comparado con otro comparador com&#250;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Lumley et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> desarroll&#243; una t&#233;cnica &#40;NMA&#41; para comparar dos tratamientos a trav&#233;s de m&#225;s de un comparador com&#250;n&#44; incluyendo una medida de la posible inconsistencia o discrepancia en los resultados&#44; que ha sido objeto de desarrollo ulterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Finalmente&#44; Lu y Ades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> incorporaron las comparaciones directas &#40;RCT H2H&#41; en un m&#233;todo m&#225;s sofisticado denominado &#171;comparaciones de tratamientos mixtos&#187; &#40;MTC&#41;&#44; que permite ordenar los diferentes tratamientos con base en la probabilidad de que sean mejores o peores&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las comparaciones indirectas de tratamientos requieren que los RCT cl&#237;nicos de los tratamientos a comparar est&#233;n conectados entre s&#237; formando una red&#44; ya sea de forma abierta o formando circuitos cerrados&#44; si se incluyen RCT H2H &#40;evidencia directa&#44; adem&#225;s de la indirecta&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Cuando se dispone de RCT H2H para algunos tratamientos&#44; o incluso de RCT con m&#250;ltiples brazos de tratamiento adem&#225;s de placebo&#44; se emplean los NMA para obtener estimaciones del efecto relativo de diferentes tratamientos con mayor precisi&#243;n que la de los MA apareados y ordenarlos de manera coherente&#44; teniendo en cuenta las posibles inconsistencias entre los resultados de las comparaciones directas e indirectas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversas directrices para la publicaci&#243;n de RCT&#44; MA y NMA&#59; PRISMA es la m&#225;s relevante para estos &#250;ltimos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En los NMA es esencial proporcionar informaci&#243;n sobre la estructura de la red&#44; para lo que se dispone de programas espec&#237;ficos que producen diagramas en los que el tama&#241;o de los c&#237;rculos es proporcional al n&#250;mero de pacientes aleatorizados en cada tratamiento &#40;o placebo&#41; y la anchura de las l&#237;neas es proporcional al n&#250;mero de estudios incluido en cada comparaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los NMA pueden efectuarse en un marco frecuentista o bayesiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primer caso&#44; el resultado del NMA es una estimaci&#243;n puntal de la eficacia relativa de cada tratamiento frente a los dem&#225;s&#44; con un IC 95&#37;&#58; si se repitieran los NMA el valor &#171;real&#187; del efecto estar&#237;a comprendido en el IC el 95&#37; de las ocasiones&#44; lo que no quiere decir que la probabilidad de que el valor &#171;real&#187; se encuentre comprendido en el IC sea del 95&#37;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El marco bayesiano implica una distribuci&#243;n posterior de probabilidades basada en los resultados del NMA&#44; que permite ordenar los diferentes tratamientos seg&#250;n su eficacia relativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; facilitando las decisiones farmacoecon&#243;micas&#46; Cuando se eval&#250;an los efectos de los tratamientos generalmente se asume que la probabilidad <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> es no informativa&#44; aunque pueden incorporarse datos de NMA previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los NMA bayesianos requieren c&#225;lculos intensivos mediante paquetes estad&#237;sticos que incluyen simulaciones Monte Carlo con cadenas de Markov &#40;MCMC&#41;&#46; Cuando existe heterogeneidad significativa entre los RCT incluidos en el NMA es recomendable emplear ajustes por el riesgo basal &#40;por ejemplo&#44; el efecto placebo&#41; que tiene en cuenta m&#250;ltiples covariables&#44; observadas o no&#44; y se asocia con un ajuste &#243;ptimo del modelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Los equivalentes de los IC para los efectos relativos de los diferentes tratamientos comparados por pares en las &#171;tablas de liga&#187; se denominan &#171;intervalos de credibilidad&#187; &#40;ICr&#41; en el marco bayesiano&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los NMA permiten comparar el efecto &#40;eficacia&#44; por ejemplo&#41; relativo de cada tratamiento frente a otro&#46; Los resultados generalmente se presentan en forma de &#171;tablas de liga&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ordenamiento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;ranking&#41;</span> de los diferentes tratamientos se basa en el c&#225;lculo de las &#225;reas bajo la curva de probabilidad de rango acumulativa&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">surface under the cumulative ranking curve</span> &#40;SUCRA&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; que se expresa en forma de porcentaje y puede interpretarse como la probabilidad de que todos los dem&#225;s tratamientos sean inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Tambi&#233;n pueden representarse los n&#250;meros de orden estimados para cada f&#225;rmaco en el NMA con su correspondiente ICr 95&#37; en los denominados &#171;rankogramas&#187;&#46; Aunque la SUCRA se desarroll&#243; en el marco bayesiano&#44; algunos programas permiten calcular SUCRA en NMA frecuentistas&#59; recientemente se ha propuesto un &#237;ndice <span class="elsevierStyleItalic">&#40;P-score&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> que permite establecer un ordenamiento similar en el marco frecuentista&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto los ITC como los NMA emplean datos agregados&#44; tal como se proporcionan en las publicaciones de forma sistematizada&#44; siguiendo las directrices CONSORT y SPIRIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Cuando se dispone de los datos individuales de cada paciente para uno de los tratamientos y el placebo en varios RCT puede efectuarse una comparaci&#243;n indirecta con otros tratamientos tipo MAIC&#44; y cuando se dispone de datos individuales para varios brazos de tratamiento puede efectuarse una comparaci&#243;n IPD&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Ejemplos recientes de comparaciones indirectas de tratamientos en psoriasis</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Metaan&#225;lisis en red &#40;NMA&#41;</span></span></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de NMA de psoriasis se eval&#250;an datos de respuesta al final del periodo comparado con placebo de los diversos RCT&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un NMA frecuentista detallado con 14 tratamientos y dosis&#44; incluyendo placebo&#44; aunque solo ten&#237;a en cuenta 28 estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; los SUCRA y rangos medios correspondientes a la respuesta PASI 100 de los tratamientos a dosis aprobadas fueron&#58; brodalumab 210&#160;mg 85&#44;0&#37;&#44; 2&#44;9&#59; ixekizumab 80&#160;mg Q2W 83&#44;3&#37;&#44; 3&#44;2&#59; risankizumab 150&#160;mg 71&#44;3&#37;&#44; 4&#44;7&#59; guselkumab 100&#160;mg 61&#44;4&#37;&#44; 6&#59; secukinumab 300&#160;mg 62&#44;4&#37;&#44; 5&#44;9&#59; ustekinumab 90&#160;mg 34&#44;5&#37;&#44; 9&#44;5&#59; ustekinumab 45&#160;mg 33&#44;1&#37;&#44; 9&#44;7&#59; tildrakizumab 100&#160;mg 21&#44;9&#37;&#44; 11&#44;2&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisi&#243;n sistem&#225;tica y NMA bayesiano incluy&#243; los &#250;ltimos biol&#243;gicos aprobados por la EMA para el tratamiento de la psoriasis y se centr&#243; en las respuestas PASI 50&#44; PASI 75&#44; PASI 90 y PASI 100 a 10-16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; El an&#225;lisis incluy&#243; exclusivamente RCT con las dosis autorizadas por la EMA y la <span class="elsevierStyleItalic">U&#46;S&#46; Food and Drug Administration &#40;FDA&#41;</span>&#46; El ajuste por respuesta placebo &#40;determinante de heterogeneidad en los RCT&#41; en el NMA mejor&#243; la bondad de ajuste del modelo&#46; La publicaci&#243;n incluy&#243; resultados de respuesta diferencial y RR frente a placebo&#44; RR frente a los seis f&#225;rmacos aprobados m&#225;s recientemente y NNT&#46; Los NNT para PASI 100 fueron inferiores a tres en cuatro de los tratamientos comparados&#58; ixekizumab &#40;2&#44;49&#59; ICr 95&#37; 1&#44;66-4&#44;43&#41;&#44; risankizumab &#40;2&#44;55&#59; ICr 95&#37; 1&#44;69-4&#44;62&#41;&#44; brodalumab &#40;2&#44;60&#59; ICr 95&#37; 1&#44;17-4&#44;72&#41; y guselkumab &#40;2&#44;90&#59; ICr 95&#37; 1&#44;83-5&#44;52&#41;&#46; Como referencia&#44; el NNT PASI 100 calculado para adalimumab y ustekinumab fue aproximadamente 6&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La revisi&#243;n m&#225;s reciente del grupo Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; con un MA cl&#225;sico y un NMA de marco frecuentista&#44; incluy&#243; 113 referencias correspondientes a 19 tratamientos diferentes de la psoriasis en placas moderada-grave&#44; incluyendo mol&#233;culas peque&#241;as&#44; con independencia de que la dosis utilizada en el estudio fuera la autorizada finalmente por la EMA&#46; Se evaluaron como resultados principales el porcentaje de respuesta PASI 90 &#40;no PASI 100&#41; y el porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos serios &#40;SAE&#41; al final de la fase de inducci&#243;n &#40;8-24 semanas&#41;&#46; El m&#233;todo de NMA empleado fue la regresi&#243;n multivariable&#44; empleando el software Stata&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ordenaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;ranking&#41;</span> seg&#250;n SUCRA obtenida en este NMA no bayesiano se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Los autores de este NMA combinaron los resultados de eficacia &#40;RR de conseguir respuesta PASI 90 frente a placebo&#41; y aceptabilidad &#40;valores inversos del RR de SAE frente a placebo&#41; en una gr&#225;fica bidimensional&#44; a semejanza de la utilizada previamente por los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> autores&#44; que sit&#250;a a risankizumab y bimekizumab &#40;con un solo RCT&#41; en el &#225;ngulo superior derecho&#44; donde se ubicar&#237;an indicando los tratamientos &#171;&#243;ptimos&#187;&#46; Este NMA incluye seis an&#225;lisis de sensibilidad seleccionando los estudios incluidos con base en par&#225;metros adicionales como el n&#250;mero de participantes&#44; el riesgo de sesgo&#44; la dosis utilizada o el tiempo de valoraci&#243;n de la respuesta en la inducci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un NMA bayesiano sustenta la actualizaci&#243;n r&#225;pida 2020 de las directrices de la <span class="elsevierStyleItalic">British Association of Dermatology</span> para el tratamiento de la psoriasis con agentes biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Todos los datos empleados en este NMA corresponden a los publicados en los RCT a los 3-4 meses de tratamiento&#59; se evalu&#243; el porcentaje de respuesta con aclaramiento completo o casi completo&#44; al cambio en <span class="elsevierStyleItalic">Dermatology Life Quality Index</span> &#40;DLQI&#41; y la retirada del tratamiento debido a acontecimientos adversos&#44; y se efectu&#243; un an&#225;lisis de sensibilidad con las dosis autorizadas por la EMA&#46; Por lo que respecta al aclaramiento completo o casi completo&#44; a las dosis aprobadas&#44; los f&#225;rmacos disponibles se ordenan de la siguiente manera seg&#250;n el SUCRA y el rango &#40;n&#250;mero de orden&#41; promedio&#58; risankizumab &#40;89&#44;9&#37;&#59; 2&#44;2&#41;&#59; ixekizumab &#40;87&#44;8&#37;&#59; 2&#44;5&#41;&#59; guselkumab &#40;80&#44;2&#37;&#59; 3&#44;4&#41;&#59; brodalumab &#40;74&#44;4&#37;&#59; 4&#44;1&#41;&#59; infliximab &#40;73&#44;5&#37;&#59; 4&#44;2&#41;&#59; secukinumab &#40;68&#44;8&#37;&#59; 4&#44;7&#41;&#59; adalimumab &#40;41&#44;1&#37;&#59; 8&#44;1&#41;&#59; ustekinumab &#40;40&#44;0&#37;&#59; 8&#44;2&#41;&#59; tildrakizumab &#40;37&#44;4&#37;&#59; 8&#44;5&#41;&#59; certolizumab pegol 200&#160;mg &#40;30&#44;6&#37;&#59; 9&#44;3&#41;&#59; metotrexato &#40;14&#44;1&#37;&#59; 11&#44;3&#41;&#59; etanercept &#40;12&#44;3&#37;&#59; 11&#44;5&#41; y placebo &#40;0&#37;&#59; 13&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Existen menos publicaciones con resultados de NMA a largo plazo &#40;alrededor de un a&#241;o&#41;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un NMA frecuentista de la eficacia de diversos tratamientos a 52 semanas publicado en 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> inclu&#237;a resultados de RR&#44; OR relativo y SUCRA &#40;el primero en el rango de eficacia global resultaba brodalumab&#44; con 97&#37;&#44; seguido de ixekizumab con 83&#37;&#41;&#59; sin embargo&#44; este NMA no recog&#237;a ensayos cl&#237;nicos de risankizumab ni guselkumab&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una publicaci&#243;n reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> actualiza este estudio con un NMA bayesiano&#44; recogiendo datos de eficacia &#40;PASI 75&#44; PASI 90 y PASI 100&#41; hasta la semana 48-52 procedentes de 28 RCT&#44; de los que en nueve se dispon&#237;a de comparaciones H2H hasta el final de la fase de mantenimiento &#40;an&#225;lisis primario&#41;&#59; los otros RCT se incluyeron en otro an&#225;lisis asumiendo que las respuestas frente a placebo al final de la inducci&#243;n &#40;comparaci&#243;n con placebo a doble ciego&#41; se mantuvieran durante el mantenimiento &#40;an&#225;lisis secundario&#41;&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis primario mostr&#243; que risankizumab es significativamente superior a los dem&#225;s tratamientos &#40;excepto brodalumab y guselkumab&#41; en todos los niveles de respuesta PASI&#59; que brodalumab y guselkumab son superiores a los dem&#225;s excepto ixekizumab&#59; y que ixekizumab y secukinumab son superiores a ustekinumab y adalimumab&#44; siendo etanercept el tratamiento menos eficaz&#46; Los NNT estimados para PASI 100&#44; con ustekinumab como referente&#44; fueron 4 para risankizumab&#44; 5 para brodalumab y guselkumab&#44; 7 para ixekizumab y 9 para secukinumab&#46; Las probabilidades de respuesta PASI 100&#44; SUCRA y medianas de rango con ICr 95&#37; se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; El an&#225;lisis secundario&#44; incluyendo 14 tratamientos y placebo&#44; dio resultados concordantes con los del an&#225;lisis primario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una publicaci&#243;n reciente incluye todos los agentes biol&#243;gicos actualmente aprobados en nuestro medio&#44; tanto a corto plazo &#40;10-16 semanas&#41; como al final de la fase de mantenimiento de los RCT &#40;44-60 semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En primer lugar se efectu&#243; una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura siguiendo la directriz PRISMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; que incluy&#243; RCT de fase 2&#44; 3 o 4 en pacientes adultos con psoriasis moderada a grave&#44; con tratamientos y posolog&#237;as aprobados por la EMA&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comparar las respuestas a 10-16 semanas se efectu&#243; un NMA de efectos aleatorios bayesiano ordinal&#59; teniendo en cuenta la heterogeneidad de los RCT se ajust&#243; la respuesta a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Como medida del efecto del tratamiento se estimaron las tasas de respuesta empleando la mediana &#171;posterior&#187; &#40;en el sentido bayesiano&#41; y los correspondientes ICr 95&#37;&#44; as&#237; como el NNT&#46; Tambi&#233;n se efectuaron comparaciones por pares de los diferentes tratamientos con risankizumab&#44; ixekizumab&#44; brodalumab y guselkumab&#46; Se describi&#243; con detalle el software estad&#237;stico empleado &#40;R y WinBUGS&#44; con probabilidades <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> no informativas&#41; y se efectuaron an&#225;lisis de sensibilidad excluyendo RCT espec&#237;ficos de pa&#237;s&#44; incluyendo solamente RCT de fase tres&#44; o incluyendo tratamientos convencionales adicionales&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A corto plazo&#44; risankizumab&#44; ixekizumab&#44; brodalumab y guselkumab tuvieron tasas de respuesta significativamente superiores a los dem&#225;s tratamientos&#44; incluyendo infliximab y secukinumab en el caso de los tres primeros&#44; sin que se observaran diferencias significativas entre los cuatro&#46; Las correspondientes medianas posteriores de las tasas de respuesta en los cuatro tratamientos fueron superiores a 85&#37; para PASI 75&#44; 66&#37; para PASI 90 y 35&#37; para PASI 100&#46; Los correspondientes NNT&#44; con sus ICr 95&#37;&#44; se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46; Los resultados de los an&#225;lisis de sensibilidad concordaron con los del caso base&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de la eficacia a largo plazo se ve dificultado por el cruce de brazos&#44; la realeatorizaci&#243;n y la selecci&#243;n de pacientes respondedores&#44; lo que oblig&#243; a excluir numerosos RCT&#46; Solo se incluyeron 22 RCT y se efectu&#243; un MA tradicional de efectos aleatorios para estimar las tasas de respuesta PASI 75&#44; PASI 90 y PASI 100&#44; efectuando comparaciones por pares con risankizumab&#44; ixekizumab&#44; brodalumab y guselkumab y calculando los respectivos OR con IC 95&#37;&#46; Se efectuaron an&#225;lisis de sensibilidad excluyendo RCT espec&#237;ficos de pa&#237;s&#44; incluyendo solo RCT de fase 3&#44; o solo RCT con an&#225;lisis de imputaci&#243;n de no respuesta &#40;NRI&#41;&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de respuesta PASI 90 y PASI 100 a 44-60 semanas estimadas en el MA de efectos aleatorios se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se recogen las comparaciones a pares &#40;OR&#41; entre los cinco tratamientos con respuestas superiores a largo plazo &#40;datos procedentes de la <span class="elsevierStyleItalic">Figure 2</span> del Suplemento en la publicaci&#243;n original&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de evaluar si el m&#233;todo del MA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> pod&#237;a afectar a los resultados&#44; se efectu&#243; asimismo un NMA bayesiano de efectos fijos&#44; incluyendo los RCT que manten&#237;an la aleatorizaci&#243;n hasta la semana 52 &#40;siete RCT correspondiendo a seis tratamientos&#41;&#46; El correspondiente diagrama de red obtenido a partir de los datos de la publicaci&#243;n original se ilustra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">figura 6</a>&#46; La tabla de liga de comparaciones a pares &#40;OR&#41; de este NMA se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de este NMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> se pueden complementar con los correspondientes a seguridad &#40;SAE y retiradas de los RCT debidas a SAE&#41; y a impacto sobre la calidad de vida &#40;porcentaje de respuesta DLQI 0&#47;1&#41; al final del per&#237;odo de inducci&#243;n o evaluaci&#243;n de la respuesta principal en los RCT &#40;semanas 12-16&#41;&#44; que han sido presentados en forma de p&#243;ster en el <span class="elsevierStyleItalic">World Congress of Dermatology</span> de Mil&#225;n en 2019 &#40;Shear et al&#46; P&#243;ster 6285&#41; y en el <span class="elsevierStyleItalic">28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology</span> de Madrid en 2019 &#40;Warren RB&#44; et al&#46; P&#243;ster 1716&#41;&#46; Los resultados de estas comparaciones por pares de risankizumab frente a los otros f&#225;rmacos se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060"><span class="elsevierStyleItalic">Matching-adjusted indirect comparisons</span> &#40;MAIC&#41;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando existe un desequilibrio entre los modificadores conocidos &#40;covariables&#41; del efecto del tratamiento y se dispone de datos individuales de pacientes&#44; las MAIC pueden ser preferibles a las ITC y los NMA&#44; reduciendo el sesgo&#46; Un MAIC reciente que sirve como ejemplo de estudio compara la eficacia de ixekizumab y secukinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> empleando datos individuales de pacientes tratados con ixekizumab en RCT que lo comparaban con placebo&#44; etanercept o ustekinumab&#44; ajust&#225;ndolos &#40;eliminado casos o ponderando su representaci&#243;n en el brazo de tratamiento&#41; para determinadas covariables tales como el peso basal&#44; la duraci&#243;n de la psoriasis o el tratamiento sist&#233;mico previo&#46; A continuaci&#243;n&#44; se efectu&#243; una ITC anclada por el m&#233;todo de Bucher empleando las medidas de efecto &#40;diferencias de riesgo y OR&#41; resultantes del ajuste de los datos individuales de ixekizumab a los datos agregados de los RCT de secukinumab para cada una de las comparaciones &#40;placebo&#44; etanercept y ustekinumab&#41;&#46; Se efectuaron una serie de MAIC e ITC para cada comparaci&#243;n&#59; como para cada comparaci&#243;n indirecta de ixekizumab frente a secukinumab obtuvieron dos resultados &#40;a saber&#44; a trav&#233;s de etanercept y a trav&#233;s de ustekinumab&#41; los autores efectuaron un MA de los mismos con modelo de efectos fijos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Comparaciones indirectas con datos de pacientes individuales &#40;IPD&#41;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otra publicaci&#243;n se ha efectuado una comparaci&#243;n indirecta de guselkumab con ustekinumab empleando IPD de diferentes RCT del mismo promotor y ajustando las diferencias en las covariables mediante un modelo de regresi&#243;n multivariable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Esta publicaci&#243;n tambi&#233;n ilustra las potenciales limitaciones de la inclusi&#243;n de RCT con brazos en los que existe una p&#233;rdida parcial del &#171;ciego&#187; o un enriquecimiento de un brazo determinado con base en la respuesta previa al <span class="elsevierStyleItalic">switch</span>&#44; pero los an&#225;lisis de sensibilidad refuerzan los resultados obtenidos&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusi&#243;n</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El empleo de MA tradicionales y NMA &#40;frecuentistas o bayesianos&#41; incorpora la informaci&#243;n de los RCT y permite establecer comparaciones indirectas y mixtas de la eficacia de los diferentes tratamientos&#44; orden&#225;ndolos por rango&#46; A la hora de interpretar y comparar los resultados de los diferentes MA y NMA es importante tener en cuenta la metodolog&#237;a empleada y el dise&#241;o de los estudios incluidos en la comparaci&#243;n&#46; Con todas las limitaciones inherentes a la extrapolaci&#243;n de los RCT a la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; estos resultados son &#250;tiles para los cl&#237;nicos y las agencias reguladoras o financiadoras&#44; como ilustra el ejemplo de la psoriasis moderada a grave&#46; Sobre la base de distintos NMA&#44; los cuatro tratamientos m&#225;s eficaces &#40;respuesta PASI 90 y PASI 100&#41; tanto a corto &#40;10-16 semanas de tratamiento&#41; como a largo plazo &#40;aproximadamente un a&#241;o&#41; son risankizumab&#44; brodalumab&#44; ixekizumab y guselkumab&#44; por este orden aproximado&#44; aunque las diferencias entre ellos no siempre resultan significativas&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; L&#46; Puig ha percibido honorarios como consultor y&#47;o ponente de Abbvie&#174;&#44; Almirall&#174;&#44; Amgen&#174;&#44; Baxalta&#174;&#44; Biogen&#174;&#44; Boehringer Ingelheim&#174;&#44; Celgene&#174;&#44; Fresenius-Kabi&#174;&#44; Gebro&#174;&#44; Janssen&#174;&#44; JS BIOCAD&#174;&#44; Leo-Pharma&#174;&#44; Lilly&#174;&#44; Merck-Serono&#174;&#44; MSD&#174;&#44; Mylan&#174;&#44; Novartis&#174;&#44; Pfizer&#174;&#44; Regeneron&#174;&#44; Roche&#174;&#44; Sandoz&#174;&#44; Samsung-Bioepis&#174;&#44; Sanofi&#174;&#44; UCB&#174;&#46; Asimismo&#44; ha participado en ensayos cl&#237;nicos patrocinados por&#58; Abbvie&#174;&#44; Almirall&#174;&#44; Amgen&#174;&#44; Boehringer Ingelheim&#174;&#44; Celgene&#174;&#44; Janssen&#174;&#44;&#160;Leo-Pharma&#174;&#44; Lilly&#174;&#44; Novartis&#174;&#44; Pfizer&#174;&#44; Regeneron&#174;&#44; Roche&#174;&#44; Sanofi&#174;&#44; y UCB&#174;&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ejemplo de dos diagramas de bosque correspondientes a dos MA por pares con modelo de efectos aleatorios&#59; los efectos &#40;RR de respuesta PASI 90&#41; se han estimado mediante el m&#233;todo de Mantel-Haenszel &#40;M-H&#41; y se han calculado diversas medidas de la heterogeneidad&#46;</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modificada de Cameron C&#46;&#44; et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p>"
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          "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ilustraci&#243;n de los valores de SUCRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El rankograma &#40;no representado&#41; dar&#237;a la probabilidad de rango&#44; o sea de que cada tratamiento fuera el mejor&#44; el segundo&#44; el tercero&#44; etc&#46;&#44; siguiendo una distribuci&#243;n normal o de otro tipo&#46; SUCRA es el &#225;rea bajo la curva de probabilidad de rango acumulativa&#46; En el eje horizontal se representa el posible rango de cada tratamiento &#40;desde ser el mejor &#91;1&#93; hasta ser el peor &#91;14 en este caso&#93; de izquierda a derecha&#41;&#46; En el eje vertical&#44; la probabilidad acumulada de que cada tratamiento sea la mejor opci&#243;n&#44; la primera o segunda opci&#243;n&#44; una de las tres mejores opciones&#44; etc&#46; Si un tratamiento tiene el 100&#37; de probabilidades de ser el mejor el primer valor de la &#171;y&#187; ser&#237;a 1 &#40;100&#37;&#41; y la curva seguir&#237;a horizontal &#40;SUCRA del 100&#37;&#41;&#59; un tratamiento &#40;por ejemplo&#44; placebo&#41; que tuviera el 100&#37; de probabilidades de ser el peor tendr&#237;a una curva representada por una l&#237;nea horizontal hasta la &#250;ltima posici&#243;n&#44; donde subir&#237;a a 1 &#40;SUCRA 0&#37;&#41;&#46; Los valores intermedios de SUCRA pueden considerarse como el porcentaje del &#225;rea bajo la curva con respecto al rect&#225;ngulo que representa el 100&#37;&#44; y permiten ordenar a los diferentes tratamientos&#46; Otra manera de interpretar la SUCRA de un determinado tratamiento ser&#237;a como la probabilidad &#40;en porcentaje&#41; de que los dem&#225;s tratamientos sean peores&#46;</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A&#58; brodalumab 140&#160;mg&#59; B&#44; brodalumab 210&#160;mg&#59; C&#44; guselkumab 100&#160;mg&#59; D&#44; guselkumab 50&#160;mg&#59; E&#44; ixekizumab 80&#160;mg Q2W&#59; F&#44; ixekizumab 80&#160;mg Q4W&#59; G&#44; placebo&#59; H&#44; risankizumab 150&#160;mg&#59; I&#44; secukinumab 150&#160;mg&#59; J&#44; secukinumab 300&#160;mg&#59; K&#44; tildrakizumab 100&#160;mg&#59; L&#44; tildrakizumab 200&#160;mg&#59; M&#44; ustekinumab 45&#160;mg&#59; y N&#44; ustekinumab 90&#160;mg&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RR PASI 90 &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SUCRA &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">29&#44;52 &#40;19&#44;94-43&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">88&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">28&#44;12 &#40;23&#44;17-34&#44;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">27&#44;67 &#40;22&#44;86-33&#44;49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">87&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bimekizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">58&#44;64 &#40;3&#44;72-923&#44;86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">83&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Guselkumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">25&#44;84 &#40;20&#44;90-31&#44;95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">81&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Secukinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&#44;97 &#40;20&#44;03-28&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Brodalumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">21&#44;96 &#40;18&#44;17-26&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">68&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tildrakizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;26 &#40;8&#44;27-36&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">55&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ustekinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#44;02 &#40;13&#44;01-30&#44;81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adalimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&#44;13 &#40;8&#44;01-21&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">58&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis primario &#40;8 tratamientos&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis secundario &#40;14 tratamientos y placebo&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Probabilidad PASI 100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SUCRA &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rango &#40;95&#37; CrI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Probabilidad PASI 100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SUCRA &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rango &#40;95&#37; CrI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Risankizumab 150 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">61&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">97&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1-3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1-3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Brodalumab 210 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;1-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">89&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;1-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Guselkumab 100 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">78&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;1-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">53&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">89&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;1-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ixekizumab 80 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;2-5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">45&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">76&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;3-7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Secukinumab 300 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">45&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;4-5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">40&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;4-8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ustekinumab 45 mg &#40;&#60;100 kg&#41; o 90 mg &#40;&#8805;100 kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;6-7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;7-12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Adalimumab 40 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">25&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">34&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;7-12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Etanercept 25 mg BIW&#47;50 mg QW&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;8-8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13 &#40;11-13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Corto plazo &#40;NMA bayesiano&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Largo plazo &#40;MA de efectos aleatorios&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NNT PASI 90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NNT PASI 100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Probabilidad de respuestaPASI &#40;90&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Probabilidad de respuestaPASI &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Risankizumab</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;42 &#40;1&#44;35-1&#44;51&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;48 &#40;2&#44;23-2&#44;79&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">79&#44;4 &#40;75&#44;5-82&#44;9&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">56&#44;2 &#40;52&#44;4-59&#44;9&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Ixekizumab</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;43 &#40;1&#44;36-1&#44;52&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;54 &#40;2&#44;28-2&#44;85&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">73&#44;9 &#40;69&#44;9-77&#44;5&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">54&#44;3 &#40;50&#44;0-58&#44;5&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Brodalumab</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;44 &#40;1&#44;36-1&#44;52&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;56 &#40;2&#44;28-2&#44;85&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">74&#44;0 &#40;69&#44;3-78&#44;1&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">54&#44;5 &#40;49&#44;5-59&#44;4&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Guselkumab</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;51 &#40;1&#44;41-1&#44;63&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;81 &#40;2&#44;46-3&#44;25&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">76&#44;5 &#40;72&#44;1-80&#44;5&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">47&#44;4 &#40;42&#44;5-52&#44;4&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Secukinumab</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;66 &#40;1&#44;55-1&#44;78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;36 &#40;2&#44;96-3&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">71&#44;3 &#40;64&#44;2-77&#44;5&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">42&#44;4 &#40;38&#44;5-46&#44;4&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;78 &#40;1&#44;62-1&#44;96&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;79 &#40;3&#44;21-4&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#44;1 &#40;30&#44;0-51&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No disponible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ustekinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;34 &#40;2&#44;14-2&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;02 &#40;5&#44;21-6&#44;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52&#44;4 &#40;47&#44;1-57&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">46&#44;2 &#40;38&#44;6-53&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">24&#44;2 &#40;18&#44;8-30&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">PASI 90</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;33 &#40;1&#44;00-1&#44;76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Guselkumab 100 mg</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;31 &#40;0&#44;88-1&#44;96&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;61 &#40;1&#44;27-2&#44;04&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;63 &#40;1&#44;26-2&#44;10&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;23 &#40;0&#44;95-1&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Secukinumab 300 mg</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">PASI 100</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">1&#44;42 &#40;0&#44;87-2&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;24 &#40;0&#44;75-2&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Secukinumab 300 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;69 &#40;1&#44;29-2&#44;22&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ustekinumab 45 mg &#40;&#60;100 kg&#41; o 90 mg &#40;&#8805;100 kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;97 &#40;1&#44;35-2&#44;91&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Etanercept 25 mg BIW&#47;50 mg QW&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Clase de biol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Biol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta PASI &#40;corto plazo&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta PASI &#40;largo plazo&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad &#40;corto plazo&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Respuesta DLQI 0&#47;1 &#40;corto plazo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SAEs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Retirada por AEs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-p19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Guselkumab 100 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;27&#40;0&#44;93&#8211;1&#44;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;23&#40;0&#44;93&#8211;1&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;22&#40;0&#44;94&#8211;1&#44;59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;21&#40;0&#44;75&#8211;1&#44;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;18&#40;0&#44;86&#8211;1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;42</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;10&#8211;1&#44;82&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;13&#40;0&#44;78&#8211;1&#44;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tildrakizumab 100 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">4&#44;88</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;3&#44;53&#8211;6&#44;73&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">4&#44;34</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;3&#44;20&#8211;5&#44;86&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">4&#44;76</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;3&#44;42&#8211;6&#44;62&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;44</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;25&#8211;0&#44;84&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tildrakizumab 200 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">4&#44;49</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;3&#44;23&#8211;6&#44;16&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;99</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;94&#8211;5&#44;37&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">4&#44;32</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;3&#44;11&#8211;5&#44;97&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;29&#40;0&#44;92&#8211;1&#44;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;32&#40;0&#44;08&#8211;1&#44;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;22&#40;0&#44;04&#8211;1&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;53&#40;0&#44;29&#8211;1&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-p40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ustekinumab 45 mg &#40;&#60;100 kg&#41; o 90 mg &#40;&#8805;100 kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;61</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;80&#8211;4&#44;64&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;22</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;56&#8211;4&#44;03&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;39</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;68&#8211;4&#44;27&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;44</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;14&#8211;5&#44;53&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;50</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;57&#8211;4&#44;78&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;85</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;23&#8211;3&#44;63&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;82&#40;0&#44;64&#8211;1&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;52&#40;0&#44;24&#8211;1&#44;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;34&#40;0&#44;11&#8211;1&#44;06&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;40</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;30&#8211;0&#44;52&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-IL-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brodalumab 210 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;06&#40;0&#44;78&#8211;1&#44;41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;05&#40;0&#44;80&#8211;1&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;05&#40;0&#44;81&#8211;1&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;26</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;46&#8211;3&#44;51&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;36&#40;0&#44;98&#8211;1&#44;87&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;07&#40;0&#44;83&#8211;1&#44;38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;74</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;58&#8211;0&#44;96&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;56&#40;0&#44;21&#8211;1&#44;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;24</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;07&#8211;0&#44;82&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;29&#40;0&#44;91&#8211;1&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ixekizumab 80 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;05&#40;0&#44;76&#8211;1&#44;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;04&#40;0&#44;79&#8211;1&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;04&#40;0&#44;80&#8211;1&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;59&#40;0&#44;93&#44; 2&#44;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;36</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;01&#8211;1&#44;84&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;08&#40;0&#44;86&#8211;1&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;64</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;47&#8211;0&#44;86&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;49&#40;0&#44;14&#8211;1&#44;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;14</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;03&#8211;0&#44;55&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;21&#40;0&#44;81&#8211;1&#44;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Secukinumab 300 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;69</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;26&#8211;2&#44;26&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;59</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;23&#8211;2&#44;05&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;58</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;23&#8211;2&#44;04&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;17&#40;0&#44;57&#8211;2&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;55</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;05&#8211;2&#44;31&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;74</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;39&#8211;2&#44;17&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;74</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;56&#8211;0&#44;96&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;43&#40;0&#44;18&#8211;1&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;29</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;08&#8211;0&#44;97&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;65</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;45&#8211;0&#44;90&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infliximab 5mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;03</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;44&#8211;2&#44;83&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;87</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;38&#8211;2&#44;52&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;88</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;38&#8211;2&#44;54&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">6&#44;49</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;4&#44;22&#8211;9&#44;97&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">5&#44;76</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;3&#44;50&#8211;9&#44;49&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;51</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;33&#8211;0&#44;78&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;53&#40;0&#44;13&#8211;2&#44;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;14</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;03&#8211;0&#44;62&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Certolizumab 200 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;37</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;37&#8211;4&#44;76&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;02</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;18&#8211;4&#44;15&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;15</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;24&#8211;4&#44;44&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;18</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;62&#8211;5&#44;88&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Certolizumab 400 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;37</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;37&#8211;4&#44;76&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;02</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;18&#8211;4&#44;15&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;15</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;24&#8211;4&#44;44&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;00&#40;0&#44;66&#8211;1&#44;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;43&#40;0&#44;12&#8211;1&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;16</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;0&#44;02&#8211;0&#44;97&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2&#44;68</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;1&#44;43&#8211;4&#44;85&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adalimumab 40 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;64</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;88&#8211;4&#44;64&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;25</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;63&#8211;4&#44;03&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3&#44;42</span><span class="elsevierStyleBold">&#40;2&#44;76&#8211;4&#44;26&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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