ARTÍCULO DE OPINIÓN
Psoriasis, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn: circuitos de citocinas y papel de la disbiosis
Cytokine Pathways and the Role of Dysbiosis in Psoriasis, Psoriatic Arthritis, and Crohn Disease
L. Puig
Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
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La primera característica que se identificó y fue clave para plantear el concepto de enfermedad inflamatoria mediada inmunológicamente (IMID) fue la respuesta a agentes biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF), común a todas ellas pero con sutiles diferencias que vale la pena destacar. Por ejemplo, en la enfermedad de Crohn la falta de eficacia de etanercept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> (que nunca se ha explicado de forma completamente satisfactoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>), o que ustekinumab solo sea efectivo en pacientes con fracaso previo a más de un anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, o el empeoramiento en pacientes tratados con agentes inhibidores de la interleucina (IL) 17A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, cuya eficacia espectacular en la psoriasis confirma su papel patogénico esencial en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra característica común de las IMID es la aparición de manifestaciones paradójicas en el transcurso del tratamiento con agentes anti-TNF. Se han propuesto algunas posibles explicaciones para estas aparentes contradicciones, con activación de circuitos alternativos de citocinas. Por ejemplo, el bloqueo de TNF debido al tratamiento podría inducir un aumento en la producción de interferón alfa por las células dendríticas plasmocitoides, que activaría la producción de IL-17 (mantenida por IL-23) e IL-22 por las correspondientes subpoblaciones de linfocitos T, así como la expresión de receptores para IL-22 en los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Ello explicaría en parte la aparición de psoriasis paradójica en algunos pacientes (por ejemplo, con enfermedad de Crohn) tratados con anti-TNF, con una predisposición genética determinada por alelos infrecuentes del gen IL23R y que responde al tratamiento con ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>, mientras que la activación de otro circuito autorretroalimentado en el que intervendrían las citocinas IL-17C e IL-36γ contribuiría a explicar la activación de los queratinocitos en la psoriasis paradójica y podría proporcionar las bases para un nuevo abordaje terapéutico de esta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y quizá de otras dermatosis pustulosas.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta al efecto contraproducente del bloqueo de IL-17A en la enfermedad de Crohn, se ha observado que los pacientes con enfermedad activa tienen niveles de linfocitos Th17 CD45RO+ CD4+ circulantes inferiores a los presentes cuando la enfermedad se controla con adalimumab; el recuento de linfocitos se correlaciona de forma inversa con la inflamación de la mucosa estimada por los niveles de calprotectina fecal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Cómo se explica esta aparente paradoja, puesto que la IL-23 (que expandiría las poblaciones de linfocitos Th17 y es capaz de activar linfocitos Tγδ residentes en los tejidos y productores de IL-17A) tiene un papel fundamental en la inflamación intestinal autoinmune en modelos murinos de EII?<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Probablemente existan diversos tipos de linfocitos Th17, capaces de producir diferentes combinaciones de citocinas que determinan una acción antimicrobiana relativamente específica, y la microflora intestinal alterada en la enfermedad de Crohn –en especial unas bacterias Gram+ denominadas bacterias filamentosas segmentarias– tendría un papel determinante en la diferenciación de los linfocitos Th17 y la producción de colitis en modelos murinos de EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de IL-22, producida por células linfoides innatas de tipo 3 en el intestino, resultan críticos para el mantenimiento funcional de la barrera intestinal, y en ausencia de IL-22 se produce un sobrecrecimiento de bacterias filamentosas segmentarias y un aumento en el número de linfocitos Th17 tanto en la mucosa como en los ganglios linfáticos correspondientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. La inhibición de una de las citocinas producidas por los linfocitos Th17, la IL-17A, exacerba la enfermedad intestinal en algunos pacientes con enfermedad de Crohn, lo que concuerda con el papel protector de la IL-17A en algunos modelos murinos de colitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Aunque se ha propuesto un papel patógeno para la IL-17F y la IL-25 en la EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, el tratamiento con brodalumab tampoco se ha demostrado efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por otra parte, se ha postulado que las exacerbaciones observadas en pacientes tratados con inhibidores de la IL-17A podrían tener que ver con la alteración de la flora micológica intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se acepta que en la patogenia de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa tiene un papel fundamental la presencia de un desequilibrio entre la respuesta inmunológica en la interfase mucosa frente a un microbioma intestinal alterado, en individuos con una determinada predisposición genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El microbioma es el conjunto de bacterias comensales asociadas a cada ser humano, localizadas en la piel, la vagina, la cavidad oral y principalmente (70%) el tracto gastrointestinal, en el que predominan los <span class="elsevierStyleItalic">phyla Bacteroidetes</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span>. El microbioma intestinal contribuye a la digestión de las fibras y polifenoles, a la producción de algunas vitaminas y al mantenimiento de la integridad de la barrera epitelial, regulando la homeostasis del sistema inmune del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Las alteraciones taxonómicas o el desequilibrio en el microbioma intestinal (disbiosis) se han asociado a diversas dolencias, incluyendo la obesidad, el cáncer colorrectal, las hepatopatías, el colon irritable, la EII y otras IMID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Tanto en la EII como en las espondiloartritis se han descrito alteraciones en el microbioma intestinal, con una disminución en el número de <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span>, que indicarían otro posible mecanismo patogénico común<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, y se postula la existencia de alteraciones análogas (disminución relativa de <span class="elsevierStyleItalic">Coprococcus</span> y otros <span class="elsevierStyleItalic">taxa</span> beneficiosos) en la artritis psoriásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado que el microbioma intestinal puede afectar al equilibrio Th17/Treg en la lámina propia, y que los linfocitos Th17 intestinales pueden determinar la aparición de artritis en modelos experimentales. La activación de los receptores Toll-like tiene un papel determinante en la diferenciación de los linfocitos Th17 en la lámina propia y en la inducción de artritis autoinmune; los posibles mecanismos incluirían un reconocimiento cruzado de antígenos bacterianos y endógenos, una migración de linfocitos Th17 de origen intestinal a las articulaciones, o bien una alteración en el microambiente de citocinas que promovería la diferenciación de linfocitos Th17 autorreactivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque este mecanismo proporcionaría una explicación plausible del papel de una posible disbiosis en la patogenia de la psoriasis y la artritis psoriásica, en el caso de la primera se ha prestado más atención a posibles alteraciones en el microbioma cutáneo, por analogía con la dermatitis atópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel patogénico de la disbiosis intestinal, o alteración de la tolerancia inmunológica a la microflora intestinal, parece pues importante y común a las diversas IMID, pero para los médicos renuentes a poner en práctica las posibles implicaciones terapéuticas de este mecanismo, se ha propuesto como alternativa la existencia de una alteración del microbioma cutáneo, que podría tener un papel similar (alternativo o complementario) a la disbiosis intestinal en la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y la artritis psoriásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn tienen características patogénicas comunes, pero también diferencias que pueden servir de base para un mejor conocimiento de los complejos circuitos inflamatorios implicados y el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">L. Puig ha recibido honorarios en concepto de asesoría y/o conferencias, y ha participado como investigador en ensayos clínicos patrocinados por AbbVie, Amgen, Janssen, Lilly, Novartis y Pfizer.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Biological therapies for inflammatory bowel diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P. Rutgeerts" 1 => "S. 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| 2024 Octubre | 184 | 47 | 231 |
| 2024 Septiembre | 143 | 25 | 168 |
| 2024 Agosto | 160 | 58 | 218 |
| 2024 Julio | 163 | 35 | 198 |
| 2024 Junio | 199 | 40 | 239 |
| 2024 Mayo | 135 | 38 | 173 |
| 2024 Abril | 190 | 41 | 231 |
| 2024 Marzo | 144 | 33 | 177 |
| 2024 Febrero | 171 | 38 | 209 |
| 2024 Enero | 171 | 38 | 209 |
| 2023 Diciembre | 135 | 21 | 156 |
| 2023 Noviembre | 159 | 22 | 181 |
| 2023 Octubre | 170 | 20 | 190 |
| 2023 Septiembre | 213 | 31 | 244 |
| 2023 Agosto | 160 | 16 | 176 |
| 2023 Julio | 178 | 26 | 204 |
| 2023 Junio | 154 | 23 | 177 |
| 2023 Mayo | 205 | 33 | 238 |
| 2023 Abril | 160 | 28 | 188 |
| 2023 Marzo | 150 | 38 | 188 |
| 2023 Febrero | 147 | 29 | 176 |
| 2023 Enero | 126 | 28 | 154 |
| 2022 Diciembre | 116 | 31 | 147 |
| 2022 Noviembre | 146 | 34 | 180 |
| 2022 Octubre | 154 | 38 | 192 |
| 2022 Septiembre | 125 | 51 | 176 |
| 2022 Agosto | 152 | 58 | 210 |
| 2022 Julio | 126 | 47 | 173 |
| 2022 Junio | 121 | 38 | 159 |
| 2022 Mayo | 153 | 37 | 190 |
| 2022 Abril | 111 | 41 | 152 |
| 2022 Marzo | 117 | 46 | 163 |
| 2022 Febrero | 150 | 21 | 171 |
| 2022 Enero | 147 | 48 | 195 |
| 2021 Diciembre | 120 | 38 | 158 |
| 2021 Noviembre | 139 | 45 | 184 |
| 2021 Octubre | 145 | 47 | 192 |
| 2021 Septiembre | 89 | 33 | 122 |
| 2021 Agosto | 91 | 27 | 118 |
| 2021 Julio | 110 | 31 | 141 |
| 2021 Junio | 114 | 44 | 158 |
| 2021 Mayo | 89 | 45 | 134 |
| 2021 Abril | 159 | 69 | 228 |
| 2021 Marzo | 127 | 43 | 170 |
| 2021 Febrero | 187 | 44 | 231 |
| 2021 Enero | 83 | 29 | 112 |
| 2020 Diciembre | 79 | 31 | 110 |
| 2020 Noviembre | 58 | 24 | 82 |
| 2020 Octubre | 81 | 36 | 117 |
| 2020 Septiembre | 52 | 26 | 78 |
| 2020 Agosto | 165 | 38 | 203 |
| 2020 Julio | 51 | 21 | 72 |
| 2020 Junio | 50 | 45 | 95 |
| 2020 Mayo | 45 | 46 | 91 |
| 2020 Abril | 34 | 46 | 80 |
| 2020 Marzo | 27 | 39 | 66 |
| 2020 Febrero | 10 | 24 | 34 |
| 2020 Enero | 7 | 15 | 22 |
| 2019 Diciembre | 9 | 18 | 27 |
| 2019 Noviembre | 4 | 10 | 14 |
| 2019 Octubre | 0 | 6 | 6 |
| 2019 Septiembre | 14 | 8 | 22 |
| 2019 Agosto | 4 | 4 | 8 |
| 2019 Julio | 4 | 28 | 32 |
| 2019 Junio | 5 | 49 | 54 |
| 2019 Mayo | 6 | 101 | 107 |
| 2019 Abril | 3 | 149 | 152 |
| 2019 Marzo | 1 | 54 | 55 |
| 2019 Febrero | 5 | 34 | 39 |
| 2019 Enero | 2 | 28 | 30 |
| 2018 Diciembre | 3 | 26 | 29 |
| 2018 Noviembre | 3 | 38 | 41 |
| 2018 Octubre | 3 | 2 | 5 |
| 2018 Septiembre | 5 | 20 | 25 |
| 2018 Agosto | 0 | 44 | 44 |
| 2018 Julio | 1 | 27 | 28 |
| 2018 Junio | 0 | 24 | 24 |
| 2018 Mayo | 2 | 37 | 39 |
| 2018 Abril | 2 | 36 | 38 |
| 2018 Marzo | 6 | 16 | 22 |
| 2018 Febrero | 16 | 7 | 23 |
| 2018 Enero | 15 | 24 | 39 |
| 2017 Diciembre | 18 | 13 | 31 |
| 2017 Noviembre | 14 | 16 | 30 |
| 2017 Octubre | 8 | 11 | 19 |
| 2017 Septiembre | 17 | 12 | 29 |
| 2017 Agosto | 2 | 11 | 13 |
| 2017 Julio | 3 | 15 | 18 |
| 2017 Junio | 13 | 47 | 60 |
| 2017 Mayo | 3 | 11 | 14 |
| 2017 Abril | 5 | 25 | 30 |
| 2017 Marzo | 2 | 39 | 41 |
| 2017 Febrero | 3 | 16 | 19 |
| 2017 Enero | 4 | 13 | 17 |
| 2016 Diciembre | 9 | 8 | 17 |
| 2016 Noviembre | 8 | 11 | 19 |
| 2016 Octubre | 3 | 7 | 10 |
| 2016 Septiembre | 1 | 10 | 11 |
| 2016 Agosto | 3 | 4 | 7 |
| 2016 Junio | 1 | 0 | 1 |
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