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no solo objetivas&#44; sino influidas tambi&#233;n por la historia terap&#233;utica previa de este&#44; su experiencia con otros f&#225;rmacos y&#44; por lo tanto&#44; las posibilidades de obtener una respuesta satisfactoria bajo contraprestaciones aceptables en seguridad y tolerancia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera cuesti&#243;n es la propia definici&#243;n del concepto de &#171;supervivencia&#187;&#44; que da pie al t&#237;tulo de este art&#237;culo que&#44; aunque asumido por la mayor parte de dermat&#243;logos con experiencia en el manejo de la terapia biol&#243;gica no tiene&#44; sin embargo&#44; reconocida una definici&#243;n uniforme en la literatura&#46; Podr&#237;amos considerar adecuado entenderlo como el tiempo en el que un determinado f&#225;rmaco se mantiene como una opci&#243;n adecuada para un paciente concreto&#46; De este modo&#44; dicha supervivencia vendr&#225; condicionada por el mantenimiento o la suspensi&#243;n de la terapia fundamentalmente por motivos relacionados con la seguridad o la eficacia&#46; En relaci&#243;n con la seguridad de los agentes biol&#243;gicos los datos disponibles apuntan&#44; al menos durante los primeros meses&#44; a un perfil favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; e incluso superior a las llamadas terapias cl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Si aceptamos que la suspensi&#243;n de las terapias biol&#243;gicas en psoriasis no vendr&#225;&#44; en la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; condicionada por motivos de seguridad&#44; ser&#225; entonces la efectividad o la respuesta cl&#237;nica el principal factor a analizar&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes biol&#243;gicos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la psoriasis han sido aprobados para su uso de forma continuada y&#44; en principio&#44; indefinida de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; debe recordarse que un f&#225;rmaco determinado puede seguir siendo una buena opci&#243;n para un paciente determinado incluso sin administrarse&#44; es decir&#44; si por ejemplo es capaz de inducir una remisi&#243;n prolongada que permita descansos terap&#233;uticos o estrategias intermitentes&#46; Por lo tanto&#44; una de las cuestiones relativas a la supervivencia del f&#225;rmaco har&#237;a referencia m&#225;s bien a la supervivencia de la respuesta que aquel&#44; de una u otra manera&#44; es capaz de producir en el paciente&#44; esto es&#44; de la supervivencia de la respuesta asociada al f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la supervivencia de la terapia biol&#243;gica es&#44; de forma independiente a los l&#237;mites que deseen o deban establecerse&#44; un elemento fundamental a la hora de juzgar las prestaciones de los distintos f&#225;rmacos disponibles&#46; Deber&#237;amos tener en cuenta que buena parte de pacientes con psoriasis moderada-grave va a requerir tratamiento continuado de forma indefinida&#44; con la modalidad terap&#233;utica que se considere oportuna&#44; si deseamos un buen control de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; De este modo&#44; la consideraci&#243;n global de la efectividad cl&#237;nica de un f&#225;rmaco con posibilidades muy elevadas de respuesta satisfactoria perder&#225; enteros si un alto porcentaje de los pacientes debe abandonarlo por problemas relacionados con la seguridad o con la p&#233;rdida de respuesta inicial uno o 2 a&#241;os m&#225;s tarde&#46; Es importante considerar tanto el impacto negativo que este hecho condiciona en la calidad de vida del paciente&#44; que ver&#225; c&#243;mo vuelve a enfrentarse a un escenario que consideraba superado&#44; como en la pr&#225;ctica m&#233;dica al enfrentarnos nuevamente al reto de obtener una respuesta satisfactoria&#46; Otra perspectiva a considerar es el impacto desde el punto de vista de la valoraci&#243;n en t&#233;rminos de coste-eficacia&#46; De este modo&#44; es conocido que la p&#233;rdida de validez de un f&#225;rmaco condicionar&#225; a menudo la introducci&#243;n de otro agente biol&#243;gico&#44; con una nueva pauta de inducci&#243;n que resulta notablemente m&#225;s costosa que la atribuida al mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Establecido el concepto &#8212;con limitaciones intr&#237;nsecas dif&#237;ciles de superar&#8212; la siguiente frontera es la de evaluar de qu&#233; datos disponemos para conocer la supervivencia de los distintos f&#225;rmacos biol&#243;gicos accesibles en el momento actual&#46; Y&#44; un paso m&#225;s all&#225;&#44; de si tenemos posibilidad de comparar los resultados y&#44; por lo tanto&#44; de introducir la supervivencia como una variable m&#225;s en la toma de decisiones en terapia biol&#243;gica en la psoriasis&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los condicionantes de la valoraci&#243;n de cualquier art&#237;culo en el que se eval&#250;e el devenir y recorrido en el tiempo de un f&#225;rmaco concreto deber&#237;an incluirse&#58; a&#41; el perfil del estudio &#8212;ensayo cl&#237;nico o serie cl&#237;nica&#8212;&#59; b&#41; la definici&#243;n del objetivo o resultado considerados para aceptar una respuesta como &#171;adecuada&#187;&#59; c&#41; el m&#233;todo de evaluaci&#243;n de los pacientes que pierden respuesta &#8212;dato fundamental que merecer&#225; mayor consideraci&#243;n algo m&#225;s adelante&#8212;&#59; d&#41; el porcentaje de pacientes que abandonan el tratamiento por cuestiones asociadas a la seguridad&#59; e&#41; las limitaciones que el propio estudio integre&#59; esto es&#44; la inclusi&#243;n o no de forma exclusiva de pacientes <span class="elsevierStyleItalic">naive</span>&#44; la aceptaci&#243;n o no de combinaciones terap&#233;uticas o de modificaciones en la dosificaci&#243;n seg&#250;n la ficha t&#233;cnica &#40;estrategias de intensificaci&#243;n&#47;desintensificaci&#243;n&#41;&#59; y f&#41; consideraciones de abandono del tratamiento por voluntad del paciente no relacionado con cuestiones de eficacia y seguridad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heterogeneidad en el dise&#241;o y objetivos de los estudios es de gran relevancia&#46; De este modo debe recordarse que&#44; mientras en los ensayos cl&#237;nicos y en sus seguimientos en abierto &#40;<span class="elsevierStyleItalic">open label extension</span> &#91;OLE&#93;&#41; en general se habla de aquellos pacientes que llegan a alcanzar un determinado criterio objetivo de respuesta &#8212;por ejemplo el mantenimiento de la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 obtenida en fases precoces-&#59; en las series cl&#237;nicas los objetivos son mucho m&#225;s variables y heterog&#233;neos&#46; En estos pueden aceptarse respuestas moderadas-respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50-75-&#44;criterios de PASI objetivo &#40;por ejemplo PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 o &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#44; de calidad de vida &#40;DLQI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; o&#44; de forma m&#225;s laxa a&#250;n&#44; pero en ocasiones m&#225;s realista&#44; la consideraci&#243;n de respuesta suficiente aquella que satisfaga de forma conjunta al m&#233;dico y al paciente&#46; Los resultados de supervivencia pueden venir condicionados por el nivel esperado o deseado de respuesta&#44; es decir&#44; por la &#171;exigencia al f&#225;rmaco&#187;&#59; de esta manera si esta exigencia se sit&#250;a en mejor&#237;as superiores a PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&#44; la supervivencia ser&#225; menor a la que se reflejar&#237;a aceptando una respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 como satisfactoria&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma estricta&#44; la supervivencia de la respuesta asociada al f&#225;rmaco ser&#237;a asimilable a la evaluaci&#243;n en los ensayos cl&#237;nicos descrita como &#171;<span class="elsevierStyleItalic">non-responder imputation</span>&#187; &#40;NRI&#41;&#46; Es decir&#44; cu&#225;ntos de los pacientes que alcanzan un tiempo determinado de tratamiento mantienen los criterios considerados m&#237;nimos para la respuesta en el tiempo considerado&#46; En esta consideraci&#243;n deber&#225;n descontarse&#44; adem&#225;s de los que no superen los l&#237;mites de eficacia propuestos&#44; todos aquellos en los que el f&#225;rmaco ha dejado de administrarse por problemas de seguridad o abandono por cualquier otro motivo&#46; Las evaluaciones por NRI pueden considerarse exigentes en exceso&#44; pues penalizan al f&#225;rmaco al considerarse no respondedores todos aquellos pacientes que abandonan el estudio&#44; sea o no por motivos relacionados con la eficacia&#46; Las evaluaciones moderadamente conservadoras tales como <span class="elsevierStyleItalic">last observation carried fordward</span> &#40;LOCF&#41;&#44; en la que los &#250;ltimos valores registrados para cada paciente se arrastran a la fecha de finalizaci&#243;n de la evaluaci&#243;n&#44; habitualmente no aplicadas en series cl&#237;nicas&#44; pueden ofrecer una impresi&#243;n algo distorsionada de la supervivencia&#46; Por otro lado&#44; la evaluaci&#243;n m&#225;s tolerante&#44; conocida como <span class="elsevierStyleItalic">as treated</span> &#40;AT&#41;&#44; en la que los valores de respuesta se limitan a aquellos pacientes que siguen en el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; no es en absoluto aceptable como criterio&#44; ya que por concepto no se contemplan todos los pacientes que dejan el tratamiento por cuestiones de seguridad o de respuesta claramente insuficiente&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infliximab&#44; una mol&#233;cula de gran recorrido en enfermedades inflamatorias&#44; fue uno de los primeros f&#225;rmacos biol&#243;gicos aprobados para el manejo de las formas moderadas y graves de psoriasis&#46; Sin embargo&#44; desde la perspectiva de los ensayos cl&#237;nicos el seguimiento en los estudios pivotales se limita a la semana 50&#46; En uno de estos estudios de los 301 pacientes tratados desde el primer momento con infliximab 236 completaron el tratamiento en la semana 50 &#40;78&#37;&#41; y 27 &#40;9&#37;&#41; abandonaron el tratamiento por efectos secundarios por distinta naturaleza&#46; Al final del periodo de evaluaci&#243;n&#44; considerando todos los pacientes evaluables desde el principio &#40;es decir por &#171;intenci&#243;n de tratamiento&#187; &#91;ITT&#93;&#41;&#44; el 61&#37; mantuvieron la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 y el 69&#37; el PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Llama la atenci&#243;n que no volvi&#233;semos a saber de los pacientes incluidos en estas series en estudios de extensi&#243;n abiertos ni de otros reclutados para el tratamiento de la psoriasis moderada y grave en otros ensayos cl&#237;nicos realizados con este f&#225;rmaco&#46; Quiz&#225;s la consideraci&#243;n del mantenimiento a largo plazo&#44; que se ha revelado como importante con posterioridad&#44; no fue considerada como prioritaria en aquellos primeros estudios en los que el inter&#233;s se centraba en demostrar la eficacia de la terapia biol&#243;gica en la enfermedad&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etanercept fue tambi&#233;n un biol&#243;gico pionero en la indicaci&#243;n del tratamiento de la psoriasis moderada y grave&#46; En el trabajo de Tyring et al&#46; de 311 pacientes incluidos 233 &#40;76&#44;6&#37;&#41; completaron las 96 semanas de tratamiento&#46; De los que no lo hicieron 16 &#40;5&#37;&#41; abandonaron condicionados por efectos secundarios&#46; Las respuestas PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 y PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 fueron del 82&#44;6 y 51&#46;1&#37; para el total de pacientes que iniciaron el estudio&#46; Debe tenerse en cuenta que un porcentaje notable de pacientes tratados con etanercept recibieron dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana &#40;dosis doble a la aprobada en la ficha t&#233;cnica tras las primeras 12 semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> Papp et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> comprobaron c&#243;mo en un grupo de 506 pacientes tratados durante un periodo de hasta 4 a&#241;os y procedentes de estudios cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> tratados con dosis variables de hasta 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#44; 307 &#40;60&#44;07&#37;&#41; pudieron ser evaluados al menos hasta los 24 meses&#46; Entre todos los que no siguieron en 18 fue por efectos adversos &#40;3&#37;&#41;&#44; aunque no puede descartarse que este fuese el motivo en otros que abandonan por otras causas no especificadas&#46; En la evaluaci&#243;n AT el 28&#44;6&#37; manten&#237;a una respuesta completa o casi completa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">psoriasis global assessment</span> &#91;PGA&#93; 0&#47;1&#41; a los 24 meses&#44; que se mantuvo casi sin modificaciones a los 36 y 48 meses &#40;29&#44;2 y 27&#44;8&#37;&#41;&#46; Aunque es cierto que estos resultados pueden considerarse aparentemente discretos&#44; hay que tener en cuenta que el criterio PGA 0&#47;1 no es superponible al de la respuesta PASI 75&#44; sino que est&#225; m&#225;s cercano a la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#46; Finalmente&#44; cabe a&#241;adir que la supervivencia del tratamiento en este trabajo fue de 48 meses para el 27&#44;8&#37; de pacientes&#44; muy cercano al 28&#44;6&#37; comentado a 24 meses&#46; Sin embargo&#44; esta lectura puede ser algo enga&#241;osa&#44; ya que solo se evaluaron aquellos pacientes que segu&#237;an en el estudio &#8212;lo que explica que la respuesta sea aparentemente mejor a los 36 meses que a los 24&#8212;&#46; Si se considera una evaluaci&#243;n m&#225;s conservadora <span class="elsevierStyleItalic">&#40;modified imputation&#41;</span> estos porcentajes se quedan en unas cifras m&#225;s discretas &#8212;23&#44;3&#37; a los 24 meses y 19&#44;4&#37; a los 48 meses&#8212;&#46; Es decir&#44; que bajo una perspectiva solo moderadamente conservadora&#44; uno de cada 4 a 5 pacientes presentaba una respuesta muy buena despu&#233;s de 3 o 4 a&#241;os de tratamiento&#46; El hecho de que los pacientes procedan de ensayos cl&#237;nicos con requisitos diversos condiciona que no siempre el dermat&#243;logo tuviese la posibilidad de ajustar la dosis al curso de la enfermedad&#44; para permitir no solo la supervivencia del f&#225;rmaco&#44; sino tambi&#233;n la respuesta asociada al mismo&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las evaluaciones en series cl&#237;nicas limitadas deben interpretarse con extrema cautela por los aspectos comentados con anterioridad &#40;diferencias en la respuesta evaluada&#44; dosificaciones fuera de ficha t&#233;cnica o uso de tratamientos combinados&#41; y solo ser&#225;n comentadas de forma puntual&#46; Sin embargo&#44; s&#237; vale la pena subrayar c&#243;mo en algunas de ellas la interpretaci&#243;n mediante un criterio AT&#44; en nuestra opini&#243;n excesivamente tolerante &#8212;haciendo desaparecer del denominador a todos los pacientes que dejaron la serie por cualquier motivo&#8212;&#44; obtiene resultados manifiestamente optimistas e incluso parad&#243;jicos &#8212;mayor supervivencia conforme se alarga el tratamiento&#8212;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; lo que parece l&#243;gico&#44; ya que un paciente solo persiste en el grupo AT si hay respuesta al mismo y no hay efectos adversos&#46; En estos casos la lectura minuciosa del art&#237;culo&#44; prestando especial atenci&#243;n a materiales&#44; m&#233;todos e interpretaci&#243;n de resultados &#8212;a menudo no al resumen&#47;abstract&#8212; permite comprobar estas limitaciones que impiden la comparaci&#243;n con otros estudios con evaluaciones m&#225;s rigurosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de adalimumab los datos referentes a la supervivencia del f&#225;rmaco procedentes de ensayos cl&#237;nicos pueden revisarse en un suban&#225;lisis del estudio pivotal REVEAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En este Gordon et al&#46; eval&#250;an 345 pacientes tratados sin interrupci&#243;n desde la semana 16 con el f&#225;rmaco&#44; a las dosis establecidas en la ficha t&#233;cnica&#44; hasta un m&#225;ximo de 3 a&#241;os&#46; Aunque en el art&#237;culo se nos recuerda que la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 fue muy satisfactoria&#44; alcanz&#225;ndose en el 89&#37; de los pacientes&#44; en realidad a las 144 semanas solo pudieron ser evaluados 160 pacientes &#40;43&#37;&#41;&#46; De ellos&#44; 113 &#40;33&#37;&#41; intensificaron las dosis a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales y 74 &#40;21&#37;&#41; abandonaron el estudio&#44; de los cuales 14 &#40;4&#37;&#41; fue por efectos adversos y 15 &#40;4&#44;4&#37;&#41; por efecto cl&#237;nico insuficiente&#46; Sin embargo&#44; los criterios son m&#225;s exigentes que los requeridos en la pr&#225;ctica habitual&#44; tanto en la respuesta &#8212;PASI 75&#8212;&#44; como en el manejo &#8212;no contemplando la posibilidad de tratamiento combinado ni considerando respondedores aquellos en los que se requiere intensificaci&#243;n en la dosificaci&#243;n&#8212;&#46; En este estudio podr&#237;a haber cierta diferencia entre el porcentaje de pacientes que cumplen los requisitos y objetivos del estudio con respecto a los que podr&#237;an cumplirlos si&#44; por ejemplo&#44; se considerasen v&#225;lidos aquellos en los que se intensifica el tratamiento&#46; En su conjunto&#44; en el grupo evaluado seg&#250;n el protocolo desde un principio&#44; el 53&#37; de los pacientes mantuvieron la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&#44; el 33&#37; PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90 y el 19&#37; la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#46; En este caso&#44; la evaluaci&#243;n es solo moderadamente conservadora &#40;LOCF&#41;&#46; En este estudio merece atenci&#243;n c&#243;mo el porcentaje de pacientes que alcanzan la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90 o 100 se mantiene de forma muy estable a lo largo de los 3 a&#241;os del estudio&#44; circunstancia que parece indicar la existencia de pacientes que podr&#237;amos considerar &#171;respondedores de &#233;lite&#187;&#44; con un perfil de pacientes con muy buena respuesta desde el inicio&#44; con buenas perspectivas de mantenerla en el tiempo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo de las diferencias que puede suponer aplicar una u otra medida de valoraci&#243;n de resultados puede comprobarse en el estudio de van L&#252;mig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En este trabajo&#44; a partir de una serie cl&#237;nica de pacientes tratados con adalimumab entre los a&#241;os 2007 y 2011 &#8212;con una media de 1&#44;4 a&#241;os&#8212; se evalu&#243; la supervivencia de este f&#225;rmaco tanto por un m&#233;todo conservador &#40;NRI&#41; como por uno mucho m&#225;s tolerante &#40;AT&#41;&#46; Como resultado&#44; las perspectivas de respuesta a las 132 semanas fueron respectivamente entre 35-40&#37; &#40;NRI&#41; y 45-55&#37; &#40;AT&#41; para un PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 y del 65&#37; &#40;NRI&#41; y entre 65-85&#37; &#40;AT&#41; para el PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ustekinumab es&#44; por el momento&#44; el &#250;ltimo de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos en incorporarse al arsenal terap&#233;utico en el manejo de la psoriasis moderada-grave&#46; A pesar de ello&#44; es el que ha integrado en sus ensayos cl&#237;nicos pivotales mayor consideraci&#243;n en cuanto a la evaluaci&#243;n del mantenimiento de la respuesta en el tiempo&#44; consecuencia quiz&#225;s resultante de la observaci&#243;n de los d&#233;ficits previos que en este punto mostraban los estudios de f&#225;rmacos anteriores&#46; De los 753 pacientes que recibieron al menos una dosis de ustekinumab&#44; 517 &#40;68&#44;7&#37;&#41; completaron el estudio durante las 244 semanas&#46; Un 8&#37;&#44; de forma globalmente independiente de la dosis&#44; discontinuaron el tratamiento debido a razones de seguridad o eficacia&#46; En la evaluaci&#243;n en abierto &#40;OLE&#41; de los estudios Phoenix&#44; y bajo criterios conservadores &#40;NRI&#41;&#44; el 63&#37; &#40;para dosis de 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y el 72&#37; &#40;para dosis de 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; de los pacientes alcanzaron y mantuvieron una respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 tras 5 a&#241;os de tratamiento continuado&#44; representando hasta la fecha el seguimiento m&#225;s prolongado en pacientes incluidos en un ensayo cl&#237;nico en el tratamiento biol&#243;gico de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estos resultados deben ponderarse con el hecho de que hasta en un 26&#37; de pacientes se realiz&#243; un ajuste en forma de recorte en la frecuencia de administraci&#243;n del f&#225;rmaco de 12 a 8 semanas&#46; Sobre este punto cabe resaltar que no pocos de los pacientes en los que se intensific&#243; el tratamiento hab&#237;an alcanzado la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 o superior&#44; lo que nos lleva a reflexionar sobre si los criterios de respuesta&#44; considerados adecuados para la aprobaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; lo son tambi&#233;n como objetivos terap&#233;uticos para m&#233;dicos y pacientes&#46; Por lo tanto&#44; en este caso&#44; se antepone la supervivencia de la respuesta asociada al f&#225;rmaco sobre el propio protocolo de empleo&#46; La contrapartida ser&#237;a&#44; por otro lado&#44; el impacto econ&#243;mico que pueden suponer estrategias de aumento de dosis o frecuencia de administraci&#243;n&#44; con el fin de optimizar la respuesta y&#47;o aumentar la supervivencia a un determinado tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n de los pacientes incluidos en registros m&#233;dicos es&#44; hoy por hoy&#44; la aproximaci&#243;n m&#225;s cercana a una comparaci&#243;n entre las distintas opciones disponibles&#46; Sin embargo&#44; debemos ser extremadamente cautelosos en la evaluaci&#243;n&#44; ya que los pacientes pueden ser heterog&#233;neos entre las distintas opciones escogidas &#8212;por ejemplo&#44; podr&#237;a elegirse pacientes m&#225;s graves en determinada opci&#243;n terap&#233;utica&#8212; y&#44; por otro lado&#44; la tendencia o h&#225;bitos de los diferentes centros pueden condicionar los resultados obtenidos&#46; Tambi&#233;n habr&#225; que ser cuidadoso con los resultados reflejados en los art&#237;culos que&#44; a menudo&#44; proyectan la tendencia en los registros de contabilizar m&#225;s la suspensi&#243;n o la sustituci&#243;n del tratamiento que los cambios en dosificaci&#243;n&#44; combinaciones terap&#233;uticas o el curso cl&#237;nico del paciente&#46; Bien conocido&#44; por ser uno de los primeros en desarrollar esta controversia&#44; es el estudio de Gniadecki et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; fundamentado en la base de datos danesa DERMBIO&#46; En el trabajo los autores describieron una serie de 882 tratamientos con los distintos f&#225;rmacos anti-TNF alfa &#40;ITT&#41; y mostraron su supervivencia a los 4 a&#241;os&#46; Los requisitos de respuesta fueron coherentes con la pr&#225;ctica cl&#237;nica &#8212;al menos PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50-&#8212;&#46; En la mayor parte de los casos las suspensiones fueron debidas a problemas de eficacia &#40;20&#37;&#59; 183&#41; y solo en 30 &#40;3&#37;&#41; por problemas de seguridad&#46; Despu&#233;s de 4 a&#241;os 474 pacientes segu&#237;an en tratamiento con el mismo f&#225;rmaco con el que empezaron&#44; siendo la supervivencia mayor para infliximab &#40;70&#37;&#41; que para etanercept y adalimumab &#40;40&#37; para ambos&#41;&#46; Entre las causas de suspensi&#243;n del tratamiento se encontraron falta de eficacia &#40;75&#37;&#41; y efectos adversos &#40;12&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s del f&#225;rmaco empleado&#44; los antecedentes de fracaso frente a un tratamiento biol&#243;gico previo fueron tambi&#233;n un factor de riesgo para la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; Es posible que la individualizaci&#243;n en la dosificaci&#243;n de infliximab &#8212;a cerca de una tercera parte de pacientes se les hab&#237;a realizado una intensificaci&#243;n por debajo de las 8 semanas&#8212; tuviese que ver en las mejores perspectivas del f&#225;rmaco en este grupo&#44; alternativa que deber&#237;a ser ponderada&#44; sin embargo&#44; en t&#233;rminos de coste&#47;eficacia&#46; Sobre la misma base Clemmensen et al&#46;&#44; en un trabajo con criterios de evaluaci&#243;n similares al previo&#44; objetivaron diferencias en la supervivencia del conjunto de f&#225;rmacos anti-TNF alfa frente a ustekinumab&#46; De este modo&#44; en el caso de este &#250;ltimo f&#225;rmaco solo 3 de 71 pacientes &#40;4&#44;2&#37;&#41; suspendieron el tratamiento durante un m&#225;ximo de 321 d&#237;as &#8212;aunque con una media en torno a los 140-170 d&#237;as&#8212; frente a 29&#47;108 de aquellos tratados con adalimumab o etanercept&#44; 21 &#40;19&#37;&#41; debido a falta de eficacia y 5 &#40;4&#37;&#41; debido a efectos adversos&#46; El techo de evaluaci&#243;n de un a&#241;o y la ausencia de seguimiento posterior de la serie limita las conclusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esposito et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; a partir de una base de datos multic&#233;ntrica de 3 hospitales de referencia italianos&#44; describen una serie de 650 pacientes tratados por tiempo superior a 6 meses con etanercept&#44; infliximab o adalimumab entre 2007 y 2011&#44; en la que muestran una supervivencia global del tratamiento del 72&#44;6&#37; &#40;NRI&#41;&#44; con diferencias apreciables en funci&#243;n del f&#225;rmaco escogido &#40;80&#44;7&#37;&#47;61&#44;9&#37;&#47;58&#44;8&#37; respectivamente para etanercept&#47;infliximab&#47;adalimumab&#41;&#46; De los pacientes que suspendieron el tratamiento la mayor&#237;a lo hicieron por problemas relacionados con la eficacia &#40;fracaso primario o secundario&#41;&#44; mientras que 29 de ellos abandonaron por cuestiones asociadas a la seguridad&#46; Aunque los requisitos de respuesta&#44; al menos PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#44; fueron razonablemente homologables con la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; no lo fueron en igual medida el evaluar &#250;nicamente pacientes <span class="elsevierStyleItalic">naive</span> tratados seg&#250;n &#171;ficha t&#233;cnica&#187;&#44; criterio excesivamente riguroso y que descarta el notable porcentaje de pacientes en los que se realizan estrategias de intensificaci&#243;n&#47;desintensificaci&#243;n o terapia combinada y aquellos&#44; cada vez m&#225;s frecuentes&#44; con antecedentes de fracasos de terapia biol&#243;gica en su historial&#46; Es decir&#44; se descartan aquellas estrategias que pudieran favorecer la supervivencia de la respuesta asociada al tratamiento&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asumidas y conocidas las perspectivas de respuesta y perfil de seguridad a corto y medio plazo de los diferentes agentes biol&#243;gicos disponibles en el tratamiento de la psoriasis&#44; y despu&#233;s de varios a&#241;os de experiencia&#44; el mejorar la informaci&#243;n disponible sobre la supervivencia del f&#225;rmaco y en particular sobre el criterio realmente trascendente en la cl&#237;nica&#44; de la supervivencia asociada a la respuesta a ese f&#225;rmaco en el tratamiento de la enfermedad se erige como una de las variables de mayor relevancia&#46; De este modo&#44; una mayor supervivencia nos informar&#225; sobre el mantenimiento de un objetivo terap&#233;utico adecuado &#40;condicionado en gran medida por nuestro nivel de exigencia&#41;&#44; la presencia o no de acontecimientos adversos que motiven la suspensi&#243;n y las posibilidades de alcanzar un control de la enfermedad a largo plazo&#46; Una supervivencia prolongada para una determinada terapia no solo implica una mayor satisfacci&#243;n de los pacientes y de los m&#233;dicos responsables&#44; sino tambi&#233;n mayor eficiencia al evitar o limitar el cambio de biol&#243;gico con las consecuencias econ&#243;micas que ello conlleva&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su conjunto&#44; la visi&#243;n global de los datos presentados permite sugerir que aquellos pacientes que obtienen mejor respuesta podr&#237;an ser capaces adem&#225;s de mantenerla de forma m&#225;s prolongada&#46; Por otro lado&#44; la individualizaci&#243;n&#44; con ajustes de dosis en funci&#243;n de la evoluci&#243;n&#44; tambi&#233;n se muestra como una alternativa para mejorar la supervivencia de la respuesta&#44; aunque deber&#237;a valorarse la eficiencia de esta posibilidad frente a la opci&#243;n de cambio de terapia biol&#243;gica si la respuesta no es adecuada a las dosis aprobadas&#46; Tambi&#233;n entrar&#225; en el concepto de supervivencia asociada a la respuesta al f&#225;rmaco los periodos de tiempo sin psoriasis o con enfermedad m&#237;nima que acompa&#241;en a largas remisiones tras la suspensi&#243;n o al empleo intermitente del medicamento&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; y en respuesta a las preguntas que abr&#237;an este art&#237;culo&#44; puede afirmarse que aunque los dermat&#243;logos s&#237; conocemos a qu&#233; nos referimos cuando hablamos de supervivencia&#44; el problema puede estar en la variedad de matices y consideraciones que caben dentro de esta denominaci&#243;n&#46; En este sentido&#44; las comparaciones entre estudios de naturaleza y dise&#241;os distintos deben ser extremadamente cautelosas&#44; a fin de prevenir errores de consideraci&#243;n&#46; Sin duda&#44; y teniendo en cuenta que la supervivencia es un objetivo prioritario en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; tambi&#233;n deber&#237;a ser prioritaria la b&#250;squeda y adopci&#243;n de medidas estandarizadas en su evaluaci&#243;n que permita hacer de esta variable un par&#225;metro medible y &#250;til en la toma de decisiones cl&#237;nicas&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; M&#46; Carrascosa ha recibido honorarios en concepto de conferenciante y asesor y&#47;o ha participado en ensayos cl&#237;nicos esponsorizados por las siguientes compa&#241;&#237;as&#58; Merck-Serono&#44; Pfizer&#44; MSD&#44; Abbvie&#44; Centocor&#44; Janssen-Cilag&#44; Novartis&#44; Lilly y Amgen&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; Notario declara haber recibido honorarios por su colaboraci&#243;n y participaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos&#44; ponencias y asesor&#237;a para Abbvie&#44; Pfizer&#44; Janssen y MSD&#46;</p></span></span>"
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Artículo de opinión
Supervivencia en terapia biológica. ¿Sabemos a qué nos referimos? ¿ Podemos usarla?
Drug Survival in Biologic Therapy. Do We Know What it Means? Can We Calculate it?
J.M. Carrascosaa,
Autor para correspondencia
jmcarrascosac@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, J. Notariob
a Servicio de Dermatología, Hospital Universitari GermansTrias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, España
b Servicio de Dermatología, Hospital Universitari de Bellvitge, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
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no solo objetivas&#44; sino influidas tambi&#233;n por la historia terap&#233;utica previa de este&#44; su experiencia con otros f&#225;rmacos y&#44; por lo tanto&#44; las posibilidades de obtener una respuesta satisfactoria bajo contraprestaciones aceptables en seguridad y tolerancia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera cuesti&#243;n es la propia definici&#243;n del concepto de &#171;supervivencia&#187;&#44; que da pie al t&#237;tulo de este art&#237;culo que&#44; aunque asumido por la mayor parte de dermat&#243;logos con experiencia en el manejo de la terapia biol&#243;gica no tiene&#44; sin embargo&#44; reconocida una definici&#243;n uniforme en la literatura&#46; Podr&#237;amos considerar adecuado entenderlo como el tiempo en el que un determinado f&#225;rmaco se mantiene como una opci&#243;n adecuada para un paciente concreto&#46; De este modo&#44; dicha supervivencia vendr&#225; condicionada por el mantenimiento o la suspensi&#243;n de la terapia fundamentalmente por motivos relacionados con la seguridad o la eficacia&#46; En relaci&#243;n con la seguridad de los agentes biol&#243;gicos los datos disponibles apuntan&#44; al menos durante los primeros meses&#44; a un perfil favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; e incluso superior a las llamadas terapias cl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Si aceptamos que la suspensi&#243;n de las terapias biol&#243;gicas en psoriasis no vendr&#225;&#44; en la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; condicionada por motivos de seguridad&#44; ser&#225; entonces la efectividad o la respuesta cl&#237;nica el principal factor a analizar&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes biol&#243;gicos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la psoriasis han sido aprobados para su uso de forma continuada y&#44; en principio&#44; indefinida de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; debe recordarse que un f&#225;rmaco determinado puede seguir siendo una buena opci&#243;n para un paciente determinado incluso sin administrarse&#44; es decir&#44; si por ejemplo es capaz de inducir una remisi&#243;n prolongada que permita descansos terap&#233;uticos o estrategias intermitentes&#46; Por lo tanto&#44; una de las cuestiones relativas a la supervivencia del f&#225;rmaco har&#237;a referencia m&#225;s bien a la supervivencia de la respuesta que aquel&#44; de una u otra manera&#44; es capaz de producir en el paciente&#44; esto es&#44; de la supervivencia de la respuesta asociada al f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la supervivencia de la terapia biol&#243;gica es&#44; de forma independiente a los l&#237;mites que deseen o deban establecerse&#44; un elemento fundamental a la hora de juzgar las prestaciones de los distintos f&#225;rmacos disponibles&#46; Deber&#237;amos tener en cuenta que buena parte de pacientes con psoriasis moderada-grave va a requerir tratamiento continuado de forma indefinida&#44; con la modalidad terap&#233;utica que se considere oportuna&#44; si deseamos un buen control de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; De este modo&#44; la consideraci&#243;n global de la efectividad cl&#237;nica de un f&#225;rmaco con posibilidades muy elevadas de respuesta satisfactoria perder&#225; enteros si un alto porcentaje de los pacientes debe abandonarlo por problemas relacionados con la seguridad o con la p&#233;rdida de respuesta inicial uno o 2 a&#241;os m&#225;s tarde&#46; Es importante considerar tanto el impacto negativo que este hecho condiciona en la calidad de vida del paciente&#44; que ver&#225; c&#243;mo vuelve a enfrentarse a un escenario que consideraba superado&#44; como en la pr&#225;ctica m&#233;dica al enfrentarnos nuevamente al reto de obtener una respuesta satisfactoria&#46; Otra perspectiva a considerar es el impacto desde el punto de vista de la valoraci&#243;n en t&#233;rminos de coste-eficacia&#46; De este modo&#44; es conocido que la p&#233;rdida de validez de un f&#225;rmaco condicionar&#225; a menudo la introducci&#243;n de otro agente biol&#243;gico&#44; con una nueva pauta de inducci&#243;n que resulta notablemente m&#225;s costosa que la atribuida al mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Establecido el concepto &#8212;con limitaciones intr&#237;nsecas dif&#237;ciles de superar&#8212; la siguiente frontera es la de evaluar de qu&#233; datos disponemos para conocer la supervivencia de los distintos f&#225;rmacos biol&#243;gicos accesibles en el momento actual&#46; Y&#44; un paso m&#225;s all&#225;&#44; de si tenemos posibilidad de comparar los resultados y&#44; por lo tanto&#44; de introducir la supervivencia como una variable m&#225;s en la toma de decisiones en terapia biol&#243;gica en la psoriasis&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los condicionantes de la valoraci&#243;n de cualquier art&#237;culo en el que se eval&#250;e el devenir y recorrido en el tiempo de un f&#225;rmaco concreto deber&#237;an incluirse&#58; a&#41; el perfil del estudio &#8212;ensayo cl&#237;nico o serie cl&#237;nica&#8212;&#59; b&#41; la definici&#243;n del objetivo o resultado considerados para aceptar una respuesta como &#171;adecuada&#187;&#59; c&#41; el m&#233;todo de evaluaci&#243;n de los pacientes que pierden respuesta &#8212;dato fundamental que merecer&#225; mayor consideraci&#243;n algo m&#225;s adelante&#8212;&#59; d&#41; el porcentaje de pacientes que abandonan el tratamiento por cuestiones asociadas a la seguridad&#59; e&#41; las limitaciones que el propio estudio integre&#59; esto es&#44; la inclusi&#243;n o no de forma exclusiva de pacientes <span class="elsevierStyleItalic">naive</span>&#44; la aceptaci&#243;n o no de combinaciones terap&#233;uticas o de modificaciones en la dosificaci&#243;n seg&#250;n la ficha t&#233;cnica &#40;estrategias de intensificaci&#243;n&#47;desintensificaci&#243;n&#41;&#59; y f&#41; consideraciones de abandono del tratamiento por voluntad del paciente no relacionado con cuestiones de eficacia y seguridad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heterogeneidad en el dise&#241;o y objetivos de los estudios es de gran relevancia&#46; De este modo debe recordarse que&#44; mientras en los ensayos cl&#237;nicos y en sus seguimientos en abierto &#40;<span class="elsevierStyleItalic">open label extension</span> &#91;OLE&#93;&#41; en general se habla de aquellos pacientes que llegan a alcanzar un determinado criterio objetivo de respuesta &#8212;por ejemplo el mantenimiento de la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 obtenida en fases precoces-&#59; en las series cl&#237;nicas los objetivos son mucho m&#225;s variables y heterog&#233;neos&#46; En estos pueden aceptarse respuestas moderadas-respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50-75-&#44;criterios de PASI objetivo &#40;por ejemplo PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 o &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#44; de calidad de vida &#40;DLQI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; o&#44; de forma m&#225;s laxa a&#250;n&#44; pero en ocasiones m&#225;s realista&#44; la consideraci&#243;n de respuesta suficiente aquella que satisfaga de forma conjunta al m&#233;dico y al paciente&#46; Los resultados de supervivencia pueden venir condicionados por el nivel esperado o deseado de respuesta&#44; es decir&#44; por la &#171;exigencia al f&#225;rmaco&#187;&#59; de esta manera si esta exigencia se sit&#250;a en mejor&#237;as superiores a PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&#44; la supervivencia ser&#225; menor a la que se reflejar&#237;a aceptando una respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 como satisfactoria&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma estricta&#44; la supervivencia de la respuesta asociada al f&#225;rmaco ser&#237;a asimilable a la evaluaci&#243;n en los ensayos cl&#237;nicos descrita como &#171;<span class="elsevierStyleItalic">non-responder imputation</span>&#187; &#40;NRI&#41;&#46; Es decir&#44; cu&#225;ntos de los pacientes que alcanzan un tiempo determinado de tratamiento mantienen los criterios considerados m&#237;nimos para la respuesta en el tiempo considerado&#46; En esta consideraci&#243;n deber&#225;n descontarse&#44; adem&#225;s de los que no superen los l&#237;mites de eficacia propuestos&#44; todos aquellos en los que el f&#225;rmaco ha dejado de administrarse por problemas de seguridad o abandono por cualquier otro motivo&#46; Las evaluaciones por NRI pueden considerarse exigentes en exceso&#44; pues penalizan al f&#225;rmaco al considerarse no respondedores todos aquellos pacientes que abandonan el estudio&#44; sea o no por motivos relacionados con la eficacia&#46; Las evaluaciones moderadamente conservadoras tales como <span class="elsevierStyleItalic">last observation carried fordward</span> &#40;LOCF&#41;&#44; en la que los &#250;ltimos valores registrados para cada paciente se arrastran a la fecha de finalizaci&#243;n de la evaluaci&#243;n&#44; habitualmente no aplicadas en series cl&#237;nicas&#44; pueden ofrecer una impresi&#243;n algo distorsionada de la supervivencia&#46; Por otro lado&#44; la evaluaci&#243;n m&#225;s tolerante&#44; conocida como <span class="elsevierStyleItalic">as treated</span> &#40;AT&#41;&#44; en la que los valores de respuesta se limitan a aquellos pacientes que siguen en el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; no es en absoluto aceptable como criterio&#44; ya que por concepto no se contemplan todos los pacientes que dejan el tratamiento por cuestiones de seguridad o de respuesta claramente insuficiente&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infliximab&#44; una mol&#233;cula de gran recorrido en enfermedades inflamatorias&#44; fue uno de los primeros f&#225;rmacos biol&#243;gicos aprobados para el manejo de las formas moderadas y graves de psoriasis&#46; Sin embargo&#44; desde la perspectiva de los ensayos cl&#237;nicos el seguimiento en los estudios pivotales se limita a la semana 50&#46; En uno de estos estudios de los 301 pacientes tratados desde el primer momento con infliximab 236 completaron el tratamiento en la semana 50 &#40;78&#37;&#41; y 27 &#40;9&#37;&#41; abandonaron el tratamiento por efectos secundarios por distinta naturaleza&#46; Al final del periodo de evaluaci&#243;n&#44; considerando todos los pacientes evaluables desde el principio &#40;es decir por &#171;intenci&#243;n de tratamiento&#187; &#91;ITT&#93;&#41;&#44; el 61&#37; mantuvieron la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 y el 69&#37; el PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Llama la atenci&#243;n que no volvi&#233;semos a saber de los pacientes incluidos en estas series en estudios de extensi&#243;n abiertos ni de otros reclutados para el tratamiento de la psoriasis moderada y grave en otros ensayos cl&#237;nicos realizados con este f&#225;rmaco&#46; Quiz&#225;s la consideraci&#243;n del mantenimiento a largo plazo&#44; que se ha revelado como importante con posterioridad&#44; no fue considerada como prioritaria en aquellos primeros estudios en los que el inter&#233;s se centraba en demostrar la eficacia de la terapia biol&#243;gica en la enfermedad&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etanercept fue tambi&#233;n un biol&#243;gico pionero en la indicaci&#243;n del tratamiento de la psoriasis moderada y grave&#46; En el trabajo de Tyring et al&#46; de 311 pacientes incluidos 233 &#40;76&#44;6&#37;&#41; completaron las 96 semanas de tratamiento&#46; De los que no lo hicieron 16 &#40;5&#37;&#41; abandonaron condicionados por efectos secundarios&#46; Las respuestas PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 y PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 fueron del 82&#44;6 y 51&#46;1&#37; para el total de pacientes que iniciaron el estudio&#46; Debe tenerse en cuenta que un porcentaje notable de pacientes tratados con etanercept recibieron dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana &#40;dosis doble a la aprobada en la ficha t&#233;cnica tras las primeras 12 semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> Papp et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> comprobaron c&#243;mo en un grupo de 506 pacientes tratados durante un periodo de hasta 4 a&#241;os y procedentes de estudios cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> tratados con dosis variables de hasta 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#44; 307 &#40;60&#44;07&#37;&#41; pudieron ser evaluados al menos hasta los 24 meses&#46; Entre todos los que no siguieron en 18 fue por efectos adversos &#40;3&#37;&#41;&#44; aunque no puede descartarse que este fuese el motivo en otros que abandonan por otras causas no especificadas&#46; En la evaluaci&#243;n AT el 28&#44;6&#37; manten&#237;a una respuesta completa o casi completa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">psoriasis global assessment</span> &#91;PGA&#93; 0&#47;1&#41; a los 24 meses&#44; que se mantuvo casi sin modificaciones a los 36 y 48 meses &#40;29&#44;2 y 27&#44;8&#37;&#41;&#46; Aunque es cierto que estos resultados pueden considerarse aparentemente discretos&#44; hay que tener en cuenta que el criterio PGA 0&#47;1 no es superponible al de la respuesta PASI 75&#44; sino que est&#225; m&#225;s cercano a la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#46; Finalmente&#44; cabe a&#241;adir que la supervivencia del tratamiento en este trabajo fue de 48 meses para el 27&#44;8&#37; de pacientes&#44; muy cercano al 28&#44;6&#37; comentado a 24 meses&#46; Sin embargo&#44; esta lectura puede ser algo enga&#241;osa&#44; ya que solo se evaluaron aquellos pacientes que segu&#237;an en el estudio &#8212;lo que explica que la respuesta sea aparentemente mejor a los 36 meses que a los 24&#8212;&#46; Si se considera una evaluaci&#243;n m&#225;s conservadora <span class="elsevierStyleItalic">&#40;modified imputation&#41;</span> estos porcentajes se quedan en unas cifras m&#225;s discretas &#8212;23&#44;3&#37; a los 24 meses y 19&#44;4&#37; a los 48 meses&#8212;&#46; Es decir&#44; que bajo una perspectiva solo moderadamente conservadora&#44; uno de cada 4 a 5 pacientes presentaba una respuesta muy buena despu&#233;s de 3 o 4 a&#241;os de tratamiento&#46; El hecho de que los pacientes procedan de ensayos cl&#237;nicos con requisitos diversos condiciona que no siempre el dermat&#243;logo tuviese la posibilidad de ajustar la dosis al curso de la enfermedad&#44; para permitir no solo la supervivencia del f&#225;rmaco&#44; sino tambi&#233;n la respuesta asociada al mismo&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las evaluaciones en series cl&#237;nicas limitadas deben interpretarse con extrema cautela por los aspectos comentados con anterioridad &#40;diferencias en la respuesta evaluada&#44; dosificaciones fuera de ficha t&#233;cnica o uso de tratamientos combinados&#41; y solo ser&#225;n comentadas de forma puntual&#46; Sin embargo&#44; s&#237; vale la pena subrayar c&#243;mo en algunas de ellas la interpretaci&#243;n mediante un criterio AT&#44; en nuestra opini&#243;n excesivamente tolerante &#8212;haciendo desaparecer del denominador a todos los pacientes que dejaron la serie por cualquier motivo&#8212;&#44; obtiene resultados manifiestamente optimistas e incluso parad&#243;jicos &#8212;mayor supervivencia conforme se alarga el tratamiento&#8212;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; lo que parece l&#243;gico&#44; ya que un paciente solo persiste en el grupo AT si hay respuesta al mismo y no hay efectos adversos&#46; En estos casos la lectura minuciosa del art&#237;culo&#44; prestando especial atenci&#243;n a materiales&#44; m&#233;todos e interpretaci&#243;n de resultados &#8212;a menudo no al resumen&#47;abstract&#8212; permite comprobar estas limitaciones que impiden la comparaci&#243;n con otros estudios con evaluaciones m&#225;s rigurosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de adalimumab los datos referentes a la supervivencia del f&#225;rmaco procedentes de ensayos cl&#237;nicos pueden revisarse en un suban&#225;lisis del estudio pivotal REVEAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En este Gordon et al&#46; eval&#250;an 345 pacientes tratados sin interrupci&#243;n desde la semana 16 con el f&#225;rmaco&#44; a las dosis establecidas en la ficha t&#233;cnica&#44; hasta un m&#225;ximo de 3 a&#241;os&#46; Aunque en el art&#237;culo se nos recuerda que la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 fue muy satisfactoria&#44; alcanz&#225;ndose en el 89&#37; de los pacientes&#44; en realidad a las 144 semanas solo pudieron ser evaluados 160 pacientes &#40;43&#37;&#41;&#46; De ellos&#44; 113 &#40;33&#37;&#41; intensificaron las dosis a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales y 74 &#40;21&#37;&#41; abandonaron el estudio&#44; de los cuales 14 &#40;4&#37;&#41; fue por efectos adversos y 15 &#40;4&#44;4&#37;&#41; por efecto cl&#237;nico insuficiente&#46; Sin embargo&#44; los criterios son m&#225;s exigentes que los requeridos en la pr&#225;ctica habitual&#44; tanto en la respuesta &#8212;PASI 75&#8212;&#44; como en el manejo &#8212;no contemplando la posibilidad de tratamiento combinado ni considerando respondedores aquellos en los que se requiere intensificaci&#243;n en la dosificaci&#243;n&#8212;&#46; En este estudio podr&#237;a haber cierta diferencia entre el porcentaje de pacientes que cumplen los requisitos y objetivos del estudio con respecto a los que podr&#237;an cumplirlos si&#44; por ejemplo&#44; se considerasen v&#225;lidos aquellos en los que se intensifica el tratamiento&#46; En su conjunto&#44; en el grupo evaluado seg&#250;n el protocolo desde un principio&#44; el 53&#37; de los pacientes mantuvieron la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&#44; el 33&#37; PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90 y el 19&#37; la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#46; En este caso&#44; la evaluaci&#243;n es solo moderadamente conservadora &#40;LOCF&#41;&#46; En este estudio merece atenci&#243;n c&#243;mo el porcentaje de pacientes que alcanzan la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90 o 100 se mantiene de forma muy estable a lo largo de los 3 a&#241;os del estudio&#44; circunstancia que parece indicar la existencia de pacientes que podr&#237;amos considerar &#171;respondedores de &#233;lite&#187;&#44; con un perfil de pacientes con muy buena respuesta desde el inicio&#44; con buenas perspectivas de mantenerla en el tiempo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo de las diferencias que puede suponer aplicar una u otra medida de valoraci&#243;n de resultados puede comprobarse en el estudio de van L&#252;mig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En este trabajo&#44; a partir de una serie cl&#237;nica de pacientes tratados con adalimumab entre los a&#241;os 2007 y 2011 &#8212;con una media de 1&#44;4 a&#241;os&#8212; se evalu&#243; la supervivencia de este f&#225;rmaco tanto por un m&#233;todo conservador &#40;NRI&#41; como por uno mucho m&#225;s tolerante &#40;AT&#41;&#46; Como resultado&#44; las perspectivas de respuesta a las 132 semanas fueron respectivamente entre 35-40&#37; &#40;NRI&#41; y 45-55&#37; &#40;AT&#41; para un PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 y del 65&#37; &#40;NRI&#41; y entre 65-85&#37; &#40;AT&#41; para el PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ustekinumab es&#44; por el momento&#44; el &#250;ltimo de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos en incorporarse al arsenal terap&#233;utico en el manejo de la psoriasis moderada-grave&#46; A pesar de ello&#44; es el que ha integrado en sus ensayos cl&#237;nicos pivotales mayor consideraci&#243;n en cuanto a la evaluaci&#243;n del mantenimiento de la respuesta en el tiempo&#44; consecuencia quiz&#225;s resultante de la observaci&#243;n de los d&#233;ficits previos que en este punto mostraban los estudios de f&#225;rmacos anteriores&#46; De los 753 pacientes que recibieron al menos una dosis de ustekinumab&#44; 517 &#40;68&#44;7&#37;&#41; completaron el estudio durante las 244 semanas&#46; Un 8&#37;&#44; de forma globalmente independiente de la dosis&#44; discontinuaron el tratamiento debido a razones de seguridad o eficacia&#46; En la evaluaci&#243;n en abierto &#40;OLE&#41; de los estudios Phoenix&#44; y bajo criterios conservadores &#40;NRI&#41;&#44; el 63&#37; &#40;para dosis de 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y el 72&#37; &#40;para dosis de 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; de los pacientes alcanzaron y mantuvieron una respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 tras 5 a&#241;os de tratamiento continuado&#44; representando hasta la fecha el seguimiento m&#225;s prolongado en pacientes incluidos en un ensayo cl&#237;nico en el tratamiento biol&#243;gico de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estos resultados deben ponderarse con el hecho de que hasta en un 26&#37; de pacientes se realiz&#243; un ajuste en forma de recorte en la frecuencia de administraci&#243;n del f&#225;rmaco de 12 a 8 semanas&#46; Sobre este punto cabe resaltar que no pocos de los pacientes en los que se intensific&#243; el tratamiento hab&#237;an alcanzado la respuesta PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 o superior&#44; lo que nos lleva a reflexionar sobre si los criterios de respuesta&#44; considerados adecuados para la aprobaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; lo son tambi&#233;n como objetivos terap&#233;uticos para m&#233;dicos y pacientes&#46; Por lo tanto&#44; en este caso&#44; se antepone la supervivencia de la respuesta asociada al f&#225;rmaco sobre el propio protocolo de empleo&#46; La contrapartida ser&#237;a&#44; por otro lado&#44; el impacto econ&#243;mico que pueden suponer estrategias de aumento de dosis o frecuencia de administraci&#243;n&#44; con el fin de optimizar la respuesta y&#47;o aumentar la supervivencia a un determinado tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n de los pacientes incluidos en registros m&#233;dicos es&#44; hoy por hoy&#44; la aproximaci&#243;n m&#225;s cercana a una comparaci&#243;n entre las distintas opciones disponibles&#46; Sin embargo&#44; debemos ser extremadamente cautelosos en la evaluaci&#243;n&#44; ya que los pacientes pueden ser heterog&#233;neos entre las distintas opciones escogidas &#8212;por ejemplo&#44; podr&#237;a elegirse pacientes m&#225;s graves en determinada opci&#243;n terap&#233;utica&#8212; y&#44; por otro lado&#44; la tendencia o h&#225;bitos de los diferentes centros pueden condicionar los resultados obtenidos&#46; Tambi&#233;n habr&#225; que ser cuidadoso con los resultados reflejados en los art&#237;culos que&#44; a menudo&#44; proyectan la tendencia en los registros de contabilizar m&#225;s la suspensi&#243;n o la sustituci&#243;n del tratamiento que los cambios en dosificaci&#243;n&#44; combinaciones terap&#233;uticas o el curso cl&#237;nico del paciente&#46; Bien conocido&#44; por ser uno de los primeros en desarrollar esta controversia&#44; es el estudio de Gniadecki et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; fundamentado en la base de datos danesa DERMBIO&#46; En el trabajo los autores describieron una serie de 882 tratamientos con los distintos f&#225;rmacos anti-TNF alfa &#40;ITT&#41; y mostraron su supervivencia a los 4 a&#241;os&#46; Los requisitos de respuesta fueron coherentes con la pr&#225;ctica cl&#237;nica &#8212;al menos PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50-&#8212;&#46; En la mayor parte de los casos las suspensiones fueron debidas a problemas de eficacia &#40;20&#37;&#59; 183&#41; y solo en 30 &#40;3&#37;&#41; por problemas de seguridad&#46; Despu&#233;s de 4 a&#241;os 474 pacientes segu&#237;an en tratamiento con el mismo f&#225;rmaco con el que empezaron&#44; siendo la supervivencia mayor para infliximab &#40;70&#37;&#41; que para etanercept y adalimumab &#40;40&#37; para ambos&#41;&#46; Entre las causas de suspensi&#243;n del tratamiento se encontraron falta de eficacia &#40;75&#37;&#41; y efectos adversos &#40;12&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s del f&#225;rmaco empleado&#44; los antecedentes de fracaso frente a un tratamiento biol&#243;gico previo fueron tambi&#233;n un factor de riesgo para la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; Es posible que la individualizaci&#243;n en la dosificaci&#243;n de infliximab &#8212;a cerca de una tercera parte de pacientes se les hab&#237;a realizado una intensificaci&#243;n por debajo de las 8 semanas&#8212; tuviese que ver en las mejores perspectivas del f&#225;rmaco en este grupo&#44; alternativa que deber&#237;a ser ponderada&#44; sin embargo&#44; en t&#233;rminos de coste&#47;eficacia&#46; Sobre la misma base Clemmensen et al&#46;&#44; en un trabajo con criterios de evaluaci&#243;n similares al previo&#44; objetivaron diferencias en la supervivencia del conjunto de f&#225;rmacos anti-TNF alfa frente a ustekinumab&#46; De este modo&#44; en el caso de este &#250;ltimo f&#225;rmaco solo 3 de 71 pacientes &#40;4&#44;2&#37;&#41; suspendieron el tratamiento durante un m&#225;ximo de 321 d&#237;as &#8212;aunque con una media en torno a los 140-170 d&#237;as&#8212; frente a 29&#47;108 de aquellos tratados con adalimumab o etanercept&#44; 21 &#40;19&#37;&#41; debido a falta de eficacia y 5 &#40;4&#37;&#41; debido a efectos adversos&#46; El techo de evaluaci&#243;n de un a&#241;o y la ausencia de seguimiento posterior de la serie limita las conclusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esposito et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; a partir de una base de datos multic&#233;ntrica de 3 hospitales de referencia italianos&#44; describen una serie de 650 pacientes tratados por tiempo superior a 6 meses con etanercept&#44; infliximab o adalimumab entre 2007 y 2011&#44; en la que muestran una supervivencia global del tratamiento del 72&#44;6&#37; &#40;NRI&#41;&#44; con diferencias apreciables en funci&#243;n del f&#225;rmaco escogido &#40;80&#44;7&#37;&#47;61&#44;9&#37;&#47;58&#44;8&#37; respectivamente para etanercept&#47;infliximab&#47;adalimumab&#41;&#46; De los pacientes que suspendieron el tratamiento la mayor&#237;a lo hicieron por problemas relacionados con la eficacia &#40;fracaso primario o secundario&#41;&#44; mientras que 29 de ellos abandonaron por cuestiones asociadas a la seguridad&#46; Aunque los requisitos de respuesta&#44; al menos PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#44; fueron razonablemente homologables con la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; no lo fueron en igual medida el evaluar &#250;nicamente pacientes <span class="elsevierStyleItalic">naive</span> tratados seg&#250;n &#171;ficha t&#233;cnica&#187;&#44; criterio excesivamente riguroso y que descarta el notable porcentaje de pacientes en los que se realizan estrategias de intensificaci&#243;n&#47;desintensificaci&#243;n o terapia combinada y aquellos&#44; cada vez m&#225;s frecuentes&#44; con antecedentes de fracasos de terapia biol&#243;gica en su historial&#46; Es decir&#44; se descartan aquellas estrategias que pudieran favorecer la supervivencia de la respuesta asociada al tratamiento&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asumidas y conocidas las perspectivas de respuesta y perfil de seguridad a corto y medio plazo de los diferentes agentes biol&#243;gicos disponibles en el tratamiento de la psoriasis&#44; y despu&#233;s de varios a&#241;os de experiencia&#44; el mejorar la informaci&#243;n disponible sobre la supervivencia del f&#225;rmaco y en particular sobre el criterio realmente trascendente en la cl&#237;nica&#44; de la supervivencia asociada a la respuesta a ese f&#225;rmaco en el tratamiento de la enfermedad se erige como una de las variables de mayor relevancia&#46; De este modo&#44; una mayor supervivencia nos informar&#225; sobre el mantenimiento de un objetivo terap&#233;utico adecuado &#40;condicionado en gran medida por nuestro nivel de exigencia&#41;&#44; la presencia o no de acontecimientos adversos que motiven la suspensi&#243;n y las posibilidades de alcanzar un control de la enfermedad a largo plazo&#46; Una supervivencia prolongada para una determinada terapia no solo implica una mayor satisfacci&#243;n de los pacientes y de los m&#233;dicos responsables&#44; sino tambi&#233;n mayor eficiencia al evitar o limitar el cambio de biol&#243;gico con las consecuencias econ&#243;micas que ello conlleva&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su conjunto&#44; la visi&#243;n global de los datos presentados permite sugerir que aquellos pacientes que obtienen mejor respuesta podr&#237;an ser capaces adem&#225;s de mantenerla de forma m&#225;s prolongada&#46; Por otro lado&#44; la individualizaci&#243;n&#44; con ajustes de dosis en funci&#243;n de la evoluci&#243;n&#44; tambi&#233;n se muestra como una alternativa para mejorar la supervivencia de la respuesta&#44; aunque deber&#237;a valorarse la eficiencia de esta posibilidad frente a la opci&#243;n de cambio de terapia biol&#243;gica si la respuesta no es adecuada a las dosis aprobadas&#46; Tambi&#233;n entrar&#225; en el concepto de supervivencia asociada a la respuesta al f&#225;rmaco los periodos de tiempo sin psoriasis o con enfermedad m&#237;nima que acompa&#241;en a largas remisiones tras la suspensi&#243;n o al empleo intermitente del medicamento&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; y en respuesta a las preguntas que abr&#237;an este art&#237;culo&#44; puede afirmarse que aunque los dermat&#243;logos s&#237; conocemos a qu&#233; nos referimos cuando hablamos de supervivencia&#44; el problema puede estar en la variedad de matices y consideraciones que caben dentro de esta denominaci&#243;n&#46; En este sentido&#44; las comparaciones entre estudios de naturaleza y dise&#241;os distintos deben ser extremadamente cautelosas&#44; a fin de prevenir errores de consideraci&#243;n&#46; Sin duda&#44; y teniendo en cuenta que la supervivencia es un objetivo prioritario en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; tambi&#233;n deber&#237;a ser prioritaria la b&#250;squeda y adopci&#243;n de medidas estandarizadas en su evaluaci&#243;n que permita hacer de esta variable un par&#225;metro medible y &#250;til en la toma de decisiones cl&#237;nicas&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; M&#46; Carrascosa ha recibido honorarios en concepto de conferenciante y asesor y&#47;o ha participado en ensayos cl&#237;nicos esponsorizados por las siguientes compa&#241;&#237;as&#58; Merck-Serono&#44; Pfizer&#44; MSD&#44; Abbvie&#44; Centocor&#44; Janssen-Cilag&#44; Novartis&#44; Lilly y Amgen&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; Notario declara haber recibido honorarios por su colaboraci&#243;n y participaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos&#44; ponencias y asesor&#237;a para Abbvie&#44; Pfizer&#44; Janssen y MSD&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 11 2 13
2024 Octubre 207 33 240
2024 Septiembre 190 20 210
2024 Agosto 197 57 254
2024 Julio 150 39 189
2024 Junio 193 43 236
2024 Mayo 180 31 211
2024 Abril 149 29 178
2024 Marzo 141 33 174
2024 Febrero 112 36 148
2024 Enero 114 34 148
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2022 Mayo 60 60 120
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2022 Febrero 54 25 79
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2019 Junio 6 29 35
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