Artículo de opinión
El análisis de supervivencia no es un buen método para evaluar la seguridad o la efectividad de los tratamientos sistémicos en psoriasis
Drug Survival Analysis Is Not a Good Method for Assessing the Safety or Effectiveness of Systemic Therapies in Psoriasis
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Inicialmente este evento de interés era la muerte, de ahí su nombre. Este sigue siendo el evento de interés en muchos estudios de supervivencia, pero su campo de aplicación se ha ampliado al estudio del tiempo que trascurre entre muchos tipos de sucesos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una aplicación reciente de los estudios de supervivencia es el estudio de la «supervivencia» de fármacos. La supervivencia de un fármaco se define como el tiempo durante el cual un paciente recibe un determinado fármaco. La supervivencia de un fármaco se ha utilizado en diversas enfermedades crónicas, como por ejemplo la artritis reumatoide, como un marcador indirecto <span class="elsevierStyleItalic">(proxy)</span> de la efectividad de la terapia en general, ya que sus resultados están relacionados con la eficacia, efectos secundarios y la satisfacción del paciente.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, existe un creciente número de publicaciones describiendo la supervivencia de los fármacos sistémicos utilizados en psoriasis moderada-grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">1–8</span></a>. ¿Por qué ha surgido este campo?</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El interés en este tipo de estudios se debe principalmente, en nuestra opinión, a 2 factores. El primero es la presión para obtener datos de la vida real en el tratamiento de la psoriasis, y el segundo que el análisis de supervivencia requiere pocos datos: solo las fechas de inicio y fin de los tratamientos y los motivos de suspensión. No se necesita un grupo control o medidas repetidas de los resultados clínicos. Muchos estudios existentes no tienen grupos de control, y no miden la efectividad, lo que les impide usar otros métodos para producir resultados más relevantes.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la supervivencia se relaciona con múltiples variables, su interpretación es difícil, y la comparación entre los diferentes estudios o entre diferentes fármacos generalmente no es posible, generando muchos resultados discrepantes. Detallamos algunos de los problemas que presenta la interpretación de estos estudios:</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definir la interrupción del tratamiento parece una obviedad, pero no es tan sencillo. La definición debe tener en cuenta que algunos tratamientos se usan de forma intermitente, y que puede haber interrupciones temporales. Muchos estudios no describen cómo definen la interrupción. Otros emplean como definición un periodo fijo de tiempo sin recibir el fármaco, o un número fijo de dosis perdidas. El uso la pérdida de una o varias dosis como la definición de la retirada del fármaco significa que los medicamentos con intervalos de dosificación largos (como el infliximab o ustekinumab con dosis cada 8 y 12 semanas, respectivamente) tienen mucho más difícil lograr esta definición de retirada, en comparación con otros productos biológicos o medicamentos clásicos. Un paciente tiene que estar 24 semanas sin recibir ustekinumab para que se contabilice como que el medicamento ha sido retirado, en comparación con los 2 días de la acitretina o 2 semanas para el metotrexato o etanercept, por ejemplo.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto importante es que los acontecimientos que llevan a suspender el fármaco (el «umbral» de suspensión) cambia entre fármacos, prescriptores, pacientes y con el tiempo.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El umbral de suspensión del tratamiento cambia entre fármacos debido a los periodos interdosis, las preocupaciones sobre la seguridad y la práctica clínica habitual. Es más difícil que se suspendan por acontecimientos adversos, los fármacos con un periodo interdosis muy largo. Si el paciente presenta un problema y el fármaco se administra meses después, es probable que, en el momento de decidir sobre la suspensión, los acontecimientos adversos pasados no influyan mucho. Para fármacos como la ciclosporina, que se administra cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, la pregunta sobre si hay que suspender el fármaco nos la hacemos a diario, y es más probable que un acontecimiento adverso lleve a la suspensión. Estos factores probablemente conducen a la mayor supervivencia de ustekinumab e infliximab.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, los tratamientos sistémicos tradicionales o clásicos para la psoriasis se usan de forma intermitente debido a las preocupaciones de seguridad secundarios a la toxicidad acumulativa de órganos específicos. El mejor ejemplo es la ciclosporina, que se utiliza durante cortos períodos de tiempo y no se recomienda por períodos de más de un año, debido al creciente riesgo de nefrotoxicidad. Los fármacos biológicos parecen carecer de la toxicidad a largo plazo de los enfoques clásicos y datos actuales de la investigación sugieren la terapia continua para aumentar el control de la enfermedad y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Ya desde el momento en que se inician es más probable que un tratamiento con fármacos biológicos se plantee como un tratamiento prolongado.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, en contraste con enfermedades reumatológicas en el que el control óptimo de la inflamación es el resultado deseado con el fin de prevenir las secuelas de la enfermedad, y la terapia continua a largo plazo es el objetivo, en la psoriasis no hay todavía suficiente evidencia de la prevención potencial de daño a largo plazo utilizando un tratamiento continuo. Este hecho, junto con las incertidumbres de seguridad a largo plazo de los fármacos biológicos y los factores económicos, podría hacer que algunos médicos prefieren el tratamiento intermitente cuando este sea posible.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para algunos fármacos, como el infliximab, varios ensayos clínicos controlados aleatorios han demostrado que la terapia continua con infliximab es más eficaz que la terapia intermitente, y conduce a una menor incidencia de reacciones graves relacionada con la perfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Este hecho puede explicar resultados de supervivencia superiores de infliximab comparado con otros anti-TNF en algunos estudios especialmente cuando remisión es el evento de interés<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios para la interrupción y retirada de un fármaco pueden variar entre los diferentes pacientes. La historia clínica previa del paciente puede afectar a la interrupción. Parece plausible que la respuesta o eventos adversos anteriores a previos fármacos condicionarán el tiempo de supervivencia de las próximas terapias, especialmente si comparten mecanismo de acción química o estructura. Por ejemplo, si un paciente no responde bien a un fármaco anti-TNF, su médico podría tender a suspender antes, otro anti-TNF posterior, si la mejora no es tan rápido como la esperada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interrupción de un fármaco también cambia con el tiempo debido a las modificaciones de la ficha técnica. Etanercept fue el primer anti-TNF aprobado, y su forma de uso recomendada en la ficha técnica ha cambiado desde que fue aprobado. En 2006, la dosis recomendada de etanercept era de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg administrados 2 veces por semana. El tratamiento con etanercept debía continuarse hasta que se lograse la remisión, hasta 24 semanas. Si era necesario la repetición del tratamiento con etanercept, la guía anterior sobre la duración del tratamiento debe ser aplicada nuevamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Desde septiembre de 2009, la etiqueta del medicamento de la EMA incluye la opción de terapia continua más allá de 24 semanas para algunos pacientes adultos, y la opción de dosificación más adecuada (intermitente o continua) se basa en un criterio médico basado en la necesidad individual de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Este tipo de diferencias temporales pueden haber influido en los resultados en la tasa de supervivencia del etanercept en comparación con otros productos biológicos que desde el principio fueron recomendados para ser prescritos en la terapia continua, en los estudios que incluyen datos de registros iniciados antes de la fecha del cambio de la ficha técnica.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, las opciones de fármacos biológicos disponibles han ido aumentando con el tiempo, así como la efectividad esperada de los mismos. Este hecho podría dar lugar a un mayor número de supresiones de medicamentos y cambios de fármaco hoy, que hace años.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores económicos son factores adicionales que cambian con el tiempo, y que puede afectar a los resultados de la supervivencia de los fármacos en psoriasis. Desde la crisis económica mundial, que comenzó en 2008, el Sistema de Salud Pública Española intenta reducir el coste de los tratamientos de alto precio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, con medidas como el aumento de los requisitos para obtener una prescripción, extendiendo el tiempo de un paciente que está en tratamiento con un determinado fármaco, incluso si la respuesta no es óptima, favorecer el uso intermitente o el cambio a los fármacos más baratos. Todos estos factores distorsionan los estudios de supervivencia.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro problema de estos estudios es que las causas de la interrupción del tratamiento incluyen causas positivas (como la remisión) y negativas (como eventos adversos o la falta de efectividad). También hay un porcentaje no desdeñable de las interrupciones que no se pueden clasificar en los grupos anteriores y resultan difíciles de interpretar (un 15% en el estudio del registro español BIOBADADERM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En algunos de los estudios de supervivencia se agrupan todas las causas de retirada haciendo que los resultados sean todavía más difíciles de entender y de comparar.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, una crítica más general es sobre el valor de la pregunta de investigación que contienen estos estudios: ¿es relevante para pacientes y clínicos qué tratamiento se mantiene durante más tiempo? Lo realmente relevante es qué tratamiento es más eficaz o más seguro.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, creemos que los estudios de supervivencia de fármacos en los pacientes con psoriasis, especialmente cuando se comparan diferentes fármacos, no son un buen método de evaluación de la seguridad o efectividad de los tratamientos. En un reciente estudio de BIOBADADERM hemos mostrado que los datos de supervivencia como indicador indirecto de seguridad no eran correctos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En nuestra opinión, la mejor manera de medir la seguridad es dar a conocer las tasas de eventos adversos en las cohortes, y la mejor manera de evaluar la efectividad son los estudios analíticos de intervención o de observación que miden las variables de efectividad específicamente como el resultado de interés. Quizás los estudios de supervivencia, con todas sus dificultades, tengan su principal interés en la generación de modelos de valoración económica de los tratamientos.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">P. Dávila-Seijo ha recibido becas para congresos de Pfizer y Janssen, e I. García-Doval ha recibido becas para congresos de Pfizer, Janssen y Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Survival and Effectiveness of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors in the Treatment of Plaque Psoriasis under Daily Life Conditions: Report from the Psoriasis Registry Austria" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Inzinger" 1 => "K. Wippel-Slupetzky" 2 => "W. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 12 | 8 | 20 |
| 2024 Octubre | 114 | 43 | 157 |
| 2024 Septiembre | 113 | 26 | 139 |
| 2024 Agosto | 133 | 65 | 198 |
| 2024 Julio | 115 | 27 | 142 |
| 2024 Junio | 120 | 38 | 158 |
| 2024 Mayo | 90 | 36 | 126 |
| 2024 Abril | 123 | 36 | 159 |
| 2024 Marzo | 88 | 30 | 118 |
| 2024 Febrero | 111 | 34 | 145 |
| 2024 Enero | 93 | 29 | 122 |
| 2023 Diciembre | 62 | 19 | 81 |
| 2023 Noviembre | 97 | 27 | 124 |
| 2023 Octubre | 86 | 31 | 117 |
| 2023 Septiembre | 111 | 32 | 143 |
| 2023 Agosto | 81 | 37 | 118 |
| 2023 Julio | 68 | 31 | 99 |
| 2023 Junio | 78 | 23 | 101 |
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| 2023 Febrero | 73 | 21 | 94 |
| 2023 Enero | 48 | 23 | 71 |
| 2022 Diciembre | 74 | 35 | 109 |
| 2022 Noviembre | 61 | 35 | 96 |
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| 2022 Septiembre | 73 | 55 | 128 |
| 2022 Agosto | 57 | 52 | 109 |
| 2022 Julio | 48 | 53 | 101 |
| 2022 Junio | 40 | 37 | 77 |
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| 2022 Febrero | 34 | 32 | 66 |
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| 2021 Diciembre | 45 | 47 | 92 |
| 2021 Noviembre | 67 | 45 | 112 |
| 2021 Octubre | 29 | 47 | 76 |
| 2021 Septiembre | 55 | 45 | 100 |
| 2021 Agosto | 48 | 36 | 84 |
| 2021 Julio | 45 | 33 | 78 |
| 2021 Junio | 36 | 34 | 70 |
| 2021 Mayo | 40 | 43 | 83 |
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| 2021 Marzo | 92 | 43 | 135 |
| 2021 Febrero | 83 | 29 | 112 |
| 2021 Enero | 48 | 16 | 64 |
| 2020 Diciembre | 37 | 18 | 55 |
| 2020 Noviembre | 33 | 24 | 57 |
| 2020 Octubre | 38 | 14 | 52 |
| 2020 Septiembre | 50 | 11 | 61 |
| 2020 Agosto | 31 | 17 | 48 |
| 2020 Julio | 33 | 24 | 57 |
| 2020 Junio | 39 | 38 | 77 |
| 2020 Mayo | 35 | 33 | 68 |
| 2020 Abril | 33 | 20 | 53 |
| 2020 Marzo | 36 | 22 | 58 |
| 2020 Febrero | 20 | 0 | 20 |
| 2020 Enero | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Diciembre | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Noviembre | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Septiembre | 5 | 0 | 5 |
| 2019 Agosto | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Julio | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Junio | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Mayo | 4 | 2 | 6 |
| 2019 Abril | 2 | 5 | 7 |
| 2019 Febrero | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Noviembre | 6 | 2 | 8 |
| 2018 Octubre | 0 | 2 | 2 |
| 2018 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Junio | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Mayo | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Abril | 0 | 2 | 2 |
| 2018 Marzo | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Febrero | 6 | 1 | 7 |
| 2018 Enero | 7 | 0 | 7 |
| 2017 Diciembre | 4 | 0 | 4 |
| 2017 Noviembre | 7 | 1 | 8 |
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| 2017 Septiembre | 7 | 2 | 9 |
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| 2017 Julio | 9 | 3 | 12 |
| 2017 Junio | 12 | 2 | 14 |
| 2017 Mayo | 11 | 1 | 12 |
| 2017 Abril | 11 | 2 | 13 |
| 2017 Marzo | 9 | 5 | 14 |
| 2017 Febrero | 21 | 12 | 33 |
| 2017 Enero | 31 | 27 | 58 |
| 2016 Diciembre | 1 | 3 | 4 |
| 2016 Noviembre | 0 | 6 | 6 |
| 2016 Octubre | 0 | 10 | 10 |
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