Revisión
Nuevos avances de tratamiento inmunobiológico en el melanoma avanzado
Advances in the Immunobiological Therapies for Advanced Melanoma
M.C. Pérez Gago, O. Saavedra Santa Gadea, L. de la Cruz-Merino
Autor para correspondencia
Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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Sin embargo, en los últimos años hemos asistido a una revolución en la terapia sistémica del melanoma, de la mano de terapias dirigidas y de la moderna inmunoterapia.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El auge en el conocimiento de la biología molecular de los tumores cutáneos y el exitoso desarrollo de moléculas dirigidas a aberraciones moleculares específicas se basan en estudios de biología molecular que han puesto de manifiesto que la activación de la cascada de señalización RAS-RAF cinasa está implicada en el desarrollo de ciertos melanomas. Se ha comprobado que las RAF cinasas son componentes de la ruta <span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein</span> (MAP) cinasa, que supone a la sazón su único sustrato. Se ha constatado que hasta un 40-60% de los melanomas presentan una mutación en el gen que codifica para la cinasa BRAF confiriéndole una activación constitutiva independiente de estímulos externos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. El 70-80% de estas mutaciones implican la sustitución de ácido glutámico por valina en el aminoácido 600 (mutación V600E), otras mutaciones en la posición V600 implican sustituciones de aminoácidos alternativos (V600K, V600D, V600R). Los inhibidores BRAF (vemurafenib, dabrafenib) han demostrado un claro impacto en tasa de respuestas, supervivencia libre de progresión y supervivencia global, en pacientes con melanoma avanzado que presentan la mutación V600, en comparación con el tratamiento quimioterápico estándar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente en la ruta de las MAPKinasas, la inhibición de MEK, único sustrato que fosforila BRAF, se ha considerado una diana cuyo bloqueo pudiera ser eficaz en el tratamiento de melanomas con mutación BRAF o NRAS. Datos maduros de estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> permiten aseverar que el tratamiento combinado de un inhibidor BRAF con un inhibidor MEK, como dabrafenib asociado a trametinib o vemurafenib y cobimetinib, en pacientes con mutación V600 del gen BRAF, presentan mejores resultados en supervivencia que cualquiera de ellos en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma paralela al desarrollo de la terapia dirigida en melanoma, ha eclosionado el conocimiento y el desarrollo clínico de la nueva inmunoterapia con un gran número de anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Estos anticuerpos se dirigen a proteínas de control de la respuesta inmunitaria <span class="elsevierStyleItalic">(immune checkpoints)</span>, presentes en el espacio virtual denominado sinapsis inmune que se establece entre los linfocitos T efectores y las células presentadoras de antígeno y/o las células tumorales. En la actualidad ya se dispone de evidencia científica consistente que certifica el beneficio clínico con impacto en las tasas de respuesta, control de enfermedad y supervivencia de este abordaje inmunoterápico frente a las terapias convencionales en melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se pretende realizar una actualización de los principales datos clínicos obtenidos con anticuerpos inmunomoduladores en melanoma avanzado.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Moléculas coestimuladoras y coinhibidoras</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interacción entre las células presentadoras de antígenos, las células tumorales y los linfocitos T, así como entre los linfocitos T y el resto de las células del organismo, es llevada a cabo gracias a una serie de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras, que regulan la activación del linfocito T. La respuesta inmunitaria es un proceso dinámico y finamente regulado que habitualmente está gobernado por moléculas inducibles que tienden a mantener lo que se denomina la homeostasis inmune. Las moléculas <span class="elsevierStyleItalic">cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4</span> (CTLA-4) y <span class="elsevierStyleItalic">programmed death-1</span> (PD1) son 2 de las principales moléculas inhibitorias, cuya activación frena la actividad del linfocito T, dando lugar a un detrimento de la respuesta inmune frente a las células tumorales.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los fármacos inmunoterápicos, el primero en ser aprobado por la FDA en melanoma metastásico fue ipilimumab (anti-CTLA-4). Actualmente, en España, se encuentran aprobados por las agencias reguladoras y para financiación por el Sistema Nacional de Salud, ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab (estos 2 últimos anti-PD1).</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Anticuerpos anti-CTLA-4</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El antígeno 4 de los linfocitos T es una molécula que pertenece al grupo de los receptores coinhibidores de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Se expresa tanto en la superficie de las células T (CD4+, CD8+), como en la de las células T reguladoras (CD25+, FOXP3+)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En una primera fase de la respuesta inmune las células presentadoras de antígenos exponen sus antígenos tumorales al linfocito T. Los receptores del linfocito T, CTLA-4 (molécula inhibitoria) y CD28 (molécula estimuladora) compiten para unirse con las moléculas B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) de la célula presentadora de antígenos. La estimulación de CTLA-4 al unirse a su ligando B7 provoca a una señal inhibitoria que bloquea la respuesta de los linfocitos T.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer anti-CTLA-4 aprobado por la FDA el 2011 en melanoma metastásico ha sido el anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 denominado ipilimumab. En base a los resultados previamente obtenidos con diferentes niveles de dosis en los estudios en fase temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>, se desarrollaron 2 ensayos clínicos fase 3 en primera y segunda línea de melanoma localmente avanzado irresecable y/o metastásico.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer ensayo incluyó a 676 pacientes con melanoma en estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> irresecables o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> que habían progresado tras recibir tratamiento para enfermedad metastásica. Con una proporción de 3:1:1 los pacientes fueron aleatorizados a recibir 4 dosis de ipilimumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 3 semanas junto con la vacuna del péptido gp100 (403 pacientes); ipilimumab a la misma dosis en monoterapia (137 pacientes) y la vacuna del péptido gp100 en monoterapia (136 pacientes). Este ensayo demostró una mediana de supervivencia global de 10,1 meses para el brazo de ipilimumab en monoterapia, 10 meses para ipilimumab/gp100 y 6,4 meses para el brazo que recibió solo gp100 (HR: 0,68; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo ensayo clínico incluyó a 502 pacientes con melanoma avanzado, que no habían recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. Con una proporción de 1:1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir ipilimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg más dacarbazina 850<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 3 semanas o placebo más dacarbazina, a la misma dosis. Este ensayo demostró una mediana de supervivencia global de 11,2 meses para el brazo de ipilimumab más dacarbazina, comparado con 9,1 meses en el brazo de dacarbazina. Asimismo, se observó mayor tasa de supervivencia en el grupo de combinación: al año (47,3 vs. 36,3%), a los 2 años (28,5 vs. 17,9%) y a los 3 años (20,8 vs. 12,2%) (HR: 0,72; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). La mediana de duración de respuesta fue de 19,3 meses en el brazo de terapia combinada y de 8,1 meses en el brazo de dacarbazina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Datos recientemente comunicados tras un seguimiento mínimo de 5 años han demostrado que la supervivencia a 5 años del tratamiento con dacarbazina más ipilimumab es de un 18,2% frente a un 8,8% en el brazo de dacarbazina en monoterapia. Las curvas de supervivencia empiezan a aplanarse y entrar en una fase de «meseta» a partir del tercer año, de tal modo que en el brazo que incluye ipilimumab, la supervivencia global a 3 años es de un 21,3% y a 5 años de un 18,2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de supervivencia de los ensayos fase 3 fueron corroborados con el metaanálisis de Schadendorf que incluye a 1.861 pacientes de los ensayos fase 2 y 3 con ipilimumab (a diferentes niveles de dosis y líneas de tratamiento), así como, un total de 4.486 pacientes al incorporar a los enfermos incluidos en el programa de uso expandido. La supervivencia global a 3 años fue de un 22 y 21%, respectivamente, demostrándose nuevamente un aplanamiento de la curva de supervivencia global a partir del tercer año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro compuesto anti-CTLA-4 investigado en melanoma ha sido el anticuerpo monoclonal humanizado IgG2 denominado tremelimumab, cuya eficacia fue evaluada en un ensayo clínico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que incluyó a 655 pacientes con melanoma en estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>c irresecable o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> en primera línea de tratamiento. El estudio fue negativo al no detectar diferencias estadísticamente significativas en supervivencia global, si bien la mediana de duración de respuesta en aquellos pacientes que respondieron fue de 35,8 meses con tremelimumab y de 13,7 meses en el brazo de quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre un 40-50% de pacientes con melanoma avanzado tienen la mutación BRAF V600. En este subgrupo de pacientes el tratamiento con anti-CTLA-4 ha demostrado eficacia similar a la obtenida en la población BRAF wild type<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anticuerpos anti-PD1</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son anticuerpos dirigidos contra PD1 (CD279) que son proteínas ubicadas en la membrana del linfocito T, linfocito B y monocitos. De igual forma, sus ligandos PDL1/PDL2 se expresan en la membrana de las células presentadoras de antígenos, en las células tumorales y en el resto de las células del organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas moléculas parecen actuar por tanto en una segunda fase de la respuesta inmune (fase efectora) cuando la molécula del linfocito T activado (PD1) se une a su ligando (PDL1) expresado en las células tumorales, y se produce la inactivación de los linfocitos T. Diversos tipos de tumores sobreexpresan PD-L1 en su superficie y en las células del microambiente tumoral, para intentar evadir la respuesta inmune antitumoral.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Nivolumab</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los primeros anti-PD1 evaluados clínicamente en melanoma avanzado fue el anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 denominado nivolumab. En diferentes ensayos fase 1 nivolumab pudo demostrar una eficacia prometedora (TRO 30-40%) con un perfil de seguridad favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, lo que dio pie a los preceptivos ensayos clínicos fase 3 para registro.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En uno de los ensayos fase 3 se incluyeron pacientes con melanoma metastásico refractarios a ipilimumab o terapia dirigida anti-BRAF, observándose una tasa de respuesta objetiva del 32% en el brazo de nivolumab, frente a un 11% en el brazo de quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, siendo la toxicidad inferior en el brazo experimental frente a la quimioterapia.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se dispone de datos de eficacia de nivolumab en primera línea, gracias a los resultados obtenidos en un ensayo fase 3 que incluyó a 418 pacientes (BRAF no mutados) que no habían recibido tratamiento previo para melanoma metastásico. Con una proporción de 1:1 los pacientes fueron aleatorizados a recibir nivolumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, cada 2 semanas o dacarbazina 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, cada 3 semanas. Tras un año de seguimiento, la tasa de supervivencia global fue del 72,9% (IC 95%: 65,5-78,9) en el brazo de nivolumab y del 42,1% (IC 95%: 33-50,9) con dacarbazina (HR: 0,42; IC 99,79%: 0,25-0,73; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,1 meses en el brazo de nivolumab y de 2,2 meses en el brazo de dacarbazina (HR: 0,43; IC 95%: 0,34-0,56; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). La tasa de respuesta objetiva fue del 40% (IC 95%: 33,3-47) en el brazo de nivolumab y del 13,9% (IC 95%: 9,5-19,4) con dacarbazina (odds ratio: 4,06; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Asimismo, se concluyó que la respuesta favorable a nivolumab era independiente de la expresión o no de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Por otro lado, en un ensayo clínico realizado con posterioridad se observó que los pacientes con mutación BRAF V600 también se beneficiaban del tratamiento con anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pembrolizumab</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pembrolizumab es otro anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que también se une al regulador negativo de actividad linfocitaria (PD-1), bloqueando su interacción con PD-L1 y PD-L2.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo clínico fase 2 incluyó a 540 pacientes con melanoma metastásico refractario a ipilimumab que con una proporción de 1:1:1 se aleatorizaron a recibir pembrolizumab 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 3 semanas, pembrolizumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 3 semanas o quimioterapia a elección del investigador (carboplatino<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>paclitaxel, carboplatino, paclitaxel, dacarbazina o temozolamida). A los 6 meses de seguimiento la tasa de supervivencia libre de progresión fue del 34% (IC 95%:27-41%) y del 38% (IC 95%: 31-45%) para pembrolizumab a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, respectivamente, comparado con el 16% (IC 95%: 10-22%) para el brazo de quimioterapia. La tasa de respuesta objetiva fue del 21%, a dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg; del 25% a dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg y del 4% para el brazo que recibió quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras este ensayo fase 2, pembrolizumab fue comparado con el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab en el ensayo fase 3 KEYNOTE-006 (analizado en el siguiente apartado).</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Anticuerpos anti-CTLA-4 versus anti PD1</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha explicado previamente, las moléculas CTLA-4 y PD1 se expresan y actúan en distintos puntos de control de la respuesta inmune y ya se dispone de resultados de ensayos clínicos que comparan la eficacia de los anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente frente a estas moléculas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24,26</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo KEYNOTE-006 comparó la eficacia de pembrolizumab (anti-PD1) e ipilimumab (anti-CTLA-4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Se incluyeron 834 pacientes con melanoma avanzado, que en su mayoría no habían recibido tratamiento previo. Con una proporción de 1:1:1 los pacientes fueron aleatorizados a recibir pembrolizumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 2 y 3 semanas, o 4 dosis de ipilimumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 3 semanas. La tasa de supervivencia libre de progresión estimada a los 6 meses fue del 47,3% para pembrolizumab cada 2 semanas, del 46,4% para pembrolizumab cada 3 semanas y del 26,5% para ipilimumab. (HR: 0,58; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 para ambos esquemas con pembrolizumab frente a ipilimumab; IC 95%: 0,46-0,72 y 0,47-0,72, respectivamente). La tasa de supervivencia estimada a los 12 meses en cada caso fue del 74,1; 68,4 y 58,2% (para pembrolizumab cada 2 semanas HR: 0,63; IC 95%: 0,47-0,83; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0005; para pembrolizumab cada 3 semanas HR: 0,69; IC 95%: 0,52-0,90; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0036). Asimismo, se obtuvo una mayor tasa de respuesta con pembrolizumab del 33,7 y 32,9% comparado con ipilimumab 11,9% (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 para ambas comparaciones).</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo CheckMate 067 (analizado en el siguiente apartado) también corrobora la superioridad de la terapia anti-PD1 en monoterapia frente a ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Combinaciones antiPD1 con anti CTLA-4</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación de ipilimumab y nivolumab fue evaluada en un ensayo clínico fase 1 en pacientes con melanoma metastásico, evidenciándose una notable disminución de la carga tumoral, habitualmente precoz (a las 12 semanas), profunda y mantenida. Aunque la frecuencia de efectos adversos grado 3 y 4 era elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, la eficacia objetivada aconsejaba continuar con el desarrollo clínico de la combinación.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto, se diseñó un ensayo clínico fase 2 que incluyó a 142 pacientes con melanoma avanzado que no habían recibido tratamiento previo. Con una proporción de 2:1 los pacientes fueron aleatorizados a recibir ipilimumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg combinado con nivolumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg o placebo, una vez cada 3 semanas (4 dosis), seguido de nivolumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg o placebo cada 2 semanas hasta progresión o toxicidad, o ipilimumab a dosis estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En este trabajo, entre los pacientes sin mutación BRAF, la tasa de respuesta objetiva fue del 61% (44 de 72 pacientes) en el grupo que recibió la terapia combinada frente al 11% (4 de 37 pacientes) en el que recibió ipilimumab y placebo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Asimismo, se evidenció una respuesta completa en 16 pacientes (22%) en el grupo que recibió terapia combinada. No se objetivó ninguna respuesta completa en los pacientes tratados con ipilimumab en monoterapia. Los resultados fueron similares en los 33 pacientes con mutación BRAF V600. Efectos adversos grado 3 o 4 fueron registrados en el 54% de los pacientes que recibieron la terapia combinada, comparado con el 24% en el grupo que solo recibió ipilimumab.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, el ensayo clínico fase 3 CheckMate 067, doble ciego, en el que se aleatorizaron 945 pacientes con melanoma estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> irresecable o metastásico (no tratados previamente) a recibir nivolumab en monoterapia, ipilimumab en monoterapia o la combinación de ambos fármacos, comunicó una mediana de SLP de 11,5 meses en el grupo de combinación (IC 95%: 8,9-16,7), en comparación con 2,9 meses (IC 95%: 2,8-3,4) con ipilimumab y 6,9 meses (IC 95%: 4,3-9,5) con nivolumab. Las tasas de respuesta objetiva fueron del 57,6% para los pacientes tratados con la combinación, del 43,7% para nivolumab y del 19% para el grupo de ipilimumab.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un análisis por subgrupos que determinó que los pacientes con PD-L1 positivo tenían una SLP 14 meses en ambos brazos que incluían nivolumab (tanto en monoterapia, como en combinación) y 3,9 meses en el grupo de ipilimumab como agente único. Sin embargo, los pacientes PD-L1-negativos parecen beneficiarse más de ambos fármacos en combinación con una SLP de 11,2 meses, frente a 5,3 meses y 2,8 meses, en los brazos de nivolumab e ipilimumab respectivamente.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos del ensayo CheckMate 067 apoyan, por tanto, el uso de nivolumab como terapia de primera línea en pacientes con melanoma metastásico (independientemente del estatus de la mutación BRAF) y concluyen que la combinación nivolumab e ipilimumab es un enfoque prometedor para el tratamiento del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra combinación de anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD1 en estudio emplea ipilimumab a bajas dosis (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) asociado a pembrolizumab, con el objetivo de lograr mantener los datos de eficacia mejorando el perfil de toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Los datos preliminares comunicados hasta el momento apuntan a una probable mejor tolerancia con esta estrategia que con la combinación nivolumab e ipilimumab a dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, aunque estos datos deberán ser corroborados con mayor seguimiento y nuevos estudios.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Toxicidades asociadas a los anticuerpos monoclonales</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos se relacionan con la infiltración inflamatoria de los linfocitos T en órganos sólidos y el aumento de citocinas en el suero del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos observados con ipilimumab parecen ser dosis-dependiente, pudiendo aparecer de forma súbita o a largo plazo. De forma habitual aparecen de manera tardía, de 8 a 10 semanas tras el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Los efectos adversos comúnmente observados con los anti-CTLA-4, ipilimumab o tremelimumab, son dermatitis (prurito, rash), enterocolitis, endocrinopatías (hipofisitis, tiroiditis), elevación de enzimas hepáticas y uveítis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos asociados al uso de anti-PD1 son fatiga, erupción cutánea, diarrea, colitis y endocrinopatías (hipo/hipertiroidismo). Aunque parecen ser menos frecuentes que los observados con anti-CTLA-4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de fase 3 KEYNOTE-006 evaluó la seguridad y eficacia de 2 pautas posológicas de pembrolizumab en comparación con ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. En general el grupo que recibió pembrolizumab presentó un perfil de seguridad más favorable que con ipilimumab (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la combinación anti-CTLA-4 y anti-PD1, esta ha demostrado ser notablemente más tóxica que cada una de estas terapias por separado.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo relativo al manejo de efectos adversos, las toxicidades leves se suelen resolver de manera espontánea o con el uso de corticoides. En caso de fallo endocrino puede requerir sustitución hormonal permanente. En las situaciones de mayor gravedad puede precisarse dosis altas de corticoides e incluso agentes inmunosupresores, como anti-TNF alfa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores de respuesta</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay en desarrollo un extenso programa de estudio de biomarcadores predictivos de respuesta para poder seleccionar a aquellos pacientes que van a obtener un beneficio del tratamiento inmunoterápico.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El recuento absoluto de linfocitos, y absoluto y relativo de eosinófilos es un potencial biomarcador farmacodinámico en pacientes tratados con ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">33–38</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, en un estudio con pacientes tratados con ipilimumab se realizó la secuenciación del exoma en muestras tumorales y de sangre periférica, y tras identificar las mutaciones somáticas específicas de cada tumor, se pudieron caracterizar los neoepítopos resultantes de dichas mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Con este método se evidenció la relación existente entre un elevado número de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (carga mutacional total) con un incremento significativo del beneficio clínico. Tras el análisis de las características de los neoantígenos<span class="elsevierStyleBold">,</span> junto con el de las moléculas de histocompatibilidad (HLA) específicas de cada paciente, se consiguió establecer un patrón representativo de los tumores que respondían al tratamiento con agentes anti-CTLA-4. De este modo se apoya la hipótesis de que algunas mutaciones representan determinantes inmunológicos, de los que puede depender la eficacia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de PDL1 también podría desempeñar un papel como biomarcador de respuesta. Sin embargo, su expresión es probablemente heterogénea, pudiendo variar entre diferentes muestras extraídas de un mismo tumor. Otras limitaciones a PD-L1 como biomarcador fiable tienen que ver con que los epítopos de PD-L1 detectados por algunos anticuerpos pueden ser inestables, las posibles diferentes afinidades entre anticuerpos (técnicas no estandarizadas) y que la expresión de PD-L1 puede ser de membrana o citoplásmica y ubicua (detectable en células tumorales, linfocitos NK, linfocitos T y B, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. De lo anterior cabe deducir que todavía nos encontramos lejos de considerar a PD-L1 un factor predictivo validado y fiable.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, un estudio reciente ha demostrado que la presencia de una alta densidad de linfocitos T CD8+ a nivel del margen invasivo tumoral, así como la colocalización de PD1 y PD-L1 puede predecir una respuesta favorable en pacientes tratados con anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Perspectivas futuras y conclusiones</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia sistémica del melanoma avanzado ha sufrido un cambio revolucionario en el último lustro de la mano de las terapias dirigidas y la moderna inmunoterapia. Los datos disponibles de los ensayos coBRIM, Combi-d y Combi-v permiten asegurar que en la población de pacientes con melanoma localmente avanzado y metastásico irresecable con mutación BRAF V600, la combinación de un inhibidor BRAF con un inhibidor de MEK es netamente superior en eficacia con respecto a la monoterapia con un inhibidor BRAF y debería constituir el estándar de primera línea de tratamiento en esta subpoblación de pacientes, sobre todo en los subgrupos de enfermos con enfermedad rápidamente progresiva, afectación visceral y/o elevación de LDH (estadios M1c) y alta carga tumoral. En el resto de los casos, la primera línea de tratamiento con inmunoterapia (anti-CTLA-4 o anti-PD1) puede ser un alternativa razonable, si bien la evidencia científica en este segmento de población es menor con inmunoterapia que con terapia dirigida. En este sentido, la introducción de los anticuerpos monoclonales inmunomoduladores en el tratamiento del melanoma metastásico supone una realidad que ha reemplazando los estándares de tratamiento previamente disponibles. La terapia anti-CTLA-4 y anti-PD1 ha superado notablemente en supervivencia global a la quimioterapia estándar, y comparados entre ellos, los anticuerpos anti-PD1 tienen un mejor balance global con respecto a eficacia y toxicidad, debiendo considerarse el estándar de tratamiento de primera línea en todos los casos de melanoma metastásico irresecable BRAF wild type. El papel de la combinación anti-CTLA-4 y anti-PD1 está por dilucidar, ya que, si bien parece más eficaz que la terapia anti-CTLA-4 y tal vez, aunque aún no está demostrado claramente, que los agentes anti-PD1 en monoterapia, también resulta notablemente más tóxica.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los avances en terapia dirigida e inmunoterapia en melanoma han sido notables en los últimos años con medianas de supervivencia global que alcanzan y sobrepasan los 24 meses en los estudios recientemente comunicados, todavía se requieren esfuerzos adicionales para mejorar los resultados actuales. Nuevas líneas de investigación centradas en estrategias de combinación con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores y terapia dirigida, en asociación con el estudio en profundidad de biomarcadores predictivos y de monitorización de la respuesta, permitirán probablemente optimizar e incrementar la eficacia de estas nuevas terapias en melanoma avanzado.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Protección de personas y animales</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres908314" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec888236" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres908313" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec888237" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Moléculas coestimuladoras y coinhibidoras" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Anticuerpos anti-CTLA-4" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Anticuerpos anti-PD1" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Nivolumab" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Pembrolizumab" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Anticuerpos anti-CTLA-4 versus anti PD1" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Combinaciones antiPD1 con anti CTLA-4" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Toxicidades asociadas a los anticuerpos monoclonales" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Biomarcadores de respuesta" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Perspectivas futuras y conclusiones" ] 13 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-04-24" "fechaAceptado" => "2017-01-09" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec888236" "palabras" => array:5 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Anticuerpos" 2 => "Inmunomoduladores" 3 => "Anti-CTLA4" 4 => "Anti-PD1" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec888237" "palabras" => array:5 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Antibodies" 2 => "Immunomodulators" 3 => "Anti-CTLA4" 4 => "Anti-PD1" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El melanoma irresecable localmente avanzado y metastásico es una situación clínica asociada a una elevada tasa de morbimortalidad. En los últimos años, sin embargo, han acontecido notables avances en el ámbito del tratamiento sistémico de esta enfermedad, con la irrupción de la terapia dirigida con inhibidores tirosincinasa que actúan bloqueando la vía de las MAPKinasas, y de la moderna inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. En la presente revisión se realiza una actualización sobre los datos disponibles con los nuevos inmunoterápicos, así como un repaso del desarrollo clínico que ha permitido la aprobación para su uso en la práctica clínica habitual.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metastatic or locally advanced unresectable melanoma carries a high morbidity and mortality. However, notable advances have been made in recent years in the systemic treatment of this disease, with the appearance of targeted therapy using tyrosine kinase inhibitors that block the mitogen activated protein kinase pathway, and of modern immunotherapy with immune-modulating monoclonal antibodies. In this paper, we provide an update of available data on new immune therapies and we review the clinical development that led to their approval for use in routine clinical practice.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">DTIC: dacarbacina; HR: hazard ratio; SG: supervivencia global; TMZ: temozolamida.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tremelimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">655 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">502 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grupo experimental \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tremelimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ipilimumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DTIC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grupo tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DTIC o TMZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DTIC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mediana de seguimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">−-- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mediana SG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,6 vs. 10,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,2 vs. 9,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diferencia mediana SG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,127 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ECOG 1 (% de pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">M1b/M1c (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22/58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24/56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LDH elevado (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1527691.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos clave de los ensayos clínicos fase 3 de ipilimumab y tremelimumab en primera línea de melanoma metastásico</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos inmunes grado 3-4 (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pembrolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivolumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivolumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pembrolizumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diarrea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,4-16,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,2-19,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22,7-33,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Colitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,8-3,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,2-11,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hepatitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,1-1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,4-6,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,2-7,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipotiroidismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,7-10,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,4-8,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,0-4,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipertiroidismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,2-6,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,9-4,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,0-2,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipofisitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,3-3,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neumonitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,9-1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,4-1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rash \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13,4-14,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,3-21,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,5-20,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prurito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,1-14,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16-18,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24,4-35,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1527693.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Toxicidades inmunorrelacionadas con anticuerpos inmunomoduladores</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidad CTCAE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manejo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grado 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tratamiento de soporte<br>Monitorización estrecha de síntomas<br>Excluir infecciones<br>Educación del paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grado 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suspender inmunoterapia hasta disminución toxicidad a grado 1<br>Valorar corticoides orales si síntomas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 días (prednisona 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/Kg/día) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grado 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Terapia de soporte<br>Comenzar coricoides iv (1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg metilprednisolona)<br>Si no se resuelve en 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h considerar añadir otros inmunosupresores (infliximab, micofenolato)<br>Valorar concurso de otros especialistas<br>Suspender inmunoterapia y valorar reintroducción si toxicidad grado 1 o inferior<br>Corticoides serían necesarios durante 3-6 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grado 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Igual a grado 3 pero con suspensión definitiva de la inmunoterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1527692.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones generales de manejo de las toxicidades inmunorrelacionadas</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:41 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 14 | 4 | 18 |
| 2024 Octubre | 158 | 36 | 194 |
| 2024 Septiembre | 157 | 22 | 179 |
| 2024 Agosto | 176 | 59 | 235 |
| 2024 Julio | 150 | 39 | 189 |
| 2024 Junio | 158 | 26 | 184 |
| 2024 Mayo | 155 | 33 | 188 |
| 2024 Abril | 140 | 48 | 188 |
| 2024 Marzo | 137 | 36 | 173 |
| 2024 Febrero | 105 | 38 | 143 |
| 2024 Enero | 103 | 40 | 143 |
| 2023 Diciembre | 91 | 17 | 108 |
| 2023 Noviembre | 104 | 29 | 133 |
| 2023 Octubre | 127 | 38 | 165 |
| 2023 Septiembre | 96 | 31 | 127 |
| 2023 Agosto | 79 | 19 | 98 |
| 2023 Julio | 103 | 27 | 130 |
| 2023 Junio | 62 | 22 | 84 |
| 2023 Mayo | 88 | 22 | 110 |
| 2023 Abril | 84 | 24 | 108 |
| 2023 Marzo | 142 | 28 | 170 |
| 2023 Febrero | 100 | 36 | 136 |
| 2023 Enero | 68 | 22 | 90 |
| 2022 Diciembre | 83 | 31 | 114 |
| 2022 Noviembre | 101 | 39 | 140 |
| 2022 Octubre | 130 | 49 | 179 |
| 2022 Septiembre | 78 | 60 | 138 |
| 2022 Agosto | 90 | 54 | 144 |
| 2022 Julio | 88 | 54 | 142 |
| 2022 Junio | 116 | 61 | 177 |
| 2022 Mayo | 131 | 45 | 176 |
| 2022 Abril | 91 | 48 | 139 |
| 2022 Marzo | 64 | 59 | 123 |
| 2022 Febrero | 86 | 40 | 126 |
| 2022 Enero | 123 | 48 | 171 |
| 2021 Diciembre | 99 | 50 | 149 |
| 2021 Noviembre | 89 | 49 | 138 |
| 2021 Octubre | 99 | 76 | 175 |
| 2021 Septiembre | 89 | 47 | 136 |
| 2021 Agosto | 69 | 38 | 107 |
| 2021 Julio | 99 | 39 | 138 |
| 2021 Junio | 102 | 47 | 149 |
| 2021 Mayo | 75 | 49 | 124 |
| 2021 Abril | 185 | 69 | 254 |
| 2021 Marzo | 137 | 47 | 184 |
| 2021 Febrero | 119 | 42 | 161 |
| 2021 Enero | 88 | 40 | 128 |
| 2020 Diciembre | 94 | 48 | 142 |
| 2020 Noviembre | 67 | 18 | 85 |
| 2020 Octubre | 86 | 35 | 121 |
| 2020 Septiembre | 56 | 24 | 80 |
| 2020 Agosto | 61 | 35 | 96 |
| 2020 Julio | 79 | 37 | 116 |
| 2020 Junio | 71 | 37 | 108 |
| 2020 Mayo | 48 | 41 | 89 |
| 2020 Abril | 81 | 25 | 106 |
| 2020 Marzo | 66 | 25 | 91 |
| 2020 Febrero | 16 | 6 | 22 |
| 2020 Enero | 10 | 0 | 10 |
| 2019 Diciembre | 10 | 0 | 10 |
| 2019 Noviembre | 14 | 4 | 18 |
| 2019 Octubre | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Septiembre | 8 | 0 | 8 |
| 2019 Agosto | 6 | 4 | 10 |
| 2019 Julio | 6 | 4 | 10 |
| 2019 Junio | 6 | 0 | 6 |
| 2019 Mayo | 6 | 0 | 6 |
| 2019 Abril | 3 | 2 | 5 |
| 2019 Marzo | 20 | 4 | 24 |
| 2019 Febrero | 10 | 7 | 17 |
| 2019 Enero | 11 | 6 | 17 |
| 2018 Diciembre | 8 | 8 | 16 |
| 2018 Noviembre | 13 | 13 | 26 |
| 2018 Octubre | 24 | 13 | 37 |
| 2018 Septiembre | 7 | 7 | 14 |
| 2018 Agosto | 1 | 1 | 2 |
| 2018 Julio | 2 | 0 | 2 |
| 2018 Junio | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Mayo | 6 | 4 | 10 |
| 2018 Abril | 1 | 3 | 4 |
| 2018 Marzo | 3 | 3 | 6 |
| 2018 Febrero | 9 | 2 | 11 |
| 2018 Enero | 13 | 4 | 17 |
| 2017 Diciembre | 11 | 7 | 18 |
| 2017 Noviembre | 24 | 12 | 36 |
| 2017 Octubre | 39 | 29 | 68 |
| 2017 Septiembre | 0 | 1 | 1 |
| 2017 Agosto | 0 | 2 | 2 |
| 2017 Julio | 0 | 3 | 3 |
| 2017 Junio | 0 | 3 | 3 |
| 2017 Mayo | 0 | 7 | 7 |
| 2017 Abril | 0 | 8 | 8 |
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