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la piel se renueva constantemente y es capaz de reparar una herida&#44; repoblando el tejido con nuevas c&#233;lulas&#46; El conocimiento de los fundamentos biol&#243;gicos y moleculares que gobiernan la arquitectura&#44; diferenciaci&#243;n y regeneraci&#243;n de la piel es crucial para comprender las enfermedades cut&#225;neas y encontrar los remedios adecuados&#46; La investigaci&#243;n b&#225;sica o&#44; dicho de otra manera&#44; los esfuerzos en ambas direcciones&#44; del laboratorio a la cl&#237;nica y de la cl&#237;nica al laboratorio &#40;lo que se conoce como investigaci&#243;n traslacional&#41; han hecho avanzar sustancialmente los estudios dermatol&#243;gicos&#46; Sirva como ejemplo la identificaci&#243;n de 15 nuevos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> de susceptibilidad a la psoriasis&#44; aumentando a 36 el n&#250;mero de genes asociados con esta enfermedad&#44; en individuos de la poblaci&#243;n europea&#44; realizada recientemente por varios consorcios internacionales de investigadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Muchos de estos genes est&#225;n asociados con la inmunidad innata y son compartidos por otras enfermedades autoinmunes&#44; lo que pone de manifiesto la importancia de la piel en la defensa inmune innata y adquirida&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de oncolog&#237;a molecular han permitido identificar v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular claves en el c&#225;ncer cut&#225;neo&#46; Un ejemplo es la frecuente activaci&#243;n de la ruta de las prote&#237;nas cinasas activadas por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41; en el melanoma maligno como consecuencia de mutaciones en el gen BRAF &#40;el hom&#243;logo de mam&#237;feros del oncog&#233;n v-raf del virus de sarcoma murino identificado en el cerebro&#41; o NRAS &#40;el hom&#243;logo en mam&#237;feros del virus de sarcoma de rata identificado en el neuroblastoma&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Tambi&#233;n merece destacarse el hallazgo de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">hedgehog</span> como la responsable de la formaci&#243;n de carcinomas de c&#233;lulas basales &#40;CCB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estos avances han permitido la identificaci&#243;n de nuevas dianas farmacol&#243;gicas y la incorporaci&#243;n a la oncolog&#237;a cl&#237;nica dermatol&#243;gica de tratamientos m&#225;s selectivos e individualizados&#44; como el vemurafenib &#8212;un inhibidor de la prote&#237;na BRAF<span class="elsevierStyleSup">V600E</span> mutante &#40;la mutaci&#243;n BRAF mayoritaria en este tipo de neoplasia&#41;&#8212; en el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; o el vismodegib &#8212;un antagonista de la prote&#237;na de membrana Smo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Smoothened&#41;</span> implicada en la activaci&#243;n de la v&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">hedgehog</span>&#8212; para el tratamiento del CCB avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad cut&#225;nea engloba casi un 20&#37; de la atenci&#243;n m&#233;dica en asistencia primaria&#44; y el c&#225;ncer de piel es la neoplasia de mayor incidencia en la poblaci&#243;n&#46; Adem&#225;s de las enfermedades cut&#225;neas no neopl&#225;sicas m&#225;s frecuentes&#44; como dermatitis&#44; acn&#233;&#44; psoriasis&#44; etc&#46;&#44; existen m&#225;s de 400 enfermedades hereditarias de baja prevalencia&#44; conocidas como genodermatosis&#44; las cuales&#44; en conjunto&#44; dan cuenta de un porcentaje significativo de la consulta dermatol&#243;gica&#46; La etiolog&#237;a de muchas de estas enfermedades es bien conocida&#44; pero en otros casos las causas son complejas y estamos a&#250;n lejos de comprenderlas en profundidad&#46; A pesar de los avances en el diagn&#243;stico y en el conocimiento de la biolog&#237;a molecular de muchos procesos patol&#243;gicos cut&#225;neos&#44; no se ha producido un avance similar en los tratamientos&#46; Por ejemplo&#44; en el c&#225;ncer de piel la resecci&#243;n quir&#250;rgica&#44; acompa&#241;ada de quimio y&#47;o radioterapia&#44; sigue siendo la pr&#225;ctica m&#225;s extendida&#46; Esto se debe&#44; en parte&#44; a la falta de modelos experimentales adecuados para ensayar nuevos f&#225;rmacos o nuevas terapias&#44; lo que ser&#237;a muy aconsejable antes de ir a costosos y&#44; a menudo&#44; infructuosos ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La piel constituye un modelo biol&#243;gico fascinante para la ciencia b&#225;sica&#44; que trasciende a la propia dermatolog&#237;a&#46; La epidermis fue el primer &#243;rgano d&#243;nde se identificaron <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> c&#233;lulas madre mediante la t&#233;cnica de retenci&#243;n del marcaje &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41; y&#44; junto con el sistema hematopoy&#233;tico&#44; es el tejido donde las c&#233;lulas madre est&#225;n mejor caracterizadas&#46; Adem&#225;s&#44; la piel ha puesto de manifiesto una estrecha relaci&#243;n entre c&#233;lulas madre y c&#225;ncer&#44; por un lado&#44; y c&#233;lulas madre y envejecimiento&#44; por otro&#46; La bioingenier&#237;a o ingenier&#237;a de tejidos ha revolucionado la investigaci&#243;n dermatol&#243;gica aportando nuevos modelos experimentales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> para el estudio de la mayor&#237;a de las genodermatosis y el ensayo de nuevas terapias&#46; En este sentido&#44; el desarrollo de modelos de rat&#243;n con piel humanizada ha permitido reproducir experimentalmente enfermedades cut&#225;neas humanas en el rat&#243;n&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SkinModel es el nombre de una plataforma que ha reunido 5 grupos de investigaci&#243;n de la Comunidad de Madrid &#40;CM&#41;&#44; ubicados en el Hospital Santiago Ram&#243;n y Cajal&#44; Universidad Aut&#243;noma de Madrid&#44; Centro de Investigaciones Energ&#233;ticas Medioambientales y Tecnol&#243;gicas &#40;CIEMAT&#41; y Consejo Superior de Investigaciones Cient&#237;ficas &#40;CSIC&#41;&#44; en torno a un programa cient&#237;fico com&#250;n&#46; Este programa consiste en el desarrollo de nuevos modelos celulares y animales para investigar mecanismos moleculares implicados en la regulaci&#243;n de la homeostasis epid&#233;rmica y para reproducir determinadas enfermedades cut&#225;neas que permitan ensayar nuevos abordajes terap&#233;uticos&#46;</p></span></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">C&#233;lulas madre y homeostasis epid&#233;rmica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los organismos eucariotas pluricelulares las c&#233;lulas madre o troncales constituyen una poblaci&#243;n celular muy definida&#44; caracterizada por 2 propiedades &#250;nicas&#58; la capacidad de diferenciarse dando lugar a uno o m&#225;s tipos celulares y la capacidad de autorrenovarse&#44; originando c&#233;lulas con el mismo potencial de diferenciaci&#243;n&#46; En mam&#237;feros estos tipos celulares pueden ser de origen embrionario o adulto&#46; Las c&#233;lulas madre embrionarias ejercen su actividad un corto periodo de tiempo durante el desarrollo del &#243;vulo fecundado&#44; originando todas las capas germinales embrionarias que posteriormente dar&#225;n lugar a los tejidos del organismo adulto&#46; Por su parte&#44; las c&#233;lulas madre adultas son responsables de mantener el equilibrio homeost&#225;tico de los tejidos del organismo adulto&#59; es decir&#44; de mantener la tasa de recambio de los diferentes tipos celulares de cada tejido y de regenerar o reparar el tejido tras sufrir un da&#241;o&#46; Estas c&#233;lulas&#44; que se localizan en lugares espec&#237;ficos denominados nichos&#44; son capaces de diferenciar para producir todos los tipos celulares que componen el tejido que mantienen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El nicho es un elemento clave en la regulaci&#243;n funcional de las c&#233;lulas madre adultas&#46; Las c&#233;lulas som&#225;ticas que integran el nicho de un tejido interaccionan con las c&#233;lulas madre residentes&#44; estableciendo la se&#241;alizaci&#243;n molecular que regula su actividad proliferativa y diferenciadora&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la biolog&#237;a de las c&#233;lulas madre ha experimentado un inter&#233;s creciente en biomedicina&#46; La medicina regenerativa contempla el uso cl&#237;nico de c&#233;lulas madre &#8212;ya sean de origen embrionario o adulto&#8212; como una herramienta para generar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> nuevos &#243;rganos o tejidos que reemplacen el tejido da&#241;ado del paciente&#46; La posibilidad de revertir una c&#233;lula som&#225;tica de un individuo adulto al estado pluripotencial de una c&#233;lula embrionaria &#40;una estrategia conocida en ingl&#233;s como <span class="elsevierStyleItalic">induced pluripotent stem cells</span> o c&#233;lulas iPS&#41; ha atra&#237;do un enorme inter&#233;s debido a su utilidad virtual en la medicina regenerativa&#46; Esta t&#233;cnica&#44; sin embargo&#44; presenta algunos problemas&#44; ya que implica la introducci&#243;n de genes ex&#243;genos&#44; habitualmente silentes en el organismo adulto&#44; cuya reexpresi&#243;n en los tejidos puede acarrear efectos nocivos impredecibles&#44; tales como la formaci&#243;n de un tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la utilizaci&#243;n de c&#233;lulas madre embrionarias totipotenciales&#44; o con caracter&#237;sticas embrionarias&#44; es un tema controvertido desde el punto de vista &#233;tico&#44; debido al uso de embriones humanos y a la posibilidad de clonaci&#243;n reproductiva para crear individuos completos gen&#233;ticamente id&#233;nticos&#46; Una alternativa interesante para soslayar estos problemas es la utilizaci&#243;n de c&#233;lulas madre residentes en los tejidos adultos&#44; capaces de originar una variedad de linajes celulares &#40;incluidos linajes distintos a los que compon&#237;an el tejido original&#41;&#44; pero sin posibilidad alguna de producir un organismo completo&#46; Una premisa para la utilizaci&#243;n correcta de estas c&#233;lulas en la medicina regenerativa es un conocimiento amplio de su biolog&#237;a y de la de su entorno &#40;su nicho&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito recientemente que&#44; para algunos tipos de c&#225;ncer&#44; las c&#233;lulas que tienen la capacidad de iniciar la formaci&#243;n de un nuevo tumor son solo una minor&#237;a de las c&#233;lulas que lo forman&#59; la mayor&#237;a de las c&#233;lulas tumorales son c&#233;lulas diferenciadas que han perdido la capacidad de autorrenovarse <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Estas observaciones han dado lugar al concepto de &#171;c&#233;lula madre cancer&#237;gena o tumoral&#187;&#44; un nuevo paradigma en oncolog&#237;a&#44; que ha originado una fuerte controversia&#44; sobre todo en lo que se refiere al dise&#241;o de nuevas estrategias terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; ya que esta subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas iniciadoras del tumor&#44; o c&#233;lulas madre cancer&#237;genas&#44; parece ser resistente a la quimio y radioterapia convencionales&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado anteriormente&#44; el control homeost&#225;tico de la epidermis es el resultado de la actividad de una peque&#241;a poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre multipotenciales que se dividen raramente y poseen un elevado potencial de diferenciaci&#243;n&#46; Esta poblaci&#243;n responde a las necesidades fisiopatol&#243;gicas del tejido&#44; originando un gran n&#250;mero de c&#233;lulas progenitoras con un elevado poder de replicaci&#243;n y una baja capacidad de diferenciaci&#243;n que se extiende por el estrato basal de la epidermis&#44; constituyendo una poblaci&#243;n celular transitoriamente amplificada &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transit amplifying cells</span> &#91;TA&#93;&#41;&#46; Cotsarelis et al&#46; fueron los primeros en demostrar que la regi&#243;n prominente <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bulge&#41;</span> del fol&#237;culo piloso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41; constituye un nicho de c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Estos autores aprovecharon la baja tasa proliferativa de las c&#233;lulas madre <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> para identificarlas&#46; As&#237;&#44; tras administrar timidina tritiada a ratones para que se incorporara al ADN celular durante la replicaci&#243;n&#44; y tras dejar transcurrir un per&#237;odo de tiempo lo suficientemente largo&#44; solo las c&#233;lulas madre de la regi&#243;n prominente del fol&#237;culo fueron capaces de retener el marcaje radiactivo &#40;por esa raz&#243;n se denominaron <span class="elsevierStyleItalic">label retaining cells</span> &#91;LRC&#93;&#41;&#46; Estudios m&#225;s recientes sugieren que el fol&#237;culo piloso contiene otras poblaciones de c&#233;lulas madre&#44; algunas de ellas m&#225;s activas que las LRC de la regi&#243;n prominente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado la presencia de c&#233;lulas progenitoras en el estrato basal de la epidermis interfolicular&#46; Actualmente&#44; el significado de esta gran variedad de poblaciones de c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas localizadas en distintas zonas del fol&#237;culo &#40;regi&#243;n prominente&#44; infund&#237;bulo&#44; papila d&#233;rmica&#41; y de la epidermis interfolicular&#44; que expresan marcadores proteicos espec&#237;ficos&#44; es un tema sujeto a debate&#46; En cualquier caso&#44; estas c&#233;lulas producen los linajes celulares que forman el fol&#237;culo piloso&#44; la gl&#225;ndula seb&#225;cea y la epidermis&#46; Las c&#233;lulas progenitoras de la regi&#243;n prominente del fol&#237;culo no solo contribuyen a la regeneraci&#243;n del pelo&#44; sino que participan en la cicatrizaci&#243;n de heridas&#44; ya que son capaces de emigrar a la epidermis interfolicular y diferenciar a queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esta poblaci&#243;n de c&#233;lulas progenitoras exhibe una vigorosa multipotencia y es capaz de diferenciar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> no solo a queratinocitos&#44; sino tambi&#233;n a neuronas&#44; gl&#237;a&#44; melanocitos y c&#233;lulas mesenquim&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; esta poblaci&#243;n participa <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en los procesos angiog&#233;nicos que tienen lugar en la piel&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El ciclo del fol&#237;culo piloso</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fol&#237;culo piloso constituye un modelo biol&#243;gico muy bien caracterizado en el rat&#243;n para el estudio de la biolog&#237;a de las c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas y de las se&#241;ales implicadas en el di&#225;logo molecular que se establece entre el epitelio folicular y el tejido adyacente&#44; lo que se denomina como interacci&#243;n epitelio-mes&#233;nquima&#46; El ciclo de crecimiento del fol&#237;culo piloso en el rat&#243;n&#44; que a diferencia de lo que sucede en humanos ocurre de forma sincr&#243;nica durante un per&#237;odo de tiempo despu&#233;s del nacimiento&#44; est&#225; regulado de forma estricta a trav&#233;s de sus 3 fases&#58; an&#225;geno &#40;crecimiento activo&#41;&#44; cat&#225;geno &#40;regresi&#243;n&#41; y tel&#243;geno &#40;reposo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estas fases afectan exclusivamente a la parte inferior del fol&#237;culo&#44; mientras que la parte superior de este&#44; incluida la regi&#243;n prominente&#44; permanece intacta y es la zona permanente del fol&#237;culo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46; Durante la primera transici&#243;n tel&#243;geno-an&#225;geno&#44; las se&#241;ales moleculares provenientes de la papila d&#233;rmica &#40;de origen mesod&#233;rmico&#41; inducen la divisi&#243;n asim&#233;trica de las c&#233;lulas madre localizadas en la base de la zona permanente del fol&#237;culo&#44; lo que origina&#44; adem&#225;s de nuevas c&#233;lulas madre&#44; una poblaci&#243;n activa de c&#233;lulas TA&#44; que migran y diferencian para formar un bulbo alrededor de la papila d&#233;rmica&#44; el cual avanza hacia el interior de la dermis originando la zona c&#237;clica del fol&#237;culo&#46; Hacia la mitad de la fase de an&#225;geno las c&#233;lulas madre localizadas en la regi&#243;n prominente abandonan el ciclo y retornan a su estado habitual de quiescencia&#46; La fase de an&#225;geno termina cuando el potencial proliferativo de las c&#233;lulas TA se agota&#59; entonces&#44; se inicia la fase de cat&#225;geno&#44; en la que el bulbo se degrada y la papila d&#233;rmica se retrae y asciende hasta ponerse en contacto con la regi&#243;n prominente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figs&#46; 1B y 2</a>&#41;&#46; Este ascenso es crucial para el establecimiento de futuras interacciones epitelio-mes&#233;nquima entre la papila d&#233;rmica y la regi&#243;n prominente que van a desencadenar una nueva entrada en an&#225;geno&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la &#250;ltima d&#233;cada se ha acometido la caracterizaci&#243;n rigurosa de los mecanismos moleculares que regulan la actividad del fol&#237;culo piloso&#46; As&#237;&#44; ha podido establecerse que la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Wnt&#47;&#946;-catenina desempe&#241;a un papel clave en el ciclo del fol&#237;culo&#44; activando las c&#233;lulas madre de la regi&#243;n prominente e induciendo la transici&#243;n de la fase de tel&#243;geno a la fase de an&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la v&#237;a TGF-&#946;&#47;BMP&#47;Smads es tambi&#233;n esencial para la correcta regulaci&#243;n del ciclo del pelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46; Las prote&#237;nas morfogen&#233;ticas del hueso &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Bone Morphogenetic Proteins</span> &#91;BMP&#93;&#41; son secretadas al comienzo de la fase de tel&#243;geno por c&#233;lulas localizadas en la dermis y en la regi&#243;n prominente&#44; induciendo la entrada de las c&#233;lulas madre en un estado de quiescencia y favoreciendo la transici&#243;n del fol&#237;culo a la fase de reposo&#46; Asimismo&#44; distintos factores de la familia TGF-&#946; est&#225;n implicados en la entrada del fol&#237;culo en la fase de tel&#243;geno&#46; Existe&#44; por tanto&#44; un equilibrio entre las se&#241;ales estimuladoras e inhibidoras reguladas secuencialmente por estas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n a lo largo del ciclo del pelo&#44; el cual depende&#44; en &#250;ltima instancia&#44; de un estricto control de la actividad de las c&#233;lulas madre de la regi&#243;n prominente del fol&#237;culo&#46; Sin embargo&#44; se desconocen a&#250;n muchos de los mecanismos que regulan la actividad de estas v&#237;as&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se ha puesto de manifiesto que distintos mecanismos epigen&#233;ticos dependientes de las ADN metiltranferasas pueden ejercer un papel esencial en el control de la se&#241;alizaci&#243;n mediada por Wnt&#47;&#946;-catenina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Uno de los objetivos del programa SkinModel-CM es analizar la relevancia de la ADN metiltransferasa 1 &#40;Dnmt1&#41; en la se&#241;alizaci&#243;n de Wnt&#47;&#946;-catenina y su impacto en la actividad de las c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas&#46; Por otro lado&#44; algunos miembros del consorcio han demostrado que endoglina&#44; un receptor auxiliar de TGF-&#946;&#47;BMP&#44; tiene una importante funci&#243;n en la homeostasis epid&#233;rmica y en el c&#225;ncer cut&#225;neo&#44; ya que regula la se&#241;alizaci&#243;n inducida por factores de la familia de TGF-&#946; a trav&#233;s de prote&#237;nas Smad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por esa raz&#243;n&#44; otra de las l&#237;neas de investigaci&#243;n del programa SkinModel-CM es analizar la funci&#243;n de endoglina en la regulaci&#243;n de la actividad de las c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas&#46; Ambos objetivos&#44; Dnmt1 y endoglina&#44; implican la generaci&#243;n de nuevos modelos experimentales con ratones modificados gen&#233;ticamente&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Modelos experimentales&#58; el rat&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rat&#243;n es el animal preferido para la investigaci&#243;n dermatol&#243;gica&#46; Ello es debido a su bajo coste&#44; facilidad de manipulaci&#243;n y a que la piel del rat&#243;n est&#225; organizada de una manera similar a la humana &#40;aunque tambi&#233;n presenta diferencias importantes&#44; como veremos m&#225;s adelante&#41;&#46; Los modelos de rat&#243;n han contribuido de una manera decisiva a los avances que han experimentado &#225;reas importantes de la dermatolog&#237;a&#44; como la inmunolog&#237;a y el c&#225;ncer&#46; En lo que al c&#225;ncer se refiere es necesario mencionar las grandes aportaciones que ha hecho el modelo de la carcinog&#233;nesis qu&#237;mica de piel de rat&#243;n&#44; con la formulaci&#243;n de conceptos tales como&#58; iniciaci&#243;n&#44; promoci&#243;n y progresi&#243;n tumoral&#44; el cual ofrece un sistema operativo para analizar los mecanismos moleculares implicados en estas etapas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el modelo de la carcinog&#233;nesis qu&#237;mica de piel de rat&#243;n se induce la aparici&#243;n de tumores cut&#225;neos mediante la aplicaci&#243;n de agentes qu&#237;micos en la piel de los animales&#59; generalmente una dosis &#250;nica de un mut&#225;geno iniciador&#44; como el dimetilbenzantraceno&#44; seguido de aplicaciones repetidas de un promotor tumoral&#44; tal como el &#233;ster del forbol TPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Mediante este protocolo se originan numerosos papilomas benignos&#44; la mayor&#237;a de los cuales son reabsorbidos en la piel cuando cesa el est&#237;mulo promotor&#46; No obstante&#44; una fracci&#243;n de estos tumores &#40;que var&#237;a seg&#250;n la cepa del rat&#243;n&#41; progresa espont&#225;neamente a carcinomas de c&#233;lulas escamosas &#40;CCE&#41; malignos&#46; Este modelo fue el primero en proporcionar una demostraci&#243;n experimental de la implicaci&#243;n causal de un oncog&#233;n Ras en la iniciaci&#243;n de la carcinog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y&#44; desde entonces&#44; ha venido siendo utilizado de una manera generalizada para examinar la funci&#243;n de otros genes en la iniciaci&#243;n y&#47;o progresi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Es&#44; adem&#225;s&#44; un sistema excelente para el estudio gen&#233;tico de la susceptibilidad al c&#225;ncer o&#44; dicho de otra manera&#44; para la identificaci&#243;n de genes asociados con una mayor resistencia o sensibilidad a la carcinog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de la carcinog&#233;nesis de piel de rat&#243;n ha sido determinante para que el programa SkinModel-CM contemple el estudio de la funci&#243;n de podoplanina y endoglina en la homeostasis de la piel&#46; Podoplanina &#40;tambi&#233;n conocida como ant&#237;geno PA2&#46;26&#44; aggrus o T1&#945;&#41; se identific&#243; como una glucoprote&#237;na de la superficie de queratinocitos basales de la epidermis interfolicular y de los fol&#237;culos pilosos&#44; cuya expresi&#243;n se induce durante la cicatrizaci&#243;n de heridas y la carcinog&#233;nesis de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sus niveles aumentan de forma significativa en CCE pobremente diferenciados&#44; muy agresivos&#46; Estudios posteriores revelaron que podoplanina promueve la migraci&#243;n&#47;invasi&#243;n celular y es capaz de inducir una transici&#243;n epitelio-mes&#233;nquima en queratinocitos premalignos y otras c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Por lo que respecta a endoglina &#40;CD105&#41;&#44; la aplicaci&#243;n de un protocolo de carcinog&#233;nesis qu&#237;mica con DMBA y TPA en la piel de ratones heterocigotos para esta prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Eng</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#43;&#47;&#8722;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span> produjo un fenotipo singular&#58; una reducci&#243;n en el rendimiento global de tumores y una dr&#225;stica aceleraci&#243;n de la progresi&#243;n maligna hacia la formaci&#243;n de carcinomas indiferenciados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Este fenotipo es similar al que obtuvo varios a&#241;os antes el grupo de Rosemary Akhurst con ratones transg&#233;nicos que sobreexpresan TGF-&#946;1 en la epidermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Los resultados obtenidos por este grupo se utilizaron como una prueba de concepto para establecer una doble funci&#243;n de TGF-&#946;1 en la carcinog&#233;nesis&#58; como supresor en las etapas tempranas del desarrollo tumoral y como promotor de la malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; El fenotipo carcinog&#233;nico de ambos tipos de rat&#243;n&#58; haploinsuficientes para endoglina y que sobreexpresan TGF-&#946;1&#44; es el mismo debido a que endoglina act&#250;a atenuando la se&#241;alizaci&#243;n de TGF-&#946;1&#44; tanto en queratinocitos como en otras c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Modelos gen&#233;ticos con ratones mutantes para la investigaci&#243;n dermatol&#243;gica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el desarrollo de las modernas t&#233;cnicas de manipulaci&#243;n gen&#233;tica&#44; que condujeron a la generaci&#243;n de los ratones transg&#233;nicos y <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a> surgieron los primeros modelos experimentales con ratones modificados gen&#233;ticamente&#46; Con ellos fue posible conseguir la expresi&#243;n &#40;o ausencia&#41; de un gen determinado en pr&#225;cticamente todos los tejidos del organismo&#46; No obstante&#44; pronto se hizo evidente la necesidad de restringir la modificaci&#243;n introducida en el embri&#243;n y dirigir la expresi&#243;n del transg&#233;n a un tejido en particular&#44; para prevenir posibles efectos inespec&#237;ficos y&#44; en algunos casos&#44; evitar la muerte del animal&#46; La expresi&#243;n restringida del gen ex&#243;geno en el animal se consigui&#243; utilizando promotores gen&#233;ticos espec&#237;ficos de tejido&#46; En el caso de la epidermis los promotores m&#225;s utilizados son los de genes que codifican las queratinas K14&#44; K5&#44; K1 o K10&#46; Tambi&#233;n se han utilizado con &#233;xito promotores de otros genes epid&#233;rmicos&#44; tales como los de loricrina e involucrina&#44; y promotores espec&#237;ficos de los melanocitos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El uso de estos promotores no est&#225; exento de problemas&#44; ya que las queratinas epid&#233;rmicas se expresan tambi&#233;n en otros epitelios estratificados y&#44; adem&#225;s&#44; sus promotores se activan durante la embriog&#233;nesis tan pronto como se forma la epidermis&#44; lo que puede conducir a anomal&#237;as en el crecimiento del animal&#44; e incluso causar su muerte&#44; si la expresi&#243;n del transg&#233;n no es tolerable&#46; Estas dificultades se han intentado solventar mediante el uso de promotores inducibles&#44; como el del gen que codifica la queratina K6 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; normalmente inactivo en la epidermis&#44; el cual se activa durante la cicatrizaci&#243;n de heridas o mediante est&#237;mulos hiperproliferativos&#44; tales como la depilaci&#243;n y la aplicaci&#243;n de TPA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Otras estrategias han utilizado sistemas inducibles por tetraciclina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Tet-On</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Tet-Off</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Estos modelos han sido decisivos para demostrar la implicaci&#243;n de algunos oncogenes y genes supresores en el c&#225;ncer cut&#225;neo y en procesos inflamatorios de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis m&#225;s preciso de la funci&#243;n de un gen se ha conseguido mediante su mutag&#233;nesis condicional con el sistema Cre-LoxP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Esta tecnolog&#237;a permite la inactivaci&#243;n completa de un gen &#40;lo que conduce a la p&#233;rdida constitutiva de la prote&#237;na correspondiente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span>&#41; o la sustituci&#243;n de un gen por la misma secuencia g&#233;nica con una mutaci&#243;n cuyo efecto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se quiere analizar o&#44; incluso&#44; la sustituci&#243;n de un gen por una secuencia no relacionada con este para ponerla bajo el control de sus elementos reguladores &#40;<span class="elsevierStyleItalic">knockin</span>&#41;&#46; Estos cambios tienen lugar en un tejido determinado y ocurren de una manera controlada en el tiempo&#46; Al igual que en los modelos con ratones transg&#233;nicos&#44; la utilizaci&#243;n de los promotores de los genes de las queratinas K14 y K5 como secuencias reguladoras para dirigir la expresi&#243;n de la recombinasa Cre a la epidermis es un procedimiento muy utilizado en la investigaci&#243;n dermatol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; El cruce posterior de estas l&#237;neas transg&#233;nicas con una l&#237;nea de rat&#243;n que contenga el gen de inter&#233;s flanqueado por sitios loxP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;floxed&#41;</span>&#44; los cuales son reconocidos por la enzima Cre&#44; conduce a la escisi&#243;n del gen y al ligamiento de los extremos cortados del ADN &#40;o&#44; dependiendo de la orientaci&#243;n de los sitios loxP&#44; a la inversi&#243;n de la secuencia&#41; en las c&#233;lulas que expresan la queratina correspondiente&#46; El control temporal de la expresi&#243;n de la recombinasa se consigue utilizando una prote&#237;na Cre fusionada a un dominio mutado al que se une un ligando del receptor de progesterona &#40;PR&#41; o&#44; m&#225;s frecuentemente&#44; del receptor de estr&#243;geno &#40;ER&#41;&#46; De esta manera&#44; la Cre fusionada a ER<span class="elsevierStyleSup">T</span> solo puede entrar en el n&#250;cleo en presencia del esteroide sint&#233;tico tamoxifeno&#44; pero no bajo la influencia de los esteroides end&#243;genos&#46; El sistema Cre-loxP se ha utilizado tambi&#233;n con bastante &#233;xito para identificar la progenie celular de una c&#233;lula troncal o progenitora <span class="elsevierStyleItalic">&#40;lineage tracing&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Con este prop&#243;sito&#44; la recombinasa Cre se dirige a un tipo celular determinado con la finalidad de activar la expresi&#243;n de un gen testigo que conduzca al marcaje permanente de la c&#233;lula progenitora y de todos sus descendientes&#46; Los marcajes m&#225;s utilizados son la prote&#237;na verde fluorescente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Green Fluorescent Protein</span> &#91;GFP&#93;&#41; o la &#946;-galactosidasa&#46; Esta estrategia ha hecho posible la identificaci&#243;n y el aislamiento de queratinocitos de distintas regiones del fol&#237;culo piloso que presentan caracter&#237;sticas de c&#233;lulas madre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el programa SkinModel-CM estamos desarrollando modelos con ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> condicionales &#40;inducibles&#41; para las prote&#237;nas Dnmt1&#44; endoglina y podoplanina&#44; utilizando ratones K14&#46;Cre-ER<span class="elsevierStyleSup">T</span>2 y Krt1-15&#46;CrePR1&#46; En los primeros la recombinasa Cre se encuentra bajo el control del promotor de la queratina K14 y&#44; por lo tanto&#44; su expresi&#243;n puede inducirse &#40;por tamoxifeno&#41; en los queratinocitos del estrato basal de la epidermis interfolicular y de la vaina radicular externa de los fol&#237;culos pilosos&#44; causando la p&#233;rdida del gen correspondiente en estas c&#233;lulas&#46; En los segundos&#44; Cre est&#225; bajo el control de la queratina K15&#44; y su expresi&#243;n se induce &#40;mediante un an&#225;logo sint&#233;tico de progesterona&#41; en queratinocitos de la regi&#243;n prominente del fol&#237;culo piloso&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien los modelos con ratones modificados gen&#233;ticamente han aportado beneficios enormes a la investigaci&#243;n dermatol&#243;gica b&#225;sica y traslacional&#44; incluso las manipulaciones gen&#233;ticas m&#225;s sofisticadas han fallado a la hora de reproducir fielmente muchas de las enfermedades cut&#225;neas humanas&#46; Esto se debe&#44; en gran medida&#44; a las diferencias anat&#243;micas y funcionales que existen entre la piel humana y la del rat&#243;n&#46; La epidermis humana est&#225; formada por 6-10 estratos de queratinocitos y es m&#225;s gruesa que la del rat&#243;n &#40;&#8764;3 estratos&#41;&#46; Por otra parte&#44; la piel del rat&#243;n presenta un abundante pelaje y est&#225; densamente poblada de fol&#237;culos pilosos&#58; el fol&#237;culo piloso desempe&#241;a un papel determinante en la fisiolog&#237;a cut&#225;nea del rat&#243;n&#44; mientras que su funci&#243;n es menos aparente en la piel humana&#44; salvo en determinadas regiones anat&#243;micas&#46; Estas diferencias se traducen&#44; por ejemplo&#44; en discrepancias en relaci&#243;n con los cambios gen&#233;ticos implicados en la transformaci&#243;n neopl&#225;sica&#46; As&#237;&#44; en el modelo de la carcinog&#233;nesis qu&#237;mica de piel de rat&#243;n&#44; la fuerza conductora de la carcinog&#233;nesis son las mutaciones en el oncog&#233;n H-Ras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; y el tipo de tumor predominante es el papiloma&#44; una lesi&#243;n exof&#237;tica que no se produce en la piel humana&#44; salvo en presencia de algunos tipos de virus del papiloma&#46; Por otro lado&#44; en el c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma humano&#44; la frecuencia de mutaciones en oncogenes Ras es relativamente baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Otro ejemplo que marca la diferencia entre ratones y humanos es que&#44; en el rat&#243;n&#44; la reparaci&#243;n del da&#241;o producido en el ADN por la radiaci&#243;n solar&#44; mediante el mecanismo conocido como escisi&#243;n global de nucle&#243;tidos &#40;G-NER&#41;&#44; es menos relevante que en la piel humana&#44; de ah&#237; que para reproducir experimentalmente el s&#237;ndrome del xeroderma pigmentoso en el rat&#243;n se requieran dosis de radiaci&#243;n ultravioleta &#40;UV&#41; extremadamente altas&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Modelos organot&#237;picos&#46; Bioingenier&#237;a de la piel</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se mencionaba m&#225;s arriba&#44; la piel se renueva de forma natural gracias a la existencia de las c&#233;lulas madre&#46; Es posible preservar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> este potencial regenerador utilizando equivalentes cut&#225;neos tridimensionales &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#41;&#46; Para ello se requiere&#44; b&#225;sicamente&#44; un componente celular&#44; que puede ser simple o complejo&#44; dependiendo de la variedad de tipos celulares que se incorporen &#40;el componente celular b&#225;sico lo aportan los queratinocitos de la epidermis y los fibroblastos d&#233;rmicos&#41; y una matriz&#47;andamio que consiste&#44; generalmente&#44; en un biopol&#237;mero natural o sint&#233;tico que sirve de sost&#233;n al conjunto celular y le confiere su estructura 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El col&#225;geno es el componente principal de la matriz extracelular d&#233;rmica y&#44; por esa raz&#243;n&#44; el col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; f&#225;cil de obtener&#44; deber&#237;a ser el componente id&#243;neo para generar el andamiaje d&#233;rmico en los equivalentes cut&#225;neos&#46; No obstante&#44; la utilizaci&#243;n del col&#225;geno en cultivos organot&#237;picos est&#225; restringida a la fabricaci&#243;n de superficies peque&#241;as de piel alog&#233;nica para utilizarlas en algunas aplicaciones cl&#237;nicas y experimentales&#46; En el programa SkinModel-CM preferimos utilizar la fibrina&#46; Algunos investigadores&#44; miembros de este consorcio&#44; comprobaron&#44; en el a&#241;o 1998 que la fibrina obtenida a partir del fibrin&#243;geno de un crioprecipitado plasm&#225;tico sirve de soporte para el crecimiento de fibroblastos humanos d&#233;rmicos y dota al cultivo de una estructura 3D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En este mismo estudio se demostr&#243; que la fibrina &#40;con fibroblastos embebidos en su seno&#41; constituye un excelente sustrato para el cultivo de queratinocitos humanos&#44; y pod&#237;a sustituir a una base de c&#233;lulas d&#233;rmicas irradiadas letalmente&#44; que era el procedimiento utilizado habitualmente para el cultivo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas&#46; Es muy probable que el &#233;xito de la fibrina para los cultivos organot&#237;picos de piel humana se deba a que esta prote&#237;na forma&#44; junto con otras prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; la matriz temporal sobre la que las c&#233;lulas de la piel proliferan y migran durante la cicatrizaci&#243;n de heridas&#46; La utilizaci&#243;n de la fibrina &#40;y otras mejoras de los sistemas existentes&#41; nos ha permitido producir grandes &#225;reas de piel humana bioingenierizada destinadas a la regeneraci&#243;n de la piel de pacientes con quemaduras extensas y profundas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Mediante esta tecnolog&#237;a hemos creado tambi&#233;n modelos de rat&#243;n con piel humanizada para el estudio de algunos tipos de enfermedades dermatol&#243;gicas &#40;v&#233;ase m&#225;s abajo&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica importante de los cultivos organot&#237;picos de piel en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D es que permite la estratificaci&#243;n de la epidermis cuando el equivalente epid&#233;rmico&#44; los queratinocitos&#44; se exponen al aire &#40;quedando el equivalente d&#233;rmico en contacto con el medio de cultivo&#41;&#46; Seguramente la estrategia que consigue imitar&#44; en los equivalentes cut&#225;neos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#44; una estratificaci&#243;n de la epidermis m&#225;s fiel a la que ocurre de forma natural en la piel humana sea utilizar como andamiaje dermis humana desvitalizada y libre de c&#233;lulas repoblada con fibroblastos humanos vivos&#46; No obstante&#44; tambi&#233;n se consigue una estratificaci&#243;n aceptable de la epidermis con las matrices de col&#225;geno o fibrina&#46; Los equivalentes cut&#225;neos humanos en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D pueden recapitular fen&#243;menos patol&#243;gicos&#44; tales como la invasi&#243;n tumoral o la formaci&#243;n de ampollas caracter&#237;sticas de s&#237;ndromes de fragilidad cut&#225;nea&#44; como las epiderm&#243;lisis ampollosas&#46; Tambi&#233;n pueden reproducirse s&#237;ndromes como el xeroderma pigmentoso&#46; Las principales desventajas de los cultivos organot&#237;picos son&#58; su corta duraci&#243;n y la ausencia de gran parte de los componentes celulares mesenquim&#225;ticos presentes en la piel natural&#46; Aunque la utilizaci&#243;n del &#225;cido hialur&#243;nico como un componente adicional de la matriz ha permitido prolongar la vida &#250;til de los equivalentes cut&#225;neos con matrices de fibrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de piel bioingenierizada no son los adecuados para estudios o ensayos terap&#233;uticos de larga duraci&#243;n&#44; que requieren un recambio celular continuo a expensas de ciclos de proliferaci&#243;n-diferenciaci&#243;n a partir de c&#233;lulas madre o de progenitores epid&#233;rmicos tempranos&#46; En estos casos es imprescindible recurrir a los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de rat&#243;n con piel humanizada&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sistemas quim&#233;ricos de ratones inmunodeficientes con piel humanizada como modelos precl&#237;nicos de enfermedades cut&#225;neas</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trasplantes en ratones inmunodeficientes de equivalentes cut&#225;neos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D generados con c&#233;lulas de pacientes dermatol&#243;gicos que han llevado a cabo investigadores del consorcio SkinModel-CM &#40;as&#237; como los realizados por otros laboratorios&#41; han permitido reproducir de forma duradera numerosas enfermedades cut&#225;neas gen&#233;ticas y adquiridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Los modelos m&#225;s sencillos son los que utilizan c&#233;lulas derivadas de pacientes con enfermedades hereditarias monog&#233;nicas&#44; tales como las epiderm&#243;lisis ampollosas&#46; Existe un grupo de enfermedades raras&#44; como el s&#237;ndrome de Gorlin y el xeroderma pigmentoso&#44; cuyos defectos gen&#233;ticos afectan a la funci&#243;n de c&#233;lulas troncales epid&#233;rmicas y conducen a la formaci&#243;n acelerada de neoplasias cut&#225;neas&#46; Estas dolencias tienen una relevancia especial para nuestro programa&#44; y su reconstrucci&#243;n en modelos de rat&#243;n con piel humanizada va a ser utilizada para ensayar abordajes terap&#233;uticos novedosos&#44; como la terapia fotodin&#225;mica &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La versatilidad inherente a este sistema experimental permite regenerar piel humana quim&#233;rica&#44; ya que los equivalentes celulares pueden introducirse &#171;a la carta&#187;&#59; por ejemplo&#44; combinaciones de queratinocitos provenientes de pacientes y de donantes sanos&#44; queratinocitos provenientes de pacientes y fibroblastos de donantes sanos&#44; etc&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra la regeneraci&#243;n en ratones inmunodeficientes de una piel humana a partir de una combinaci&#243;n &#40;1&#58;1&#41; de queratinocitos de un paciente con s&#237;ndrome de Gorlin&#44; que expresan GFP&#44; y queratinocitos normales sin marcar&#46; Estos modelos ofrecen la posibilidad de utilizar queratinocitos y&#47;o fibroblastos humanos a los que previamente se les ha introducido una modificaci&#243;n gen&#233;tica&#46; Esta estrategia ha permitido validar abordajes precl&#237;nicos de terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45&#44;47</span></a> o conseguir la regeneraci&#243;n de la epidermis a partir de una &#250;nica c&#233;lula madre epid&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; El programa SkinModel-CM contempla&#44; tambi&#233;n&#44; desarrollar estrategias de sobreexpresi&#243;n y silenciamiento de los genes que codifican endoglina y podoplanina&#44; para analizar sus efectos en la regeneraci&#243;n y arquitectura de la piel&#44; as&#237; como en procesos neopl&#225;sicos y de cicatrizaci&#243;n de heridas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Nuevos abordajes terap&#233;uticos en la enfermedad cut&#225;nea&#46; Terapia fotodin&#225;mica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema experimental de pieles humanas quim&#233;ricas regeneradas en ratones inmunodeficientes permite&#44; adem&#225;s&#44; evaluar la eficacia de nuevas terapias para lesiones cut&#225;neas&#44; tanto tumorales como no tumorales&#46; Dentro de estos tratamientos el programa SkinModel-CM est&#225; especialmente interesado en la terapia fotodin&#225;mica &#40;TFD&#41;&#44; que en dermatolog&#237;a se emplea principalmente en queratosis act&#237;nicas y CCB superficiales&#44; lesiones no melan&#243;ticas con una elevada incidencia en la poblaci&#243;n mundial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TFD utiliza compuestos fotosensibilizadores &#40;FS&#41; ex&#243;genos&#44; los cuales se acumulan preferentemente en las c&#233;lulas tumorales&#46; La posterior irradiaci&#243;n del tumor con luz visible de una longitud de onda adecuada&#44; ocasiona la formaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41;&#44; que producen la muerte selectiva de las c&#233;lulas tumorales&#46; Es decir&#44; la destrucci&#243;n del tejido tumoral viene ocasionada por la combinaci&#243;n de 3 elementos no t&#243;xicos <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#58; el FS&#44; la luz y el ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> se representa el mecanismo de acci&#243;n de la TFD&#58; el FS&#44; en su estado fundamental S<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#44; es excitado por la luz roja a un estado energ&#233;tico S<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; que puede pasar al estado triplete T<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; La transferencia de energ&#237;a desde el estado excitado T<span class="elsevierStyleInf">1</span> al ox&#237;geno molecular &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; genera ox&#237;geno singlete &#40;<span class="elsevierStyleSup">1</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; &#40;reacci&#243;n fotoqu&#237;mica de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#46; El FS en el estado T1 tambi&#233;n puede transferir su carga a otras mol&#233;culas distintas de ox&#237;geno &#40;reacci&#243;n fotoqu&#237;mica de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41; form&#225;ndose otras ROS&#44; tales como el ani&#243;n super&#243;xido &#40;<span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleBold">&#8226;</span></span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41;&#44; el radical hidroxilo &#40;<span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleBold">&#8226;</span></span>OH&#41; y el per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; La mayor&#237;a de los FS que se utilizan en TFD act&#250;an mediante reacciones fotoqu&#237;micas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y&#44; por lo tanto&#44; el responsable de la muerte celular es el ox&#237;geno singlete <span class="elsevierStyleSup">1</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TFD ocasiona la muerte de la c&#233;lula tumoral por un efecto citot&#243;xico directo&#44; afectando a distintos org&#225;nulos o estructuras celulares&#44; tales como el n&#250;cleo&#44; las mitocondrias&#44; la membrana plasm&#225;tica&#44; los lisosomas y el citoesqueleto&#46; Tambi&#233;n puede actuar indirectamente como consecuencia de la destrucci&#243;n de la vasculatura del tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FS m&#225;s utilizados son compuestos del grupo de las porfirinas&#44; como el derivado de hematoporfirina que se ha utilizado para el tratamiento de tumores localizados en tejidos accesibles a la luz&#44; las neoplasias de pulm&#243;n&#44; vejiga&#44; es&#243;fago y&#44; especialmente&#44; las cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Otros nuevos FS aprobados para su uso en la cl&#237;nica son&#58; el derivado de la clorina temoporfina o precursores de FS como el &#225;cido 5-aminolevul&#237;nico &#40;ALA&#41; y su derivado metilado &#40;MAL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;59</span></a>&#46; Estos 2 &#250;ltimos son los m&#225;s utilizados para el tratamiento de tumores cut&#225;neos&#46; El ALA es metabolizado en el interior de la c&#233;lula para formar un intermediario de la s&#237;ntesis del grupo hemo&#44; protoporfirina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ix</span> &#40;PpIX&#41;&#44; el cual es un potente FS que absorbe la luz visible en la zona roja del espectro&#46; ALA y MAL se han utilizado en el tratamiento de lesiones cut&#225;neas benignas y malignas&#58; queratosis act&#237;nicas&#44; carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;o enfermedad de Bowen&#41;&#44; CCB y CCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La TFD es especialmente recomendable para tratar lesiones extensas&#44; como las que ocurren en pacientes inmunosuprimidos&#44; los cuales son proclives a desarrollar tumores cut&#225;neos&#46; Otras lesiones como los queratoacantomas&#44; las queilitis act&#237;nicas&#44; los linfomas B y T&#44; la enfermedad de Paget y los sarcomas de Kaposi tambi&#233;n pueden beneficiarse de esta terapia&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El programa SkinModel-CM pretende generar modelos de enfermedades cut&#225;neas preneopl&#225;sicas y neopl&#225;sicas que permitan evaluar la eficacia de la TFD&#59; en particular&#44; los modelos de Gorlin &#40;para el tratamiento del CCB&#41; y del XP &#40;para el tratamiento del CCE&#41;&#46; El marcaje con GFP de los queratinocitos Gorlin&#44; en el modelo de rat&#243;n con piel humanizada presentado en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#44; va a permitir comparar macrosc&#243;picamente el efecto de la TFD sobre los queratinocitos transformados &#40;fluorescentes&#41; y los queratinocitos normales &#40;no fluorescentes&#41;&#46; De la misma manera&#44; evaluaremos el efecto de la TFD en modelos de XP&#46; Por &#250;ltimo&#44; el programa SkinModel-CM tambi&#233;n contempla utilizar la TFD en procesos de regeneraci&#243;n cut&#225;nea&#46; Experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con queratinocitos humanos inmortalizados mostraron que la TFD &#40;utilizando ALA como FS&#41;&#44; en condiciones en las que se induce una baja producci&#243;n de ROS&#44; promueve la proliferaci&#243;n celular&#44; activando la expresi&#243;n de ciclina D1 por un mecanismo dependiente de la quinasa Src<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Asimismo&#44; la producci&#243;n de bajos niveles de ROS en la piel de ratones <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> tiene un potente efecto estimulador y movilizador de las c&#233;lulas madre epid&#233;micas residentes en la regi&#243;n prominente del fol&#237;culo piloso&#44; que se manifiesta&#44; entre otros efectos&#44; en una activaci&#243;n del ciclo de crecimiento del pelo y una aceleraci&#243;n en el proceso de regeneraci&#243;n de la epidermis tras una quemadura&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones y perspectivas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de los mecanismos que controlan la homeostasis de la piel y la biolog&#237;a de las c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas ha experimentado un gran avance en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; gracias&#44; en parte&#44; al desarrollo de modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> con ratones utilizando las tecnolog&#237;as transg&#233;nicas y <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> de manipulaci&#243;n gen&#233;tica&#46; No obstante&#44; extensas lagunas persisten a&#250;n y existe un gran n&#250;mero de preguntas que no encuentran una respuesta satisfactoria&#46; Por ejemplo&#58; &#191;tras la divisi&#243;n de una c&#233;lula madre&#44; qu&#233; se&#241;ales determinan el que una o las 2 c&#233;lulas hijas permanezcan en el estado indiferenciado&#63;&#44; &#191;por qu&#233; en la epidermis y sus anejos existen tantas subpoblaciones celulares con caracter&#237;sticas de c&#233;lulas madre&#63;&#44; &#191;qu&#233; mecanismos promueven la diferenciaci&#243;n de los queratinocitos del estrato basal de la epidermis al estrato espinoso&#63;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los problemas capitales que enfrenta la investigaci&#243;n cl&#237;nica dermatol&#243;gica es la reproducci&#243;n de enfermedades cut&#225;neas humanas con modelos celulares y animales susceptibles a la manipulaci&#243;n experimental y al ensayo de nuevos abordajes terap&#233;uticos&#46; En este sentido&#44; los modelos de injerto de piel humana bioingenierizada en ratones inmunodeprimidos han proporcionado una plataforma robusta para el estudio de un amplio n&#250;mero de enfermedades cut&#225;neas&#44; incluidos algunos tipos de c&#225;ncer&#46; Sin embargo&#44; el esfuerzo de los investigadores para desarrollar equivalentes cut&#225;neos que imiten con mayor fidelidad la complejidad de la piel humana debe continuar&#46; El programa SkinModel-CM pretende contribuir a este futuro esperanzador de la investigaci&#243;n dermatol&#243;gica analizando nuevos mecanismos y prote&#237;nas potencialmente implicadas en la activaci&#243;n y movilizaci&#243;n de las c&#233;lulas madre epid&#233;rmicas&#44; desarrollando nuevos modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; con ratones modificados gen&#233;ticamente y ratones con la piel humanizada&#44; para investigar la implicaci&#243;n de estas prote&#237;nas en la homeostasis y enfermedad cut&#225;neas&#44; y para reproducir algunos procesos patol&#243;gicos cut&#225;neos y ensayar nuevas pautas de tratamiento con terapia fotodin&#225;mica&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Financiaci&#243;n</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consorcio SkinModel-CM est&#225; financiado por la Comunidad de Madrid &#40;programa S2010&#47;BMD-2359&#41;&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Promotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localizaci&#243;n &#40;principal&#41; del producto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">K1<br>K10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epidermis &#40;suprabasal&#41;&#44; fol&#237;culo piloso &#40;vri&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">K5<br>K14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epidermis &#40;basal&#41;&#44; fol&#237;culo piloso &#40;vre&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">K6<br>K16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epidermis &#40;suprabasal&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">K15<br>Msx2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fol&#237;culo piloso &#40;regi&#243;n prominente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pax3<br>Dct<br>Tyr<br>Mitf<br>MART1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanocito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epiderm&#243;lisis ampollosa distr&#243;fica recesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gache et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epiderm&#243;lisis ampollosa juntural &#40;laminina 332&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Di Nunzio et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Paquionoquia cong&#233;nita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Garc&#237;a et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Netherton<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Di et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Xeroderma pigmentoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Garc&#237;a et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Gorlin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Garc&#237;a et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ictiosis lamelar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aufenvenne et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disqueratosis cong&#233;nita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Guerrero-Aspizua et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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