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el excelente resultado cosm&#233;tico&#44; la posibilidad de combinar el tratamiento y de repetirlo&#46; Entre las diversas alternativas no quir&#250;rgicas disponibles en la actualidad para los distintos tipos de CCNM se encuentran los retinoides&#44; el 5-fluorouracilo&#44; el diclofenaco&#44; el imiquimod o la terapia fotodin&#225;mica&#44; entre otros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1-13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la efectividad de estas terapias se ve limitada por la resistencia a las mismas&#46; La resistencia de las c&#233;lulas tumorales se define como la falta de sensibilidad a tratamientos anticancer&#237;genos&#44; siendo sus causas complejas y multifactoriales&#46; La resistencia a terapias es la principal causa de que los tratamientos no sean efectivos y contribuye&#44; en gran medida&#44; a la progresi&#243;n tumoral y al mal pron&#243;stico cl&#237;nico&#46; Aunque lejos de ser entendido&#44; el fen&#243;meno de resistencia ha sido ampliamente estudiado en quimioterapia y radioterapia&#46; Por lo general&#44; el primer tratamiento que se aplica destruye la mayor&#237;a de las c&#233;lulas tumorales&#44; pero si los tumores no responden adecuadamente a la terapia&#44; se mantienen c&#233;lulas cancerosas resistentes que podr&#237;an incrementar su agresividad despu&#233;s de varios ciclos de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; la resistencia se puede dividir en 2 tipos&#58; a&#41; intr&#237;nseca&#44; en la que preexisten factores que condicionan la respuesta en las c&#233;lulas tumorales antes de recibir el tratamiento&#44; y b&#41; adquirida&#44; que se desarrolla como consecuencia del tratamiento en tumores inicialmente sensibles&#46; La resistencia intr&#237;nseca surge de una compleja gama de caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas y moleculares del tumor&#44; que favorece que ciertas c&#233;lulas puedan escapar a la muerte&#46; La resistencia adquirida puede ser causada por diferentes factores&#44; incluyendo la cantidad limitada de f&#225;rmaco o radiaci&#243;n que alcanza el tumor&#44; los que afectan al entorno del mismo&#44; as&#237; como potenciales mutaciones en las c&#233;lulas tumorales que surgir&#237;an durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deben considerarse tambi&#233;n otras respuestas adaptativas&#44; tales como un aumento en la expresi&#243;n de la diana terap&#233;utica&#44; o la activaci&#243;n de v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n alternativas compensatorias&#46; Asimismo&#44; por lo general&#44; un tumor tras el tratamiento&#44; no se hace resistente &#250;nicamente a dicha terapia&#44; sino que puede desarrollar resistencia cruzada a otras&#44; como ocurre en la resistencia a m&#250;ltiples drogas&#46; A lo anterior&#44; es necesario a&#241;adir que los tumores pueden poseer alto grado de heterogeneidad&#44; por lo que en un mismo tumor podemos encontrar c&#233;lulas con diferentes caracter&#237;sticas fenoti¿picas&#44; gen&#233;ticas y&#47;o epigen&#233;ticas&#44; lo que implicar&#237;a diferentes grados de sensibilidad a una determinada terapia seg&#250;n la zona del tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">16-18</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; realizamos una revisi&#243;n de las resistencias encontradas en los tratamientos no quir&#250;rgicos para el CCNM&#44; a trav&#233;s de casos publicados aislados y series de casos&#44; as&#237; como de las investigaciones realizadas sobre sus mecanismos&#46; El estudio del proceso de resistencia nos permite conocer mejor la biolog&#237;a del propio tumor y la posibilidad de establecer combinaciones que mejoren la eficacia y reduzcan los efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este primer art&#237;culo se han revisado los diferentes mecanismos de resistencia que se han publicado tras los tratamientos t&#243;picos disponibles para CCNM&#58; 5-fluorouracilo &#40;5-FU&#41;&#44; imiquimod&#44; diclofenaco e ingenol mebutato&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resistencia a 5-fluorouracilo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5-FU es una fluoropirimidina que act&#250;a como un antimetabolito uni&#233;ndose a la enzima timidilato sintasa&#44; encargada de la s&#237;ntesis de nucle&#243;tidos&#46; Como resultado&#44; la enzima es inhibida y se produce una reducci&#243;n en la s&#237;ntesis de ADN y en la proliferaci&#243;n celular&#44; y se induce la muerte celular&#46; Estos efectos son particularmente evidentes en c&#233;lulas con altos &#237;ndices mit&#243;ticos&#44; como en el caso de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; Esta mol&#233;cula tambi&#233;n es incorporada al ADN o al ARN&#44; inhibiendo su funcionamiento normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5-FU t&#243;pico est&#225; aprobado a concentraciones de 0&#44;5&#44; 1&#44; 2 y 5&#37; para el tratamiento de las QA&#46; En el caso del carcinoma basocelular &#40;CBC&#41; superficial est&#225; aprobado a una concentraci&#243;n del 5&#37;&#44; aplic&#225;ndose 2 veces al d&#237;a un m&#237;nimo de 6 semanas&#44; con una tasa aproximada de curaci&#243;n del 93&#37;&#46; Sin embargo&#44; no est&#225; indicado para el tratamiento de la enfermedad de Bowen &#40;EB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">22-24</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5-FU est&#225; aprobado para el tratamiento de CBC superficial&#46; En la serie m&#225;s larga que respalda su eficacia se observ&#243; que la aplicaci&#243;n de 5-FU t&#243;pico en 31 CBC superficiales&#44; 2 veces al d&#237;a durante 11 semanas&#44; obtuvo tasas de curaci&#243;n histol&#243;gica del 90&#37; a las 3 semanas&#46; Aunque no se realiz&#243; un seguimiento a largo plazo&#44; se pudo comprobar que existe una resistencia al tratamiento del 10&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span></a>&#46; La eficacia en los CBC nodulares es mucho menor&#44; ya que pocos casos han mostrado un resultado exitoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las QA&#44; se tratan durante 2-4 semanas&#44; con una tasa de mejor&#237;a cl&#237;nica del 96&#37; y una tasa de eliminaci&#243;n histol&#243;gica del 67&#37; cuando el 5-FU se utiliza al 5&#37;&#46; No obstante&#44; se ha descrito una frecuencia de recurrencia del 54&#37; pasado un a&#241;o de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de no estar aprobado para el tratamiento de los carcinomas de c&#233;lulas escamosas &#40;CCE&#41;&#44; hay algunos estudios realizados al respecto&#46; En uno de ellos se aplic&#243; 5-FU en crema &#40;Efudix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; a 29 pacientes con CCE in situ durante 4 semanas&#44; una vez al d&#237;a durante la primera semana y 2 veces al d&#237;a las restantes&#44; obteni&#233;ndose una remisi&#243;n total a los 3 meses del &#250;ltimo tratamiento en el 83&#37; de los casos&#46; Tras 12 meses&#44; ya solo el 69&#37; manten&#237;an una curaci&#243;n completa&#44; siendo la tasa de recurrencia de la lesi&#243;n del 17&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Otro estudio&#44; realizado sobre 26 casos de EB tratados con 5-FU 5&#37; 2 veces al d&#237;a hasta 9 semanas&#44; mostr&#243; que el 92&#37; de los pacientes present&#243; una curaci&#243;n completa&#44; con un seguimiento medio de 55 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando&#44; por tanto&#44; todo lo expuesto&#44; es evidente que numerosas lesiones de CCNM resisten al tratamiento&#46; Es fundamental entender los mecanismos por los que este agente causa la muerte celular y por los que los tumores no responden al mismo&#44; para predecir y superar esa resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En uno de los estudios anteriormente citados&#44; se describi&#243; un paciente con una deficiencia grave de dihidropirimidina deshidrogenasa &#40;DPD&#41;&#44; la primera enzima involucrada en la degradaci&#243;n del 5-FU&#44; que fue tratado con una dosis est&#225;ndar para CBC&#44; y que desarroll&#243; toxicidad gastrointestinal y hematol&#243;gica grave&#46; Se ha demostrado que aproximadamente un 10&#37; del 5-FU t&#243;pico se absorbe&#44; y m&#225;s del 80&#37; del 5-FU es inactivado en el h&#237;gado por esta enzima&#44; provocando su d&#233;ficit toxicidad&#46; En el caso de c&#225;ncer colorrectal&#44; las personas con cifras bajas de esta enzima presentan mejores respuestas&#44; por lo que un motivo de resistencia al 5-FU podr&#237;an ser las alteraciones y polimorfismos en la enzima DPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se ha observado que la expresi&#243;n de la prote&#237;na Bag-1 est&#225; aumentada en el CCE oral asociado a la progresi&#243;n y met&#225;stasis&#46; Esta prote&#237;na tiene una funci&#243;n antiapopt&#243;tica asociada a la prote&#237;na de shock t&#233;rmico de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa o Hsp70&#44; por lo que un aumento de la expresi&#243;n de ambas prote&#237;nas incrementar&#237;a la resistencia a la apoptosis de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; De la misma manera&#44; se ha descrito que la eliminaci&#243;n de Bag-1 en la l&#237;nea celular de CCE cut&#225;neo SCC-13 sensibilizaba las c&#233;lulas a la apoptosis inducida por 5-FU&#46; En este mismo estudio se comprob&#243; la sobrecoexpresi&#243;n de Bag-1 y Hsp70 en una serie de tumores&#44; lo que les llev&#243; a hipotetizar una resistencia en el CCE a 5-FU a trav&#233;s de un mecanismo citoplasm&#225;tico dependiente de Hsp70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; existe una teor&#237;a sobre las c&#233;lulas madre cancer&#237;genas en tumores de origen epitelial&#46; Seg&#250;n esta teor&#237;a&#44; en el tumor maligno&#44; al igual que en la epidermis normal&#44; existir&#237;an unas &#171;c&#233;lulas madre&#187; responsables de proliferar y dar lugar a las c&#233;lulas tumorales m&#225;s diferenciadas&#44; que formar&#237;an el <span class="elsevierStyleItalic">bulk</span>&#44; o lo que es lo mismo&#44; la masa del tumor&#46; Estas c&#233;lulas madre cancer&#237;genas&#44; al igual que las c&#233;lulas madre normales&#44; se caracterizan por su ciclo lento&#46; De esta forma&#44; se considera que podr&#237;an ser las c&#233;lulas responsables de resistencia a los tratamientos quimioter&#225;picos cl&#225;sicos que afectan sobre todo a las c&#233;lulas en proliferaci&#243;n&#44; provocando la resistencia a los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> variaciones y polimorfismos en la enzima DPD y mayor expresi&#243;n de Bag-1 y Hsp-70 son factores que podr&#237;an influir en la sensibilidad al tratamiento con 5-FU&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resistencia a imiquimod</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Imiquimod &#40;IQ&#41; es un compuesto sint&#233;tico perteneciente a la familia de las imidazoquinolinas que act&#250;a como inmunomodulador estimulando la respuesta inmune innata y la adquirida&#46; La modificaci&#243;n de la respuesta inmune tiene lugar a trav&#233;s de la v&#237;a de los receptores tipo Toll 7 y 8 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Toll-like receptor</span> &#91;TLR&#93;&#41;&#44; localizados en la superficie de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">antigen-presenting cells</span> &#91;APC&#93;&#41;&#44; como c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas de Langerhans&#44; etc&#46; La activaci&#243;n de estas v&#237;as desencadena la producci&#243;n y liberaci&#243;n de numerosas citoquinas y quimioquinas&#44; el factor de necrosis tumoral &#945; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span> &#91;TNF&#93;&#41;&#44; interfer&#243;n &#947; &#40;IFN&#41;&#44; determinadas interleucinas &#40;IL&#41; o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos&#44; y la atracci&#243;n de c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41;&#46; As&#237;&#44; se produce la estimulaci&#243;n de la respuesta inmune innata y adquirida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Estas caracter&#237;sticas confieren a IQ una potente actividad antiviral y antitumoral&#44; que ha propiciado su aplicaci&#243;n en el campo de la dermatolog&#237;a&#44; particularmente en lesiones cut&#225;neas de car&#225;cter maligno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;26&#44;33-37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han mostrado que IQ tambi&#233;n posee propiedades antiangiog&#233;nicas&#44; inhibiendo el crecimiento de nuevos vasos sangu&#237;neos&#46; Particularmente&#44; induce un incremento en los niveles de IL-10 e IL-12 que inhiben la angiog&#233;nesis&#44; reducen la producci&#243;n celular de factores proangiog&#233;nicos &#40;como el <span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factor</span> &#91;FGF&#93; o IL-8&#41;&#44; inhiben la motilidad vascular e inducen la apoptosis de c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existen evidencias de que IQ induce la apoptosis de queratinocitos promoviendo la liberaci&#243;n del citocromo c y la activaci&#243;n de la caspasa 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Imiquimod 5&#37; en crema est&#225; aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; en EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; y por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; en Europa para el tratamiento de verrugas genitales externas&#44; CBC superficiales y QA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;39</span></a>&#46; Se aplica entre 3 y 5 veces por semana durante 4-16 semanas&#44; dependiendo de si se usa para tratar QA o CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IQ tambi&#233;n se ha utilizado para tratar otros tipos de CCNM&#44; incluyendo la EB&#44; la papulosis bowenoide&#44; la enfermedad de Paget extramamaria&#44; el melanoma in situ y el queratoacantoma&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente&#44; en el tratamiento de lesiones cut&#225;neas&#44; se obtienen mejores resultados mediante t&#233;cnicas quir&#250;rgicas que mediante tratamiento t&#243;pico&#44; por lo que IQ se utiliza mayoritariamente en pacientes que no pueden ser sometidos a cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gupta et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> llevaron a cabo un metaan&#225;lisis de 4 estudios &#40;393 pacientes&#41; para evaluar la eficacia de IQ 5&#37; en QA&#44; describiendo que esta era del 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#37;&#46; En un estudio posterior con 479 pacientes&#44; se evalu&#243; tambi&#233;n su eficacia&#44; pero utilizando el producto al 2&#44;5 y 3&#44;75&#37;&#44; una vez al d&#237;a durante 2 periodos de 2 semanas cada uno&#44; separados por 2 semanas sin tratamiento&#46; Tras 8 semanas de seguimiento&#44; la tasa de respuesta completa y parcial fue de 30&#44;6 y 48&#44;1&#37; con IQ al 2&#44;5&#37;&#44; y de 35&#44;6 y 59&#44;4&#37; con IQ al 3&#44;5&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Waalboer-Spuij et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> realizaron un ensayo cl&#237;nico con 118 pacientes a los que se les aplic&#243; IQ 5&#37; una vez al d&#237;a 3 d&#237;as por semana durante un mes&#46; En el 58&#37; de los casos fue necesario administrar otro ciclo de un mes por falta de respuesta&#46; A las 16 semanas de seguimiento&#44; la tasa de respuesta completa y parcial fue del 46 y 35&#37;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que no est&#225; aprobado&#44; se sabe muy poco sobre la eficacia de IQ en CCE&#46; En un estudio en el que realizaban curetaje y despu&#233;s aplicaban IQ&#44; se obtuvo una tasa de respuesta del 95&#37; a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otro trabajo en el que solo aplicaban IQ durante 9-12 semanas&#44; se obtuvo una respuesta del 71&#37; en CCE y del 57-80&#37; en EB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; existen numerosas publicaciones sobre la aplicaci&#243;n de IQ al 5&#37; en CBCs&#44; con distintos reg&#237;menes de aplicaci&#243;n&#59; desde 2 veces al d&#237;a a 2 a la semana&#44; y revisiones postratamiento de 1 a 5 a&#241;os&#44; con un rango de tasa de curaci&#243;n entre un 42 y un 100&#37;&#44; siendo lo m&#225;s efectivo la aplicaci&#243;n del compuesto 2 veces al d&#237;a&#46; La mayor&#237;a de casos de recidivas se dan entre el primer y segundo a&#241;o tras el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">44-45</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del CBC nodular&#44; las tasas de curaci&#243;n son inferiores&#44; siendo del 85&#44;6&#37; al a&#241;o del tratamiento&#44; aplic&#225;ndolo una vez al d&#237;a durante 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre los mecanismos de resistencia que pueden afectar la efectividad del IQ se ha estudiado el gen del receptor TLR 7&#44; localizado en el cromosoma X&#46; Piaserico et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> estudiaron en 34 CBC &#40;28 respondedores vs&#46; 6 no respondedores&#41; que la presencia del alelo T para el polimorfismo rs179008 &#47; Gln11Leu en el gen promotor del TLR 7 constituye un probable factor de resistencia a la terapia IQ&#46; Respecto a este polimorfismo&#44; se ha demostrado que los varones hemicigotos que lo presentaban ten&#237;an niveles m&#225;s bajos de TNF-&#945; despu&#233;s de la estimulaci&#243;n con IQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> determinados polimorfismos en el gen promotor receptor TLR 7 pueden provocar resistencia a IQ&#44; siendo la disminuci&#243;n del TNF-&#945; uno de los posibles mecanismos implicados&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resistencia a diclofenaco</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diclofenaco &#40;DF&#41; es un antiinflamatorio no esteroideo que reduce la producci&#243;n de prostaglandinas mediante la inhibici&#243;n de ciclooxigenasa 2 &#40;COX-2&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Hay evidencias de que COX-2 desempe&#241;a un papel importante durante el desarrollo y progresi&#243;n del CCNM&#46; COX-2 permite la formaci&#243;n de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> la cual favorece la proliferaci&#243;n tumoral&#44; la angiog&#233;nesis&#44; inhibe la apoptosis y favorece la inflamaci&#243;n&#46; Se piensa que al inhibir esta enzima conseguimos el efecto contrario&#44; sin embargo&#44; su mecanismo de acci&#243;n en c&#233;lulas de c&#225;ncer cut&#225;neo es desconocido&#46; El DF al 3&#37; en &#225;cido hialur&#243;nico al 2&#44;5&#37; &#40;Solaraze<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; ha sido formulado en gel t&#243;pico y est&#225; autorizado por la FDA y la EMA para el tratamiento de QA&#46; El protocolo de tratamiento consiste en aplicarlo 2 veces al d&#237;a&#44; durante 60-90 d&#237;as&#46; Aunque hay trabajos que apoyan su uso t&#243;pico para QA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">49-52</span></a>&#44; y alguno en enfermedad de Bowen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">53&#8211;54</span></a>&#44; no hay datos sobre su eficacia en el tratamiento del CBC o el CCE invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con las tasas de respuesta completa a DC en QA&#44; estas son muy diferentes seg&#250;n los estudios&#44; oscilando entre el 33 y el 81&#37;&#44; existiendo incluso un estudio con 130 pacientes en el que no encontraron ninguna mejora significativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">55-59</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; hay pacientes que no responden completamente al tratamiento y&#47;o aparecen recurrencias&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los posibles mecanismos de la resistencia de las QA al DF&#44; hay que destacar que su mecanismo de acci&#243;n no est&#225; claro&#46; Basado en las similitudes entre las QA y el CCE &#40;p53 mutado y sobreexpresi&#243;n de COX-2&#41;&#44; Rodust et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> usaron 4 l&#237;neas de CCE como modelo de QA y estudiaron su resistencia a DF&#46; Tres de ellas eran sensibles a los efectos proapopt&#243;ticos asociados con activaci&#243;n de las caspasas por parte del DF&#44; mientras que una era resistente&#46; Cuando se trataban las c&#233;lulas sensibles al DF&#44; se produc&#237;a el efecto proapopt&#243;tico caracter&#237;stico a nivel de prote&#237;nas de la familia <span class="elsevierStyleItalic">B-cell lymphoma</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">2</span>Bcl-2&#41;&#44; incremento de Bad &#40;proapopt&#243;tico&#41; y disminuci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">myeloid cell leukemia 1</span> &#40;Mcl-1&#41; y de Bcl-w &#40;antiapopt&#243;ticos&#41;&#46; Sin embargo&#44; en la l&#237;nea resistente&#44; la falta de COX-2 se correlacionaba ya con una baja expresi&#243;n de Mcl-<span class="elsevierStyleSmallCaps">1</span> y Bcl-w&#44; as&#237; como una alta expresi&#243;n de Bad&#44; antes del tratamiento con DF&#44; que podr&#237;a ser explicado por la falta de PEG2 en estas c&#233;lulas&#46; En esta situaci&#243;n&#44; no podr&#237;an ocurrir los efectos proapopt&#243;ticos del DF&#46; Sin embargo&#44; se vio que en estas c&#233;lulas&#44; Noxa y Puma&#44; miembros proapopt&#243;ticos tambi&#233;n de la familia Bcl-2&#44; se encontraban subexpresados&#44; lo que podr&#237;a favorecer&#44; en conjunto&#44; la respuesta antiapopt&#243;tica al tratamiento por DF de manera independiente de COX-2&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> la falta de respuesta a DF en c&#233;lulas de CCE parece ser independiente de las v&#237;as mediadoras de apoptosis a trav&#233;s de COX-2 en c&#233;lulas de CCE&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Resistencia a mebutato de ingenol</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mebutato de ingenol &#40;MI&#41; es un extracto natural de la planta <span class="elsevierStyleItalic">Euphorbia peplus</span>&#44; que desde hace tiempo se ha usado en el tratamiento de diferentes problemas cut&#225;neos como verrugas virales y neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Presenta un doble mecanismo de acci&#243;n&#58; la inducci&#243;n de una muerte celular r&#225;pida&#44; en horas&#44; mediante necrosis de los queratinocitos displ&#225;sicos a trav&#233;s de da&#241;o mitocondrial y en la membrana plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; y&#44; a los pocos d&#237;as&#44; una respuesta inflamatoria a trav&#233;s de la prote&#237;na quinasa C &#948; &#40;PKC&#41; con la producci&#243;n de citoquinas proinflamatorias y anticuerpos espec&#237;ficos del tumor que provocan una citotoxicidad celular mediada por neutr&#243;filos dependiente de anticuerpos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente su uso t&#243;pico en forma de gel est&#225; aprobado en QA en 2 concentraciones&#58; 0&#44;015&#37; para las lesiones localizadas en cabeza&#44; aplicado una vez al d&#237;a durante 3 d&#237;as&#44; y al 0&#44;05&#37; para las de tronco aplicado solo 2 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Otras patolog&#237;as cut&#225;neas para las que se ha usado el MI son el CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; la EB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; un caso de poroqueratosis gigante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; las verrugas anogenitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; e incluso en el melanoma in situ recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de respuesta completa para QA en cara y cuero cabelludo es del 42&#44;2&#37;&#44; y en tronco y extremidades es del 34&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los factores que pueden influir en la resistencia relacionada con el efecto citot&#243;xico agudo&#44; se ha postulado que MI provoca la liberaci&#243;n de calcio desde el ret&#237;culo endopl&#225;smico &#40;en lugar de una afluencia de calcio extracelular&#41;&#46; En este sentido&#44; los queratinocitos humanos diferenciados presentan niveles altos de calcio&#44; siendo significativamente menos sensibles a la muerte celular mediada por MI que los queratinocitos indiferenciados y proliferantes con menor contenido intracelular de calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;69</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un factor que puede intervenir como mecanismo de resistencia a MI es el reclutamiento de neutr&#243;filos&#46; A nivel precl&#237;nico&#44; el efecto inflamatorio del MI se estudi&#243; en el rat&#243;n Foxn1nu &#40;ratones denominados &#171;desnudos&#187; con una mutaci&#243;n autos&#243;mica recesiva en el gen FOXN1 &#91;Forkhead box N1&#93; relacionada con inmunodeficiencia de c&#233;lulas T&#44; alopecia y onicodistrofia&#41; a los cuales adem&#225;s se les indujo una depleci&#243;n de los neutr&#243;filos&#44; y en otro modelo murino CD 18 deficiente &#40;expresi&#243;n deficiente de mol&#233;cula de adhesi&#243;n leucocitaria&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En ambos grupos se les inyectaron c&#233;lulas LK2 que desarrollan CEC inducido por la radiaci&#243;n UV&#44; observando un aumento significativo de las tasas de reca&#237;da del tumor &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#37;&#41; a las semanas&#44; ya que los neutr&#243;filos ser&#237;an los causantes de la muerte de c&#233;lulas tumorales residuales&#46; Los autores concluyeron que el estado inmunitario del individuo puede contribuir a la resistencia de MI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave</span>&#58; el estado inmunitario del individuo consistente en d&#233;ficit de linfocitos T&#44; d&#233;ficit de PMN y diferentes factores como los niveles de Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span> intracelular podr&#237;an influir en su sensibilidad al tratamiento con MI&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os hemos asistido a un incremento en el n&#250;mero de tratamientos t&#243;picos para el CCNM&#44; principalmente a expensas de una generaci&#243;n de f&#225;rmacos bautizados con el nombre de inmunomoduladores t&#243;picos&#46; Sin embargo&#44; desde su lanzamiento&#44; se han publicado diferentes mecanismos de resistencia que pueden depender tanto del estado inmunol&#243;gico del paciente como de caracter&#237;sticas propias&#44; bioqu&#237;micas y moleculares&#44; de las c&#233;lulas tumorales&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Imiquimod 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">5-Fluorouracilo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;4</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gel de diclofenaco t&#243;pico al 3&#37; y &#225;cido hialur&#243;nico al 2&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mebutato de ingenol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia fotodin&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cetuximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">10-11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">QMT intralesionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">12-13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ficha t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA cl&#237;nicamente t&#237;picas&#44; no hiperquerat&#243;sicas y no hipertr&#243;ficas de la cara y cuero cabelludo en pacientes adultos inmunocompetentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA hiperquerato¿sica &#40;grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#41; ligeramente palpable y&#47;o de un grosor moderado en pacientes adultos inmunocompetentes &#40;a la concentraci&#243;n de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de fluorouracilo y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de &#225;cido salici¿lico&#41;<br>QA m&#250;ltiples a la concentraci&#243;n del 5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA no hiperquerato¿sica y no hipertro¿fica en adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs<br>CBC nodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBC metast&#225;sico sintom&#225;tico<br>CBC localmente avanzado y no candidatos para cirugi¿a o radioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otras patolog&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA en otras localizaciones y en pacientes IMND<br>CBC nodular<br>EB<br>Queratoacantoma<br>Enfermedad de Paget<br>Eritroplasia de Queyrat<br>CCE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs<br>EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CCE<br>Queratoacantoma<br>Eritroplasia de Queyrat<br>Enfermedad<br>de Paget<br>S&#237;ndrome de Gorlin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Gorlin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CCE localmente avanzado&#44; irresecable o metast&#225;sico<br>CBC irresecables en monoterapia o asociados a inhibidores de Smo para disminuir sus resistencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metotrexato&#58; queratoacantoma&#44; CCE<br>Bleomicina&#58; QA&#44; CBCs y EB<br>Interferon alfa-2&#44; -2a&#44; y -2b&#58; CBC&#44; CEC&#44; y QA<br>Interferon beta and gamma&#58; CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Revisión
Resistencias al tratamiento no quirúrgico en cáncer cutáneo no melanoma. Parte I: tratamientos tópicos
Resistance of Nonmelanoma Skin Cancer to Nonsurgical Treatments. Part I: Topical Treatments
T. Gracia-Cazañaa,b,
Autor para correspondencia
, S. Gonzálezc,d, Y. Gilaberteb,e
a Unidad de Dermatología, Hospital de Barbastro, Barbastro, Huesca, España
b Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza, España
c Servicio de Dermatología, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Nueva York, EE. UU.
d Departmento de Medicina, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
e Unidad de Dermatología, Hospital San Jorge, Huesca, España
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el excelente resultado cosm&#233;tico&#44; la posibilidad de combinar el tratamiento y de repetirlo&#46; Entre las diversas alternativas no quir&#250;rgicas disponibles en la actualidad para los distintos tipos de CCNM se encuentran los retinoides&#44; el 5-fluorouracilo&#44; el diclofenaco&#44; el imiquimod o la terapia fotodin&#225;mica&#44; entre otros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1-13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la efectividad de estas terapias se ve limitada por la resistencia a las mismas&#46; La resistencia de las c&#233;lulas tumorales se define como la falta de sensibilidad a tratamientos anticancer&#237;genos&#44; siendo sus causas complejas y multifactoriales&#46; La resistencia a terapias es la principal causa de que los tratamientos no sean efectivos y contribuye&#44; en gran medida&#44; a la progresi&#243;n tumoral y al mal pron&#243;stico cl&#237;nico&#46; Aunque lejos de ser entendido&#44; el fen&#243;meno de resistencia ha sido ampliamente estudiado en quimioterapia y radioterapia&#46; Por lo general&#44; el primer tratamiento que se aplica destruye la mayor&#237;a de las c&#233;lulas tumorales&#44; pero si los tumores no responden adecuadamente a la terapia&#44; se mantienen c&#233;lulas cancerosas resistentes que podr&#237;an incrementar su agresividad despu&#233;s de varios ciclos de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; la resistencia se puede dividir en 2 tipos&#58; a&#41; intr&#237;nseca&#44; en la que preexisten factores que condicionan la respuesta en las c&#233;lulas tumorales antes de recibir el tratamiento&#44; y b&#41; adquirida&#44; que se desarrolla como consecuencia del tratamiento en tumores inicialmente sensibles&#46; La resistencia intr&#237;nseca surge de una compleja gama de caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas y moleculares del tumor&#44; que favorece que ciertas c&#233;lulas puedan escapar a la muerte&#46; La resistencia adquirida puede ser causada por diferentes factores&#44; incluyendo la cantidad limitada de f&#225;rmaco o radiaci&#243;n que alcanza el tumor&#44; los que afectan al entorno del mismo&#44; as&#237; como potenciales mutaciones en las c&#233;lulas tumorales que surgir&#237;an durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deben considerarse tambi&#233;n otras respuestas adaptativas&#44; tales como un aumento en la expresi&#243;n de la diana terap&#233;utica&#44; o la activaci&#243;n de v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n alternativas compensatorias&#46; Asimismo&#44; por lo general&#44; un tumor tras el tratamiento&#44; no se hace resistente &#250;nicamente a dicha terapia&#44; sino que puede desarrollar resistencia cruzada a otras&#44; como ocurre en la resistencia a m&#250;ltiples drogas&#46; A lo anterior&#44; es necesario a&#241;adir que los tumores pueden poseer alto grado de heterogeneidad&#44; por lo que en un mismo tumor podemos encontrar c&#233;lulas con diferentes caracter&#237;sticas fenoti¿picas&#44; gen&#233;ticas y&#47;o epigen&#233;ticas&#44; lo que implicar&#237;a diferentes grados de sensibilidad a una determinada terapia seg&#250;n la zona del tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">16-18</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; realizamos una revisi&#243;n de las resistencias encontradas en los tratamientos no quir&#250;rgicos para el CCNM&#44; a trav&#233;s de casos publicados aislados y series de casos&#44; as&#237; como de las investigaciones realizadas sobre sus mecanismos&#46; El estudio del proceso de resistencia nos permite conocer mejor la biolog&#237;a del propio tumor y la posibilidad de establecer combinaciones que mejoren la eficacia y reduzcan los efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este primer art&#237;culo se han revisado los diferentes mecanismos de resistencia que se han publicado tras los tratamientos t&#243;picos disponibles para CCNM&#58; 5-fluorouracilo &#40;5-FU&#41;&#44; imiquimod&#44; diclofenaco e ingenol mebutato&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resistencia a 5-fluorouracilo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5-FU es una fluoropirimidina que act&#250;a como un antimetabolito uni&#233;ndose a la enzima timidilato sintasa&#44; encargada de la s&#237;ntesis de nucle&#243;tidos&#46; Como resultado&#44; la enzima es inhibida y se produce una reducci&#243;n en la s&#237;ntesis de ADN y en la proliferaci&#243;n celular&#44; y se induce la muerte celular&#46; Estos efectos son particularmente evidentes en c&#233;lulas con altos &#237;ndices mit&#243;ticos&#44; como en el caso de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; Esta mol&#233;cula tambi&#233;n es incorporada al ADN o al ARN&#44; inhibiendo su funcionamiento normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5-FU t&#243;pico est&#225; aprobado a concentraciones de 0&#44;5&#44; 1&#44; 2 y 5&#37; para el tratamiento de las QA&#46; En el caso del carcinoma basocelular &#40;CBC&#41; superficial est&#225; aprobado a una concentraci&#243;n del 5&#37;&#44; aplic&#225;ndose 2 veces al d&#237;a un m&#237;nimo de 6 semanas&#44; con una tasa aproximada de curaci&#243;n del 93&#37;&#46; Sin embargo&#44; no est&#225; indicado para el tratamiento de la enfermedad de Bowen &#40;EB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">22-24</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5-FU est&#225; aprobado para el tratamiento de CBC superficial&#46; En la serie m&#225;s larga que respalda su eficacia se observ&#243; que la aplicaci&#243;n de 5-FU t&#243;pico en 31 CBC superficiales&#44; 2 veces al d&#237;a durante 11 semanas&#44; obtuvo tasas de curaci&#243;n histol&#243;gica del 90&#37; a las 3 semanas&#46; Aunque no se realiz&#243; un seguimiento a largo plazo&#44; se pudo comprobar que existe una resistencia al tratamiento del 10&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span></a>&#46; La eficacia en los CBC nodulares es mucho menor&#44; ya que pocos casos han mostrado un resultado exitoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las QA&#44; se tratan durante 2-4 semanas&#44; con una tasa de mejor&#237;a cl&#237;nica del 96&#37; y una tasa de eliminaci&#243;n histol&#243;gica del 67&#37; cuando el 5-FU se utiliza al 5&#37;&#46; No obstante&#44; se ha descrito una frecuencia de recurrencia del 54&#37; pasado un a&#241;o de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de no estar aprobado para el tratamiento de los carcinomas de c&#233;lulas escamosas &#40;CCE&#41;&#44; hay algunos estudios realizados al respecto&#46; En uno de ellos se aplic&#243; 5-FU en crema &#40;Efudix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; a 29 pacientes con CCE in situ durante 4 semanas&#44; una vez al d&#237;a durante la primera semana y 2 veces al d&#237;a las restantes&#44; obteni&#233;ndose una remisi&#243;n total a los 3 meses del &#250;ltimo tratamiento en el 83&#37; de los casos&#46; Tras 12 meses&#44; ya solo el 69&#37; manten&#237;an una curaci&#243;n completa&#44; siendo la tasa de recurrencia de la lesi&#243;n del 17&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Otro estudio&#44; realizado sobre 26 casos de EB tratados con 5-FU 5&#37; 2 veces al d&#237;a hasta 9 semanas&#44; mostr&#243; que el 92&#37; de los pacientes present&#243; una curaci&#243;n completa&#44; con un seguimiento medio de 55 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando&#44; por tanto&#44; todo lo expuesto&#44; es evidente que numerosas lesiones de CCNM resisten al tratamiento&#46; Es fundamental entender los mecanismos por los que este agente causa la muerte celular y por los que los tumores no responden al mismo&#44; para predecir y superar esa resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En uno de los estudios anteriormente citados&#44; se describi&#243; un paciente con una deficiencia grave de dihidropirimidina deshidrogenasa &#40;DPD&#41;&#44; la primera enzima involucrada en la degradaci&#243;n del 5-FU&#44; que fue tratado con una dosis est&#225;ndar para CBC&#44; y que desarroll&#243; toxicidad gastrointestinal y hematol&#243;gica grave&#46; Se ha demostrado que aproximadamente un 10&#37; del 5-FU t&#243;pico se absorbe&#44; y m&#225;s del 80&#37; del 5-FU es inactivado en el h&#237;gado por esta enzima&#44; provocando su d&#233;ficit toxicidad&#46; En el caso de c&#225;ncer colorrectal&#44; las personas con cifras bajas de esta enzima presentan mejores respuestas&#44; por lo que un motivo de resistencia al 5-FU podr&#237;an ser las alteraciones y polimorfismos en la enzima DPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se ha observado que la expresi&#243;n de la prote&#237;na Bag-1 est&#225; aumentada en el CCE oral asociado a la progresi&#243;n y met&#225;stasis&#46; Esta prote&#237;na tiene una funci&#243;n antiapopt&#243;tica asociada a la prote&#237;na de shock t&#233;rmico de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa o Hsp70&#44; por lo que un aumento de la expresi&#243;n de ambas prote&#237;nas incrementar&#237;a la resistencia a la apoptosis de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; De la misma manera&#44; se ha descrito que la eliminaci&#243;n de Bag-1 en la l&#237;nea celular de CCE cut&#225;neo SCC-13 sensibilizaba las c&#233;lulas a la apoptosis inducida por 5-FU&#46; En este mismo estudio se comprob&#243; la sobrecoexpresi&#243;n de Bag-1 y Hsp70 en una serie de tumores&#44; lo que les llev&#243; a hipotetizar una resistencia en el CCE a 5-FU a trav&#233;s de un mecanismo citoplasm&#225;tico dependiente de Hsp70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; existe una teor&#237;a sobre las c&#233;lulas madre cancer&#237;genas en tumores de origen epitelial&#46; Seg&#250;n esta teor&#237;a&#44; en el tumor maligno&#44; al igual que en la epidermis normal&#44; existir&#237;an unas &#171;c&#233;lulas madre&#187; responsables de proliferar y dar lugar a las c&#233;lulas tumorales m&#225;s diferenciadas&#44; que formar&#237;an el <span class="elsevierStyleItalic">bulk</span>&#44; o lo que es lo mismo&#44; la masa del tumor&#46; Estas c&#233;lulas madre cancer&#237;genas&#44; al igual que las c&#233;lulas madre normales&#44; se caracterizan por su ciclo lento&#46; De esta forma&#44; se considera que podr&#237;an ser las c&#233;lulas responsables de resistencia a los tratamientos quimioter&#225;picos cl&#225;sicos que afectan sobre todo a las c&#233;lulas en proliferaci&#243;n&#44; provocando la resistencia a los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> variaciones y polimorfismos en la enzima DPD y mayor expresi&#243;n de Bag-1 y Hsp-70 son factores que podr&#237;an influir en la sensibilidad al tratamiento con 5-FU&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resistencia a imiquimod</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Imiquimod &#40;IQ&#41; es un compuesto sint&#233;tico perteneciente a la familia de las imidazoquinolinas que act&#250;a como inmunomodulador estimulando la respuesta inmune innata y la adquirida&#46; La modificaci&#243;n de la respuesta inmune tiene lugar a trav&#233;s de la v&#237;a de los receptores tipo Toll 7 y 8 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Toll-like receptor</span> &#91;TLR&#93;&#41;&#44; localizados en la superficie de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">antigen-presenting cells</span> &#91;APC&#93;&#41;&#44; como c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas de Langerhans&#44; etc&#46; La activaci&#243;n de estas v&#237;as desencadena la producci&#243;n y liberaci&#243;n de numerosas citoquinas y quimioquinas&#44; el factor de necrosis tumoral &#945; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span> &#91;TNF&#93;&#41;&#44; interfer&#243;n &#947; &#40;IFN&#41;&#44; determinadas interleucinas &#40;IL&#41; o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos&#44; y la atracci&#243;n de c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41;&#46; As&#237;&#44; se produce la estimulaci&#243;n de la respuesta inmune innata y adquirida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Estas caracter&#237;sticas confieren a IQ una potente actividad antiviral y antitumoral&#44; que ha propiciado su aplicaci&#243;n en el campo de la dermatolog&#237;a&#44; particularmente en lesiones cut&#225;neas de car&#225;cter maligno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;26&#44;33-37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han mostrado que IQ tambi&#233;n posee propiedades antiangiog&#233;nicas&#44; inhibiendo el crecimiento de nuevos vasos sangu&#237;neos&#46; Particularmente&#44; induce un incremento en los niveles de IL-10 e IL-12 que inhiben la angiog&#233;nesis&#44; reducen la producci&#243;n celular de factores proangiog&#233;nicos &#40;como el <span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factor</span> &#91;FGF&#93; o IL-8&#41;&#44; inhiben la motilidad vascular e inducen la apoptosis de c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existen evidencias de que IQ induce la apoptosis de queratinocitos promoviendo la liberaci&#243;n del citocromo c y la activaci&#243;n de la caspasa 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Imiquimod 5&#37; en crema est&#225; aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; en EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; y por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; en Europa para el tratamiento de verrugas genitales externas&#44; CBC superficiales y QA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;39</span></a>&#46; Se aplica entre 3 y 5 veces por semana durante 4-16 semanas&#44; dependiendo de si se usa para tratar QA o CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IQ tambi&#233;n se ha utilizado para tratar otros tipos de CCNM&#44; incluyendo la EB&#44; la papulosis bowenoide&#44; la enfermedad de Paget extramamaria&#44; el melanoma in situ y el queratoacantoma&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente&#44; en el tratamiento de lesiones cut&#225;neas&#44; se obtienen mejores resultados mediante t&#233;cnicas quir&#250;rgicas que mediante tratamiento t&#243;pico&#44; por lo que IQ se utiliza mayoritariamente en pacientes que no pueden ser sometidos a cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gupta et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> llevaron a cabo un metaan&#225;lisis de 4 estudios &#40;393 pacientes&#41; para evaluar la eficacia de IQ 5&#37; en QA&#44; describiendo que esta era del 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#37;&#46; En un estudio posterior con 479 pacientes&#44; se evalu&#243; tambi&#233;n su eficacia&#44; pero utilizando el producto al 2&#44;5 y 3&#44;75&#37;&#44; una vez al d&#237;a durante 2 periodos de 2 semanas cada uno&#44; separados por 2 semanas sin tratamiento&#46; Tras 8 semanas de seguimiento&#44; la tasa de respuesta completa y parcial fue de 30&#44;6 y 48&#44;1&#37; con IQ al 2&#44;5&#37;&#44; y de 35&#44;6 y 59&#44;4&#37; con IQ al 3&#44;5&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Waalboer-Spuij et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> realizaron un ensayo cl&#237;nico con 118 pacientes a los que se les aplic&#243; IQ 5&#37; una vez al d&#237;a 3 d&#237;as por semana durante un mes&#46; En el 58&#37; de los casos fue necesario administrar otro ciclo de un mes por falta de respuesta&#46; A las 16 semanas de seguimiento&#44; la tasa de respuesta completa y parcial fue del 46 y 35&#37;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que no est&#225; aprobado&#44; se sabe muy poco sobre la eficacia de IQ en CCE&#46; En un estudio en el que realizaban curetaje y despu&#233;s aplicaban IQ&#44; se obtuvo una tasa de respuesta del 95&#37; a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otro trabajo en el que solo aplicaban IQ durante 9-12 semanas&#44; se obtuvo una respuesta del 71&#37; en CCE y del 57-80&#37; en EB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; existen numerosas publicaciones sobre la aplicaci&#243;n de IQ al 5&#37; en CBCs&#44; con distintos reg&#237;menes de aplicaci&#243;n&#59; desde 2 veces al d&#237;a a 2 a la semana&#44; y revisiones postratamiento de 1 a 5 a&#241;os&#44; con un rango de tasa de curaci&#243;n entre un 42 y un 100&#37;&#44; siendo lo m&#225;s efectivo la aplicaci&#243;n del compuesto 2 veces al d&#237;a&#46; La mayor&#237;a de casos de recidivas se dan entre el primer y segundo a&#241;o tras el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">44-45</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del CBC nodular&#44; las tasas de curaci&#243;n son inferiores&#44; siendo del 85&#44;6&#37; al a&#241;o del tratamiento&#44; aplic&#225;ndolo una vez al d&#237;a durante 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre los mecanismos de resistencia que pueden afectar la efectividad del IQ se ha estudiado el gen del receptor TLR 7&#44; localizado en el cromosoma X&#46; Piaserico et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> estudiaron en 34 CBC &#40;28 respondedores vs&#46; 6 no respondedores&#41; que la presencia del alelo T para el polimorfismo rs179008 &#47; Gln11Leu en el gen promotor del TLR 7 constituye un probable factor de resistencia a la terapia IQ&#46; Respecto a este polimorfismo&#44; se ha demostrado que los varones hemicigotos que lo presentaban ten&#237;an niveles m&#225;s bajos de TNF-&#945; despu&#233;s de la estimulaci&#243;n con IQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> determinados polimorfismos en el gen promotor receptor TLR 7 pueden provocar resistencia a IQ&#44; siendo la disminuci&#243;n del TNF-&#945; uno de los posibles mecanismos implicados&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resistencia a diclofenaco</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diclofenaco &#40;DF&#41; es un antiinflamatorio no esteroideo que reduce la producci&#243;n de prostaglandinas mediante la inhibici&#243;n de ciclooxigenasa 2 &#40;COX-2&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Hay evidencias de que COX-2 desempe&#241;a un papel importante durante el desarrollo y progresi&#243;n del CCNM&#46; COX-2 permite la formaci&#243;n de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> la cual favorece la proliferaci&#243;n tumoral&#44; la angiog&#233;nesis&#44; inhibe la apoptosis y favorece la inflamaci&#243;n&#46; Se piensa que al inhibir esta enzima conseguimos el efecto contrario&#44; sin embargo&#44; su mecanismo de acci&#243;n en c&#233;lulas de c&#225;ncer cut&#225;neo es desconocido&#46; El DF al 3&#37; en &#225;cido hialur&#243;nico al 2&#44;5&#37; &#40;Solaraze<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; ha sido formulado en gel t&#243;pico y est&#225; autorizado por la FDA y la EMA para el tratamiento de QA&#46; El protocolo de tratamiento consiste en aplicarlo 2 veces al d&#237;a&#44; durante 60-90 d&#237;as&#46; Aunque hay trabajos que apoyan su uso t&#243;pico para QA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">49-52</span></a>&#44; y alguno en enfermedad de Bowen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">53&#8211;54</span></a>&#44; no hay datos sobre su eficacia en el tratamiento del CBC o el CCE invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con las tasas de respuesta completa a DC en QA&#44; estas son muy diferentes seg&#250;n los estudios&#44; oscilando entre el 33 y el 81&#37;&#44; existiendo incluso un estudio con 130 pacientes en el que no encontraron ninguna mejora significativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">55-59</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; hay pacientes que no responden completamente al tratamiento y&#47;o aparecen recurrencias&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los posibles mecanismos de la resistencia de las QA al DF&#44; hay que destacar que su mecanismo de acci&#243;n no est&#225; claro&#46; Basado en las similitudes entre las QA y el CCE &#40;p53 mutado y sobreexpresi&#243;n de COX-2&#41;&#44; Rodust et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> usaron 4 l&#237;neas de CCE como modelo de QA y estudiaron su resistencia a DF&#46; Tres de ellas eran sensibles a los efectos proapopt&#243;ticos asociados con activaci&#243;n de las caspasas por parte del DF&#44; mientras que una era resistente&#46; Cuando se trataban las c&#233;lulas sensibles al DF&#44; se produc&#237;a el efecto proapopt&#243;tico caracter&#237;stico a nivel de prote&#237;nas de la familia <span class="elsevierStyleItalic">B-cell lymphoma</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">2</span>Bcl-2&#41;&#44; incremento de Bad &#40;proapopt&#243;tico&#41; y disminuci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">myeloid cell leukemia 1</span> &#40;Mcl-1&#41; y de Bcl-w &#40;antiapopt&#243;ticos&#41;&#46; Sin embargo&#44; en la l&#237;nea resistente&#44; la falta de COX-2 se correlacionaba ya con una baja expresi&#243;n de Mcl-<span class="elsevierStyleSmallCaps">1</span> y Bcl-w&#44; as&#237; como una alta expresi&#243;n de Bad&#44; antes del tratamiento con DF&#44; que podr&#237;a ser explicado por la falta de PEG2 en estas c&#233;lulas&#46; En esta situaci&#243;n&#44; no podr&#237;an ocurrir los efectos proapopt&#243;ticos del DF&#46; Sin embargo&#44; se vio que en estas c&#233;lulas&#44; Noxa y Puma&#44; miembros proapopt&#243;ticos tambi&#233;n de la familia Bcl-2&#44; se encontraban subexpresados&#44; lo que podr&#237;a favorecer&#44; en conjunto&#44; la respuesta antiapopt&#243;tica al tratamiento por DF de manera independiente de COX-2&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> la falta de respuesta a DF en c&#233;lulas de CCE parece ser independiente de las v&#237;as mediadoras de apoptosis a trav&#233;s de COX-2 en c&#233;lulas de CCE&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Resistencia a mebutato de ingenol</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mebutato de ingenol &#40;MI&#41; es un extracto natural de la planta <span class="elsevierStyleItalic">Euphorbia peplus</span>&#44; que desde hace tiempo se ha usado en el tratamiento de diferentes problemas cut&#225;neos como verrugas virales y neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Presenta un doble mecanismo de acci&#243;n&#58; la inducci&#243;n de una muerte celular r&#225;pida&#44; en horas&#44; mediante necrosis de los queratinocitos displ&#225;sicos a trav&#233;s de da&#241;o mitocondrial y en la membrana plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; y&#44; a los pocos d&#237;as&#44; una respuesta inflamatoria a trav&#233;s de la prote&#237;na quinasa C &#948; &#40;PKC&#41; con la producci&#243;n de citoquinas proinflamatorias y anticuerpos espec&#237;ficos del tumor que provocan una citotoxicidad celular mediada por neutr&#243;filos dependiente de anticuerpos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente su uso t&#243;pico en forma de gel est&#225; aprobado en QA en 2 concentraciones&#58; 0&#44;015&#37; para las lesiones localizadas en cabeza&#44; aplicado una vez al d&#237;a durante 3 d&#237;as&#44; y al 0&#44;05&#37; para las de tronco aplicado solo 2 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Otras patolog&#237;as cut&#225;neas para las que se ha usado el MI son el CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; la EB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; un caso de poroqueratosis gigante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; las verrugas anogenitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; e incluso en el melanoma in situ recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de respuesta completa para QA en cara y cuero cabelludo es del 42&#44;2&#37;&#44; y en tronco y extremidades es del 34&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los factores que pueden influir en la resistencia relacionada con el efecto citot&#243;xico agudo&#44; se ha postulado que MI provoca la liberaci&#243;n de calcio desde el ret&#237;culo endopl&#225;smico &#40;en lugar de una afluencia de calcio extracelular&#41;&#46; En este sentido&#44; los queratinocitos humanos diferenciados presentan niveles altos de calcio&#44; siendo significativamente menos sensibles a la muerte celular mediada por MI que los queratinocitos indiferenciados y proliferantes con menor contenido intracelular de calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;69</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un factor que puede intervenir como mecanismo de resistencia a MI es el reclutamiento de neutr&#243;filos&#46; A nivel precl&#237;nico&#44; el efecto inflamatorio del MI se estudi&#243; en el rat&#243;n Foxn1nu &#40;ratones denominados &#171;desnudos&#187; con una mutaci&#243;n autos&#243;mica recesiva en el gen FOXN1 &#91;Forkhead box N1&#93; relacionada con inmunodeficiencia de c&#233;lulas T&#44; alopecia y onicodistrofia&#41; a los cuales adem&#225;s se les indujo una depleci&#243;n de los neutr&#243;filos&#44; y en otro modelo murino CD 18 deficiente &#40;expresi&#243;n deficiente de mol&#233;cula de adhesi&#243;n leucocitaria&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En ambos grupos se les inyectaron c&#233;lulas LK2 que desarrollan CEC inducido por la radiaci&#243;n UV&#44; observando un aumento significativo de las tasas de reca&#237;da del tumor &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#37;&#41; a las semanas&#44; ya que los neutr&#243;filos ser&#237;an los causantes de la muerte de c&#233;lulas tumorales residuales&#46; Los autores concluyeron que el estado inmunitario del individuo puede contribuir a la resistencia de MI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Punto clave</span>&#58; el estado inmunitario del individuo consistente en d&#233;ficit de linfocitos T&#44; d&#233;ficit de PMN y diferentes factores como los niveles de Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span> intracelular podr&#237;an influir en su sensibilidad al tratamiento con MI&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os hemos asistido a un incremento en el n&#250;mero de tratamientos t&#243;picos para el CCNM&#44; principalmente a expensas de una generaci&#243;n de f&#225;rmacos bautizados con el nombre de inmunomoduladores t&#243;picos&#46; Sin embargo&#44; desde su lanzamiento&#44; se han publicado diferentes mecanismos de resistencia que pueden depender tanto del estado inmunol&#243;gico del paciente como de caracter&#237;sticas propias&#44; bioqu&#237;micas y moleculares&#44; de las c&#233;lulas tumorales&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Imiquimod 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">5-Fluorouracilo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;4</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gel de diclofenaco t&#243;pico al 3&#37; y &#225;cido hialur&#243;nico al 2&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mebutato de ingenol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia fotodin&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cetuximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">10-11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">QMT intralesionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">12-13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ficha t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA cl&#237;nicamente t&#237;picas&#44; no hiperquerat&#243;sicas y no hipertr&#243;ficas de la cara y cuero cabelludo en pacientes adultos inmunocompetentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA hiperquerato¿sica &#40;grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#41; ligeramente palpable y&#47;o de un grosor moderado en pacientes adultos inmunocompetentes &#40;a la concentraci&#243;n de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de fluorouracilo y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de &#225;cido salici¿lico&#41;<br>QA m&#250;ltiples a la concentraci&#243;n del 5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA no hiperquerato¿sica y no hipertro¿fica en adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs<br>CBC nodular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBC metast&#225;sico sintom&#225;tico<br>CBC localmente avanzado y no candidatos para cirugi¿a o radioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otras patolog&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">QA en otras localizaciones y en pacientes IMND<br>CBC nodular<br>EB<br>Queratoacantoma<br>Enfermedad de Paget<br>Eritroplasia de Queyrat<br>CCE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBCs<br>EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CCE<br>Queratoacantoma<br>Eritroplasia de Queyrat<br>Enfermedad<br>de Paget<br>S&#237;ndrome de Gorlin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Gorlin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CCE localmente avanzado&#44; irresecable o metast&#225;sico<br>CBC irresecables en monoterapia o asociados a inhibidores de Smo para disminuir sus resistencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metotrexato&#58; queratoacantoma&#44; CCE<br>Bleomicina&#58; QA&#44; CBCs y EB<br>Interferon alfa-2&#44; -2a&#44; y -2b&#58; CBC&#44; CEC&#44; y QA<br>Interferon beta and gamma&#58; CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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