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Hasta ahora las recomendaciones terap&#233;uticas para los tumores irresecables&#44; metast&#225;sicos o no accesibles a radioterapia consist&#237;an en la administraci&#243;n de quimioterapia basada en el uso de platino&#44; 5-fluoracilo&#44; vincristina&#44; etop&#243;xido&#44; bleomicina&#44; metotrexato&#44; ciclofosfamida y doxorrubicina&#44; solos o en combinaci&#243;n o&#44; si esto no fuera posible por la existencia de comorbilidades asociadas o efectos adversos&#44; la aplicaci&#243;n de tratamiento paliativo y de soporte&#46; Aunque Pfeiffer et al&#46; publicaron que el cisplatino era el agente quimioter&#225;pico m&#225;s efectivo&#44; otros autores han encontrado opciones terap&#233;uticas igual o m&#225;s efectivas como es la combinaci&#243;n de vincristina&#44; bleomicina y prednisolona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un futuro pr&#243;ximo estos casos localmente avanzados&#44; no tributarios a tratamiento quir&#250;rgico ni a radioterapia&#44; podr&#225;n ser controlados con vismodegib&#44; un inhibidor de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hedgehog &#40;Hh&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">V&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hedgehog</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros art&#237;culos relacionados con la v&#237;a Hh aparecen con la identificaci&#243;n del receptor Patched &#40;PTCH&#41; durante el estudio embriog&#233;nico de la mosca de la fruta <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila melanogaster</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La v&#237;a Hh aparece como crucial para el normal desarrollo embrionario de la <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span>&#44; determinando la polaridad segmentaria y su estructura morfol&#243;gica normal&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Binns et al&#46; publicaron varios a&#241;os antes una epidemia de ciclopia en ovejas&#44; que consist&#237;a en el desarrollo de defectos cong&#233;nitos caracterizados por la ausencia de estructuras faciales de la l&#237;nea media y prosenc&#233;falo no divisible &#40;holoprosencefalia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La etiolog&#237;a de esta malformaci&#243;n resid&#237;a en la ingesti&#243;n de la planta lili&#225;cea llamada <span class="elsevierStyleItalic">Veratrum californicum</span> durante la gestaci&#243;n&#44; que contiene un esteroide alcaloide llamado ciclopamina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; A&#241;os despu&#233;s se demostr&#243; el papel directo de la ciclopamina como inhibidor de la v&#237;a de Hh al bloquear directamente uno de los componentes de esta v&#237;a llamado Smoothened &#40;SMO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque fue un agente muy importante para el estudio en modelos precl&#237;nicos de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh&#44; su escasa biodisponibilidad por v&#237;a oral y su sensibilidad &#225;cida ha obligado al desarrollo de otros derivados sint&#233;ticos y semisint&#233;ticos con potencial de administraci&#243;n por v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh desempe&#241;a un papel crucial en la organog&#233;nesis durante la embriog&#233;nesis en m&#250;ltiples especies&#44; pero durante la edad adulta solo est&#225; activa en el fol&#237;culo piloso y las c&#233;lulas madre&#44; donde ejerce un papel mayor en el mantenimiento de la homeostasis tisular y la reparaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El mecanismo del procesamiento&#44; secreci&#243;n y se&#241;alizaci&#243;n de las prote&#237;nas de la v&#237;a Hh se ha conservado m&#225;s o menos en la escala filogen&#233;tica&#44; aunque con algunas diferencias&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span> tiene un &#250;nico gen Hh&#44; mientras que los vertebrados tienen 3 ligandos Hh hom&#243;logos&#58; Sonic &#40;Sh&#41;&#44; Desert &#40;Dh&#41; e Indian &#40;Ih&#41;&#44; de los cuales el mejor conocido es el primero&#46; Dh est&#225; implicado en el desarrollo de las c&#233;lulas germinales masculinas e Ih es un importante regulador en el crecimiento &#243;seo y el desarrollo de cart&#237;lago<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sh desarrolla otras m&#250;ltiples actividades como establecer la simetr&#237;a izquierda-derecha&#44; desarrollo del SNC&#44; desarrollo del ojo y los m&#250;sculos&#46; El sistema de recepci&#243;n de estas prote&#237;nas est&#225; constituido por un receptor proteico transmembrana Patched 1&#40;PTCH1&#41; y una prote&#237;na transmembrana SMO&#59; esta &#250;ltima pertenece a la familia de receptor ligado a la prote&#237;na G y act&#250;a como un transductor de se&#241;al obligatorio en la v&#237;a Hh &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En ausencia de ligando&#44; el receptor PTCH1 reprime la actividad de SMO&#59; si se une el ligando la represi&#243;n de SMO desaparece y subsecuentemente esto resulta en la modulaci&#243;n y activaci&#243;n de los factores de transcripci&#243;n GLI que se traslocan al n&#250;cleo y se induce la transcripci&#243;n de genes como GLI1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; marcador principal de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh&#46; La activaci&#243;n de SMO requiere de 2 etapas para su activaci&#243;n en presencia de Hh&#58; la fosforilaci&#243;n de su porci&#243;n C-terminal por parte de la prote&#237;na cinasa dependiente de AMPc &#40;PKA&#41;&#44; case&#237;na cinasa 1 &#40;CK1&#41;&#44; case&#237;na cinasa 2 &#40;CK2&#41; y el receptor de cinasa 2 asociado a prote&#237;na G &#40;GRK2&#41;&#44; y su traslocaci&#243;n posterior a la membrana celular mediante ves&#237;culas citoplasm&#225;ticas&#46; En ausencia de Hh existen m&#250;ltiples fosfatasas que mantienen niveles bajos de fosforilaci&#243;n de SMO&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la v&#237;a Hh existen 2 modos de se&#241;alizaci&#243;n&#44; la v&#237;a can&#243;nica y la v&#237;a no can&#243;nica&#46; En la v&#237;a can&#243;nica Hh regula la activaci&#243;n de miembros de familia de factores de transcripci&#243;n GLI&#46; La v&#237;a no can&#243;nica es aquella que se activa de forma independiente a las prote&#237;nas GLI&#44; y a su vez se subdivide en 2 v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#44; las que no requieren SMO &#40;tipo 1&#41; y las que m&#225;s all&#225; de SMO no precisan GLI &#40;tipo 2&#41;&#46; En la v&#237;a can&#243;nica de se&#241;alizaci&#243;n de Hh&#44; en ausencia de ligando&#44; PTCH impide la activaci&#243;n y translocaci&#243;n a membrana de SMO&#44; mientras que la uni&#243;n de Hh al receptor PTCH resulta en la internalizaci&#243;n del complejo ligando-receptor y la activaci&#243;n por fosforilaci&#243;n y translocaci&#243;n de SMO&#46; En vertebrados la se&#241;alizaci&#243;n tiene lugar en los cilios primarios regulando el procesamiento y activaci&#243;n de la prote&#237;na GLI&#46; Los cilios primarios son cilios no m&#243;viles que presentan la mayor&#237;a de las c&#233;lulas de los vertebrados&#44; constituidos por una protrusi&#243;n de la membrana en la zona apical de c&#233;lulas polarizadas&#46; PTCH1 se encuentra en cantidades abundantes en los cilios primarios en ausencia de Hh y se elimina de estos en presencia de Hh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El papel fundamental de la v&#237;a can&#243;nica de Hh es la inducci&#243;n de la proliferaci&#243;n celular a trav&#233;s de la inducci&#243;n de genes que codifican la ciclina D1 y N-Myc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En la v&#237;a no can&#243;nica de tipo 1 PTCH1 act&#250;a regulando la supervivencia celular&#44; de modo que la sobreexpresi&#243;n de PTCH1 induce apoptosis&#44; tal como se ha visto en m&#250;ltiples ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En vertebrados los 3 ligandos de Hh tienen efecto antiapopt&#243;tico en c&#233;lulas en cultivo&#44; efecto que no es bloqueado por los antagonistas de SMO&#46; En esta v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n se produce la regulaci&#243;n del ciclo celular a trav&#233;s de la modulaci&#243;n de la localizaci&#243;n subcelular de la ciclina B1&#46; La uni&#243;n de Sh a PTCH impide la interacci&#243;n de PTCH con ciclina B1&#44; dando lugar a un incremento de la proliferaci&#243;n celular y supervivencia celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n can&#243;nica tipo 2&#44; dependiente de SMO&#44; SMO regula la actina del citoesqueleto a trav&#233;s de GTPasas&#44; induciendo procesos de migraci&#243;n&#44; tubulog&#233;nesis&#44; formaci&#243;n de espinas dendr&#237;ticas y axones en las neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos comentado anteriormente&#44; la v&#237;a Hh queda inactivada durante la vida adulta y solo permanece funcional en c&#233;lulas madre&#44; piel y fol&#237;culo piloso&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> han demostrado c&#243;mo la reactivaci&#243;n aberrante de la v&#237;a Hh activar&#237;a genes que promueven la proliferaci&#243;n celular&#44; dando lugar a varios tipos de tumores como meduloblastoma&#44; rabdomiosarcoma&#44; melanoma&#44; c&#225;ncer de p&#225;ncreas&#44; mama&#44; pulm&#243;n&#44; h&#237;gado&#44; est&#243;mago y CBC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; La inhibici&#243;n por tanto de los factores de transcripci&#243;n GLI se ha propuesto como un arma terap&#233;utica emergente y prometedora para varios tipos de tumores&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos a trav&#233;s de los cuales se puede producir un incremento en la activaci&#243;n de la v&#237;a Hh son b&#225;sicamente 2&#46; Por un lado&#44; se produce un aumento en la expresi&#243;n de prote&#237;nas ligando Hh&#44; que de forma directa da lugar al un aumento en la se&#241;alizaci&#243;n&#46; Por otro lado&#44; las alteraciones gen&#233;ticas en PTCH1 y SMO que den lugar a receptores constitutivamente activados implicar&#225;n tambi&#233;n un aumento en la transducci&#243;n de se&#241;al a trav&#233;s de esta v&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Alteraciones moleculares en el carcinoma basocelular</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh est&#225; constitucionalmente activada en el CBC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Se han hallado mutaciones en las prote&#237;nas reguladoras de la v&#237;a Hh de modo independiente a la presencia de ligando Hh&#44; mientras que en otros tumores humanos como el c&#225;ncer de ovario o el c&#225;ncer colorrectal la carcinog&#233;nesis es activada por un aumento de la expresi&#243;n del ligando Hh en las c&#233;lulas tumorales&#44; que a su vez act&#250;an sobre c&#233;lulas del estroma a trav&#233;s de mecanismos de se&#241;alizaci&#243;n paracrinos&#46; La identificaci&#243;n de mutaciones en el gen PTCH1 en el CBC se obtuvo a partir del estudio de pacientes con s&#237;ndrome del nevus basocelular &#40;SNB&#41; o s&#237;ndrome de Gorlin&#44; enfermedad hereditaria en la que los pacientes presentan m&#250;ltiples CBC y alteraciones del desarrollo&#46; Las mutaciones en PTCH1 se han identificado en la mayor&#237;a de exones del gen en pacientes con s&#237;ndrome del SNB y CBC espor&#225;dicos&#46; En el estudio realizado por Aszterbaum et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> se exponen los resultados del an&#225;lisis de 23 exones en 86 muestras de ADN de pacientes con s&#237;ndrome del SNB&#44; 26 CBC espor&#225;dicos y 7 CBC asociados a SNB&#46; En este estudio&#44; de los 26 CBC espor&#225;dicos analizados&#44; 11 casos presentaron p&#233;rdida de heterozigosidad en uno o m&#225;s de los marcadores de polimorfimos que fueron examinados&#46; Esta observaci&#243;n sugiere la actuaci&#243;n de PTCH1 como un gen supresor de tumores cl&#225;sico&#44; que requiere mutaci&#243;n en los 2 alelos para activar la tumorog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los CBC adquiridos estas mutaciones en ambos alelos se producen por insultos posnatales&#44; como la radiaci&#243;n UV&#44; RX&#44; carcinog&#233;nesis qu&#237;mica o alteraciones gen&#233;ticas al azar&#46; En cambio&#44; en los pacientes con SNB existe una susceptibilidad mayor para la tumorog&#233;nesis&#44; ya que una de las mutaciones se hereda en la l&#237;nea germinal y solo requieren una mutaci&#243;n adquirida en el otro alelo para que se produzca la p&#233;rdida de heterozigosidad&#46; En cuanto a las mutaciones en PTCH se detectaron mutaciones en 3 tumores&#44; cada uno en un ex&#243;n diferente del gen&#46; En un caso la mutaci&#243;n resulta en una sustituci&#243;n de amino&#225;cidos&#44; en otro la aparici&#243;n de un cod&#243;n de parada y en el tercero una p&#233;rdida de pauta de lectura&#46; Estas mutaciones no son las caracter&#237;sticamente asociadas a la exposici&#243;n solar e inducidas por UV&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los pacientes con SNB se identificaron mutaciones en 8 exones en 13 de los 86 pacientes&#46; Las mutaciones halladas con m&#225;s frecuencia eran mutaciones con p&#233;rdida de pauta de lectura&#44; dando lugar a productos g&#233;nicos con terminaci&#243;n prematura&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mutaciones en Smoothened</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el modelo propuesto de inhibici&#243;n de SMO por PTCH en presencia de Sh&#44; SMO solo puede estar en forma activa en ausencia de Sh&#46; En cambio&#44; la presencia de mutaciones som&#225;ticas sin sentido&#44; activadoras&#44; en el gen SMO ha sido identificada en pacientes con CBC espor&#225;dico dando lugar a la actuaci&#243;n de SMO como oncog&#233;n&#46; Con el fin de comprobar el potencial oncog&#233;nico de SMO&#44; Xie et al&#46; constataron que la sobreexpresi&#243;n de SMO mutada en la epidermis de ratones transg&#233;nicos da lugar a la formaci&#243;n de alteraciones epid&#233;rmicas similares a la del CBC&#44; con un fenotipo similar al que se obtiene en ratones transg&#233;nicos que sobreexpresan Sh salvaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mutaciones en el gen p53</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las mutaciones en PTCH&#44; las mutaciones en p53 son frecuentes en el CBC&#46; En un estudio realizado por Ling et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> se estudiaron muestras microdisecadas de tumores y piel sana adyacente con el fin de realizar un an&#225;lisis por PCR y secuenciaci&#243;n en el que se hall&#243; una p&#233;rdida al&#233;lica del locus <span class="elsevierStyleItalic">patched</span> en 6&#47;8 CBC espor&#225;dicos y 17&#47;19 tumores hereditarios&#44; mientras que las mutaciones en p53 se encontraron en todos los casos espor&#225;dicos y solo en 7&#47;20 hereditarios&#46; Las mutaciones detectadas en p53 en los casos de CBC hereditario incluy&#243; deleciones de nucle&#243;tidos aislados y at&#237;picas sustituciones de doble base comparadas con el patr&#243;n de mutaciones sin sentido inducidas por la luz ultravioleta en los casos espor&#225;dicos&#46; La elevada frecuencia de ambas mutaciones y su coexistencia sugiere que las alteraciones gen&#233;ticas en los genes <span class="elsevierStyleItalic">patched</span> y p53 son importantes en el desarrollo del CBC&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Patr&#243;n de expresi&#243;n molecular en el carcinoma basocelular</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis del perfil de expresi&#243;n gen&#233;tica de CBC realizado por Bonifas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; en comparaci&#243;n con la piel normal&#44; los CBC expresan niveles elevados de ARNm de PTCH1&#44; GLI1&#44; HIP&#44; WNT2B y WNT5a&#44; niveles bajos de ARNm de c-Myc&#44; c-fos y WNT4&#46; Estas alteraciones sugieren que las mutaciones en la v&#237;a Hh desempe&#241;an un papel fundamental en la carcinog&#233;nesis del CBC&#46; A nivel cuantitativo los ARNm de PTCH1&#44; GLI1 y HIP parecen ser los m&#225;s elevados en este tipo de tumor&#46; El gen HIP codifica para una prote&#237;na con capacidad para unirse a Sh con avidez similar a PTCH1&#44; de modo que niveles elevados de su ARNm en los CBC indican que la funci&#243;n de esta prote&#237;na puede ser clave en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh en humanos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Ensayos cl&#237;nicos con vismodegib</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vismodegib &#40;GDC-0449&#41; es el primer f&#225;rmaco aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; desde enero del 2012 para el tratamiento del CBC localmente avanzado no tributario de cirug&#237;a o radioterapia y para CBC metast&#225;sico &#40;Erivedge&#44; Genentech&#44; enero de 2012&#41;&#46; Es una mol&#233;cula que pertenece a la familia de la 2-arilpiridina e inhibe la v&#237;a Hh al bloquear la activaci&#243;n de SMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento se ha publicado un ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y 2 ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> sobre el uso de vismodegib en pacientes con CBC avanzado y&#47;o metast&#225;sico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span></span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Von Hoff et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> llevaron a cabo un ensayo cl&#237;nico fase I en 2 estadios que evaluaba la seguridad y tolerabilidad de vismodegib en 68 pacientes&#44; 33 de los cuales ten&#237;an CBC avanzado &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41; y metast&#225;sico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#41;&#46; En el primer estadio&#44; que pretend&#237;a estudiar la dosis m&#225;xima tolerada&#44; se evaluaron 20 pacientes con 3 dosis diferentes&#44; recibiendo el f&#225;rmaco en el d&#237;a 1&#44; seguido de un per&#237;odo de lavado de 6 d&#237;as y continuando con la administraci&#243;n diaria de la misma dosis a partir del d&#237;a 8&#59; 7 pacientes recibieron 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 9 pacientes 270<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y 4 pacientes 540<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; sin observarse efectos t&#243;xicos limitantes de dosis&#46; Tres de los 20 pacientes ten&#237;an CBC y cada uno recibi&#243; las 3 dosis diferentes de vismodegib &#40;150&#44; 270 y 540<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#46; En el estadio 2 se pretend&#237;a obtener informaci&#243;n adicional acerca de farmacocin&#233;tica&#44; farmacodin&#225;mica y seguridad y se a&#241;adieron 48 pacientes&#44; 30 de los cuales ten&#237;an CBC&#58; 16 pacientes recibieron 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d y 14 pacientes 270<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#46; El seguimiento se realiz&#243; cada 4 semanas mediante exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; electrocardiograma&#44; bioqu&#237;mica y hematolog&#237;a&#46; Para aquellos pacientes con enfermedad radiol&#243;gicamente mensurable &#40;sobre todo en CBC metast&#225;sico&#41;&#44; la evaluaci&#243;n tumoral se llev&#243; a cabo mediante los criterios de evaluaci&#243;n de respuesta para tumores s&#243;lidos &#40;RECIST&#41; &#40;versi&#243;n 1&#46;0&#41;&#46; Para los tumores no radiol&#243;gicamente mensurables el seguimiento se realiz&#243; mediante exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; de manera que se consider&#243; una respuesta completa como la desaparici&#243;n del tumor palpable o visible&#44; y una respuesta parcial como la reducci&#243;n de m&#225;s del 50&#37; del di&#225;metro tumoral palpable o visible&#46; De los 18 pacientes con CBC metast&#225;sico 9 obtuvieron respuesta parcial&#44; 7 pacientes permanecieron con enfermedad estable y 2 pacientes presentaron progresi&#243;n tumoral&#46; La tasa global de respuesta entre los pacientes con CBC metast&#225;sico fue del 50&#37;&#46; De los 15 pacientes con CBC localmente avanzado 2 tuvieron respuesta completa&#44; 7 respuesta parcial&#44; 4 enfermedad estable y 2 pacientes presentaron progresi&#243;n tumoral&#46; La tasa global de respuesta en este grupo de pacientes fue del 60&#37;&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentemente observados fueron calambres musculares&#44; disgeusia&#44; anorexia y p&#233;rdida de peso&#44; todos ellos de grado 2-3&#46; La dosis establecida como adecuada fue de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#44; ya que no se observaron incrementos plasm&#225;ticos de dosis de forma paralela y proporcional al aumento de dosis administrada por v&#237;a oral&#46; Vismodegib se metaboliza m&#237;nimamente y &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>98&#37; del f&#225;rmaco se elimina por v&#237;a biliar sin modificar &#40;el 82&#37; se recoge en heces y el 4&#44;4&#37; en orina&#41;&#46; Resultados de estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sugieren que este f&#225;rmaco act&#250;a como inhibidor de los citocromos CYP2C8&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19 y el BRCP &#40;prote&#237;na de resistencia del c&#225;ncer de mama&#41;&#46; Los efectos adversos pueden incementarse si se administra de forma concomitante con f&#225;rmacos que inhiben la glucoprote&#237;na-p&#44; como claritromicina&#44; eritromicina o azitromicina&#46; La vida media estimada de vismodegib es de 12 d&#237;as tras una &#250;nica dosis y de 4 d&#237;as tras la administraci&#243;n diaria continua&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sekulic et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> llevaron a cabo el ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que condujo a la aprobaci&#243;n para su comercializaci&#243;n por parte de la FDA&#46; Recogieron 104 pacientes con CBC metast&#225;sico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33&#41; y CBC localmente avanzado &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>71&#41;&#44; de los cuales 8 fueron excluidos del ensayo debido a que el pat&#243;logo no identific&#243; la presencia de CBC en la biopsia inicial&#46; Todos los pacientes recibieron vismodegib a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d hasta que se observara progresi&#243;n tumoral o aparici&#243;n de toxicidad farmacol&#243;gica severa&#46; El principal indicador de eficacia fue la tasa de respuesta&#44; de manera que para los pacientes con CBC metast&#225;sico se utilizaron las gu&#237;as RECIST &#40;versi&#243;n 1&#46;07&#41; y para los pacientes con CBC localmente avanzado la respuesta se defini&#243; como un descenso de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37; en el tama&#241;o tumoral o la completa desaparici&#243;n del mismo&#46; Se defini&#243; enfermedad progresiva como un incremento &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; del tama&#241;o tumoral visible o mensurable radiol&#243;gicamente&#44; aparici&#243;n de nueva ulceraci&#243;n o nuevas lesiones&#46; Para los pacientes con m&#250;ltiples lesiones se utiliz&#243; la suma de los di&#225;metros mayores para determinar la respuesta y progresi&#243;n&#46; En el grupo de CBC metast&#225;sico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33&#41; se obtuvieron 10 respuestas parciales &#40;30&#44;3&#37;&#41; y ninguna respuesta completa&#46; La duraci&#243;n media de una respuesta objetiva en este grupo de pacientes fue de 7&#44;6 meses&#46; En el grupo de CBC localmente avanzado &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63&#41; se obtuvieron 13 respuestas completas &#40;20&#44;6&#37;&#41; y 14 respuestas parciales &#40;22&#44;2&#37;&#41;&#44; con una tasa de respuesta global en este grupo de pacientes del 43&#37;&#46; La duraci&#243;n media de la respuesta fue de 7&#44;6 meses&#46; Adem&#225;s&#44; en 34 de los 63 pacientes &#40;54&#37;&#41; no se observ&#243; CBC residual en biopsias posteriores&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentemente observados fueron calambres musculares&#44; p&#233;rdida de peso&#44; fatiga y disminuci&#243;n del apetito&#44; todos ellos de grado 2 y 3&#46; Los efectos adversos m&#225;s graves se observaron en 7 pacientes &#40;uno con CBC metast&#225;sico y 6 con CBC localmente avanzado&#41;&#58; 3 muertes de causa desconocida&#44; infarto de miocardio&#44; enfermedad men&#237;ngea y accidente cerebrovascular&#46; La relaci&#243;n entre las muertes y el f&#225;rmaco se desconoce por el momento&#46; A nivel molecular registraron y confirmaron el aumento de expresi&#243;n de los genes que codifican el factor GLI1 y el receptor 2 hom&#243;logo de <span class="elsevierStyleItalic">patched</span> &#40;PTCH2&#41; en biopsias cut&#225;neas tumorales previas al tratamiento con vismodegib&#44; comparado con biopsias cut&#225;neas de piel sana de otros sujetos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> fue desarrollado por Tang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#59; se trataba de un ensayo aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo que pretend&#237;a investigar la eficacia de vismodegib en pacientes con s&#237;ndrome de Gorlin&#46; Recogieron 42 pacientes afectos de este s&#237;ndrome y fueron aleatorizados&#44; con una ratio 2&#58;1&#44; a recibir vismodegib oral a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41; o placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41; por un per&#237;odo de 18 meses&#46; El principal indicador de eficacia fue la tasa comparativa de aparici&#243;n de nuevos CBC que ser&#237;an tributarios de cirug&#237;a &#40;aquellos con un di&#225;metro &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en la nariz o en el &#225;rea periorbitaria&#44; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en cualquier parte de la cara o &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en el tronco y los muslos&#41;&#46; El indicador secundario de eficacia fue la reducci&#243;n en la tasa de aparici&#243;n de peque&#241;os CBC &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; en el tercio superior de la espalda&#44; reducci&#243;n del tama&#241;o de CBC tributarios de cirug&#237;a&#44; duraci&#243;n del efecto contra el CBC tras la discontinuaci&#243;n del f&#225;rmaco y cambios en la expresi&#243;n del gen Hh en los CBC&#46; El seguimiento cl&#237;nico se realiz&#243; mensualmente durante los primeros 9 meses y trimestralmente durante los 9 meses restantes&#46; &#218;nicamente 38 pacientes completaron el r&#233;gimen de visitas los 3 primeros meses&#46; Adem&#225;s se realizaron estudios moleculares para evaluar el grado de inhibici&#243;n de la v&#237;a Hh mediante el an&#225;lisis de los niveles de ARNm que codifica el GLI1 en biopsias cut&#225;neas&#44; realizadas en el momento inicial y al mes de haber iniciado vismodegib&#46; Los resultados obtenidos fueron una reducci&#243;n en la aparici&#243;n de nuevos CBC tributarios de cirug&#237;a en el grupo de vismodegib comparado con placebo &#40;2 vs 29 nuevos CBC por a&#241;o&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Vismodegib tambi&#233;n redujo el tama&#241;o de los tumores existentes&#44; expresado como el porcentaje de cambio en la suma de los di&#225;metros mayores &#40;&#8211;65 vs &#8211;11&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; Los pacientes del grupo de vismodegib se sometieron a menor cantidad de cirug&#237;as comparado con el grupo placebo &#40;media de cirug&#237;as por pacientes 0&#44;31 vs 4&#44;4 con placebo&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Pr&#225;cticamente todos los tumores respondieron a vismodegib&#44; obteniendo una remisi&#243;n cl&#237;nica casi completa en algunos pacientes&#46; Respecto al estudio de las biopsias cut&#225;neas y estudios moleculares&#44; entre los pacientes que recibieron vismodegib durante m&#225;s de 3 meses el 46&#37; de las biopsias revel&#243; la presencia de tumor residual&#44; y entre aquellas lesiones que cl&#237;nicamente parec&#237;an resueltas la presencia de tumor residual se objetiv&#243; &#250;nicamente en el 17&#37; de las mismas&#46; A nivel molecular el efecto de vismodegib tambi&#233;n se asoci&#243; con un descenso de se&#241;alizaci&#243;n Hh&#44; con una disminuci&#243;n de hasta el 90&#37; de la expresi&#243;n del ARNm GLI1 en biopsias realizadas al mes de tratamiento&#44; una reducci&#243;n en la proliferaci&#243;n tumoral&#44; evaluada mediante la expresi&#243;n de Ki67&#44; pero sin observar cambios en la apoptosis celular&#44; evaluada mediante la medici&#243;n de caspasa 3&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentemente relaccionados con el tratamiento con vismodegib fueron disgeusia&#44; calambres musculares&#44; alopecia y p&#233;rdida de peso&#44; todos ellos grado 1-3&#46; No se observaron efectos adversos graves&#46; Tras 8 meses de tratamiento 7 de los 26 pacientes &#40;27&#37;&#41; que recibieron el f&#225;rmaco discontinuaron la terapia debido a los efectos adversos&#44; con resoluci&#243;n de los mismos entre uno y 3 meses despu&#233;s&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Vismodegib en situaciones especiales</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Vismodegib y gestaci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vismodegib es considerado como categor&#237;a D por la FDA&#46; En estudios con ratas se observ&#243; teratogenicidad con la administraci&#243;n del 20&#37; de la dosis diaria recomendada para humanos que inclu&#237;a la aparici&#243;n de anomal&#237;as craneofaciales&#44; perineo abierto y fusiones digitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Vismodegib en poblaci&#243;n pedi&#225;trica</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha evaluado la eficacia y seguridad de vismodegib en poblaci&#243;n pedi&#225;trica humana&#46; En estudios animales se observaron diversas anomal&#237;as con dosis entre un 20-40&#37; de la dosis diaria recomendada en adultos&#44; con aparici&#243;n de cierre epifisario temprano y anomal&#237;as en el desarrollo de la dentici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Vismodegib en poblaci&#243;n geri&#225;trica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha no disponemos de un n&#250;mero suficiente de pacientes &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 a&#241;os incluidos en los ensayos cl&#237;nicos para determinar las diferencias respecto a farmacocin&#233;tica&#44; seguridad o eficacia en la poblaci&#243;n geri&#225;trica&#46; Debido a que la mayor&#237;a de los CBC metast&#225;sicos y&#47;o localmente avanzados ocurren en pacientes mayores&#44; deber&#237;an realizarse m&#225;s estudios en fase poscomercializaci&#243;n para evaluar estos datos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Mecanismos de resistencia a vismodegib</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tema de la resistencia adquirida a f&#225;rmacos es especialmente prevalente en el contexto de los inhibidores de las cinasas&#46; La reciente introducci&#243;n en la cl&#237;nica de vismodegib como inhibidor de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh ha proporcionado la aparici&#243;n del primer registro de resistencia al grupo de terapias dirigidas contra el receptor SMO y&#44; por extensi&#243;n&#44; ha favorecido la consideraci&#243;n del fen&#243;meno de resistencia adquirida a f&#225;rmacos dirigidos contra mol&#233;culas relacionadas con el receptor acoplado a prote&#237;na G<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Concretamente&#44; Rudin et al&#46; publicaron el primer caso de meduloblastoma tratado con vismodegib con buena respuesta inicial&#44; pero con p&#233;rdida de eficacia a los 3 meses&#46; Se trataba de un paciente var&#243;n de 26 a&#241;os con un meduloblastoma metast&#225;sico en el que se inici&#243; tratamiento con vismodegib a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d con una r&#225;pida y notable regresi&#243;n tumoral inicial&#59; el an&#225;lisis molecular del tumor primario y de las met&#225;stasis previo al tratamiento revelaron la existencia de una mutaci&#243;n en PTCH1&#40;PTCH1-W844C&#41;&#44; as&#237; como una sobrerregulaci&#243;n de diferentes genes implicados en la v&#237;a Hh&#44; confirmando la premisa de que la enfermedad estaba inducida por una hiperactivaci&#243;n de esta v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Posteriormente Yauch et al&#46; intentaron dilucidar la naturaleza del mecanismo de resistencia al f&#225;rmaco en este paciente&#44; de manera que recogieron una biopsia de una lesi&#243;n tumoral e identificaron&#44; mediante secuenciaci&#243;n gen&#233;tica&#44; una mutaci&#243;n sin sentido heterocigota G-C en la posici&#243;n 1497 de SMO&#44; que predice el cambio de amino&#225;cido en el cod&#243;n 473 de &#225;cido asp&#225;rtico &#40;Asp&#41; por histidina &#40;His&#41; &#40;D473H&#41;&#46; Esta mutaci&#243;n no se detect&#243; en biopsias pretratamiento&#44; aunque es posible que estuviera presente en una frecuencia inferior a niveles detectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por su parte&#44; Dijkgraaf et al&#46;&#44; bas&#225;ndose en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; publicaron una nueva mutaci&#243;n en SMO mediante la inducci&#243;n de mutaciones en regiones de SMO importantes para la interacci&#243;n con vismodegib&#46; La mayor&#237;a de las 21 nuevas mutaciones que mostraban deficiencia para la uni&#243;n a vismodegib eran inactivas con respecto a la se&#241;alizaci&#243;n&#44; o no se expresaban en la superficie celular&#46; Sin embargo&#44; la mutaci&#243;n SMO-E518A s&#237; que mostr&#243; una actividad importante y demostr&#243; una resistencia parcial frente a la presencia de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l de vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Una manera de aproximarnos a la resistencia generada por mutaciones espec&#237;ficas es el desarrollo de inhibidores de segunda generaci&#243;n que conserven actividad en presencia de mutaciones&#46; Esta estrategia se ha utilizado con &#233;xito en el caso de resistencia a f&#225;rmacos dirigidos contra el receptor de factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; por ejemplo nilotinib&#44; un inhibidor de segunda generaci&#243;n que mostr&#243; actividad cl&#237;nica en pacientes con leucemia mieloide cr&#243;nica resistentes a imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Una alternativa v&#225;lida podr&#237;a ser el uso de antagonistas de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh con un mecanismo de acci&#243;n diferente a vismodegib&#46; Por ejemplo&#44; se ha descubierto recientemente que itraconazol inhibe la v&#237;a Hh mediante un mecanismo diferente de la ciclopamina y que actualmente se encuentra pendiente de determinar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el uso de antagonistas de la v&#237;a Hh m&#225;s all&#225; de SMO&#44; como GANT61&#44; que bloquea la funci&#243;n GLI&#44; podr&#237;a considerarse como una estrategia en el contexto de resistencia frente a vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Uso de vismodegib en otros tumores</span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Alteraci&#243;n en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hedgehog en otros tumores</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh aberrante puede desencadenar la iniciaci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y propagaci&#243;n de diferentes tipos de c&#225;ncer mediante la activaci&#243;n de una v&#237;a ligando-dependiente o ligando-independiente&#46; En la v&#237;a ligando-independiente las alteraciones gen&#233;ticas en los diferentes componentes de la v&#237;a Hh&#44; como las mutaciones p&#233;rdida de funci&#243;n en PTCH&#44; SUFU o aumento de funci&#243;n en SMO y mutaciones sin sentido en GLI1 y GLI3&#44; favorecen las propiedades de supervivencia y crecimiento de la c&#233;lula tumoral&#44; como se observa en el caso del CBC y meduloblastoma&#46; La v&#237;a ligando-dependiente puede ser autocrina si el ligando Hh producido por la c&#233;lula tumoral act&#250;a sobre las c&#233;lulas vecinas para estimular su propagaci&#243;n y supervivencia&#44; o paracrina donde el ligando Hh secretado por el epitelio estimula el estroma subyacente para continuar la proliferaci&#243;n y transformaci&#243;n maligna&#46; La se&#241;alizaci&#243;n autocrina se ha observado en casos de c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; canc&#233;r pancre&#225;tico y de pr&#243;stata&#44; mientras que la v&#237;a paracrina se ha aislado en casos de c&#225;ncer de ovario y colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la transici&#243;n tumorog&#233;nica se ve influenciada por el estadio del proceso neopl&#225;sico en el cual interviene la variante de se&#241;alizaci&#243;n Hh&#46; Por ejemplo&#44; en los casos de CBC y meduloblastoma la alteraci&#243;n en la v&#237;a Hh es importante para la iniciaci&#243;n de la formaci&#243;n tumoral y el mantenimiento de la misma&#59; en casos de c&#225;ncer de colon y pancre&#225;tico la alteraci&#243;n Hh es importante para el mantenimiento tumoral&#44; pero no para la formaci&#243;n tumoral&#59; en otros casos como c&#225;ncer de mama&#44; de ovario&#44; de pr&#243;stata o pulmonar se sabe que esta v&#237;a est&#225; implicada&#44; pero su papel todav&#237;a no se ha definido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;Concretamente en los casos de c&#225;ncer de p&#225;ncreas&#44; de ovario&#44; de colon y en la leucemia se est&#225;n llevando a cabo diversos ensayos cl&#237;nicos para valorar la eficacia de vismodegib solo o en combinaci&#243;n con otros reg&#237;menes quimioter&#225;picos&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusi&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima d&#233;cada ha habido importantes avances en la comprensi&#243;n de las funciones y mecanismos de acci&#243;n de las prote&#237;nas Hh en el desarrollo del c&#225;ncer&#46; Aunque no todos los mecanismos de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh se han estudiado completamente&#44; es evidente que una v&#237;a Hh aberrante favorece el crecimiento del tumor y su proliferaci&#243;n&#44; aumentando tambi&#233;n su agresividad y la frecuencia de met&#225;stasis&#46; La inhibici&#243;n de la v&#237;a de Hh es&#44; por lo tanto&#44; un nuevo enfoque prometedor y selectivo para el tratamiento de determinadas neoplasias malignas avanzadas&#44; como el CBC y el meduloblastoma&#44; entre otras&#46; Los ensayos cl&#237;nicos iniciales llevados a cabo con el antagonista SMO v&#237;a oral GDC-0449 muestran una buena eficacia y la seguridad en el CBC y el meduloblastoma&#46; Estos estudios preliminares han sentado las bases para el uso de estos inhibidores en otros tipos de c&#225;ncer&#44; de los cuales disponemos de alg&#250;n ensayo cl&#237;nico publicado en la literatura con resultados prometedores&#59; sin embargo se necesita m&#225;s experiencia para poder valorar realmente su eficacia a largo plazo&#44; el tiempo de administraci&#243;n y la posible aparici&#243;n de nuevos efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">N pacientes con CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa respuesta</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">P&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Von Hoff et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;LA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;M&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 &#40;LA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;M&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 &#40;LA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;M&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;LA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sekulic et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;LA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;LA&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 &#40;M&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">43&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42 pacientes con s&#237;ndrome de Gorlin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n n&#46;&#176; CBC &#40;2 vs 29&#41; y menor n&#46;&#176; cirug&#237;as &#40;0&#44;31 vs 4&#44;4&#41;</td></tr></tbody></table>
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