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que ofrece una alta tasa de curaci&#243;n si se realiza de forma precoz&#46; Sin embargo&#44; una vez que el tumor se ha extendido m&#225;s all&#225; del control quir&#250;rgico locorregional&#44; el pron&#243;stico empeora notablemente&#46; Afortunadamente&#44; en la actualidad disponemos de f&#225;rmacos que tienen impacto sobre la supervivencia en pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores pron&#243;sticos utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria en pacientes con melanoma son el &#237;ndice de Breslow&#44; la presencia de ulceraci&#243;n&#44; el &#237;ndice mit&#243;sico y el estado del ganglio centinela<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la valoraci&#243;n de estos par&#225;metros no permite establecer una predicci&#243;n precisa de la evoluci&#243;n de la enfermedad en un porcentaje nada despreciable de pacientes&#46; As&#237;&#44; m&#225;s del 15&#37; de los enfermos con &#237;ndice de Breslow menor de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm desarrollar&#225;n enfermedad metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; mientras que una proporci&#243;n importante de pacientes con tumores cuyo Breslow supera los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm presentar&#225;n una supervivencia libre de enfermedad relativamente larga &#40;58&#37; m&#225;s de 5 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los procesos que se consideran clave en la progresi&#243;n y diseminaci&#243;n de los tumores malignos es la angiog&#233;nesis&#46; Se trata de la formaci&#243;n de nuevos capilares sangu&#237;neos a partir de los vasos preexistentes&#44; lo que facilita su diseminaci&#243;n y&#44; en definitiva&#44; las met&#225;stasis&#46; La utilizaci&#243;n como factor pron&#243;stico de los diferentes par&#225;metros que reflejan el nivel de angiog&#233;nesis tumoral se ha investigado en diferentes tipos de neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;18</span></a>&#44; incluyendo el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;22</span></a>&#46; Sin embrago&#44; estos estudios no han aportado resultados homog&#233;neos de forma concluyente y unitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;27</span></a>&#46; As&#237;&#44; los resultados del metaan&#225;lisis publicado recientemente por nuestro grupo apuntan a que la densidad de vasos sangu&#237;neos es muy similar entre pacientes que han desarrollado met&#225;stasis y aquellos sin evidencia de enfermedad metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Por el contrario&#44; s&#237; parece existir una diferencia significativa en la densidad y frecuencia de invasi&#243;n de vasos linf&#225;ticos entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es de resaltar que&#44; a diferencia de la angiog&#233;nesis&#44; el proceso de linfangiog&#233;nesis no ha sido estudiado en profundidad hasta hace relativamente poco tiempo&#44; debido a la falta de marcadores espec&#237;ficos del endotelio linf&#225;tico&#46; Con el objetivo de clarificar el papel de los vasos linf&#225;ticos en la progresi&#243;n y diseminaci&#243;n del melanoma&#44; nos ha parecido de inter&#233;s revisar lo conocido hasta el momento&#44; valorando las posibles implicaciones del proceso de linfangiog&#233;nesis en el diagn&#243;stico y tratamiento de este tipo de tumor&#46; Nos ha parecido importante hacer referencia&#44; adem&#225;s&#44; a los aspectos m&#225;s t&#233;cnicos&#44; por lo que describiremos los diferentes m&#233;todos de cuantificaci&#243;n del proceso de linfangiog&#233;nesis en tumores s&#243;lidos y mencionaremos las principales caracter&#237;sticas de los marcadores del endotelio linf&#225;tico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismos de linfangiog&#233;nesis</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima d&#233;cada las investigaciones en el campo de la linfangiog&#233;nesis tumoral han conseguido identificar muchos de los factores implicados en el crecimiento&#44; proliferaci&#243;n&#44; migraci&#243;n y supervivencia de las c&#233;lulas del endotelio linf&#225;tico&#46; Los primeros factores que se han descrito como responsables del proceso de linfangiog&#233;nesis han sido el factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41;-C y -D&#44; y su receptor VEGF-receptor &#40;VEGFR&#41;-3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;32</span></a>&#46; Por otra parte&#44; VEGF-A&#44; conocido como uno de los factores proangiog&#233;nicos m&#225;s importantes&#44; tambi&#233;n ha demostrado ser capaz de inducir la proliferaci&#243;n de los vasos linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores VEGF-A&#44; -C y -D ejercen su acci&#243;n a trav&#233;s de receptores espec&#237;ficos en el endotelio linf&#225;tico &#40;VEGFR&#41;&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n son capaces de unirse a la neurolipina-2 &#40;Nrp-2&#41;&#44; receptor de semaforinas descubierto inicialmente en el sistema nervioso&#44; detect&#225;ndose posteriormente su expresi&#243;n tambi&#233;n en las c&#233;lulas del endotelio linf&#225;tico&#46; Se piensa que la Nrp-2 act&#250;a como correceptor del VEGFR-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Recientemente se han identificado otros nuevos inductores del crecimiento y proliferaci&#243;n de los vasos linf&#225;ticos&#44; entre ellos el factor de crecimiento de los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; el factor de crecimiento de fibroblastos &#40;FGF&#41;-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; el factor de crecimiento derivado de plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; el factor de crecimiento insulina-<span class="elsevierStyleItalic">like</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> y el factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tanto las c&#233;lulas tumorales como los macr&#243;fagos son capaces de liberar factores inductores de linfangiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento y manejo de los marcadores espec&#237;ficos permite actualmente diferenciar los vasos sangu&#237;neos de los linf&#225;ticos&#44; lo que ha supuesto un avance trascendental de la investigaci&#243;n en el campo de la linfangiog&#233;nesis tumoral&#46; Los marcadores m&#225;s ampliamente utilizados son LYVE-1&#44; una prote&#237;na de membrana y funci&#243;n desconocida&#44; que se expresa en las c&#233;lulas del endotelio linf&#225;tico y en los macr&#243;fagos activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; y D2-40&#44; anticuerpo que reconoce una glucoprote&#237;na transmembrana del endotelio linf&#225;tico&#44; denominada podoplanina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resumimos las principales caracter&#237;sticas de los anticuerpos disponibles en el mercado&#44; y en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 2</a> representamos el proceso de linfangiog&#233;nesis y la localizaci&#243;n de los marcadores en las c&#233;lulas del endotelio linf&#225;tico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Linfangiog&#233;nesis y met&#225;stasis en el melanoma</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las caracter&#237;sticas cl&#237;nico-evolutivas del melanoma est&#225; la de provocar las met&#225;stasis linf&#225;ticas&#44; como ocurre en otros tipos de c&#225;nceres&#46; Bas&#225;ndose en una cohorte de 431 pacientes con melanoma&#44; Essner et al&#46; hallaron una prevalencia de met&#225;stasis linf&#225;ticas del 21&#37; de los pacientes en el momento de su diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la presencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio centinela es uno de los factores pron&#243;sticos desfavorables m&#225;s importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta un 22&#37; de los enfermos con negatividad en el estudio del ganglio centinela presentar&#225;n recurrencia de su enfermedad y un 15&#37; de mortalidad antes de los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1997 de Waal et al&#46;&#44; con el fin de valorar la linfangiog&#233;nesis en el melanoma&#44; desarrollaron una t&#233;cnica para la detecci&#243;n selectiva de los vasos linf&#225;ticos&#44; que se basaba en una doble tinci&#243;n de las muestras histopatol&#243;gicas con CD31 &#40;anticuerpo que reacciona con todos los tipos de microvasos&#41; y PAL-E &#40;marcador espec&#237;fico del endotelio vascular sangu&#237;neo&#41;&#46; Los autores dedujeron que aquellos vasos que ten&#237;an resultado positivo para CD31y negativo para PAL-E ser&#237;an los linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque se pudo evidenciar una llamativa diferencia en la densidad de los vasos sangu&#237;neos en los melanomas en fase de crecimiento horizontal y los de crecimiento vertical&#44; los autores no detectaron ning&#250;n cambio en el n&#250;mero de los vasos linf&#225;ticos&#44; concluyendo que las c&#233;lulas del melanoma no eran capaces de inducir la linfangiog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los 5 a&#241;os posteriores a la publicaci&#243;n de este primer estudio sobre linfangiog&#233;nesis en melanoma no hubo ning&#250;n otro intento de cuantificar los vasos linf&#225;ticos en este tumor&#44; hasta la aparici&#243;n en el mercado de los anticuerpos espec&#237;ficos&#46; Utilizando dichos marcadores la mayor&#237;a de los autores fueron capaces de confirmar la presencia de vasos linf&#225;ticos intra y peritumorales en preparaciones de melanoma&#46; Sin embargo&#44; no ha existido unanimidad en la interpretaci&#243;n de los resultados seg&#250;n los datos publicados&#46; As&#237;&#44; mientras que para la mayor&#237;a de autores existe una correlaci&#243;n significativa entre la presencia de met&#225;stasis y una menor supervivencia en pacientes con melanoma&#44; para otros no se cumple esta hip&#243;tesis-esperada&#44; lo que dio lugar a interpretaciones diversas&#44; como la de que aunque existan vasos linf&#225;ticos en la periferia e interior del par&#233;nquima tumoral no ser&#237;an funcionantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> resumimos las principales caracter&#237;sticas de los estudios que eval&#250;an el papel de los vasos linf&#225;ticos en pacientes con melanoma&#46; La b&#250;squeda se realiz&#243; en la base de datos PubMed con las siguientes palabras clave &#40;MeSH&#41;&#58; &#171;melanoma&#187; <span class="elsevierStyleItalic">and</span> &#40;&#171;lymphangiogenesis&#187; OR &#171;lymphatic vessels&#187;&#41;&#44; resultando en 226 trabajos&#46; Se seleccionaron aquellos estudios que evaluaban la densidad o la presencia de invasi&#243;n de los vasos linf&#225;ticos en preparaciones histol&#243;gicas de melanomas humanos mediante t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica&#46; Asimismo&#44; hemos revisado las referencias bibliogr&#225;ficas de los trabajos seleccionados con el fin de identificar aquellos estudios no detectados por la b&#250;squeda&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que algunos autores hayan sido capaces de demostrar el valor pron&#243;stico de la densidad de vasos linf&#225;ticos &#40;DVL&#41; y&#47;o de la presencia de invasi&#243;n de vasos linf&#225;ticos &#40;IVL&#41; en pacientes con melanoma&#44; mientras que otros no&#44; podr&#237;a deberse en parte a la falta del acuerdo en la metodolog&#237;a utilizada hasta el a&#241;o 2006&#44; a&#241;o en el que se public&#243; el primer consenso internacional sobre la metodolog&#237;a de cuantificaci&#243;n de linfangiog&#233;nesis en tumores s&#243;lidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; En este trabajo se revisan los aspectos m&#225;s relevantes del proceso de cuantificaci&#243;n de los vasos linf&#225;ticos tumorales y se dan una serie de recomendaciones a seguir&#44; con el objetivo de conseguir resultados homog&#233;neos y comparables entre los diferentes estudios&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios experimentales en animales han confirmado el papel activo de la linfangiog&#233;nesis tumoral&#44; as&#237; como el de los factores VEGF-C y VEGF-D en la diseminaci&#243;n del tumor hacia los ganglios linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Una sobreexpresi&#243;n constante de estos factores por las c&#233;lulas tumorales incrementa de forma llamativa el crecimiento de los vasos linf&#225;ticos del par&#233;nquima tumoral&#44; favoreciendo la diseminaci&#243;n metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46; En el modelo animal de melanoma la sobreexpresi&#243;n del VEGF-C condujo al incremento en el n&#250;mero de los vasos linf&#225;ticos intratumorales y al aumento del di&#225;metro de los vasos peritumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; De forma similar&#44; en muestras de melanoma humano&#44; los niveles del VEGF-C se han correlacionado tanto con la densidad de los vasos linf&#225;ticos en el tumor primario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> como en las met&#225;stasis ganglionares en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;67&#44;68</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Importancia de la linfangiog&#233;nesis en el ganglio centinela</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las publicaciones sobre el papel de la linfangiog&#233;nesis en la progresi&#243;n y diseminaci&#243;n de melanoma se han centrado en el estudio de la morfolog&#237;a y de la funcionalidad de los vasos linf&#225;ticos asociados al tumor primario en la piel&#46; Sin embargo&#44; el grupo dirigido por Michael Detmar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> describi&#243; un concepto nuevo que creemos que tiene gran trascendencia para la cl&#237;nica y las investigaciones futuras&#46; As&#237;&#44; los investigadores demostraron en el modelo animal de c&#225;ncer cut&#225;neo que el proceso de linfangiog&#233;nesis en el ganglio centinela est&#225; activado&#44; incluso antes de que se produzcan las met&#225;stasis&#46; Dicho de otro modo&#44; los hallazgos de Detmar et al&#46; sugieren que las c&#233;lulas tumorales son capaces de &#171;acondicionar&#187; el lugar donde van a metastatizar&#46; Estos resultados son altamente intrigantes y modifican la imagen est&#225;tica sobre el c&#225;ncer que se ha mantenido durante d&#233;cadas&#44; al intuir o sospechar la capacidad que tienen los tumores malignos de producir diversos efectos&#44; a distancia del tumor primario&#44; antes de que se produzca la dispersi&#243;n de las c&#233;lulas malignas por el organismo&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hallazgo sorprendente del mismo grupo fue que la presencia de linfangiog&#233;nesis en el ganglio centinela se asociaba a una mayor frecuencia de met&#225;stasis en los ganglios linf&#225;ticos lejanos&#44; y tambi&#233;n a una mayor incidencia de met&#225;stasis hemat&#243;genas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; De nuevo&#44; se trata de un hallazgo de gran trascendencia&#44; pues nos habla de que las met&#225;stasis linf&#225;ticas y las hemat&#243;genas no son 2 procesos independientes&#44; sino que est&#225;n &#237;ntimamente relacionados entre s&#237;&#46; El mecanismo que se considera responsable de este fen&#243;meno est&#225; ilustrado en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hip&#243;tesis interpretativa permite pensar que&#44; aparentemente&#44; las c&#233;lulas tumorales liberan VEGF-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y VEGF-C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; que son transportados hacia el ganglio centinela&#44; donde inducen el proceso de linfangiog&#233;nesis&#44; proporcionando de esta manera un nicho premetast&#225;sico para las c&#233;lulas tumorales&#46; Una vez que las c&#233;lulas tumorales llegan al primer ganglio se produce un incremento de la concentraci&#243;n del VEGF-A y VEGF-C y&#44; de nuevo&#44; estos factores son transportados a trav&#233;s de los vasos linf&#225;ticos hacia los ganglios distantes&#44; produci&#233;ndose en ellos una expansi&#243;n de su red vascular linf&#225;tica&#44; hallazgos comprobados tambi&#233;n en el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Recordemos que el VEGF-A es un potente factor inductor de la angiog&#233;nesis&#44; lo que podr&#237;a explicar el incremento en la incidencia de las met&#225;stasis a distancia observado en tumores con linfangiog&#233;nesis activada en el ganglio centinela&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Metodolog&#237;a de cuantificaci&#243;n de los vasos linf&#225;ticos en tumores s&#243;lidos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n de la linfangiog&#233;nesis se ha visto dificultada durante a&#241;os por la falta de marcadores espec&#237;ficos del endotelio linf&#225;tico&#46; Afortunadamente&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada se han identificado y comercializado varios marcadores que se unen de forma selectiva a las c&#233;lulas del endotelio linf&#225;tico&#44; permitiendo diferenciar los vasos linf&#225;ticos de los hem&#225;ticos en las muestras de tejidos tumorales&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n del proceso de linfangiog&#233;nesis&#44; al igual que ocurre en el caso de la angiog&#233;nesis&#44; es una tarea compleja al tratarse de un proceso din&#225;mico&#46; Por analog&#237;a con la angiog&#233;nesis&#44; la mayor&#237;a de los estudios que eval&#250;an el valor pron&#243;stico de la linfangiog&#233;nesis en pacientes con distintos tipos de c&#225;ncer se centran en el producto final de la linfangiog&#233;nesis&#44; o lo que es lo mismo&#44; la DVL&#46; Para este prop&#243;sito se han desarrollado diferentes m&#233;todos de cuantificaci&#243;n de vasos tumorales&#44; que inicialmente fueron descritos para la cuantificaci&#243;n de los vasos sangu&#237;neos&#44; pero posteriormente fueron aplicados tambi&#233;n en los de linfangiog&#233;nesis&#46; Entre estos m&#233;todos cabr&#237;a mencionar los siguientes&#58;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">T&#233;cnica de Weidner</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consiste en cuantificar los vasos linf&#225;ticos en los puntos calientes <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hot spots&#41;</span>&#44; definidos como &#225;reas de mayor densidad de vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Se piensa que la formaci&#243;n de dichos puntos calientes se debe a los cambios locales en los niveles de ox&#237;geno &#40;hipoxia&#41;&#44; que inducen la liberaci&#243;n focal de factores prolinfangiog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">hot spots</span> se consideran &#225;reas de importancia biol&#243;gica&#44; puesto que se originan a partir de c&#233;lulas tumorales con un alto potencial angiog&#233;nico&#44; c&#233;lulas que tendr&#225;n mayor facilidad para entrar en la circulaci&#243;n sangu&#237;nea o linf&#225;tica y por tanto producir met&#225;stasis por esas v&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la descripci&#243;n de Weidner &#40;1991&#41; las preparaciones histol&#243;gicas de los tumores se examinan en primer lugar a bajo aumento &#40;&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&#44; con el fin de identificar los puntos calientes&#44; y posteriormente a mayor aumento &#40;&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41;&#44; para cuantificar el n&#250;mero de microvasos en dichos puntos calientes&#44; consider&#225;ndose como microvaso cualquier c&#233;lula o grupo de c&#233;lulas te&#241;idas con el anticuerpo&#44; claramente separados entre s&#237;&#46; Para definir un microvaso no es necesaria la presencia de luz vascular&#46; En varios estudios se ha encontrado una asociaci&#243;n significativa entre el n&#250;mero de vasos linf&#225;ticos en el melanoma primario y un pron&#243;stico evolutivo desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">M&#233;todo de Chalkley</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este m&#233;todo se basa en la utilizaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">grat&#237;cula de Chalkley</span>&#44; que contiene 25 puntos distribuidos de forma aleatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Una vez seleccionados los puntos calientes &#40;de forma similar a la descrita por Weidner&#41; se introduce la grat&#237;cula en el ocular del microscopio y se va girando&#44; hasta conseguir que un mayor n&#250;mero de puntos se encuentre posicionado sobre las c&#233;lulas te&#241;idas con el anticuerpo&#44; o sobre las luces de aquellos vasos cuyas paredes est&#225;n claramente te&#241;idas con el marcador endotelial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; En lugar de cuantificar el n&#250;mero de vasos&#44; como en la t&#233;cnica descrita por Weidner&#44; se cuantifican los puntos de la grat&#237;cula situados sobre las estructuras descritas&#46; La puntuaci&#243;n obtenida refleja el &#225;rea relativa ocupada por los vasos linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Este m&#233;todo se considera m&#225;s objetivo y reproducible&#44; puesto que evita uno de los pasos m&#225;s subjetivos en el recuento de los vasos&#44; como es el de decidir si 2 estructuras adyacentes se deben cuantificar como 2 microvasos independientes o si forman parte de una misma estructura vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sistemas computarizados de cuantificaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis automatizado mediante los sistemas computarizados evidentemente ofrece una valoraci&#243;n de la red vascular tumoral m&#225;s objetiva y reproducible&#44; adem&#225;s la mayor&#237;a de los programas dise&#241;ados para este fin permiten obtener informaci&#243;n adicional importante&#44; como por ejemplo el &#225;rea y el per&#237;metro de la luz vascular&#46; Sin embargo&#44; la aplicaci&#243;n generalizada de estos sistemas se ve obstaculizada por la necesidad de equipos especiales con coste econ&#243;mico elevado&#46; Otra limitaci&#243;n de la t&#233;cnica es la de la observaci&#243;n de que algunos anticuerpos ti&#241;en de forma inespec&#237;fica otras estructuras&#44; f&#225;cilmente distinguibles de los vasos por el pat&#243;logo experto&#44; pero que sin embargo pueden ser confundidas por los sistemas automatizados que captan la se&#241;al lum&#237;nica&#44; sin tener en cuenta la estructura y morfolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">C&#225;lculo de la fracci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales linf&#225;ticas en proliferaci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza mediante la doble tinci&#243;n del tejido tumoral con anticuerpos contra endotelio linf&#225;tico &#40;anti-podoplanina y anti-LYVE-1&#41; y el marcador de c&#233;lulas en proliferaci&#243;n &#40;Ki-67 o anti-PCNA&#41;&#46; En el melanoma se ha constatado la presencia de vasos linf&#225;ticos con n&#250;cleos en proliferaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;49</span></a>&#44; lo que sugiere que existe linfangiog&#233;nesis tumoral activa en este tipo de tumor&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 4</a>B-C se ofrecen ejemplos de im&#225;genes de la doble tinci&#243;n D2-40&#47;Ki-67&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Perspectivas futuras</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia cient&#237;fica cada vez m&#225;s s&#243;lida y mejor definida sobre la importancia de la linfangiog&#233;nesis en la progresi&#243;n y diseminaci&#243;n de los tumores malignos en general y del melanoma cut&#225;neo en particular&#46; Probablemente&#44; la principal raz&#243;n por la que los par&#225;metros relacionados con la linfangiog&#233;nesis tumoral no hayan podido ser incluidos en el an&#225;lisis rutinario de las preparaciones de melanoma ha sido la falta de consenso en la metodolog&#237;a utilizada en los estudios publicados hasta la fecha&#44; por lo que resulta de gran importancia y trascendencia para los trabajos futuros seguir las recomendaciones de los expertos internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un supuesto hipot&#233;tico de gran relevancia en el futuro de estas investigaciones ser&#237;a que la linfangiog&#233;nesis pudiese ser determinada a trav&#233;s de los marcadores en suero de los pacientes que padecen esta enfermedad tumoral&#46; Ser&#237;a el caso&#44; por ejemplo&#44; de la monitorizaci&#243;n del los niveles del VEGF-C en suero&#46; Avalando este supuesto&#44; en un estudio publicado recientemente se han encontrado niveles m&#225;s bajos del VEGF-C en suero de los pacientes con satelitosis o met&#225;stasis subcut&#225;neas pr&#243;ximas a la lesi&#243;n primaria de melanoma&#44; en comparaci&#243;n con aquellos con met&#225;stasis a distancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Esta hipot&#233;tica posibilidad de estudio tiene sus dificultades de valoraci&#243;n&#44; ya que los niveles del VEGF-C circulantes son muy diferentes de unos individuos a otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; por lo que a&#250;n no se dispone de datos concluyentes que permitan con garant&#237;as la utilizaci&#243;n del VEGF-C u otros factores prolinfangiog&#233;nicos en suero&#44; como indicadores pron&#243;sticos en pacientes con melanoma&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas hip&#243;tesis de futuro permiten plantearse casi inevitablemente la pregunta de si inhibiendo los factores VEGF-C&#44; VEGF-D o su receptor VEGFR-3 conseguir&#237;amos un efecto terap&#233;utico en pacientes con melanoma&#46; Estudios experimentales en diferentes tipos de neoplasias &#40;carcinoma g&#225;strico&#44; carcinoma de mama&#41;&#44; parecen apuntar en el sentido de que los anticuerpos neutralizantes frente al VEGF-D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> y al VEGFR-3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">76&#8211;78</span></a> son capaces de inhibir la linfangiog&#233;nesis tumoral y las met&#225;stasis en modelos animales&#46; Por lo tanto&#44; el proceso de linfangiog&#233;nesis tumoral merece ser tomado en consideraci&#243;n tanto como marcador pron&#243;stico&#44; como una posible futura diana terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la importancia de la linfangiog&#233;nesis tumoral en el ganglio centinela&#44; incluso previa a la aparici&#243;n de met&#225;stasis&#44; sugiere que su determinaci&#243;n podr&#237;a tener valor en el diagn&#243;stico precoz o incluso en la prevenci&#243;n de met&#225;stasis&#44; detect&#225;ndose mediante t&#233;cnicas de imagen en pacientes a los que se les ha extirpado un melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo hemos expuesto una serie de hip&#243;tesis y dudas razonables sobre el estado del conocimiento actual de la linfangiog&#233;nesis tumoral relativo al melanoma&#44; bas&#225;ndonos en la revisi&#243;n de los datos bibliogr&#225;ficos y en la experiencia propia sobre algunos par&#225;metros manejados por nosotros&#44; que esperamos nos permitan&#44; en un futuro medio-pr&#243;ximo&#44; aportar algunos resultados de inter&#233;s general en el campo de la dermatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Anticuerpo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Sensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Especificidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reactividad</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TFC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TIP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VEGFR-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-VEGF3 &#40;FTL-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas endotelio linf&#225;tico y capilares fenestrados de m&#233;dula &#243;sea&#44; sinusoides de h&#237;gado y p&#225;ncreas&#44; glom&#233;rulos renales y gl&#225;ndulas endocrinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desmoplaquina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-desmoplakin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uni&#243;n intercelular del endotelio linf&#225;tico&#44; epitelio&#44; urotelio&#44; hepatocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Receptor D6 de la beta-quimioquina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-beta-chemokine receptor D6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas del endotelio linf&#225;tico de piel&#44; mucosa y submucosa&#44; intestino y ap&#233;dice&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#191;S&#237;&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prox-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-Prox-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas endotelio linf&#225;tico&#44; coraz&#243;n&#44; h&#237;gado&#44; p&#225;ncreas&#44; sistema nervioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-LYVE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas endotelio linf&#225;tico&#44; endotelio&#44; vasos sinusoidales de h&#237;gado y p&#225;ncreas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Podoplanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Es un anticuerpo monoclonal que reconoce espec&#237;ficamente la podoplanina humana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticuerpo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">de Waal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CD31&#47;PAL-E&#44; CD34&#44; Anti-Col-<span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dadras et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&#44; IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Straume et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">202&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Shields et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&#44; IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Valencak et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dadras et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&#44; D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&#44; IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sahni et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Massi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Niakosari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Xu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">106&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&#44; IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Petitt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doeden et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&#44; D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Petersson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Emmett et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">102&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LYVE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL &#40;102&#41;&#44; IVL &#40;18&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fohnet al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Storr et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">202&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL &#40;202&#41;&#44; IVL &#40;186&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Shayan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Xu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">251&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D2-40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IVL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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