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y Remsima<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;solicitada por Celltrion Healthcare Hungary Kft&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se trata en ambos casos del mismo biosimilar &#40;CT-P13&#44; Remsima<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; ya aprobado en Corea del Sur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; ambas empresas &#40;Celltrion y Hospira&#41; han alcanzado un acuerdo de comercializaci&#243;n para 8 biogen&#233;ricos en Estados Unidos&#44; Europa&#44; Canad&#225;&#44; Australia y Nueva Zelanda&#46; La sustancia activa en ambos casos es infliximab&#44; y ambos son &#171;productos medicinales biol&#243;gicos&#187; similares al producto de referencia Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;infliximab&#41; autorizado en la Uni&#243;n Europea desde el 13 de agosto de 1999&#46; Los estudios publicados han demostrado que ambos tienen un perfil de calidad&#44; seguridad y eficacia similar a Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;infliximab&#41;&#46; Los ensayos cl&#237;nicos PLANETRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y PLANETAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> han permitido demostrar una eficacia similar al &#171;infliximab innovador&#187; en el tratamiento de la artritis reumatoide activa &#40;en combinaci&#243;n con metotrexato&#41; y la espondilitis anquilopoy&#233;tica&#44; respectivamente&#44; as&#237; como par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#44; farmacodin&#225;micos&#44; de seguridad e inmunogenicidad similares a los del infliximab original &#40;&#171;infliximab innovador&#187; en la terminolog&#237;a del CHMP&#41;&#46; Llama la atenci&#243;n que la propuesta de autorizaci&#243;n comercial de los biosimilares incluye todas las indicaciones aprobadas de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; lo que sienta un precedente en cuanto a la extrapolaci&#243;n de los resultados entre indicaciones que&#44; seg&#250;n la normativa&#44; debe examinarse caso por caso&#46; Aunque la reducci&#243;n de precio propuesta por la empresa promotora&#44; Celltrion&#44; podr&#237;a ser superior al 30&#37; con respecto al producto original&#44; es poco probable que ambos biosimilares est&#233;n disponibles en la mayor&#237;a de pa&#237;ses europeos antes de febrero de 2015&#44; cuando expira la extensi&#243;n de la patente conseguida por Johnson &#38; Johnson&#44; lo que podr&#237;a dar lugar a acciones legales por parte de esta compa&#241;&#237;a o su socio Merck &#38; Co&#46; si se comercializa en ellos con anterioridad a dicha fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Cu&#225;les son las implicaciones en nuestra pr&#225;ctica cotidiana de la autorizaci&#243;n del primer biosimilar monoclonal&#44; con extrapolaci&#243;n de indicaciones completa&#44; en la Uni&#243;n Europea&#63;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de las terapias biol&#243;gicas para el tratamiento de la psoriasis ha mejorado significativamente los resultados alcanzables habitualmente con los tratamientos sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y ha determinado un verdadero cambio en los objetivos terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Con algunos de los productos de referencia pr&#243;ximos a la expiraci&#243;n de su patente&#44; numerosos fabricantes est&#225;n desarrollando versiones de continuaci&#243;n o biosimilares&#44; que cabe esperar que permitan mejorar el acceso de los pacientes a estos f&#225;rmacos en sistemas sanitarios como el nuestro&#44; reduciendo los costes de adquisici&#243;n e introduciendo una competencia que permita reducir el precio de los biol&#243;gicos originales&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biosimilares son productos biol&#243;gicos muy semejantes al producto de referencia en t&#233;rminos de &#171;calidad&#44; seguridad y eficacia&#187; &#40;EMA&#41; o &#171;seguridad&#44; pureza y potencia &#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#91;FDA&#93;&#41;&#44; defini&#233;ndose la similitud por la ausencia de una diferencia relevante en cada uno de los par&#225;metros &#40;calidad&#47;pureza&#44; seguridad&#44; eficacia&#47;potencia&#41;&#46; La demostraci&#243;n de la similitud qu&#237;mica no es suficiente para demostrar su funcionamiento equivalente&#44; debiendo llevarse a cabo ensayos farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos comparativos en voluntarios sanos o pacientes y al menos un ensayo cl&#237;nico para demostrar la equivalencia de cada formulaci&#243;n disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variabilidad de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos depende no solo de su secuencia de amino&#225;cidos o estructura primaria&#44; sino tambi&#233;n las modificaciones postranscripcionales tales como glucosilaci&#243;n&#44; metilaci&#243;n&#44; oxidaci&#243;n&#44; desaminaci&#243;n&#44; etc&#46;&#44; que pueden influir en la estructura terciaria &#40;plegamiento de las subunidades&#41; y cuaternaria &#40;configuraci&#243;n espacial de la mol&#233;cula completa&#41; y determinar las diferencias en la afinidad&#44; selectividad&#44; actividad funcional y biol&#243;gica e inmunogenicidad de los biosimilares con respecto al biol&#243;gico original&#46; Debido a que los fabricantes de biosimilares no tienen acceso a la informaci&#243;n sobre el proceso de producci&#243;n del original patentado&#44; resulta muy dif&#237;cil replicar exactamente dichas modificaciones postranscripcionales&#44; lo que diferencia al biosimilar de un f&#225;rmaco gen&#233;rico &#40;que tiene exactamente la misma estructura molecular que el original&#41;&#46; El biosimilar se compara con el biol&#243;gico de referencia utilizando m&#233;todos anal&#237;ticos validados que permiten establecer las propiedades f&#237;sico-qu&#237;micas&#44; la actividad biol&#243;gica y la pureza y posibles impurezas del biosimilar&#46; Las directivas existentes admiten la posibilidad de que existan cambios en el proceso de fabricaci&#243;n con respecto al original&#44; pero su posible impacto debe ser evaluado sistem&#225;ticamente&#46; Si bien los biosimilares y los biol&#243;gicos no son id&#233;nticos&#44; lo mismo puede decirse de los diferentes lotes de un biol&#243;gico original&#44; puesto que los procesos de fabricaci&#243;n se van actualizando en el ciclo de vida de cualquier f&#225;rmaco y los correspondientes cambios pueden incluir cambios en el proveedor de los medios de cultivo&#44; nuevos m&#233;todos de purificaci&#243;n o incluso sustituciones en las plantas de fabricaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los patrones de glucosilaci&#243;n son extremadamente sensibles a modificaciones m&#237;nimas en los procesos de fabricaci&#243;n&#44; y es probable que determinen diferencias en la inmunogenicidad del biol&#243;gico&#46; En el caso de las eritropoyetinas el desarrollo de anticuerpos contra el f&#225;rmaco ha dado lugar a inmunidad cruzada contra la mol&#233;cula fisiol&#243;gica&#44; con consecuencias potencialmente fatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; lo que es poco probable en el caso de los anticuerpos anticitocinas&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo de anticuerpos contra cualquier biol&#243;gico puede determinar un bloqueo de su efecto &#40;anticuerpos neutralizantes&#41; o un aumento de su aclaramiento&#44; contribuyendo en cualquier caso a la p&#233;rdida de eficacia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La naturaleza del anticuerpo &#40;quim&#233;rico&#44; humanizado o humano&#41; tambi&#233;n contribuye al desarrollo de anticuerpos &#40;en grado decreciente&#41; y las pautas de inducci&#243;n se han dise&#241;ado en parte para conseguir concentraciones s&#233;ricas elevadas y en parte para inducir tolerancia &#40;a lo que contribuye la administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa&#41; frente al desarrollo de dichos anticuerpos&#46; El desarrollo de anticuerpos dirigidos contra el agente biol&#243;gico parece ser m&#225;s com&#250;n en pacientes con enfermedades autoinmunes&#44; cuando la administraci&#243;n es intermitente y cuando no se utiliza medicaci&#243;n inmunosupresora de fondo &#40;como el metotrexato&#41;&#46; Un reciente metaan&#225;lisis en pacientes reumatol&#243;gicos indica que la presencia de anticuerpos dirigidos contra el biol&#243;gico aumenta el riesgo de abandonar el tratamiento y presentar reacciones de hipersensibilidad&#44; mientras que el tratamiento concomitante con f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad disminuye el riesgo de desarrollar anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La relevancia cl&#237;nica de la p&#233;rdida de respuesta&#44; que determina la retenci&#243;n del biol&#243;gico y la necesidad de su sustituci&#243;n&#44; ha contribuido al desarrollo de ensayos de detecci&#243;n de anticuerpos anti-f&#225;rmaco y de concentraciones s&#233;ricas de los diferentes biol&#243;gicos&#44; actualmente comerciales y utilizables en el entorno cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La utilidad de estas t&#233;cnicas anal&#237;ticas aumentar&#225; sin duda cuando se introduzcan los biosimilares&#44; y est&#225; por ver hasta qu&#233; punto podr&#225;n ser &#250;tiles para diferenciarlos de los originales&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los requisitos para demostrar la similitud de la eficacia cl&#237;nica de un biosimilar y el biol&#243;gico de referencia son algo diferentes en la Uni&#243;n Europea &#40;UE&#41; y los Estados Unidos de Am&#233;rica &#40;EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; pero en ambos casos es necesario disponer de al menos un ensayo cl&#237;nico de equivalencia con la potencia necesaria para determinar la comparabilidad de ambos en cuanto a eficacia y seguridad&#44; que deben ser tanto &#171;no inferiores&#187; como &#171;no superiores&#187; a las del producto de referencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En cuanto a la inmunogenicidad&#44; se debe evaluar durante el ensayo de seguridad seg&#250;n la EMA&#44; mientras que la FDA de EE&#46; UU&#46; requiere un ensayo comparativo previo a la comercializaci&#243;n y otro posterior a la misma&#44; y en ambos casos se exige el desarrollo de un programa de farmacovigilancia poscomercializaci&#243;n &#40;para lo que resulta fundamental poder distinguir el biosimilar incluso en caso que se considere &#171;intercambiable&#187;&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha discutido si los datos cl&#237;nicos de un ensayo pueden extrapolarse a otras indicaciones&#44; permitiendo la aprobaci&#243;n de un biosimilar para una indicaci&#243;n terap&#233;utica en la que no haya sido evaluado cl&#237;nicamente&#44; lo que parece razonable cuando los mecanismos de acci&#243;n sean conocidos y comunes&#46; Cuando los mecanismos de acci&#243;n sean diferentes o no se comprendan perfectamente&#44; o cuando los &#243;rganos o sistemas diana difieran&#44; probablemente sea necesario realizar ensayos cl&#237;nicos independientes&#46; De cualquier forma la extrapolaci&#243;n&#44; si se produce&#44; deber&#237;a evaluarse caso por caso&#44; y debe quedar reflejada en el <span class="elsevierStyleItalic">Summary of Product Characteristics</span> o prospecto del producto&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una situaci&#243;n completamente diferente es la de la intercambiabilidad de los productos biosimilares por los originales y&#44; por lo tanto&#44; la posible equivalencia cl&#237;nica o terap&#233;utica&#44; que se discute en un art&#237;culo aparecido en este mismo n&#250;mero&#46; Cualquier medicamento gen&#233;rico es intercambiable por el original&#44; y el farmac&#233;utico puede hacer la sustituci&#243;n sin autorizaci&#243;n previa del m&#233;dico prescriptor&#46; Las normas EMA no hacen referencia a la intercambiabilidad&#44; y deja las correspondientes decisiones a las autoridades sanitarias de cada pa&#237;s miembro de la UE&#44; mientras que la legislaci&#243;n de EE&#46; UU&#46; permite a la FDA determinar qu&#233; biosimilares son intercambiables sin consultar con el m&#233;dico&#44; pero a&#250;n no se ha publicado la normativa definitiva&#46; La intercambiabilidad de los biosimilares dificultar&#225; en cualquier caso la farmacovigilancia&#59; los farmac&#233;uticos hospitalarios deber&#225;n atenerse a la normativa de cada pa&#237;s y tener en cuenta en todo caso que la conservaci&#243;n del nombre gen&#233;rico internacional &#40;INN&#41; en el caso de los biol&#243;gicos no deber&#237;a determinar su intercambiabilidad autom&#225;tica&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de los biosimilares en el tratamiento de la psoriasis y otras enfermedades dermatol&#243;gicas vendr&#225; determinado en parte por la confianza que transmitan a los dermat&#243;logos las exigencias regulatorias de su proceso de aprobaci&#243;n&#44; y en gran medida por las presiones de las autoridades sanitarias nacionales y auton&#243;micas y los gestores hospitalarios destinadas al ahorro de costes&#46; Aunque un ahorro del 15-30&#37; parece peque&#241;o en comparaci&#243;n con los gen&#233;ricos&#44; el impacto de los biol&#243;gicos sobre el presupuesto farmac&#233;utico hospitalario es muy elevado&#44; y el reducido coste de adquisici&#243;n de los biosimilares cabe esperar que haga bajar el precio de los biol&#243;gicos originales&#44; especialmente en condiciones de concurso de compra&#46; Por otra parte&#44; los mismos fabricantes de los biol&#243;gicos originales est&#225;n desarrollando biosimilares de la competencia&#44; en un esfuerzo por diversificar el negocio&#44; minimizar las reducciones de precios y evitar el consiguiente impacto sobre la valoraci&#243;n burs&#225;til de las correspondientes empresas&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la pr&#243;xima introducci&#243;n de los biosimilares como alternativas terap&#233;uticas en dermatolog&#237;a debe ser bienvenida si permite un ahorro econ&#243;mico y una mayor accesibilidad de los pacientes al tratamiento&#46; La regulaci&#243;n introducida por la EMA en principio garantiza la similitud de los biosimilares aprobados con respecto al producto innovador&#44; tanto desde el punto de vista bioqu&#237;mico como farmacocin&#233;tico&#44; farmacodin&#225;mico&#44; de inmunogenicidad y de eficacia en las indicaciones en las que se efect&#250;an ensayos cl&#237;nicos&#46; Hay que tener en cuenta que los biol&#243;gicos innovadores acaban en muchos casos siendo biosimilares de ellos mismos &#40;por cambios en el proceso de fabricaci&#243;n&#41;&#44; y de hecho no est&#225; tan bien definida la regulaci&#243;n de su comparabilidad como en el caso de los biosimilares&#46; Aunque se puede aceptar <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> el buen criterio de los expertos de la EMA cuando eval&#250;an la extrapolaci&#243;n de indicaciones&#44; existen muchas lagunas en cuanto al conocimiento completo del mecanismo de acci&#243;n de los diferentes biol&#243;gicos&#44; que puede diferir en diferentes &#243;rganos diana&#44; y aumentar&#237;a mucho la confianza del cl&#237;nico disponer de ensayos cl&#237;nicos que demostraran la capacidad de extrapolar la indicaci&#243;n del biosimilar a las del biol&#243;gico original cuando cambia el sistema&#47;&#243;rgano diana &#40;musculoesquel&#233;tico&#44; digestivo o piel&#41;&#46; Por otro lado&#44; la intercambiabilidad plantea problemas de farmacovigilancia &#40;si no se puede distinguir entre biosimilares y originales&#41; y &#233;ticos &#40;&#191;debe o puede sustituirse el tratamiento en un paciente con buena respuesta sin intervenci&#243;n del prescriptor y consentimiento del paciente&#63;&#41;&#46; En cualquier caso&#44; creemos imperativo que se mantenga el papel del m&#233;dico especialista prescriptor en la toma de decisiones terap&#233;uticas referentes a tratamientos biol&#243;gicos&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Lluis Puig ha recibido honorarios en concepto de asesor&#237;as y&#47;o conferencias de Abbvie&#44; Boehringer&#44; Janssen&#44; Merck-Serono&#44; MSD&#44; Novartis y Pfizer&#46; He participado en ensayos cl&#237;nicos patrocinados por Abbvie&#44; Amgen&#44; Janssen&#44; Lilly&#44; MSD&#44; Novartis&#44; Pfizer y VBL&#46;</p></span></span>"
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Artículo de opinión
Biosimilares y biológicos de referencia: la intercambiabilidad de los biosimilares requiere la participación del dermatólogo
Biosimilars and Reference Biologics: Decisions on Biosimilar Interchangeability Require the Involvement of Dermatologists
L. Puig
Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 13 de septiembre la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; ha aprobado el primer anticuerpo monoclonal biosimilar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#44; y entre sus indicaciones se incluir&#225; el tratamiento de la psoriasis moderada a grave&#46; No cabe duda de la relevancia de esta noticia para el dermat&#243;logo y sus posibles implicaciones en la pr&#225;ctica prescriptora y en la estrategia de manejo en los pacientes con psoriasis moderada y grave&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 27 de junio de 2013 el <span class="elsevierStyleItalic">Committee for Medicinal Products for Human Use</span> &#40;CHMP&#41; adopt&#243; una opini&#243;n positiva&#44; recomendando que la EMA concediera la autorizaci&#243;n para comercializar Inflectra<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;solicitada por Hospira UK Limited&#41; y Remsima<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;solicitada por Celltrion Healthcare Hungary Kft&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se trata en ambos casos del mismo biosimilar &#40;CT-P13&#44; Remsima<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; ya aprobado en Corea del Sur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; ambas empresas &#40;Celltrion y Hospira&#41; han alcanzado un acuerdo de comercializaci&#243;n para 8 biogen&#233;ricos en Estados Unidos&#44; Europa&#44; Canad&#225;&#44; Australia y Nueva Zelanda&#46; La sustancia activa en ambos casos es infliximab&#44; y ambos son &#171;productos medicinales biol&#243;gicos&#187; similares al producto de referencia Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;infliximab&#41; autorizado en la Uni&#243;n Europea desde el 13 de agosto de 1999&#46; Los estudios publicados han demostrado que ambos tienen un perfil de calidad&#44; seguridad y eficacia similar a Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;infliximab&#41;&#46; Los ensayos cl&#237;nicos PLANETRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y PLANETAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> han permitido demostrar una eficacia similar al &#171;infliximab innovador&#187; en el tratamiento de la artritis reumatoide activa &#40;en combinaci&#243;n con metotrexato&#41; y la espondilitis anquilopoy&#233;tica&#44; respectivamente&#44; as&#237; como par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#44; farmacodin&#225;micos&#44; de seguridad e inmunogenicidad similares a los del infliximab original &#40;&#171;infliximab innovador&#187; en la terminolog&#237;a del CHMP&#41;&#46; Llama la atenci&#243;n que la propuesta de autorizaci&#243;n comercial de los biosimilares incluye todas las indicaciones aprobadas de Remicade<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; lo que sienta un precedente en cuanto a la extrapolaci&#243;n de los resultados entre indicaciones que&#44; seg&#250;n la normativa&#44; debe examinarse caso por caso&#46; Aunque la reducci&#243;n de precio propuesta por la empresa promotora&#44; Celltrion&#44; podr&#237;a ser superior al 30&#37; con respecto al producto original&#44; es poco probable que ambos biosimilares est&#233;n disponibles en la mayor&#237;a de pa&#237;ses europeos antes de febrero de 2015&#44; cuando expira la extensi&#243;n de la patente conseguida por Johnson &#38; Johnson&#44; lo que podr&#237;a dar lugar a acciones legales por parte de esta compa&#241;&#237;a o su socio Merck &#38; Co&#46; si se comercializa en ellos con anterioridad a dicha fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Cu&#225;les son las implicaciones en nuestra pr&#225;ctica cotidiana de la autorizaci&#243;n del primer biosimilar monoclonal&#44; con extrapolaci&#243;n de indicaciones completa&#44; en la Uni&#243;n Europea&#63;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de las terapias biol&#243;gicas para el tratamiento de la psoriasis ha mejorado significativamente los resultados alcanzables habitualmente con los tratamientos sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y ha determinado un verdadero cambio en los objetivos terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Con algunos de los productos de referencia pr&#243;ximos a la expiraci&#243;n de su patente&#44; numerosos fabricantes est&#225;n desarrollando versiones de continuaci&#243;n o biosimilares&#44; que cabe esperar que permitan mejorar el acceso de los pacientes a estos f&#225;rmacos en sistemas sanitarios como el nuestro&#44; reduciendo los costes de adquisici&#243;n e introduciendo una competencia que permita reducir el precio de los biol&#243;gicos originales&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biosimilares son productos biol&#243;gicos muy semejantes al producto de referencia en t&#233;rminos de &#171;calidad&#44; seguridad y eficacia&#187; &#40;EMA&#41; o &#171;seguridad&#44; pureza y potencia &#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#91;FDA&#93;&#41;&#44; defini&#233;ndose la similitud por la ausencia de una diferencia relevante en cada uno de los par&#225;metros &#40;calidad&#47;pureza&#44; seguridad&#44; eficacia&#47;potencia&#41;&#46; La demostraci&#243;n de la similitud qu&#237;mica no es suficiente para demostrar su funcionamiento equivalente&#44; debiendo llevarse a cabo ensayos farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos comparativos en voluntarios sanos o pacientes y al menos un ensayo cl&#237;nico para demostrar la equivalencia de cada formulaci&#243;n disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variabilidad de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos depende no solo de su secuencia de amino&#225;cidos o estructura primaria&#44; sino tambi&#233;n las modificaciones postranscripcionales tales como glucosilaci&#243;n&#44; metilaci&#243;n&#44; oxidaci&#243;n&#44; desaminaci&#243;n&#44; etc&#46;&#44; que pueden influir en la estructura terciaria &#40;plegamiento de las subunidades&#41; y cuaternaria &#40;configuraci&#243;n espacial de la mol&#233;cula completa&#41; y determinar las diferencias en la afinidad&#44; selectividad&#44; actividad funcional y biol&#243;gica e inmunogenicidad de los biosimilares con respecto al biol&#243;gico original&#46; Debido a que los fabricantes de biosimilares no tienen acceso a la informaci&#243;n sobre el proceso de producci&#243;n del original patentado&#44; resulta muy dif&#237;cil replicar exactamente dichas modificaciones postranscripcionales&#44; lo que diferencia al biosimilar de un f&#225;rmaco gen&#233;rico &#40;que tiene exactamente la misma estructura molecular que el original&#41;&#46; El biosimilar se compara con el biol&#243;gico de referencia utilizando m&#233;todos anal&#237;ticos validados que permiten establecer las propiedades f&#237;sico-qu&#237;micas&#44; la actividad biol&#243;gica y la pureza y posibles impurezas del biosimilar&#46; Las directivas existentes admiten la posibilidad de que existan cambios en el proceso de fabricaci&#243;n con respecto al original&#44; pero su posible impacto debe ser evaluado sistem&#225;ticamente&#46; Si bien los biosimilares y los biol&#243;gicos no son id&#233;nticos&#44; lo mismo puede decirse de los diferentes lotes de un biol&#243;gico original&#44; puesto que los procesos de fabricaci&#243;n se van actualizando en el ciclo de vida de cualquier f&#225;rmaco y los correspondientes cambios pueden incluir cambios en el proveedor de los medios de cultivo&#44; nuevos m&#233;todos de purificaci&#243;n o incluso sustituciones en las plantas de fabricaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los patrones de glucosilaci&#243;n son extremadamente sensibles a modificaciones m&#237;nimas en los procesos de fabricaci&#243;n&#44; y es probable que determinen diferencias en la inmunogenicidad del biol&#243;gico&#46; En el caso de las eritropoyetinas el desarrollo de anticuerpos contra el f&#225;rmaco ha dado lugar a inmunidad cruzada contra la mol&#233;cula fisiol&#243;gica&#44; con consecuencias potencialmente fatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; lo que es poco probable en el caso de los anticuerpos anticitocinas&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo de anticuerpos contra cualquier biol&#243;gico puede determinar un bloqueo de su efecto &#40;anticuerpos neutralizantes&#41; o un aumento de su aclaramiento&#44; contribuyendo en cualquier caso a la p&#233;rdida de eficacia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La naturaleza del anticuerpo &#40;quim&#233;rico&#44; humanizado o humano&#41; tambi&#233;n contribuye al desarrollo de anticuerpos &#40;en grado decreciente&#41; y las pautas de inducci&#243;n se han dise&#241;ado en parte para conseguir concentraciones s&#233;ricas elevadas y en parte para inducir tolerancia &#40;a lo que contribuye la administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa&#41; frente al desarrollo de dichos anticuerpos&#46; El desarrollo de anticuerpos dirigidos contra el agente biol&#243;gico parece ser m&#225;s com&#250;n en pacientes con enfermedades autoinmunes&#44; cuando la administraci&#243;n es intermitente y cuando no se utiliza medicaci&#243;n inmunosupresora de fondo &#40;como el metotrexato&#41;&#46; Un reciente metaan&#225;lisis en pacientes reumatol&#243;gicos indica que la presencia de anticuerpos dirigidos contra el biol&#243;gico aumenta el riesgo de abandonar el tratamiento y presentar reacciones de hipersensibilidad&#44; mientras que el tratamiento concomitante con f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad disminuye el riesgo de desarrollar anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La relevancia cl&#237;nica de la p&#233;rdida de respuesta&#44; que determina la retenci&#243;n del biol&#243;gico y la necesidad de su sustituci&#243;n&#44; ha contribuido al desarrollo de ensayos de detecci&#243;n de anticuerpos anti-f&#225;rmaco y de concentraciones s&#233;ricas de los diferentes biol&#243;gicos&#44; actualmente comerciales y utilizables en el entorno cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La utilidad de estas t&#233;cnicas anal&#237;ticas aumentar&#225; sin duda cuando se introduzcan los biosimilares&#44; y est&#225; por ver hasta qu&#233; punto podr&#225;n ser &#250;tiles para diferenciarlos de los originales&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los requisitos para demostrar la similitud de la eficacia cl&#237;nica de un biosimilar y el biol&#243;gico de referencia son algo diferentes en la Uni&#243;n Europea &#40;UE&#41; y los Estados Unidos de Am&#233;rica &#40;EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; pero en ambos casos es necesario disponer de al menos un ensayo cl&#237;nico de equivalencia con la potencia necesaria para determinar la comparabilidad de ambos en cuanto a eficacia y seguridad&#44; que deben ser tanto &#171;no inferiores&#187; como &#171;no superiores&#187; a las del producto de referencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En cuanto a la inmunogenicidad&#44; se debe evaluar durante el ensayo de seguridad seg&#250;n la EMA&#44; mientras que la FDA de EE&#46; UU&#46; requiere un ensayo comparativo previo a la comercializaci&#243;n y otro posterior a la misma&#44; y en ambos casos se exige el desarrollo de un programa de farmacovigilancia poscomercializaci&#243;n &#40;para lo que resulta fundamental poder distinguir el biosimilar incluso en caso que se considere &#171;intercambiable&#187;&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha discutido si los datos cl&#237;nicos de un ensayo pueden extrapolarse a otras indicaciones&#44; permitiendo la aprobaci&#243;n de un biosimilar para una indicaci&#243;n terap&#233;utica en la que no haya sido evaluado cl&#237;nicamente&#44; lo que parece razonable cuando los mecanismos de acci&#243;n sean conocidos y comunes&#46; Cuando los mecanismos de acci&#243;n sean diferentes o no se comprendan perfectamente&#44; o cuando los &#243;rganos o sistemas diana difieran&#44; probablemente sea necesario realizar ensayos cl&#237;nicos independientes&#46; De cualquier forma la extrapolaci&#243;n&#44; si se produce&#44; deber&#237;a evaluarse caso por caso&#44; y debe quedar reflejada en el <span class="elsevierStyleItalic">Summary of Product Characteristics</span> o prospecto del producto&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una situaci&#243;n completamente diferente es la de la intercambiabilidad de los productos biosimilares por los originales y&#44; por lo tanto&#44; la posible equivalencia cl&#237;nica o terap&#233;utica&#44; que se discute en un art&#237;culo aparecido en este mismo n&#250;mero&#46; Cualquier medicamento gen&#233;rico es intercambiable por el original&#44; y el farmac&#233;utico puede hacer la sustituci&#243;n sin autorizaci&#243;n previa del m&#233;dico prescriptor&#46; Las normas EMA no hacen referencia a la intercambiabilidad&#44; y deja las correspondientes decisiones a las autoridades sanitarias de cada pa&#237;s miembro de la UE&#44; mientras que la legislaci&#243;n de EE&#46; UU&#46; permite a la FDA determinar qu&#233; biosimilares son intercambiables sin consultar con el m&#233;dico&#44; pero a&#250;n no se ha publicado la normativa definitiva&#46; La intercambiabilidad de los biosimilares dificultar&#225; en cualquier caso la farmacovigilancia&#59; los farmac&#233;uticos hospitalarios deber&#225;n atenerse a la normativa de cada pa&#237;s y tener en cuenta en todo caso que la conservaci&#243;n del nombre gen&#233;rico internacional &#40;INN&#41; en el caso de los biol&#243;gicos no deber&#237;a determinar su intercambiabilidad autom&#225;tica&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de los biosimilares en el tratamiento de la psoriasis y otras enfermedades dermatol&#243;gicas vendr&#225; determinado en parte por la confianza que transmitan a los dermat&#243;logos las exigencias regulatorias de su proceso de aprobaci&#243;n&#44; y en gran medida por las presiones de las autoridades sanitarias nacionales y auton&#243;micas y los gestores hospitalarios destinadas al ahorro de costes&#46; Aunque un ahorro del 15-30&#37; parece peque&#241;o en comparaci&#243;n con los gen&#233;ricos&#44; el impacto de los biol&#243;gicos sobre el presupuesto farmac&#233;utico hospitalario es muy elevado&#44; y el reducido coste de adquisici&#243;n de los biosimilares cabe esperar que haga bajar el precio de los biol&#243;gicos originales&#44; especialmente en condiciones de concurso de compra&#46; Por otra parte&#44; los mismos fabricantes de los biol&#243;gicos originales est&#225;n desarrollando biosimilares de la competencia&#44; en un esfuerzo por diversificar el negocio&#44; minimizar las reducciones de precios y evitar el consiguiente impacto sobre la valoraci&#243;n burs&#225;til de las correspondientes empresas&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la pr&#243;xima introducci&#243;n de los biosimilares como alternativas terap&#233;uticas en dermatolog&#237;a debe ser bienvenida si permite un ahorro econ&#243;mico y una mayor accesibilidad de los pacientes al tratamiento&#46; La regulaci&#243;n introducida por la EMA en principio garantiza la similitud de los biosimilares aprobados con respecto al producto innovador&#44; tanto desde el punto de vista bioqu&#237;mico como farmacocin&#233;tico&#44; farmacodin&#225;mico&#44; de inmunogenicidad y de eficacia en las indicaciones en las que se efect&#250;an ensayos cl&#237;nicos&#46; Hay que tener en cuenta que los biol&#243;gicos innovadores acaban en muchos casos siendo biosimilares de ellos mismos &#40;por cambios en el proceso de fabricaci&#243;n&#41;&#44; y de hecho no est&#225; tan bien definida la regulaci&#243;n de su comparabilidad como en el caso de los biosimilares&#46; Aunque se puede aceptar <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> el buen criterio de los expertos de la EMA cuando eval&#250;an la extrapolaci&#243;n de indicaciones&#44; existen muchas lagunas en cuanto al conocimiento completo del mecanismo de acci&#243;n de los diferentes biol&#243;gicos&#44; que puede diferir en diferentes &#243;rganos diana&#44; y aumentar&#237;a mucho la confianza del cl&#237;nico disponer de ensayos cl&#237;nicos que demostraran la capacidad de extrapolar la indicaci&#243;n del biosimilar a las del biol&#243;gico original cuando cambia el sistema&#47;&#243;rgano diana &#40;musculoesquel&#233;tico&#44; digestivo o piel&#41;&#46; Por otro lado&#44; la intercambiabilidad plantea problemas de farmacovigilancia &#40;si no se puede distinguir entre biosimilares y originales&#41; y &#233;ticos &#40;&#191;debe o puede sustituirse el tratamiento en un paciente con buena respuesta sin intervenci&#243;n del prescriptor y consentimiento del paciente&#63;&#41;&#46; En cualquier caso&#44; creemos imperativo que se mantenga el papel del m&#233;dico especialista prescriptor en la toma de decisiones terap&#233;uticas referentes a tratamientos biol&#243;gicos&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Lluis Puig ha recibido honorarios en concepto de asesor&#237;as y&#47;o conferencias de Abbvie&#44; Boehringer&#44; Janssen&#44; Merck-Serono&#44; MSD&#44; Novartis y Pfizer&#46; He participado en ensayos cl&#237;nicos patrocinados por Abbvie&#44; Amgen&#44; Janssen&#44; Lilly&#44; MSD&#44; Novartis&#44; Pfizer y VBL&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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