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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Psoriasis y embarazo&#58; terapia biol&#243;gica</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> de Estados Unidos &#40;FDA&#41; como la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; consideran que todav&#237;a no se ha demostrado la seguridad de la terapia biol&#243;gica para la psoriasis durante la gestaci&#243;n&#44; haciendo &#233;nfasis en la necesidad de farmacovigilancia posterior a la comercializaci&#243;n en mujeres gestantes&#46; Estos agentes biol&#243;gicos son clasificados por la FDA dentro de la categor&#237;a B&#44; es decir&#44; que no se ha detectado riesgo aparente en estudios efectuados en animales de experimentaci&#243;n&#44; pero que no se han realizado estudios controlados en mujeres que hayan recibido estos f&#225;rmacos durante la gestaci&#243;n&#44; por lo que no se sabe si pueden ocasionar da&#241;o fetal en el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El grado de evidencia cient&#237;fica asignado al uso de estos f&#225;rmacos durante la gestaci&#243;n y la lactancia es de nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; en funci&#243;n de la informaci&#243;n procedente de estudios descriptivos no experimentales&#44; estudios comparativos y de casos-controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque no hay una evidencia absoluta&#44; la experiencia acumulada en la literatura sobre la exposici&#243;n de gestantes a terapia biol&#243;gica parece ofrecer una seguridad aceptable&#59; sin embargo&#44; la interpretaci&#243;n de los datos debe ser prudente y se deben tener en cuenta m&#250;ltiples aspectos&#46; Los datos recogidos se refieren sobre todo a la experiencia en mujeres diagnosticadas de artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal&#44; y la experiencia de su uso en psoriasis es por el momento escasa&#46;La exposici&#243;n a terapia biol&#243;gica durante el embarazo se puede clasificar atendiendo a las circunstancias de la misma&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gestaciones no planeadas&#44; en las que las exposiciones suceden durante la concepci&#243;n y el primer trimestre&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gestaciones en las que el tratamiento es intencional&#44; debido a la naturaleza refractaria de la enfermedad&#46;</p></li></ul></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n y el tiempo de exposici&#243;n a los agentes biol&#243;gicos durante la gestaci&#243;n son variables&#59; en la mayor&#237;a de los registros la mayor&#237;a de las mujeres suspend&#237;an la terapia biol&#243;gica en el momento de la confirmaci&#243;n del embarazo&#44; generalmente en el primer trimestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el desarrollo de cada embarazo depende de muchos otros factores&#44; como la propia enfermedad y su actividad y la existencia de comorbilidades asociadas&#44; y estos datos est&#225;n ausentes en muchos de los art&#237;culos publicados&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n en la que se basa esta revisi&#243;n sobre terapia biol&#243;gica en las gestantes con psoriasis procede de series peque&#241;as de casos&#44; grandes estudios retrospectivos y registros&#44; tanto de compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas como de diversas organizaciones y asociaciones internacionales&#44; incluyendo la Organizaci&#243;n de los Especialistas en Informaci&#243;n Teratol&#243;gica &#40;OTIS&#41;&#44; que es un grupo de investigaci&#243;n colaborativa de EE&#46; UU&#46; y Canad&#225; que recoge la informaci&#243;n relativa al uso de agentes anti TNF-&#945; durante la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Las 2 bases de datos m&#225;s importantes que recogen datos sobre la exposici&#243;n a infliximab durante el embarazo son el registro de seguridad de infliximab de la FDA- <span class="elsevierStyleItalic">Crohn&#8217; Therapy&#44; Resource&#44; Evaluation and Assesment Tool</span> &#40;FDA-TREAT&#41; y la Base de datos de seguridad de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La Sociedad Brit&#225;nica de Reumatolog&#237;a identific&#243; 35 gestaciones de un total de 11&#46;473 pacientes tratadas con agentes dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Johnson &#38; Johnson mantiene la <span class="elsevierStyleItalic">Search of Benefit Risk Management Worldwide Safety Database</span> &#40;base de datos SCEPTRE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; que incluye todos aquellos casos registrados de gestaci&#243;n en pacientes que han recibido infliximab antes o despu&#233;s de la concepci&#243;n&#46; El registro espa&#241;ol BIOBADASER identific&#243; 14 embarazos en 13 mujeres entre 3&#46;550 mujeres expuestas a terapia biol&#243;gica para el tratamiento de diversas enfermedades reumatol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Agentes biol&#243;gicos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TNF-&#945; es una citocina multifuncional que&#44; durante el embarazo&#44; regula la s&#237;ntesis hormonal&#44; la arquitectura placentaria y el desarrollo embrionario&#59; la elevaci&#243;n en los niveles de TNF-&#945; circulantes se ha asociado con preeclampsia&#44; abortos e infertilidad en modelos animales y humanos&#44; y se sabe que desempe&#241;a un papel importante en la p&#233;rdida fetal mediada tanto por v&#237;a hormonal como inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Recientemente se han publicado 2 estudios observacionales de cohorte que mostraron la efectividad y fiabilidad respecto del uso de agentes antiTNF-&#945; en pacientes con historia de abortos espont&#225;neos recurrentes e infertilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Por lo que se refiere al efecto de la terapia antiTNF-&#945; sobre la fertilidad masculina&#44; se sabe que el factor TNF-&#945; es producido por las c&#233;lulas germinales testiculares e interviene de forma importante en la regulaci&#243;n de la espermatog&#233;nesis&#46; Generalmente los niveles de esta citocina en el l&#237;quido seminal son bajos&#44; pero tienden a incrementarse en diferentes enfermedades inflamatorias e infecciosas&#44; y las concentraciones patol&#243;gicamente elevadas de TNF-&#945; pueden producir un d&#233;ficit funcional y de la integridad gen&#243;mica de los espermatozoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha de tener en cuenta que el TNF-&#945; es importante en el desarrollo del sistema inmune&#44; por lo que la exposici&#243;n a agentes anti TNF-&#945; en mujeres gestantes podr&#237;a interferir con el desarrollo del sistema inmune del reci&#233;n nacido&#44; pero en este momento se desconocen las posibles implicaciones a largo plazo &#40;m&#225;s all&#225; de la exposici&#243;n transplacentaria&#41;&#44; si es que existen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se describe en detalle la evidencia cient&#237;fica publicada respecto al uso en mujeres gestantes de cada uno de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos utilizados para el tratamiento de la psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Infliximab</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infliximab es un anticuerpo monoclonal compuesto por una porci&#243;n variable de origen murino y una porci&#243;n constante de origen humano&#46; Se une con alta especificidad y afinidad a las formas trim&#233;ricas&#44; dim&#233;ricas y monom&#233;ricas del TNF-&#945;&#59; adem&#225;s neutraliza el receptor transmembrana y las c&#233;lulas portadoras del TNF-&#945;&#46; Actualmente se han registrado m&#225;s de 300 gestaciones en mujeres que recib&#237;an infliximab&#44; procedentes bien de publicaciones bien comunicaciones en diferentes reuniones cient&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mahadevan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> fueron los primeros en describir el uso intencionado de infliximab durante la gestaci&#243;n para la inducci&#243;n y mantenimiento de la remisi&#243;n de la enfermedad de Crohn&#44; en una serie de 10 pacientes&#44; 8 de las cuales mantuvieron el tratamiento durante toda la gestaci&#243;n y 2 solo durante el primer trimestre&#46; Todas ellas dieron a luz a reci&#233;n nacidos vivos y no se registraron malformaciones cong&#233;nitas ni crecimiento intrauterino retardado&#59; hubo 3 casos de partos prematuros y uno de bajo peso al nacer&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de los datos relativos al curso y pron&#243;stico de gestantes tratadas con infliximab proceden de la informaci&#243;n recogida en 2 grandes registros&#58; la Base de datos de seguridad de infliximab que gestiona Centocor y el registro TREAT&#46; Katz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> analizaron el primero e identificaron 131 mujeres embarazadas expuestas al f&#225;rmaco&#46; Pudieron recogerse datos de 96 pacientes &#40;82 con enfermedad de Crohn&#44; 8 con artritis reumatoide&#44; una con colitis ulcerosa y 3 de diagn&#243;stico desconocido&#41;&#44; y el tiempo de exposici&#243;n a infliximab pudo ser calculado en 90 de las 96 pacientes&#59; el 29&#37; estuvieron expuestas en los 3 meses previos a la concepci&#243;n y durante el primer trimestre de embarazo&#46; De los 96 embarazos el 67&#37; resultaron en reci&#233;n nacidos vivos&#44; el 15&#37; en aborto involuntario y el 19&#37; en aborto terap&#233;utico&#46; De los 68 reci&#233;n nacidos vivos 5 tuvieron diversas anomal&#237;as&#58; malrotaci&#243;n intestinal &#40;hab&#237;a evidencia de exposici&#243;n adicional intra&#250;tero a leflunomida&#44; un terat&#243;geno conocido&#41; y tetralog&#237;a de Fallot&#44; entre otras&#46; Sin embargo&#44; estos resultados son similares a los hallados en la poblaci&#243;n general de mujeres embarazadas o de gestantes con enfermedad de Crohn no expuestas a infliximab&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro TREAT es un registro prospectivo de pacientes con enfermedad de Crohn&#44; tratados o no con infliximab&#59; Lichtenstein et al&#46; revisaron 5&#46;807 pacientes e identificaron 36 mujeres embarazadas con exposici&#243;n previa a infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Las tasas de aborto &#40;11&#37; en pacientes expuestas frente a 7&#44;1&#37; en no expuestas&#41; y de complicaciones perinatales &#40;8&#44;3&#37; expuestas frente a 7&#44;1&#37; no expuestas&#41; no fueron significativamente diferentes en ambos grupos de pacientes&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carter et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> sugirieron una posible asociaci&#243;n entre un tipo de anomal&#237;as cong&#233;nitas y el uso de terapia anti TNF-&#945; durante la gestaci&#243;n&#46; El acr&#243;nimo VACTERL se utiliza para describir la asociaci&#243;n de defectos vertebrales&#44; atresia anal o ano imperforado&#44; anomal&#237;as cardiacas &#40;con mayor frecuencia defectos en el septo auricular&#44; defectos en el septo ventricular y tetralog&#237;a de Fallot&#41;&#44; f&#237;stula traqueoesof&#225;gica&#44; atresia esof&#225;gica&#44; anomal&#237;as renales y&#47;o radiales y anomal&#237;as en las extremidades inferiores&#44; y tiene una incidencia de 1&#44;6&#47;10&#46;000 reci&#233;n nacidos vivos&#46; Otros f&#225;rmacos que inhiben el factor TNF-&#945;&#44; como son la talidomida y el valproato s&#243;dico&#44; se han relacionado con el desarrollo de anomal&#237;as cong&#233;nitas&#44; algunas de las cuales forman parte de la asociaci&#243;n VACTERL&#46; Revisando m&#225;s de 120&#46;000 acontecimientos adversos&#44; los mencionados autores encontraron 61 anomal&#237;as cong&#233;nitas en 41 ni&#241;os nacidos de madres que tomaban estos agentes&#46; Veinticuatro de estos 41 ni&#241;os &#40;59&#37;&#41; tuvieron una o m&#225;s anomal&#237;as cong&#233;nitas que formaban parte del grupo VACTERL&#59; 7 tuvieron 2 o m&#225;s y solo uno fue diagnosticado de aut&#233;ntico VACTERL&#46; Catorce de estos ni&#241;os nacieron de madres que tomaban etanercept y 10 de madres que tomaban infliximab&#46; Sin embargo&#44; la valoraci&#243;n real de estos resultados es discutible debido al desconocimiento del n&#250;mero de gestantes expuestas&#44; as&#237; como de la metodolog&#237;a en la recogida de datos&#58; no se especific&#243; la dosis ni el tiempo de exposici&#243;n al f&#225;rmaco&#59; tampoco se describe el n&#250;mero de mujeres expuestas&#44; lo que crea dificultades a la hora de estimar la magnitud del riesgo asociado&#59; por &#250;ltimo&#44; las anomal&#237;as descritas son muy comunes en la poblaci&#243;n&#44; y algunas de ellas aisladas no necesariamente forman parte del complejo VACTERL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una reciente publicaci&#243;n de Crijns et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; en la que comparaban la distribuci&#243;n del grupo de anomal&#237;as VACTERL de la serie de Carter et al&#46; con su distribuci&#243;n en la poblaci&#243;n general&#44; seg&#250;n la base de datos EUROCAT&#44; que engloba una gran poblaci&#243;n europea y contiene registros de anomal&#237;as cong&#233;nitas desde 1980 incluyendo reci&#233;n nacidos vivos y muertes&#44; no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Schnitzler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> llevaron a cabo un estudio observacional que evaluaba los resultados del embarazo en 212 mujeres diagnosticadas de enfermedad inflamatoria intestinal tratadas con agentes anti-TNF&#945;&#46; Los resultados de 42 embarazos con exposici&#243;n directa al tratamiento anti-TNF&#945; &#40;35 infliximab&#44; 7 adalimumab&#41; se compararon con los de 23 embarazos previos al diagn&#243;stico de la enfermedad inflamatoria intestinal&#44; 78 embarazos antes del inicio de infliximab&#44; 53 embarazos con exposici&#243;n indirecta a infliximab y 56 correspondientes a embarazos en mujeres sanas&#46; Treinta y dos de los 42 embarazos terminaron en reci&#233;n nacidos vivos con una mediana de edad gestacional de 38 semanas&#46; Hubo 7 partos prematuros y 6 reci&#233;n nacidos presentaron bajo peso al nacer&#46; Un ni&#241;o nacido en la semana 33&#44; que pes&#243; 1&#46;640<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; muri&#243; a los 13 d&#237;as debido a una enterocolitis necrosante&#46; Se produjeron un total de 8 abortos &#40;uno de ellos voluntario&#41; en 7 mujeres&#46; Hubo un caso de trisom&#237;a 18 en el hijo de una madre tratada con adalimumab&#46; En este estudio no se encontraron diferencias significativas entre los embarazos en pacientes con exposici&#243;n directa al tratamiento con anti TNF-&#945; durante el embarazo y los embarazos con exposici&#243;n previa o anteriores al tratamiento con esta modalidad terap&#233;utica&#44; es decir&#44; que la exposici&#243;n directa al tratamiento anti-TNF&#945; durante el embarazo no se relacion&#243; con una mayor incidencia de resultados adversos del embarazo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal&#46; Recientemente&#44; Arg&#252;elles-Arias et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> han publicado una serie de 12 pacientes embarazadas &#40;4 con colitis ulcerosa y 8 con enfermedad de Crohn&#41; que fueron expuestas a infliximab durante la gestaci&#243;n&#59; 6 pacientes recibieron el f&#225;rmaco de forma ininterrumpida durante toda la gestaci&#243;n&#44; 2 interrumpieron voluntariamente el tratamiento y 3 pacientes interrumpieron infliximab durante el primer trimestre&#46; Ocho partos fueron por ces&#225;rea y 4 por v&#237;a vaginal&#46; Ninguno de los reci&#233;n nacidos present&#243; anomal&#237;as cong&#233;nitas&#44; retraso del crecimiento intrauterino o bajo peso al nacer&#44; aunque hubo un caso de parto prematuro&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a pacientes con psoriasis Puig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> publicaron un caso de una mujer gestante con antecedentes de psoriasis de 20 a&#241;os de evoluci&#243;n que desarroll&#243; una psoriasis pustulosa generalizada durante su primera gestaci&#243;n&#44; refractaria al tratamiento inicial con corticoides sist&#233;micos y ciclosporina&#44; en la que se inici&#243; terapia con infliximab a dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; alcanzando la respuesta PASI75 tras la primera infusi&#243;n y el blanqueamiento completo a la semana 6 del inicio del tratamiento&#46; La paciente qued&#243; embarazada durante el tratamiento&#44; que se continu&#243; durante 19 meses sin detectarse efectos adversos ni anomal&#237;as fetales&#46; Posteriormente&#44; en una segunda gestaci&#243;n&#44; la misma paciente estuvo expuesta a infliximab durante el primer trimestre&#44; dando a luz a un reci&#233;n nacido sano&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la valoraci&#243;n del cociente riesgo beneficio del tratamiento con infliximab durante el embarazo hay que tener en cuenta que la exposici&#243;n materna a infliximab puede modificar la maduraci&#243;n normal del sistema inmunitario del ni&#241;o y puede predisponer a un riesgo incrementado de infecciones&#44; o a una respuesta anormal frente a la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En un caso de exposici&#243;n materna a infliximab durante toda la gestaci&#243;n descrito por Vasiliauskas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> el neonato present&#243; una evaluaci&#243;n normal de su sistema inmune a los 6 meses de nacimiento&#44; a pesar de que se detectaron niveles bajos&#44; aunque terap&#233;uticos&#44; de infliximab en el suero del neonato&#46; Sin embargo&#44; se desconoce el verdadero grado de eventual inmunosupresi&#243;n y cabe esperar que la presencia de niveles detectables de infliximab en el suero del reci&#233;n nacido interfiera con su capacidad para combatir tuberculosis u otras infecciones y la tolerancia a vacunas con virus vivos atenuados&#46; Mahadevan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> no objetivaron alteraciones con respecto a la respuesta inmunitaria vacunal en 8 ni&#241;os nacidos de madres expuestas a infliximab durante toda la gestaci&#243;n&#44; pero recientemente se ha publicado un caso de muerte a consecuencia de una infecci&#243;n tuberculosa diseminada posvacunal de un ni&#241;o cuya madre recibi&#243; infliximab durante todo el embarazo para el tratamiento de su enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El neonato recibi&#243; la vacuna BCG a los 3 meses de edad&#44; falleciendo al mes y medio de su administraci&#243;n&#46; La mayor&#237;a de los casos de tuberculosis diseminada se han descrito en pacientes inmunocomprometidos&#44; sin embargo en este ni&#241;o no fue posible evaluar el estado de su sistema inmunitario ni la existencia de alg&#250;n tipo de inmunodeficiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de vacunas con virus vivos atenuados est&#225; contraindicado en pacientes sometidos a terapia biol&#243;gica&#44; y en el &#250;ltimo Congreso Mundial de Gastroenterolog&#237;a se aprob&#243; por consenso el retraso en la administraci&#243;n de vacunas con virus vivos atenuados a ni&#241;os que hab&#237;an sido expuestos intra&#250;tero a terapia biol&#243;gica&#44; al menos hasta que los niveles del f&#225;rmaco en el suero del ni&#241;o sean indetectables&#44; lo que puede requerir varios meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Por el momento se desconocen las consecuencias a largo plazo que pudiera tener la exposici&#243;n fetal a la terapia biol&#243;gica en el sistema inmune del neonato&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Adalimumab</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adalimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante de origen humano que se une con alta especificidad y afinidad al TNF-&#945; e inhibe su uni&#243;n a receptores espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los datos publicados en la literatura provienen de gestantes diagnosticadas de artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal&#46; La OTIS public&#243; en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> los resultados de una cohorte de 161 gestantes expuestas a adalimumab durante el primer trimestre de embarazo &#40;101 con enfermedad de Crohn y 60 con artritis reumatoide&#41; compar&#225;ndolos con un grupo de 68 gestantes con artritis reumatoide&#44; 11 con enfermedad de Crohn y 134 mujeres sanas no expuestas a tratamiento con adalimumab&#46; El 3&#44;4&#37; de las mujeres en el grupo de artritis reumatoide expuestas a adalimumab tuvieron un hijo con un defecto cong&#233;nito importante&#44; en comparaci&#243;n con el 4&#44;6&#37; de las mujeres con artritis reumatoide no expuestas&#46; Un 14&#44;1&#37; de las mujeres con enfermedad de Crohn expuestas a adalimumab tuvieron hijos con un defecto cong&#233;nito importante en comparaci&#243;n con el 10&#37; del grupo de pacientes con enfermedad de Crohn no expuestas al f&#225;rmaco&#46; Dentro del grupo de gestantes sanas se detectaron defectos cong&#233;nitos mayores en el 4&#44;1&#37;&#46; La tasa de aborto espont&#225;neo en los grupos expuestos a adalimumab fue del 10&#44;0&#37; y 12&#44;9&#37; &#40;artritis reumatoide y enfermedad de Crohn respectivamente&#41; frente al 4&#44;4&#37; y 9&#44;1&#37; en los correspondientes grupos no expuestos y el 1&#44;5&#37; en el grupo de gestantes sanas&#46; No se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre grupos en relaci&#243;n con la tasa de malformaciones cong&#233;nitas&#44; mientras que se observ&#243; una tasa mayor de abortos espont&#225;neos en el grupo de gestantes expuestas a adalimumab&#59; seg&#250;n los autores esta diferencia podr&#237;a deberse a la inclusi&#243;n temprana en el estudio&#44; que es cuando el riesgo de aborto es mayor&#44; de las pacientes expuestas a adalimumab&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dessinioti et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> han descrito recientemente el caso de una gestante diagnosticada de psoriasis y expuesta a adalimumab durante el primer trimestre&#44; con una evoluci&#243;n gestacional y parto normales sin evidencia de malformaciones cong&#233;nitas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se detallan otros casos aislados de exposici&#243;n a adalimumab durante la gestaci&#243;n sin que se haya observado una mayor tasa de malformaciones cong&#233;nitas&#44; abortos o complicaciones durante la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado previamente&#44; existe una base cient&#237;fica para investigar las aplicaciones de los inhibidores de TNF-&#945; en el &#225;mbito de la fertilidad como terap&#233;utica en la denominada &#171;infertilidad inflamatoria&#187;&#46; Concretamente Winger et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> han publicado varios trabajos que intentan demostrar la efectividad de esta terapia en este grupo de pacientes&#46; En un primer art&#237;culo investigaron y compararon la eficacia de la administraci&#243;n combinada de terapia antiTNF-&#945; &#40;adalimumab y etanercept&#41; junto con inmunoglobulinas intravenosas y anticoagulantes orales frente a la monoterapia con anticoagulantes orales en 75 pacientes con historia de abortos espont&#225;neos recurrentes y trombofilia hereditaria&#46; Los mencionados autores obtuvieron un resultado favorable&#44; con diferencias estad&#237;sticamente significativas respecto al n&#250;mero de gestaciones a t&#233;rmino y bajo riesgo de complicaciones gestacionales y perinatales en el grupo de terapia combinada&#46; Otro estudio publicado recientemente por los mismos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> eval&#250;a el riesgo asociado con la terapia preconcepcional con adalimumab en mujeres subf&#233;rtiles con elevaci&#243;n del cociente de citocinas Th1&#47;Th2 sometidas a terapia de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y la tasa de malformaciones cong&#233;nitas&#46; El grupo expuesto al f&#225;rmaco recibi&#243; 2 dosis de adalimumab separadas por un intervalo de 2 semanas entre los d&#237;as 41-65 previos a la transferencia de embriones&#46; El primer grupo recibi&#243; 2 dosis de adalimumab con un intervalo de 2 semanas&#46; La tasa de anomal&#237;as fue del 2&#44;44 y 2&#44;11&#37; para los grupos 1 y 2 respectivamente&#44; que es comparable a la observada en la poblaci&#243;n general sometida a fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; En el grupo tratado se observ&#243; un caso de s&#237;ndrome de DiGeorge y en el grupo no tratado se observ&#243; un caso de s&#237;ndrome de Edward&#46; Los autores no objetivaron un incremento de malformaciones cong&#233;nitas utilizando un inhibidor TNF&#945; preconcepcional&#44; pero se necesitar&#237;an estudios m&#225;s amplios para poder confirmar estos datos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que se refiere al paso transplacentario&#44; tanto infliximab como adalimumab son inmunoglobulinas IgG1&#44; es decir mol&#233;culas largas hidrof&#237;licas con una masa molecular aproximada de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD&#44; por lo que &#250;nicamente pueden transferirse a nivel placentario mediante transporte activo mediado por un receptor espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El primer paso en la transferencia maternofetal de IgG tiene lugar a trav&#233;s de un receptor denominado receptor neonatal &#40;FcRn&#41;&#46; Se trata de una mol&#233;cula heterodim&#233;rica compuesta por una cadena &#945; y &#946;2-microglobulina que se une a la IgG con alta afinidad a un pH 6-6&#44;5&#44; siendo la eficiencia en el transporte transplacentario diferente para las distintas subclases de Ig seg&#250;n el esquema IgG1&#62;IgG4&#62;IgG3&#62;IgG2&#46; Infliximab y adalimumab son anticuerpos de tipo IgG1&#46; Durante el primer trimestre de gestaci&#243;n FcRn es altamente detectable a nivel del sincitiotrofoblasto&#44; pero no antes de la semana 14 de gestaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; algunos autores han detectado transferencia de IgG al tejido embrionario a las 4 semanas de gestaci&#243;n&#44; sugiriendo que podr&#237;a existir un mecanismo alternativo &#8212;a&#250;n no identificado&#8212; de transporte placentario de inmunoglobulinas durante las primeras semanas de gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por tanto&#44; se observar&#237;a un transporte m&#237;nimo de estos f&#225;rmacos durante el primer trimestre&#44; pero que se incrementar&#237;a conforme progresa el embarazo&#44; debido a la expansi&#243;n del sincitiotrofoblasto placentario y la discontinuidad del citotrofoblasto&#44; que comenzar&#237;a a formarse en el segundo trimestre&#46; Adem&#225;s&#44; se han encontrado receptores FcRn en la superficie de las microvellosidades del intestino fetal a partir de las 18 semanas de gestaci&#243;n&#44; ya que si tenemos en cuenta que al comienzo del 5&#46;&#176; mes el feto comienza a deglutir l&#237;quido amni&#243;tico y que este es el principal proceso implicado en el aclaramiento de prote&#237;nas del l&#237;quido amni&#243;tico&#44; por lo que ser&#237;a otro posible mecanismo a tener en cuenta en la transferencia materno-fetal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Etanercept</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etanercept es una prote&#237;na de fusi&#243;n formada por la uni&#243;n de la porci&#243;n extracelular del receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la fracci&#243;n constante de la IgG1 humana&#44; que act&#250;a mediante la inhibici&#243;n competitiva de la uni&#243;n del TNF-&#945; a su receptor en la superficie celular&#46; Ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la psoriasis moderada o grave del adulto y del ni&#241;o&#44; artritis psori&#225;sica&#44; artritis reumatoide&#44; espondilitis anquilopoy&#233;tica y artritis reumatoide juvenil &#40;artritis reumatoide&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Sociedad Brit&#225;nica de Reumatolog&#237;a identific&#243; 35 gestaciones de un total de 11&#46;473 pacientes tratadas con terapia antiTNF-&#945; y document&#243; el seguimiento en 32 embarazos &#40;29 pacientes ten&#237;an artritis reumatoide&#44; una artritis psori&#225;sica&#44; una espondilitis anquilopoy&#233;tica seronegativa y una artritis juvenil idiop&#225;tica&#41;&#46; Veintitr&#233;s de estas mujeres continuaron esta terapia &#40;etanercept en 17&#44; infliximab en 3 y adalimumab en 3&#41; en el momento de la concepci&#243;n&#44; y 11 mujeres estaban tomando de forma concomitante metotrexato y leflunomida&#46; Solo 2 pacientes continuaron la terapia con antiTNF-&#945; durante el primer trimestre &#40;en un caso hasta la semana 20 y en el otro durante toda la gestaci&#243;n&#41;&#46; Catorce mujeres tuvieron reci&#233;n nacidos vivos&#44; 6 abortos involuntarios &#40;4 con etanercept&#44; una con adalimumab&#44; una con infliximab&#44; incluyendo las 3 pacientes que tomaban metotrexato de forma paralela&#41; y 3 abortos electivos &#40;3 con etanercept&#44; 2 con metotrexato&#41;&#46; No se observ&#243; un incremento de toxicidad maternofetal ni tampoco se detectaron anomal&#237;as cong&#233;nitas&#46; Una de las pacientes con artritis reumatoide&#44; que estaba recibiendo tanto etanercept como leflunomida en el momento de la concepci&#243;n&#44; dio a luz un ni&#241;o sano de forma prematura&#44; a las 34 semanas de gestaci&#243;n&#46; Otra paciente con artritis reumatoide que tambi&#233;n recibi&#243; etanercept en el momento de la concepci&#243;n dio asimismo a luz a un beb&#233; sano&#44; pero con bajo peso al nacer &#40;2&#46;180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&#46; En la paciente que continu&#243; etanercept en el segundo trimestre se realiz&#243; una ces&#225;rea de urgencia por sufrimiento fetal intraparto&#46; La paciente que continu&#243; con etanercept durante toda la gestaci&#243;n tuvo un parto a t&#233;rmino con ces&#225;rea por hemorragia intraparto&#46; En esta serie de 32 mujeres con enfermedades reum&#225;ticas expuestas a anti-TNF&#945; en el momento de la concepci&#243;n o en los 10 meses anteriores&#44; no se objetiv&#243; un aumento en la tasa de malformaciones cong&#233;nitas&#44; abortos o complicaciones durante el embarazo&#44; en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OTIS registr&#243; el seguimiento de 33 pacientes embarazadas diagnosticadas de artritis reumatoide que se hab&#237;an expuesto a antiTNF-&#945; durante el primer trimestre de gestaci&#243;n &#40;etanercept en 29 casos e infliximab en 4&#41; entre 1999 y 2004 y compar&#243; los datos con los de 77 pacientes con artritis reumatoide que no se encontraban bajo tratamiento con antiTNF-&#945; y 50 pacientes sanas&#46; En el grupo de etanercept se identificaron 3 abortos espont&#225;neos y un solo defecto mayor &#40;trisom&#237;a 18&#41;&#59; no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas en la presencia de parto prematuro ni bajo peso al nacer con respecto al grupo control de pacientes con artritis reumatoide sin terapia biol&#243;gica&#44; pero s&#237; con respecto al grupo de pacientes sanas&#44; por lo que los autores sugieren que esto podr&#237;a atribuirse al efecto de la enfermedad subyacente m&#225;s que a la terapia biol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; La misma organizaci&#243;n realiz&#243; otro estudio retrospectivo en 256 pacientes gestantes entre 2005 y 2008 &#40;102 con artritis reumatoide&#44; 25 con psoriasis y artritis psori&#225;sica&#44; 16 con EA y 32 con otras enfermedades&#41; en el que compararon el grupo de 175 pacientes expuestas a etanercept con el grupo control no expuesto de 81 pacientes&#46; No se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas respecto a la tasa de abortos&#44; partos prematuros o malformaciones cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro espa&#241;ol BIOBADASER identific&#243; 14 embarazos en 13 mujeres de un total de 3&#46;550 mujeres expuestas a terapia biol&#243;gica para diversas enfermedades reumatol&#243;gicas&#46; Ocho pacientes hab&#237;an recibido etanercept&#44; 4 infliximab y 2 adalimumab&#46; Hubo 7 nacimientos sin complicaciones &#40;4 con etanercept y 3 con infliximab&#41;&#44; 3 abortos terap&#233;uticos &#40;2 con etanercept y uno con adalimumab&#41; y un aborto espont&#225;neo con infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Strangfeld et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> recogieron datos procedentes del registro alem&#225;n RABBIT&#44; que eval&#250;a pacientes con artritis reumatoide que han iniciado terapia biol&#243;gica&#44; hallando 37 embarazos en 29 mujeres que fueron expuestas a agentes anti-TNF&#945; durante la concepci&#243;n o al menos durante el primer trimestre de gestaci&#243;n &#40;infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; adalimumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44; etanercept<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44; otros<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&#46; No se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre el peso de los reci&#233;n nacidos ni se objetivaron malformaciones cong&#233;nitas&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Viktil et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> han publicado recientemente una serie de 1&#46;461 madres gestantes y 1&#46;198 padres que fueron expuestos a terapia anti-TNF&#945; 3 meses antes de la concepci&#243;n&#44; o durante la misma&#44; con la siguiente distribuci&#243;n por f&#225;rmacos&#58; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37 etanercept&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 adalimumab&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>101 azatioprina&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 metotrexato&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 leflunomida&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>119 sulfasalazina&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>58 hidroxicloroquina&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>633 prednisolona y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>723 AINE&#46; Ninguno de los ni&#241;os nacidos de madres del grupo con exposici&#243;n a adalimumab&#44; etanercept&#44; leflunomida y metotrexato &#40;previa a la concepci&#243;n&#41; desarrollaron malformaciones&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Sociedad Brit&#225;nica de Reumatolog&#237;a public&#243; en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> los datos de 130 embarazos de gestantes diagnosticadas de artritis reumatoide &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>118&#41; expuestas a f&#225;rmacos antiTNF&#945; antes o durante la gestaci&#243;n&#44; evaluando y comparando los resultados mediante la clasificaci&#243;n de las pacientes en 4 grupos&#58; grupo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#41; expuestas a antiTNF&#945; y metotrexato y&#47;o leflunomida en el momento de la concepci&#243;n&#59; grupo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41; con exposici&#243;n a antiTNF&#945; en el momento de la concepci&#243;n&#59; grupo 2 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>59&#41; con exposici&#243;n a antiTNF&#945; previa a la concepci&#243;n&#59; grupo 3 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41; o grupo control&#44; que no estuvieron expuestas a antiTNF&#945;&#46; La tasa de abortos espont&#225;neos observada fue mayor en el grupo expuesto a antiTNF&#945; en el momento de la concepci&#243;n &#40;33&#37; con metotrexato y&#47;o leflunomida&#44; 24&#37; sin metotrexato y&#47;o leflunomida&#41;&#44; en comparaci&#243;n con la tasa del 17&#37; en el grupo con exposici&#243;n previa a antiTNF&#945; y el 10&#37; en el grupo control&#46; De las complicaciones observadas entre los 88 reci&#233;n nacidos vivos hubo 19 partos prematuros &#40;11 &#91;26&#37;&#93; en el grupo 1 y 8 &#91;17&#37;&#93; en el grupo 2&#41;&#46; Cuatro fetos murieron intra&#250;tero &#40;2 en el grupo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b y 2 en el grupo 2&#41;&#46; Un reci&#233;n nacido falleci&#243; a las 27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posparto por hipoxia &#40;etanercept durante el primer trimestre&#41; y se registraron 4 malformaciones cong&#233;nitas&#58; 2 en el grupo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b &#40;luxaci&#243;n cong&#233;nita de cadera y estenosis pil&#243;rica&#41; y 2 en el grupo 2 &#40;malformaciones mandibulares y beb&#233; en magdalena de ar&#225;ndanos&#41;&#46; Otras peque&#241;as series de casos registradas respecto al tratamiento con etanercept durante la gestaci&#243;n se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;39&#8211;42</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que ocurre en el caso de adalimumab&#44; se han publicado estudios que sugieren un beneficio de la administraci&#243;n de etanercept en mujeres con historia previa de infertilidad&#46; Jerzak et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> han publicado recientemente un estudio cuyo objetivo era evaluar el efecto de la terapia con etanercept en la actividad de las c&#233;lulas NK perif&#233;ricas&#44; en 30 mujeres no gestantes con historia de abortos espont&#225;neos o fracaso de la terapia de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Todas ellas recibieron 4 dosis de etanercept a dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces&#47;semana antes de la concepci&#243;n&#44; evaluando la actividad perif&#233;rica NK mediante citometr&#237;a de flujo&#46; Los autores de este estudio objetivaron un descenso en la actividad celular NK con el subsecuente &#233;xito gestacional&#46; Murashima et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> publicaron 3 casos de mujeres gestantes con artritis reumatoide con una larga historia de infertilidad&#44; que lograron el embarazo pocos meses despu&#233;s de introducir la terapia con etanercept para el tratamiento de su enfermedad&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque etanercept no es una inmunoglobulina&#44; su estructura compartida con estas hace que su paso transplacentario durante el primer trimestre sea m&#237;nimo&#44; pero no as&#237; durante el segundo y tercer trimestres del embarazo&#46; Hay publicaciones que demuestran la existencia de esta transferencia placentaria cuantificada mediante la medici&#243;n de niveles en suero materno&#44; cord&#243;n umbilical y suero neonatal&#44; objetivando una concentraci&#243;n de f&#225;rmaco en el cord&#243;n umbilical significativamente menor que en el suero materno durante el segundo y tercer trimestres del embarazo y que disminuye progresivamente en el suero del neonato tras el parto&#44; lo que indica que existe transferencia placentaria del f&#225;rmaco&#44; pero dando lugar a concentraciones notablemente menores que las existentes en el suero materno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Ustekinumab</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad p40 de las IL12 y 23&#44; bloqueando su actividad&#46; La experiencia en el uso de ustekinumab para el tratamiento de la psoriasis es escasa debido a su relativamente reciente comercializaci&#243;n&#44; por lo que actualmente no se dispone de publicaciones al respecto en pacientes embarazadas&#46; Martin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> desarrollaron un estudio en monos Cynomolgus con el objetivo de evaluar los potenciales efectos del uso de ustekinumab durante la gestaci&#243;n y la lactancia&#46; Los posibles efectos sobre el sistema inmunol&#243;gico se evaluaron mediante el estudio del inmunofenotipo de linfocitos de sangre perif&#233;rica y el estudio immunohistopatol&#243;gico de los tejidos linfoides en fetos y reci&#233;n nacidos&#44; y por la respuesta de anticuerpos T-dependiente en los beb&#233;s&#46; El tratamiento con ustekinumab no produjo toxicidad materna y tampoco a nivel fetal ni del reci&#233;n nacido&#46; Se detect&#243; la presencia de ustekinumab en el suero de fetos en el d&#237;a 100 de gestaci&#243;n y en el suero de ni&#241;os en los 120 d&#237;as posparto&#46; En la leche materna se objetivaron niveles bajos del f&#225;rmaco&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Lactancia y terapia biol&#243;gica</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad en el uso de agentes antiTNF-&#945; durante la lactancia no est&#225; clara&#46; La estructura inmunoglobul&#237;nica de infliximab y adalimumab podr&#237;a permitir&#44; en teor&#237;a&#44; la transferencia a trav&#233;s de la leche materna&#44; pero al tratarse de mol&#233;culas proteicas de cadena larga&#44; se podr&#237;a inferir que se inactivar&#237;an por las enzimas digestivas presentes en el tracto gastrointestinal del reci&#233;n nacido&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kane et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> registraron 3 pacientes con enfermedad de Crohn que hab&#237;an sido tratadas con infliximab durante el embarazo hasta la semana 30 y en los 14 primeros d&#237;as posparto&#44; detectando niveles de infliximab en el suero materno pero no en la leche materna ni en el suero fetal&#46; Otros casos aislados registrados en los que se utilizaba infliximab durante la lactancia no evidenciaron toxicidad fetal&#44; lo que hace pensar que el uso de este f&#225;rmaco ser&#237;a seguro durante este per&#237;odo&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adalimumab&#44; al igual que infliximab&#44; podr&#237;a transferirse a trav&#233;s de la leche materna&#59; sin embargo&#44; no disponemos de evidencia cient&#237;fica publicada ni de estudios en animales o humanos&#44; por lo que no podr&#237;an establecerse recomendaciones&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con etanercept hay escasos trabajos publicados que parecen avalar la relativa seguridad del uso de este f&#225;rmaco durante la lactancia&#44; evidenciando m&#237;nimas concentraciones del f&#225;rmaco en la leche materna y una escasa o nula absorci&#243;n por parte del neonato&#46; Ostensen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> describen el caso de una gestante de 30 a&#241;os con artritis reumatoide tratada con etanercept 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por semana durante toda la gestaci&#243;n&#44; con reinicio del tratamiento 4 semanas despu&#233;s del parto debido a la reactivaci&#243;n de la enfermedad de base&#44; objetivando una baja concentraci&#243;n de etanercept en la leche materna&#46; Murashima et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> publicaron el caso de una gestante de 40 a&#241;os con artritis reumatoide tratada con etanercept 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces por semana discontinuando el tratamiento tras el parto&#59; los niveles de etanercept en suero neonatal disminuyeron progresiva y r&#225;pidamente en las 12 semanas siguientes al parto hasta hacerse indetectables&#44; a pesar de que pod&#237;an detectarse concentraciones m&#237;nimas del f&#225;rmaco en la leche materna&#44; lo que indica la posibilidad de transferencia placentaria&#44; pero no a trav&#233;s de la lactancia materna&#46; Berthelsen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> describen el caso de una paciente de 34 a&#241;os diagnosticada de espondilitis anquilopoy&#233;tica tratada con etanercept 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por semana durante toda la gestaci&#243;n y per&#237;odo de lactancia&#44; objetivando escasos niveles del f&#225;rmaco en la leche materna con disminuci&#243;n r&#225;pidamente progresiva de los niveles en el suero del lactante&#44; hasta ser indetectables&#44; lo que apoya la teor&#237;a de la posibilidad de la ausencia de transferencia del f&#225;rmaco a trav&#233;s de la leche materna&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La escasa experiencia publicada respecto al uso de terapia biol&#243;gica durante la lactancia es sugestiva de una seguridad aceptable&#59; sin embargo&#44; existen datos que indican que pueden detectarse concentraciones bajas del f&#225;rmaco en la leche materna y se desconoce el efecto a medio y largo plazo de la exposici&#243;n de estos agentes sobre el sistema inmune&#44; todav&#237;a inmaduro&#44; del neonato&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusi&#243;n</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la informaci&#243;n publicada respecto al uso de terapia biol&#243;gica durante la gestaci&#243;n es escasa y se basa en estudios retrospectivos y observacionales&#44; ya que&#44; por cuestiones &#233;ticas&#44; no se pueden llevar a cabo ensayos cl&#237;nicos sobre la seguridad de estos f&#225;rmacos durante el embarazo&#46; Aunque se han llevado a cabo estudios en animales&#44; los resultados no siempre permiten predecir la respuesta en humanos&#44; y no garantizan la seguridad del producto debido a diferencias interespec&#237;ficas que podr&#237;an deberse&#44; entre otros factores&#44; al diferente metabolismo del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los datos publicados se han obtenido de series de pacientes diagnosticadas de artritis inflamatoria y enfermedad inflamatoria intestinal&#44; y la experiencia de su uso en psoriasis&#44; por el momento&#44; es escasa&#46; Dentro de estos estudios hay variables que hacen dif&#237;cil la interpretaci&#243;n de los datos&#46; Excepto en algunos estudios concretos&#44; no ha habido intentos sistem&#225;ticos de correlacionar la enfermedad de base con la evoluci&#243;n del embarazo en pacientes expuestas a terapia biol&#243;gica y&#44; adem&#225;s&#44; algunas pacientes tomaban de forma concomitante otros f&#225;rmacos en el momento de la concepci&#243;n&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han documentado escasos efectos adversos derivados del uso de terapia biol&#243;gica durante la gestaci&#243;n&#44; como son prematuridad&#44; abortos involuntarios&#44; bajo peso al nacer y preclampsia&#59; sin embargo&#44; las correspondientes tasas son similares a las de la poblaci&#243;n general de mujeres embarazadas no expuestas a esta terapia&#46; Asimismo&#44; se han registrado escasos casos de malformaciones fetales y anomal&#237;as cong&#233;nitas&#44; cuya incidencia parece ser similar a la de la poblaci&#243;n general y su asociaci&#243;n con la terapia biol&#243;gica no est&#225; probada&#46; Se ha de tener en cuenta que la mayor&#237;a de las mujeres con psoriasis y otras enfermedades inflamatorias mediadas inmunol&#243;gicamente suspenden la terapia biol&#243;gica en el momento de saber que est&#225;n embarazadas&#44; y los casos en que se ha mantenido la administraci&#243;n del f&#225;rmaco durante toda la gestaci&#243;n no son numerosos&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer el riesgo asociado de la exposici&#243;n a terapia biol&#243;gica durante la concepci&#243;n y embarazo se deber&#237;an registrar todos los casos de embarazo que tengan lugar en mujeres tratadas con antiTNF-&#945; y ustekinumab&#44; y se deber&#237;a llevar un seguimiento a largo plazo para ayudar a relacionar las anomal&#237;as cong&#233;nitas detectadas referentes a la terapia biol&#243;gica&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos recogidos en la literatura parecen ofrecer una seguridad aceptable respecto al uso de terapia biol&#243;gica durante la gestaci&#243;n&#59; sin embargo no existe una evidencia absoluta&#44; por lo que la decisi&#243;n de utilizar terapia biol&#243;gica durante la gestaci&#243;n deber&#237;a realizarse valorando adecuadamente cada caso y evaluando el equilibrio entre la importancia del mantenimiento de un adecuado control de la enfermedad y el riesgo potencial de da&#241;o fetal&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Periodo exposici&#243;n ADA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vesga et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toda la gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ni&#241;o sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mishkin et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toda la gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ni&#241;o sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coburn et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Comienzo sem&#46; 20 y toda la gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ni&#241;o sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Joven et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 primeros meses gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ni&#241;o sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roux et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una &#250;nica inyecci&#243;n preconcepcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Terminaci&#243;n terap&#233;utica sem&#46; 32&#44; ni&#241;o sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hyrich et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toda la gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Un aborto&#44; 2 ni&#241;os sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Berthelot et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR&#47;EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Sem&#46; 12&#47;sem&#46; 38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Una ces&#225;rea&#44; ni&#241;o sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Kraemer et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sem&#46; 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una ces&#225;rea a sem&#46; 37&#44; ni&#241;o sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; gestaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Exposici&#243;n ETA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Berthelot et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR &#40;10&#41;&#44; EA &#40;1&#41;&#44; AP &#40;1&#41;&#44; AJ &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Exposici&#243;n media 6 sem&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 abortos espont&#225;neos&#44; un aborto electivo&#44; 8 RN sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rump et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AR &#40;4&#41;&#44; EA &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Toda la gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Un aborto espont&#225;neo&#44; un megacolon cong&#233;nito&#44; 6 RN sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otermin et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AJ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Toda la gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RN sano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Murashima et al&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Toda la gestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">RN sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Chakravarty&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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