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El c&#225;ncer de piel resulta tanto de una disminuci&#243;n de la actividad inmunol&#243;gica como de los efectos oncog&#233;nicos directos vinculados a algunos inmunosupresores&#44; si bien es dif&#237;cil precisar qu&#233; mecanismo predomina&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; los resultados de varios trabajos sugieren que los inhibidores de la calcineurina &#40;tacrolimus y ciclosporina&#41; tienen propiedades oncog&#233;nicas&#44; principalmente vinculadas a la producci&#243;n de citoquinas que promueven el crecimiento tumoral y la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; El tratamiento con azatioprina fotosensibiliza la piel humana a la radiaci&#243;n UV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; favoreciendo la aparici&#243;n de cambios mutag&#233;nicos en el ADN a trav&#233;s de su metabolito&#44; la 6-tioguanina&#46; En cambio&#44; diferentes estudios en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; han demostrado que los inhibidores mTOR&#44; sirolimus y everolimus&#44; ejercen efectos antineopl&#225;sicos por m&#250;ltiples mecanismos&#58; antiangiog&#233;nesis&#44; inhibici&#243;n de la replicaci&#243;n celular&#44; inhibici&#243;n de la interleucina-10 e inducci&#243;n de la apoptosis&#46; En este sentido los inhibidores mTOR han demostrado una acci&#243;n preventiva en la carcinog&#233;nesis cut&#225;nea&#44; as&#237; como propiedades antitumorales despu&#233;s de la aparici&#243;n de tumores malignos cut&#225;neos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inmunosupresor en el trasplante renal debe entenderse como un proceso din&#225;mico&#44; adapt&#225;ndolo en cada momento seg&#250;n sus caracter&#237;sticas evolutivas&#46; En este contexto se considera un tratamiento de inducci&#243;n &#40;postrasplante inmediato&#41; y un tratamiento de mantenimiento a largo plazo&#46; Durante el periodo de inducci&#243;n existe un mayor riesgo de rechazo agudo&#44; por lo que el tratamiento inmunosupresor debe ser m&#225;s potente e intenso&#46; La combinaci&#243;n de f&#225;rmacos inmunosupresores resulta esencial&#44; pudiendo utilizar terapias de inducci&#243;n con anticuerpos monoclonales &#40;muromonab-CD3&#58; OKT3<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y basiliximab&#58; Simulect<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; o policlonales &#40;ATGAM<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> o Timoglobulina<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46; Estos f&#225;rmacos se administran de forma intravenosa&#44; generalmente durante los primeros 10-15 d&#237;as del trasplante junto con los dem&#225;s f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;corticoides&#44; inhibidores de la calcineurina y micofenolato mofetilo&#41;&#46; Los inhibidores mTOR no suelen administrarse en el postoperatorio inmediato &#40;para evitar efectos secundarios relacionados con su actividad antiproliferativa y problemas de cicatrizaci&#243;n de la herida quir&#250;rgica&#41;&#44; posponiendo su introducci&#243;n a las pocas semanas del trasplante&#46; Las terapias de inducci&#243;n con anticuerpos poli o monoclonales&#44; si bien anteriormente se restring&#237;an para pacientes con elevado riesgo inmunol&#243;gico &#40;hipersensibilizados o segundos trasplantes&#41;&#44; la tendencia actual&#44; desde 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; es a utilizarlos siempre&#44; recomend&#225;ndose el basiliximab &#40;anticuerpo monoclonal dirigido contra la subunidad &#945; del receptor de la IL2 &#91;anti CD-25&#93;&#41; en pacientes con bajo riesgo inmunol&#243;gico&#44; reservando los agentes depletores de linfocitos &#40;muromonab-CD3 y anticuerpos policlonales&#41; a pacientes de alto riesgo inmunol&#243;gico&#46; Despu&#233;s de esta primera etapa de inducci&#243;n el riesgo de rechazo agudo va disminuyendo&#44; y surgen nuevos elementos de riesgo para el paciente&#44; como el rechazo cr&#243;nico&#44; la morbimortalidad cardiovascular o el desarrollo de c&#225;ncer&#46; Durante la fase de mantenimiento se deben intentar suprimir y&#47;o minimizar progresivamente los f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; con el objetivo de mantener al paciente con dosis bajas de uno o 2 f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;generalmente tacrolimus o un inhibidor mTOR m&#225;s micofenolato mofetilo&#41; buscando su sinergia inmunosupresora y un mejor perfil de seguridad&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de este estudio fue analizar la relaci&#243;n entre los nuevos agentes inmunosupresores &#40;anticuerpos mono y policlonales en el tratamiento de inducci&#243;n y los inhibidores mTOR en el tratamiento de mantenimiento&#41; en trasplantados renales y la aparici&#243;n de CCNM&#46; El objetivo secundario fue valorar el efecto antitumoral de los inhibidores mTOR tras el cambio a estos f&#225;rmacos en pacientes trasplantados renales con m&#250;ltiples c&#225;nceres cut&#225;neos tratados previamente con inhibidores de la calcineurina&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio observacional ambispectivo&#44; donde utilizamos una combinaci&#243;n de datos retrospectivos &#40;a trav&#233;s de la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas y un cuestionario estructurado&#41; y prospectivos &#40;durante el periodo de reclutamiento y las revisiones peri&#243;dicas hasta la finalizaci&#243;n del estudio&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recogimos los datos de todos los pacientes que hab&#237;an recibido trasplante renal en el Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia&#44; desde enero de 1996 hasta diciembre de 2010&#46; Durante este periodo se realizaron un total de 622 trasplantes renales en este hospital&#46; Desde la consulta de trasplante renal se invitaba a todos los pacientes a participar de forma voluntaria en el estudio durante el periodo comprendido entre enero de 2010 y enero de 2012 &#40;fecha de fin del estudio&#41;&#46; A los pacientes reclutados se les realiz&#243; un cuestionario estructurado y una revisi&#243;n completa de piel por un mismo dermat&#243;logo&#44; con visitas de seguimiento cada 6 meses hasta la finalizaci&#243;n del estudio&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el comit&#233; de &#233;tica y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revis&#243; la historia cl&#237;nica recogiendo los siguientes datos&#58; a&#241;o del trasplante&#44; edad en el momento del trasplante&#44; fototipo del paciente seg&#250;n Fitzpatrick &#40;fototipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#41;&#44; exposici&#243;n solar ocupacional pretrasplante &#40;consider&#225;ndola alta si el paciente hab&#237;a trabajado la mayor parte del tiempo al aire libre&#41;&#44; CCNM diagnosticados hasta el momento y tratamiento inmunosupresor tras el trasplante&#46; Durante el seguimiento todas las lesiones sospechosas de c&#225;ncer cut&#225;neo fueron extirpadas y&#47;o biopsiadas y analizadas histol&#243;gicamente&#46; Solo los CCNM diagnosticados histol&#243;gicamente fueron incluidos en el estudio&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de la terapia de inducci&#243;n con anticuerpos mono o policlonales agrupamos a los pacientes en 5 grupos&#58; grupo 0 &#40;no hab&#237;an recibido terapia de inducci&#243;n con estos f&#225;rmacos&#41;&#44; grupo 1 &#40;inducci&#243;n con basiliximab&#58; Simulect<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Novartis Farm&#44; Barcelona&#41;&#44; grupo 2 &#40;inducci&#243;n con globulina antitimoc&#237;tica de conejo&#58; Timoglobulina<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Genzyme Europe Bv&#44; Naarden&#44; Pa&#237;ses Bajos&#41;&#44; grupo 3 &#40;inducci&#243;n con globulina antitimoc&#237;tica equina&#58; ATGAM<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Pfizer&#44; Madrid&#41; y grupo 4 &#40;inducci&#243;n con muromonab-CD3&#58; OKT3<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Janssen&#44; Madrid&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente los pacientes fueron divididos en 4 grupos diferentes en funci&#243;n del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento tras el trasplante&#58; inhibidor mTOR-sirolimus y&#47;o everolimus<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato &#40;grupo A&#41;&#44; tacrolimus<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato &#40;grupo B&#41;&#44; ciclosporina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato &#40;grupo C&#41; y reg&#237;menes m&#225;s antiguos con azatioprina &#40;grupo D&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En este punto debemos aclarar que resulta complicado agrupar a los pacientes trasplantados por grupos de tratamiento&#44; ya que el tratamiento suele variar a lo largo del tiempo&#46; Por ello la clasificacion se realiz&#243; en funci&#243;n del tratamiento que m&#225;s tiempo hab&#237;an mantenido&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudiamos estad&#237;sticamente la relaci&#243;n entre el desarrollo de c&#225;ncer de piel y el tratamiento de inducci&#243;n con anticuerpos mono o policlonales y el tratamiento inmunosupresor de mantenimiento&#46; Como posibles factores de confusi&#243;n para CCNM analizamos tambi&#233;n la relaci&#243;n entre CCNM y edad en el momento del trasplante&#44; fototipo y exposici&#243;n solar ocupacional pretrasplante&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables continuas se expresaron como mediana y rango&#46; Las variables nominales se expresaron en valores absolutos y porcentajes&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n estad&#237;stica entre el desarrollo de CCNM y los factores anteriormente mencionados fue evaluada mediante an&#225;lisis univariante y an&#225;lisis multivariante mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox&#46; Los datos se analizaron con el paquete estad&#237;stico SPSS v&#46;19 software&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron en el estudio un total de 289 pacientes&#44; con una mediana de seguimiento de 72 meses &#40;12-180 meses&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de edad de los pacientes en el momento del trasplante fue de 52&#44;2 a&#241;os&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 289 pacientes&#44; 73 &#40;25&#44;2&#37;&#41; desarrollaron 162 tumores&#44; de los cuales 41 fueron carcinomas espinocelulares &#40;CEC&#41;&#44; 91 carcinomas basocelulares &#40;CBC&#41;&#44; 25 enfermedad de Bowen y 4 queratoacantomas&#46; La relaci&#243;n CBC&#47;CEC fue de 2&#44;2&#58;1&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utiliz&#243; terapia de inducci&#243;n en 179 pacientes &#40;61&#44;9&#37;&#41;&#58; 81 pacientes con basiliximab&#44; 90 con globulina antitimoc&#237;tica de conejo&#44; 6 pacientes con globulina antitimoc&#237;tica equina y 2 pacientes con muromonab-CD3&#46; No encontramos diferencias en cuanto a incidencia de CCNM al comparar los diferentes grupos de tratamiento de inducci&#243;n con estos f&#225;rmacos&#44; as&#237; como con los pacientes que no llevaron este tratamiento de inducci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar los distintos tratamientos inmunosupresores de mantenimiento el grupo A &#40;inhibidores mTOR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato&#41; mostr&#243; menor riesgo de CCNM en el an&#225;lisis univariante&#44; aunque estos resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el seguimiento&#44; 13 pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina pasaron a tratarse con inhibidores mTOR &#40;5 pacientes por aparici&#243;n de m&#250;ltiples CCNM y 8 pacientes por efectos t&#243;xicos del tacrolimus&#41;&#46; De los 5 pacientes con m&#250;ltiples CCNM que cambiaron el tratamiento a inhibidores mTOR&#44; 3 siguieron desarrollando CCNM a los 24 meses del seguimiento&#44; a pesar del cambio de tratamiento inmunosupresor&#46; Ning&#250;n paciente de los 8 que pasaron a tratarse con inhidores mTOR por efectos t&#243;xicos del tacrolimus desarrollaron CCNM despu&#233;s del cambio &#40;aunque previamente tampoco hab&#237;an desarrollado ning&#250;n CCNM&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis multivariado&#44; al relacionar las diferentes variables y el riesgo de c&#225;ncer de piel&#44; solo alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica la edad en el momento del trasplante&#44; el fototipo y la exposici&#243;n solar ocupacional &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de anticuerpos mono o policlonales en el tratamiento de inducci&#243;n en pacientes trasplantados&#44; sobre todo el muromonab-CD3&#44; se ha asociado a neoplasias&#44; en concreto procesos linfoproliferativos y tumores cut&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46; En el estudio de Caillard et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> el tratamiento con globulinas antitimoc&#237;ticas equinas o de conejo y muromonab-CD3 se asoci&#243; a un mayor riesgo de procesos linfoproliferativos a los 3 a&#241;os&#46; Opelz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> observaron que la terapia de inducci&#243;n con muromonab-CD3 o globulinas antitimoc&#237;ticas&#44; pero no con basiliximab&#44; aumentaba el riesgo de linfoma en el primer a&#241;o&#46; En el estudio de Bustamini et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> la terapia de inducci&#243;n tanto con muromonab-CD3&#44; globulinas antitimoc&#237;ticas&#44; como con basiliximab se asoci&#243; significativamente con un mayor riesgo relativo de desarrollar procesos linfoproliferativos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de estos f&#225;rmacos en la aparici&#243;n de c&#225;ncer cut&#225;neo no est&#225; tan definido&#44; existiendo menos estudios al respecto&#46; En el estudio de Lampros et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> el tratamiento con muromonab-CD3 se asoci&#243; a un incremento en el riesgo de c&#225;ncer cut&#225;neo&#46; El tratamiento con muromonab-CD3 tambi&#233;n se asoci&#243; a CBC y CEC en el estudio de Molina et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#59; en este trabajo adem&#225;s el tratamiento con globulinas antitimoc&#237;ticas se asoci&#243; a un aumento de riesgo de CBC&#44; pero no de CEC&#46; Curiosamente en el estudio de Wimmer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> el uso de basiliximab redujo significativamente el riesgo de tumores en pacientes trasplantados&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio no encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas en cuanto a incidencia de CCNM al comparar las distintas estrategias de inducci&#243;n con estos f&#225;rmacos&#44; aunque tenemos que tener en cuenta que solo 2 pacientes llevaron tratamiento de inducci&#243;n con muromonab-CD3&#44; por lo que no podemos obtener conclusiones significativas en este grupo&#46; Resultados similares encontramos en el trabajo de Geusau et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; donde al comparar sus resultados con los datos publicados de otros centros de trasplante donde la terapia de inducci&#243;n no se aplicaba habitualmente&#44; o solo se inclu&#237;a en las modalidades de tratamiento en periodos de rechazo agudo&#44; la terapia de inducci&#243;n no se asoci&#243; con una mayor incidencia de CCNM&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento inmunosupresor de mantenimiento el grupo A &#40;inhibidores mTOR junto a micofenolato&#41; mostr&#243; menor riesgo de aparici&#243;n de c&#225;ncer cut&#225;neo frente a los otros tratamientos&#44; aunque estos resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; seguramente por el menor tama&#241;o muestral de este grupo&#46; Estos resultados son concordantes con otros estudios publicados hasta ahora&#44; que sugieren que los inhibidores mTOR podr&#237;an tener una acci&#243;n preventiva en la carcinog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;21&#44;22</span></a>&#46; Un informe reciente de 5 estudios mutic&#233;ntricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> mostr&#243; que la inmunosupresi&#243;n de mantenimiento con sirolimus se asoci&#243; a una reducci&#243;n de la incidencia de tumores malignos a los 2 a&#241;os del trasplante&#46; Kauffamn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> mostraron una menor incidencia de c&#225;ncer de piel a los 2&#44;6 a&#241;os en pacientes que recibieron inhibidores mTOR en comparaci&#243;n con aquellos que hab&#237;an recibido inhibidores de la calcineurina&#46; En un metaan&#225;lisis reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> tambi&#233;n se evidenciaron estas propiedades antitumorales tras el tratamiento con sirolimus&#46; En nuestro estudio solo hemos podido identificar una clara tendencia hacia una menor incidencia de CCNM con los inhibidores mTOR&#46; Ser&#225;n necesarios m&#225;s estudios de cohorte con suficiente poder estad&#237;stico para validar esta tendencia&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas propiedades antitumorales de los inhibidores mTOR se manifiestan tambi&#233;n despu&#233;s de la aparici&#243;n de tumores malignos cut&#225;neos&#44; aunque es sobre todo en el contexto de pacientes con sarcoma de Kaposi donde se han evaluado&#46; As&#237;&#44; varios estudios informan de la regresi&#243;n del sarcoma de Kaposi tras el cambio a sirolimus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a> en pacientes tratados previamente con otros grupos de inmunosupresores&#46; En cuanto a tumores malignos cut&#225;neos Fitcher et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> examinaron el uso de los inhibidores mTOR en 53 receptores de trasplantes renales que hab&#237;an desarrollado CCNM despu&#233;s del trasplante&#46; La regresi&#243;n del c&#225;ncer de piel no melanoma se observ&#243; en 37 de los pacientes&#44; 15 siguieron desarrollando nuevas lesiones despu&#233;s del cambio de tratamiento a inhibidores mTOR&#44; 2 de los cuales estaban recibiendo dosis bajas de inhibidores de la calcineurina como parte de su r&#233;gimen inmunosupresor&#46; En el estudio de Fern&#225;ndez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> 9 receptores de trasplante renal pasaron a tratarse con everolimus debido a la presencia de tumores malignos o toxicidad neurol&#243;gica por tacrolimus&#46; De ellos 6 pacientes hab&#237;an tenido c&#225;ncer de piel recurrente&#46; Al sustituir el tacrolimus o la ciclosporina por everolimus no presentaron m&#225;s tumores cut&#225;neos durante los 6&#44;5 meses de seguimiento&#46; En el estudio de Euvard et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> la sustituci&#243;n por inhibidores mTOR en pacientes tratados previamente con inhibidores de la calcineurina y con antecedentes de CEC tambi&#233;n mostr&#243; un efecto antitumoral&#46; Salgo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> en su estudio describen que el cambio a sirolimus indujo regresi&#243;n de lesiones premalignas preexitentes y desaceler&#243; la incidencia de nuevos CCNM&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro trabajo&#44; sin embargo&#44; de 5 pacientes con m&#250;ltiples CCNM que pasaron a tratarse con inhibidores mTOR &#40;tras ser tratados previamente con inhibidores de la calcineurina&#41;&#44; 3 siguieron haciendo CCNM a los 24 meses de seguimiento&#46; La mayor edad de estos pacientes y la carga inmunosupresora previa podr&#237;an justificar estos resultados&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las limitaciones del estudio cabe destacar que se trata de un estudio en gran parte retrospectivo&#44; con falta de homogeneidad en el tama&#241;o muestral de los diferentes grupos de tratamiento&#44; con todos los sesgos que ello supone&#46; As&#237; mismo&#44; como ya hemos comentado&#44; hay que se&#241;alar la dificultad de clasificar a los pacientes trasplantados en grupos de tratamiento&#44; porque estos suelen cambiar los tratamientos a lo largo del tiempo en funci&#243;n de la p&#233;rdida de eficacia o aparici&#243;n de efectos secundarios&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resumen queremos destacar la alta incidencia de CCNM encontrada en nuestros pacientes y la importancia del tratamiento inmunosupresor en la etiopatogenia de estos tumores&#46; Con el fin de reducir la carga tumoral en estos pacientes&#44; su manejo requiere un enfoque multidisciplinar que incluya la revisi&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#46; Los anticuerpos mono y policlonales en terapia de inducci&#243;n no se asocian a un mayor riesgo de CCNM postrasplante&#46; Aunque hay una considerable cantidad de datos que sugieren que el uso de los inhibidores mTOR se asocia con una reducci&#243;n del riesgo de malignidad postrasplante&#44; queda por determinar si el cambio a estos f&#225;rmacos en pacientes con CCNM recurrente puede modificar el comportamiento biol&#243;gico de estos tumores&#46; Se&#241;alar por tanto la importancia de realizar revisiones cut&#225;neas peri&#243;dicas en estos pacientes&#44; as&#237; como la necesidad de incluir la valoraci&#243;n de los diferentes factores cl&#237;nicos y ambientales en los programas de seguimiento de los pacientes trasplantados&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sin CCNM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>216&#41; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Con CCNM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>73&#41; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad trasplante &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51 &#40;13-73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56 &#40;34-78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo seguimiento &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;1-15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;1-15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fototipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I-II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">106 &#40;49&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55 &#40;75&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">110 &#40;50&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;24&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Exposici&#243;n solar ocupacional</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">209 &#40;96&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;39&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;3&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44 &#40;60&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de inducci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">79 &#40;36&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;42&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65 &#40;30&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;21&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66 &#40;30&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;32&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;2&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;0&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento inmunosupresor</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;7&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;2&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">156 &#40;72&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">36 &#40;49&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43 &#40;19&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">31 &#40;42&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;5&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Univariado <span class="elsevierStyleItalic">relative hazard</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">95&#37; IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p-valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad en momento del trasplante &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;06&#8211;1&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fototipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I-II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;32&#8211;0&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Exposici&#243;n solar ocupacional</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;71&#8211;7&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de inducci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;44&#8211;1&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;489&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;52&#8211;1&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;667&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;14&#8211;2&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;473&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;970&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento inmunosupresor</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;44&#8211;7&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;394&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;34&#8211;5&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Final Cox proporcional <span class="elsevierStyleItalic">Relative hazard</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p-valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fototipo &#8804; III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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