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en el Hospital General de Albacete la prevalencia de mastocitosis sist&#233;mica indolente &#40;MSI&#41; en adultos ofrece resultados similares con 11&#44;6 casos por 100&#46;000 habitantes &#40;datos no publicados&#41;&#44; y el Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha &#40;CLMast&#41; sugiere que la prevalencia de las formas con afectaci&#243;n cut&#225;nea se encuentra en torno a 0&#44;2 casos por cada 100&#46;000 habitantes y a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos datos son estimativos y hay que tomarlos con cautela&#44; ya que se desconoce la prevalencia exacta de formas como los mastocitomas solitarios o de pacientes con mastocitosis sist&#233;mica sin lesi&#243;n cut&#225;nea&#44; en los que la enfermedad cursa con anafilaxia&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mastocitosis afectan a todos los grupos de edad&#44; si bien la enfermedad suele aparecer en la primera d&#233;cada de la vida&#44; en m&#225;s del 50&#37; de los casos en los 2 primeros a&#241;os&#44; siendo el inicio cong&#233;nito menos frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; o entre la segunda y quinta d&#233;cada de la vida&#44; con una distribuci&#243;n similar por sexos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos familiares&#44; con al menos un familiar de primer grado afecto &#40;2-4&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; la mayor&#237;a relacionados con diversas mutaciones germinales del gen c-kit<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mastocitosis constituyen un grupo heterog&#233;neo de enfermedades con un rasgo com&#250;n&#58; la proliferaci&#243;n y acumulaci&#243;n de mastocitos &#40;MC&#41; patol&#243;gicos en distintos tejidos&#44; afectando con frecuencia la piel&#44; la m&#233;dula &#243;sea y el tracto gastrointestinal&#44; as&#237; como la presencia de s&#237;ntomas secundarios a la acci&#243;n de los mediadores liberados tras la activaci&#243;n mastocitaria en la mayor&#237;a de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;14</span></a>&#46; Son enfermedades del sistema hematopoy&#233;tico de car&#225;cter clonal&#44; lo que se ha establecido por la demostraci&#243;n de mutaciones en el receptor mastocitario de membrana KIT en la mayor&#237;a de los adultos afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; y tambi&#233;n en una proporci&#243;n elevada de casos pedi&#225;tricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes formas de mastocitosis atendiendo a la edad de aparici&#243;n &#40;mastocitosis pedi&#225;tricas y del adulto&#41;&#44; el n&#250;mero de &#243;rganos afectos &#40;mastocitosis cut&#225;neas y sist&#233;micas&#41; y el comportamiento cl&#237;nico &#40;mastocitosis indolentes y agresivas&#41;&#46; De acuerdo con el momento de inicio de la enfermedad&#44; las mastocitosis se dividen en pedi&#225;tricas y del adulto&#44; y suelen presentar un comportamiento diferente&#44; de modo que en un porcentaje elevado de casos los pacientes pedi&#225;tricos solo presentan lesiones cut&#225;neas&#44; sin apenas asociar s&#237;ntomas secundarios a la liberaci&#243;n de mediadores mastocitarios y las lesiones tienden a desaparecer alrededor de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#58; pr&#225;cticamente el 100&#37; de los mastocitomas solitarios lo hacen&#44; mientras que las formas cl&#237;nicas&#44; con lesiones m&#225;s extensas&#44; pueden persistir en un 30-50&#37; de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por el contrario&#44; los pacientes que desarrollan la enfermedad en la edad adulta presentan en su mayor&#237;a afectaci&#243;n sist&#233;mica &#40;demostrada por la presencia de mastocitos patol&#243;gicos en la m&#233;dula &#243;sea o cualquier otra localizaci&#243;n extracut&#225;nea&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;19&#44;20</span></a>&#44; que persiste a lo largo de la vida&#46; No obstante&#44; esta clasificaci&#243;n puede resultar artificiosa&#44; pues todos los MC se originan en la m&#233;dula &#243;sea y&#44; por tanto&#44; conceptualmente la mastocitosis es siempre una enfermedad sist&#233;mica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatolog&#237;a de las mastocitosis</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MC es una c&#233;lula hematopoy&#233;tica derivada de la c&#233;lula progenitora mieloide pluripotencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los precursores mastocitarios emigran desde la m&#233;dula &#243;sea a la sangre y de aqu&#237; a los tejidos&#44; donde terminan su diferenciaci&#243;n&#44; adquiriendo las caracter&#237;sticas morfol&#243;gicas&#44; inmunofenot&#237;picas y funcionales del tejido donde se localizan&#44; al mismo tiempo que mantienen su capacidad proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protooncog&#233;n c-Kit&#44; localizado en el cromosoma 4q12 en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; codifica una glucoprote&#237;na de superficie que act&#250;a como receptor transmembrana con actividad tirosina cinasa intr&#237;nseca&#44; la prote&#237;na KIT &#40;adscrita al grupo de diferenciaci&#243;n CD117&#41;&#44; que se expresa en los precursores hematopoy&#233;ticos CD34&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de m&#233;dula &#243;sea&#44; sangre perif&#233;rica y sangre del cord&#243;n umbilical&#46; La expresi&#243;n del KIT se pierde durante el proceso de maduraci&#243;n en la mayor&#237;a de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; pero no en los MC&#44; c&#233;lulas en las que ejerce un papel fundamental en su proliferaci&#243;n&#44; supervivencia y funci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La expresi&#243;n del KIT no se restringe a las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; sino que tambi&#233;n lo expresan los melanocitos o las c&#233;lulas intersticiales de Cajal del tracto gastrointestinal&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estructura del receptor KIT se organiza en 5 dominios&#58; uno extracelular glucosilado&#44; el transmembrana&#44; el yuxtamembrana y 2 citoplasm&#225;ticos tirosina cinasa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Los precursores mastocitarios maduran por la activaci&#243;n del receptor KIT&#44; cuando el dominio extracelular del KIT se une a su ligando&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Stem cell factor</span> &#40;SCF&#41;&#44; sintetizado fundamentalmente por las c&#233;lulas del estroma&#46; Esta interacci&#243;n del KIT con su ligando es fundamental en el desarrollo y maduraci&#243;n mastocitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; estimulando tambi&#233;n la adhesi&#243;n&#44; la migraci&#243;n&#44; la supervivencia y la liberaci&#243;n de mediadores por los MC maduros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los MC se encuentran en pr&#225;cticamente todos los &#243;rganos y tejidos&#44; pero son especialmente numerosos en la piel&#44; el sistema respiratorio&#44; en el tracto digestivo y genitourinario&#44; sobre todo en la proximidad de los vasos sangu&#237;neos&#44; linf&#225;ticos y alrededor de los nervios perif&#233;ricos&#46; Su localizaci&#243;n en las superficies pr&#243;ximas al medio externo se debe a que son c&#233;lulas efectoras del sistema inmunol&#243;gico&#44; tanto de la inmunidad adquirida como innata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; activ&#225;ndose a trav&#233;s de los receptores de alta afinidad para la IgE &#40;Fc¿RI&#41; que expresan en superficie&#44; aunque tambi&#233;n pueden hacerlo por otros mecanismos tanto inmunol&#243;gicos &#40;como los receptores de IgG &#91;Fc&#947;R&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; receptores para mol&#233;culas del sistema del complemento&#44; como el C3aR y el C5aR &#91;CD88&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; el receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento nervioso &#91;TrkA&#93;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> o receptores de tipo <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> y <span class="elsevierStyleItalic">nucleotide-binding oligomerization domain</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#41; como no inmunol&#243;gicos &#40;f&#225;rmacos y factores f&#237;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s intervienen en otras funciones como son la presentaci&#243;n de ant&#237;genos&#44; la angiog&#233;nesis&#44; la cicatrizaci&#243;n de las heridas&#44; la remodelaci&#243;n tisular&#44; la fibrosis&#44; el rechazo de injertos y la vigilancia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Su actividad la ejercen por medio de la liberaci&#243;n de m&#250;ltiples mediadores&#44; algunos preformados y almacenados en gr&#225;nulos y otros sintetizados y liberados tras el est&#237;mulo inductor &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han producido grandes avances en los conocimientos fisiopatog&#233;nicos&#44; que han permitido desarrollar nuevas t&#233;cnicas diagn&#243;sticas y estrategias terap&#233;uticas&#44; y establecer nuevas clasificaciones&#46; Adem&#225;s&#44; se han producido cambios legislativos nacionales y europeos&#44; que han permitido incluir esta entidad dentro de las enfermedades raras o poco frecuentes y el desarrollo de unidades monogr&#225;ficas y centros de referencia que trabajan en red &#40;Red Espa&#241;ola de Mastocitosis &#91;REMA&#93;&#59; integrada dentro de la red europea &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Competence Network on Mastocytosis</span> &#91;ECNM&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y que establecen documentos de consenso en diagn&#243;stico y tratamiento para asegurar el derecho a la salud de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones som&#225;ticas del gen c-kit y la presencia de alteraciones inmunofenot&#237;picas en los MC resultan claves en la fisiopatogenia&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mutaciones de c-Kit</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito m&#250;ltiples mutaciones en el protooncog&#233;n c-Kit capaces de activar el receptor de forma independiente a su ligando&#44; lo que se conoce como mutaciones activantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; La presencia de estas mutaciones se ha relacionado con la fisiopatolog&#237;a de tumores estromales gastrointestinales&#44; el seminoma&#44; el melanoma y por supuesto linfomas&#44; procesos mieloproliferativos y las mastocitosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;33&#8211;35</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las mutaciones en la mastocitosis se sit&#250;an en 2 regiones del c-kit&#44; en el ex&#243;n 11 que codifica el dominio yuxtamembrana y&#44; sobre todo&#44; en el ex&#243;n 17 que codifica el dominio tirosina cinasa 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Estas mutaciones inducen una activaci&#243;n constitutiva independiente del ligando&#44; lo que determina una proliferaci&#243;n clonal&#46; En esa localizaci&#243;n las mutaciones m&#225;s frecuentes son puntuales de sentido err&#243;neo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span> en el ex&#243;n 17 &#40;codones 816 y 815&#44; la m&#225;s com&#250;n la sustituci&#243;n de valina por asp&#225;rtico en el dominio catal&#237;tico del KIT&#44; Asp 816 Val o D816V&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Estas mutaciones se detectan en m&#225;s del 90&#37; de los casos de las mastocitosis desarrolladas en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;33&#44;34</span></a>&#59; sin embargo&#44; en las formas pedi&#225;tricas los estudios ofrecen resultados variables &#40;0-83&#37;&#41;&#44; si bien se trata de series cortas de pacientes y focalizados en la detecci&#243;n de mutaciones en el cod&#243;n 816<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;36&#8211;39</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sotlar et al&#46; fueron los primeros en estudiar sistem&#225;ticamente la mutaci&#243;n en el cod&#243;n 816 en ni&#241;os con mastocitosis pedi&#225;trica&#44; encontrando que alrededor del 40&#37; de los pacientes la presentaban<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; M&#225;s recientemente&#44; Bodemer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> realizaron un estudio en 50 ni&#241;os &#40;0-16 a&#241;os&#41; con mastocitosis mediante secuenciaci&#243;n del c-Kit en muestras cut&#225;neas&#44; detectando mutaciones activantes de c-Kit en el 86&#37; de los pacientes&#44; en el cod&#243;n 816 en el 42&#37; de los casos y en otras localizaciones distintas del ex&#243;n 17 &#40;dominio extracelular y yuxtamembrana&#41; en el 44&#37;&#44; sin poder establecer una correlaci&#243;n entre el tipo de mutaci&#243;n y el fenotipo&#44; excepto la ausencia de mutaciones en el cod&#243;n 816 cuando la edad de inicio era entre 3 y 16 a&#241;os&#46; Todos estos estudios apoyan el car&#225;cter clonal de las mastocitosis pedi&#225;tricas&#44; a pesar de su tendencia a la regresi&#243;n espont&#225;nea en muchos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es probable que las diferentes mutaciones halladas se puedan correlacionar con ciertos tipos de la enfermedad y tener implicaciones terap&#233;uticas&#44; aunque a d&#237;a de hoy a&#250;n no se pueda confirmar esta hip&#243;tesis&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; la presencia de mutaciones activantes en el gen c-Kit ser&#237;a un requisito necesario para el desarrollo de las mastocitosis&#44; y la diversidad fenot&#237;pica podr&#237;a estar relacionada con la combinaci&#243;n con otras mutaciones adquiridas u otros polimorfismos gen&#233;ticos heredados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inmunofenotipo de los mastocitos en las mastocitosis</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de la citometr&#237;a de flujo&#44; t&#233;cnica que es capaz de identificar y cuantificar c&#233;lulas presentes en muy baja frecuencia en una muestra como ocurre con los MC&#44; ha permitido identificar un inmunofenotipo espec&#237;fico de los MC patol&#243;gicos de m&#233;dula &#243;sea y otros tejidos en las mastocitosis&#58; la expresi&#243;n de CD25&#44; receptor de la cadena &#945; de la interleucina 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Su presencia constituye un marcador casi patognom&#243;nico de las mastocitosis sist&#233;micas &#40;excepto en las mastocitosis sist&#233;micas bien diferenciadas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; y se relaciona con la activaci&#243;n y proliferaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nunca se detecta en MC de sujetos sanos o de pacientes con otras enfermedades &#40;hematol&#243;gicas o no&#41;&#44; siendo la &#250;nica excepci&#243;n los s&#237;ndromes hipereosinof&#237;licos FIP1L1&#47;PDGFR &#40;alfa o beta&#41; con MC clonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Por otra parte&#44; recientemente se ha evaluado la utilidad del CD30 como marcador expresado en la mayor&#237;a de mastocitosis sist&#233;micas agresivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y de las mastocitosis sist&#233;micas bien diferenciadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Cl&#237;nica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas se relacionan con la liberaci&#243;n masiva o cr&#243;nica de los mediadores mastocitarios &#40;en la mayor&#237;a de los casos&#44; formas pedi&#225;tricas y no agresivas del adulto&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; la infiltraci&#243;n tisular o con la presencia de otro trastorno hematol&#243;gico asociado&#46; Entre estos s&#237;ntomas secundarios a la liberaci&#243;n de mediadores mastocitarios se encuentran el prurito&#44; el enrojecimiento&#44; acompa&#241;ado o no de palpitaciones y&#47;o cefalea&#44; la formaci&#243;n de ampollas sobre las lesiones cut&#225;neas en algunas formas pedi&#225;tricas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; sobre todo en los primeros a&#241;os de vida&#44; el dolor abdominal&#44; la diarrea&#44; la hipotensi&#243;n&#44; la anafilaxia y los s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos &#40;irritabilidad&#44; falta de atenci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En las formas pedi&#225;tricas los s&#237;ntomas suelen ser m&#225;s intensos en los 18 meses siguientes a la aparici&#243;n de las lesiones cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un porcentaje de anafilaxia del 6-9&#37; en las formas pedi&#225;tricas y del 20-49&#37; de las mastocitosis del adulto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#44; cifras ambas por encima de la frecuencia de anafilaxia descrita en poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#44; aunque con una prevalencia de reacciones al&#233;rgicas mediadas por IgE similares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anafilaxia es una frecuente forma de presentaci&#243;n de las mastocitosis sist&#233;micas del adulto sin lesi&#243;n cut&#225;nea&#44; predominando la sintomatolog&#237;a cardiovascular tras la picadura de himen&#243;ptero en pacientes varones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;52&#44;53</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n aguda de s&#237;ntomas generalmente es producida por diversos desencadenantes&#46; Los m&#225;s caracter&#237;sticos son los agentes f&#237;sicos&#44; como la fricci&#243;n de las lesiones o el calor&#44; el estr&#233;s&#44; los f&#225;rmacos y el veneno de himen&#243;pteros&#44; entre otros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n de los mediadores mastocitarios liberados &#40;histamina&#44; heparina&#44; triptasa y sobre todo citoquinas como el factor de necrosis tumoral &#945;&#44; la interleucina 1 y la interleucina 6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> pueden producir alteraciones &#243;seas como osteoporosis&#44; detectada en alrededor del 18&#37; de las MSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> y esclerosis &#243;sea difusa &#40;60&#37; de las mastocitosis sist&#233;micas agresivas&#41; &#8212;REMA&#44; datos no publicados&#8212; habi&#233;ndose detectado una correlaci&#243;n positiva entre niveles elevados de metabolitos de histamina en orina y el riesgo de osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Tambi&#233;n por acci&#243;n de estos mediadores los pacientes pueden manifestar s&#237;ntomas constitucionales&#44; que son casi exclusivos de las formas agresivas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infiltraci&#243;n tisular&#44; sobre todo en las formas agresivas de la enfermedad&#44; puede dar lugar a signos y s&#237;ntomas secundarios como&#58; hepatoesplenomegalia&#44; adenopat&#237;as&#44; dolor abdominal&#44; o las alteraciones en la circulaci&#243;n portal y ascitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las manifestaciones son heterog&#233;neas&#44; la mayor&#237;a de pacientes presentan un curso cl&#237;nico indolente&#46; La piel es el &#243;rgano que se afecta con mayor frecuencia en pr&#225;cticamente el 100&#37; de las mastocitosis pedi&#225;tricas y en alrededor del 85&#37; de las del adulto&#58; es decir&#44; la ausencia de lesiones cut&#225;neas no excluye la existencia de una mastocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los signos y s&#237;ntomas que pueden llevar a un paciente con mastocitosis a requerir atenci&#243;n m&#233;dica son los siguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lesiones cut&#225;neas&#44; ya sean percibidas por el paciente o sus familiares &#40;en el caso de los ni&#241;os&#41;&#44; o detectadas en el curso de una exploraci&#243;n por otros motivos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237;ntomas secundarios a la acci&#243;n de la liberaci&#243;n de mediadores mastocitarios&#44; como prurito&#44; dolor abdominal&#44; diarrea&#44; anafilaxia con colapso vascular en ausencia de urticaria&#47;angioedema y desencadenados por picadura de himen&#243;ptero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#59; aunque estos s&#237;ntomas pueden aparecer con o sin desencadenante identificado y mediados o no por IgE&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Astenia y p&#233;rdida de peso&#44; acompa&#241;adas de hepatomegalia o esplenomegalia y alteraciones hematol&#243;gicas &#40;anemia&#44; leucocitosis&#44; trombocitosis&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fracturas patol&#243;gicas por osteoporosis avanzadas en pacientes sin otros factores de riesgo de osteoporosis &#40;especialmente varones j&#243;venes o de edad media&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#41;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237;ntomas gastrointestinales inespec&#237;ficos sugestivos de colitis o esplenomegalia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pacientes diagnosticados de un s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico o mieloproliferativo y en los que en el estudio se detecta una mutaci&#243;n del c-Kit<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones cut&#225;neas son la clave diagn&#243;stica en muchos pacientes&#59; un dermat&#243;logo experto diagnostica la mastocitosis cut&#225;nea por los hallazgos cl&#237;nicos con un porcentaje de &#233;xito superior al 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Incluso se han empleado t&#233;cnicas diagn&#243;sticas no invasivas como la dermatoscopia&#44; describi&#233;ndose 4 patrones &#40;marr&#243;n homog&#233;neo&#44; amarillo homog&#233;neo&#44; reticular vascular y reticular pigmentado&#41;&#44; que si bien no son espec&#237;ficos ayudan al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La presencia de las lesiones cut&#225;neas nos permite establecer el diagn&#243;stico provisional de mastocitosis en la piel que se confirmar&#225; mediante biopsia lesional y estudio histopatol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;61&#44;62</span></a> &#40;con tinciones pan&#243;pticas&#44; metacrom&#225;ticas y&#47;o inmunohistoqu&#237;mica empleando anticuerpos frente a triptasa y&#47;o KIT&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; aunque en los mastocitomas en muchas ocasiones basta con el diagn&#243;stico cl&#237;nico&#46; El estudio histopatol&#243;gico de la piel mostrar&#225; un infiltrado mastocitario en la dermis con 4 patrones&#58; el perivascular en la dermis papilar y reticular superior&#44; el patr&#243;n en s&#225;bana en la dermis superior&#44; el intersticial y el nodular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El patr&#243;n de infiltraci&#243;n mastocitaria cut&#225;nea no tiene valor predictivo en cuanto al riesgo de afectaci&#243;n sist&#233;mica&#44; y se correlaciona solo de forma parcial con la morfolog&#237;a cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico definitivo de mastocitosis cut&#225;nea se define por la tr&#237;ada de lesi&#243;n cut&#225;nea t&#237;pica&#44; confirmaci&#243;n histopatol&#243;gica de infiltrados focales mastocitarios en la dermis y ausencia de criterios de afectaci&#243;n sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; en los pacientes sin lesi&#243;n cut&#225;nea t&#237;pica&#44; pero en los que se sospecha una posible mastocitosis debido a que han presentado una anafilaxia&#44; la REMA ha desarrollado una herramienta de despistaje para predecir la clonalidad de los MC &#40;tienen una mutaci&#243;n de KIT &#91;D816V&#93; y&#47;o expresi&#243;n de CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; que ha sido aceptada por la ECNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; bas&#225;ndose en datos cl&#237;nicos y anal&#237;ticos del paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Criterios diagn&#243;sticos de mastocitosis sist&#233;mica</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios diagn&#243;sticos de la OMS para establecer el diagn&#243;stico de MS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;14&#44;20</span></a> han sido evaluados por la REMA por medio de estudios prospectivos&#46; Se han dividido en criterios directos&#44; capaces de detectar una lesi&#243;n anat&#243;mica anormal &#40;los agregados de MC&#41; o de identificar la presencia de MC anormales por su morfolog&#237;a&#44; expresi&#243;n de mol&#233;culas de superficie &#40;CD25&#41; o la presencia de marcadores moleculares anormales &#40;mutaciones del c-Kit&#41; y criterios indirectos&#44; que permiten sospechar la existencia de una MS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio de m&#233;dula &#243;sea que pueda permitir el diagn&#243;stico y pron&#243;stico de una mastocitosis debe incluir&#58; la citolog&#237;a&#59; la histolog&#237;a convencional con tinciones cl&#225;sicas &#40;hematoxilina-eosina&#41;&#44; metacrom&#225;ticas como el Giemsa o el azul de toluidina y t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas de mayor sensibilidad con anticuerpos frente a triptasa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41; y al receptor KIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#59; el estudio del inmunofenotipo de MC mediante citometr&#237;a de flujo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;14&#44;20&#44;46&#44;66</span></a>&#59; y la detecci&#243;n de mutaciones de c-Kit en MC purificados de m&#233;dula &#243;sea&#44; as&#237; como en otras l&#237;neas hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya que los MC est&#225;n unidos al estroma&#44; el diagn&#243;stico citol&#243;gico requiere que las extensiones de m&#233;dula &#243;sea contengan un n&#250;mero suficiente de part&#237;culas medulares para permitir un adecuado examen morfol&#243;gico&#46; Los MC en las mastocitosis se caracterizan por presentar una morfolog&#237;a alargada&#44; un citoplasma con una menor densidad granular que los mastocitos normales&#44; una distribuci&#243;n an&#243;mala de los gr&#225;nulos y fusi&#243;n granular&#44; el n&#250;cleo es oval&#44; e incluso en las formas agresivas se pueden observar c&#233;lulas binucleadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lesi&#243;n habitual en la m&#233;dula &#243;sea son los infiltrados densos&#44; de m&#225;s de 15 MC&#44; multifocales y de localizaci&#243;n paratrabecular o perivascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; siendo frecuente en las formas agresivas la presencia de fibrosis&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de MC en la m&#233;dula &#243;sea es bajo tanto en pacientes con mastocitosis sist&#233;mica como en la poblaci&#243;n general&#44; un 0&#44;27&#37; de media frente a un 0&#44;021&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Por ello la citometr&#237;a de flujo para la detecci&#243;n de estas c&#233;lulas y su inmunofenotipo ha supuesto un avance indudable&#44; ya que permite detectar&#44; cuantificar y cualificar las caracter&#237;sticas patol&#243;gicas de los MC con una mayor sensibilidad&#44; incluso cuando est&#225;n presentes en la muestra en cantidad muy escasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">66&#8211;68</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la purificaci&#243;n mediante la t&#233;cnica de clasificaci&#243;n de c&#233;lulas activadas por fluorescencia <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fluorescence-activated cell sorting&#41;</span> de MC y otras l&#237;neas hematopoy&#233;ticas como los neutr&#243;filos&#44; los monocitos y los linfocitos&#44; con una pureza superior al 97&#37;&#44; permite establecer el patr&#243;n de mutaciones de c-Kit &#40;restringida al mastocito o multilineal&#41; que est&#225; directamente asociado al pron&#243;stico de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;44&#44;55</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica habitual de la REMA no se realizan de modo rutinario estudios de m&#233;dula &#243;sea a las mastocitosis pedi&#225;tricas&#44; salvo casos excepcionales con s&#237;ntomas muy graves secundarios a la liberaci&#243;n de mediadores mastocitarios&#44; con niveles elevados de triptasa que asocien hepatoesplenomegalia y&#47;o citopenias&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Triptasa s&#233;rica</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las triptasas son proteasas localizadas en los gr&#225;nulos mastocitarios y&#44; en menor cantidad&#44; en los bas&#243;filos sangu&#237;neos&#59; se han descrito varias isoformas en humanos&#44; todas ellas codificadas por genes localizados en el cromosoma 16 &#40;entre otras la &#945;-triptasa y la &#946;-triptasa&#41;&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#945;-triptasa es liberada de forma constitutiva al plasma&#44; mientras que la &#946;-triptasa solo tras la activaci&#243;n de los MC como ocurre en las situaciones asociadas con la degranulaci&#243;n mastocitaria masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de los valores de triptasa total en plasma o suero ha supuesto uno de los mayores avances en el diagn&#243;stico y seguimiento de las mastocitosis&#46; Para ello se emplea un inmunoan&#225;lisis comercial &#40;ImmunoCAP Tryptase&#44; Thermo Fisher Scientific Inc&#46;&#41; capaz de cuantificar la triptasa total&#44; sin distinguir entre formas maduras o precursores ni entre las isoformas &#945; o &#946; en los fluidos biol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OMS ha establecido como un criterio diagn&#243;stico menor de mastocitosis sist&#233;mica una cifra de triptasa basal superior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; sin embargo debe destacarse que seg&#250;n la experiencia de la REMA en las MSI la cifra de triptasa es inferior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en el 25&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los adultos los niveles de triptasa s&#233;rica total se han relacionado con la carga total de MC presente en el organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; as&#237; como con el grado de infiltraci&#243;n mastocitaria en la m&#233;dula &#243;sea de las mastocitosis sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la elevaci&#243;n progresiva de los niveles de triptasa en determinaciones seriadas se relaciona con progresi&#243;n de la enfermedad y un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en las mastocitosis pedi&#225;tricas esta relaci&#243;n no es tan clara&#44; aunque se ha descrito que los valores de triptasa m&#225;s elevados se hallan en ni&#241;os con formas extensas de afectaci&#243;n cut&#225;nea&#59; adem&#225;s&#44; estos tienen un riesgo mayor de presentar episodios de s&#237;ntomas secundarios a la liberaci&#243;n de mediadores mastocitarios de potencial gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se pueden observar elevaciones de la triptasa s&#233;rica en otras situaciones patol&#243;gicas diferentes de las mastocitosis como&#58; episodios anafil&#225;cticos&#44; hemopat&#237;as mieloides como las leucemias mieloides agudas&#44; s&#237;ndromes mielodispl&#225;sicos y leucemia mieloide cr&#243;nica&#44; s&#237;ndromes hipereosinof&#237;licos en los que se detecta el gen de fusi&#243;n FIP1L1&#47;PDGFRA junto con la presencia de MC anormales CD25 positivos&#44; y enfermedades no hematol&#243;gicas como la urticaria cr&#243;nica y la insuficiencia renal avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Otras exploraciones complementarias y algoritmos diagn&#243;sticos</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el diagn&#243;stico y seguimiento de un paciente con mastocitosis tambi&#233;n se indican las siguientes exploraciones complementarias&#58; hemograma&#44; bioqu&#237;mica completa&#44; coagulaci&#243;n y metabolitos de histamina &#40;&#225;cido metilimidazol ac&#233;tico&#41; en orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en adultos se realizar&#225;n estudios de imagen como la ecograf&#237;a abdominal &#40;algunos autores lo recomiendan de manera sistem&#225;tica tambi&#233;n en las formas pedi&#225;tricas&#44; salvo los mastocitomas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> y densitometr&#237;a &#243;sea&#46; En algunos casos se realizar&#225;n una serie &#243;sea&#44; tomograf&#237;a axial computarizada o resonancia magn&#233;tica&#44; para valorar la presencia de visceromegalias&#44; adenopat&#237;as y&#47;o esclerosis &#243;sea difusa o parcheada&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0025">figuras 5 y 6</a> muestran el algoritmo diagn&#243;stico a seguir en pacientes con sospecha de mastocitosis sist&#233;mica con y sin lesiones cut&#225;neas&#44; 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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mediador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Preformados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Histamina&#44; proteasas neutras &#40;triptasa&#44; quimasa&#44; carboxipeptidasa&#44; catepsina G&#41;&#44; serotonina&#44; heparina&#44; prote&#237;na mayor b&#225;sica&#44; hidrolasas &#225;cidas&#44; peroxidas&#44; fosfolipasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vasodilataci&#243;n&#44; vasoconstricci&#243;n&#44; angiog&#233;nesis&#44; mitog&#233;nesis&#44; degradaci&#243;n prote&#237;nas&#44; hidr&#243;lisis l&#237;pidos&#47;proteoglicanos&#44; da&#241;o y reparaci&#243;n tisular&#44; inflamaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lip&#237;dicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LTB4&#44; LTC4&#44; PGE2&#44; PGD2&#44; PAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimiotaxis leucocitos&#44; vasoconstricci&#243;n&#44; broncoconstricci&#243;n&#44; activaci&#243;n plaquetaria&#44; vasodilataci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Citocinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL1&#44; IL5&#44; IL6&#44; IL6&#44; IL13&#44; IL16&#44; IL18&#44; TNF&#945;&#44; TNF&#946;&#44; IF&#945;&#44; IF&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inflamaci&#243;n&#44; migraci&#243;n y proliferaci&#243;n leucocitaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Quimiocinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL8&#40;CXCL8&#41;&#44; MCP-1 &#40;CCL2&#41;&#44; MCP-3&#40;CCL7&#41;&#44; MIP-1&#945;&#40;CCL3&#41;&#44; MIP1&#946; &#40;CCL4&#41;&#44; RANTES &#40;CCL5&#41;&#44; eotaxina &#40;CCL11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Quimioatracci&#243;n e infiltraci&#243;n tisular por leucocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Factores de crecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SCF&#44; M-CSF&#44; GM-CSF&#44; bFGF&#44; VEGF&#44; NGF&#44; PDGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Crecimiento varios tipos celulares&#44; angiog&#233;nesis&#44; neovascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes f&#237;sicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Calor&#44; cambios de temperatura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fricci&#243;n de los mastocitomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Endoscopias<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Manipulaci&#243;n de tracto gastrointestinal &#40;p&#46; ej&#46; durante cirug&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Factores emocionales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estr&#233;s&#44; ansiedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antiinflamatorios no esteroideos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Opioides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anest&#233;sicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Contrastes radiol&#243;gicos iodados intravenosos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interfer&#243;n &#945;2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Picaduras</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Himen&#243;pteros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Variable</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SAMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mujer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No clonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;022&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ntomas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ausencia de urticaria&#44; prurito y&#47;o angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Urticaria&#44; prurito y&#47;o angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No clonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mareo o s&#237;ncope&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Triptasa s&#233;rica basal</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No clonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agregados multifocales de m&#225;s de 15 MC en cortes histol&#243;gicos y&#47;o en extensiones de m&#233;dula &#243;sea&#46; Este criterio se puede aplicar a otros tejidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Menores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#225;s del 25&#37; de MC morfol&#243;gicamente at&#237;picos en las extensiones de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Expresi&#243;n del ant&#237;geno CD25 en MC de m&#233;dula &#243;sea con o sin expresi&#243;n de CD2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Detecci&#243;n de una mutaci&#243;n de c-Kit en el ex&#243;n 17 u otro diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Criterios indirectos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de la triptasa s&#233;rica basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Presencia de mastocitosis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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